KR102464518B1 - 레스베라트롤과 타크롤리무스의 병용투여에 의한 면역 반응 개선 용도 - Google Patents
레스베라트롤과 타크롤리무스의 병용투여에 의한 면역 반응 개선 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 레스베라트롤에 의한 면역 반응을 더욱 개선하는 타크롤리무스 병용투여에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 레스베라트롤로 억제된 Th17 세포를 더욱 억제시키고 AMPK/mTOR를 조절하여 효과적인 면역 반응을 유도하는 레스베라트롤과 타크롤리무스 병용투여 및 이의 이용에 관한 것이다.
본 발명의 레스베라트롤이 면역 억제능력을 개선시키는 효과를 가지는 바, 다양한 면역질환의 치료 및 예방, 그리고 장기 이식에 있어서 레스베라트롤과 타크롤리무스의 조합(병용 투여)에 의해 현저히 개선된 면역 억제 효과를 이용할 수 있다.
본 발명의 레스베라트롤이 면역 억제능력을 개선시키는 효과를 가지는 바, 다양한 면역질환의 치료 및 예방, 그리고 장기 이식에 있어서 레스베라트롤과 타크롤리무스의 조합(병용 투여)에 의해 현저히 개선된 면역 억제 효과를 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 레스베라트롤에 의한 면역 반응을 더욱 개선하는 타크롤리무스 병용투여에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 레스베라트롤로 억제된 Th17 세포를 더욱 억제시키고 AMPK/mTOR를 조절하여 효과적인 면역 반응을 유도하는 레스베라트롤과 타크롤리무스 병용투여 및 이의 이용에 관한 것이다.
성공적인 장기 이식을 위해서는 이식할 세포 및 장기에 대한 수혜자의 면역 거부반응을 극복해야 한다. 이식면역거부반응의 주요 매개체는 T 세포로서, 이식편(graft)에 발현되어져 있는 주조직적합성분자(major histocompatibility complex, MHC)를 T 세포 수용체(T cell receptor)가 인지함으로써 면역반응이 유도되어 이식거부반응이 발생되게 된다. 따라서 이러한 이식면역거부반응을 감소시키기 위해 면역억제제들이 사용되고 있는데 이러한 면역억제제들의 공통된 목적은 이식편에 대한 T 세포-매개 면역반응을 억제하는 것이며, 최근에는 조절 T 세포를 이용하여 면역반응을 억제함으로써 이식거부질환을 치료하려는 방법이 시도되고 있다.
현재 사용되고 있는 면역질환치료제로는 T 세포에서의 신호변환 경로를 차단하는 면역 억제제가 가장 많이 사용되고 있는데, 이러한 면역억제제들은 독성, 감염, 임파종, 당뇨병, 진전(tremor), 두통, 설사, 고혈압, 오심, 신기능 장애 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다.
따라서 부작용이 없고 치료 효과가 우수한 새로운 면역 반응 개선용 치료제 개발이 필요한 실정이다.
따라서 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해서 본 발명은 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능을 개선하는 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능을 개선하는 면역질환 예방 또는 치료용 건강 기능성 식품을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능을 개선하는 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능의 개선은 Th17 세포의 억제효능 및 면역관용을 유도하는 AMPK/mTOR 조절 효능을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 타크롤리무스와 병용하여 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 타크롤리무스는 본 발명의 조성물과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 병용 투여시 레스베라트롤과 타크롤리무스의 함유비는 1:4.4×10-4~1:8.8×10-5 인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 염증성 장질환은 크론병, 베체트병에 수반되는 장 병변, 궤양성 대장염, 출혈성 직장궤양 및 회장낭염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 면역 질환은 베체트병, 다발성 근육염/피부 근육염, 자가면역 혈구감소증, 자가면역 심근염, 아토피피부염, 천식, 일차성간경변, 피부근염, 굿파이처 증후군, 자가 면역 뇌수막염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루프스, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척수염, 자가면역성 간염, 자가면역성 이하선염, 크론병, 인슐린 의존성 당뇨병, 이영양성 수포성 표피박리증, 부고환염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상천포창, 건선, 류마티스열, 류마티스 관절염, 유육종증, 피부 경화증, 척추관절증, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 점액수종, 악성빈혈, 및 궤양성 대장염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 질환인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 면역 질환은 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응을 포함하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능을 개선하는 면역질환 예방 또는 치료용 건강 기능성 식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능의 개선은 Th17 세포의 억제효능 및 면역관용을 유도하는 AMPK/mTOR 조절 효능을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 타크롤리무스와 병용하여 섭취되는 것일 수 있다.
본 발명은 레스베라트롤을 유효성분으로 함유하는 조성물의 Th17 세포 관련 면역 억제 증강능 및 AMPK/mTOR 조절 효능 관련 면역 관용 유도능을 개선시키는 것에 관한 것으로, 레스베라트롤이 면역 억제능력을 개선시키는 효과를 가지는 바, 다양한 면역질환의 치료 및 예방, 그리고 장기 이식에 있어서 레스베라트롤과 타크롤리무스의 조합(병용 투여)에 의해 현저히 개선된 면역 억제 효과를 이용할 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 타크롤리무스와 레스베라트롤의 병용투여에 따른 염증성 사이토카인 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 T세포를 Anti-CD3와 Anti-CD28로 자극하여 분화시켰을 때 타클롤리무스와 레스베라트롤의 단독 혹은 병용 투여 시의 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 타크롤리무스와 레스베라트롤 투여에 따른 AMPK/mTOR 조절효과를 확인한 결과이다.
도 2는 T세포를 Anti-CD3와 Anti-CD28로 자극하여 분화시켰을 때 타클롤리무스와 레스베라트롤의 단독 혹은 병용 투여 시의 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 타크롤리무스와 레스베라트롤 투여에 따른 AMPK/mTOR 조절효과를 확인한 결과이다.
본 발명에서 사용되는 용어에 대한 정의는 이하와 같다.
"대상" 또는 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
"담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다.
"희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
"유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 유효량은 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다. 만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
"상승작용(synergy)"이라는 용어는, 각 성분이 병용(조합) 투여될 때 발생되는 효과가, 단일 성분으로서 단독으로 투여될 때 발생되는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다(Chou and Talalay, Adv. Enzyme. Regul. , 22:27-55, 1984).
"병용 투여(administered in combination)"라는 용어는 화합물 또는 성분이 대상 동물에 함께 투여되는 것을 의미한다. 각 화합물 또는 성분이 함께 투여된다는 것은 원하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각 성분을 동일한 시간에 또는 임의의 순서로 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
"치료"는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지않거나의 여부를 포함한다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 "완화(Palliating)"하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다. 따라서 포유동물에 있어서 면역질환의 치료또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 면역질환을 경감시킴.
(4) 면역질환의 재발을 예방함, 및
(5) 면역질환의 증상을 완화함(palliating)
"기능성 식품"이란, 일반 식품에 본 발명의 추출물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다. 기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이고, 본 발명은 이러한 향상된 기능의 식품을 포괄적으로 '기능성 식품'이라 정의한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 레스베라트롤의 면역억제 반응을 개선시키는 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 레스베라트롤의 Th17 세포 관련 면역 억제 능력을 증강시키고, AMPK/mTOR 관련 면역 관용 능력을 유도함으로써 면역질환 치료 효과를 상승시키는 작용함을 본 발명자들이 처음 규명하였다.
특히, 레스베라트롤을 타크롤리무스와 병용 투여함으로써, 장기이식에 있어서 면역 거부반응을 피하는데 필요한 면역억제활성을 유지하면서 그의 원치않는 부작용을 감소시킬 수 있는 효과적인 방법을 제공한다.
상기 레스베라트롤은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용할 수 있으며, 상업적으로 판매하는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 본 발명에 따른 레스베라트롤은 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물", "용매화물" 및 "이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
"수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
"용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
"이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
"프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
[면역 반응 개선]
본 발명의 레스베라트롤은 면역반응을 조절할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기 화합물이 병원성 세포인 Th17 세포로의 분화를 억제시키는 동시에 AMPK/mTOR의 활성은 촉진시키는 기작을 통해 면역반응을 조절, 특히 레스베라트롤에 의한 면역 반응을 개선시킨다.
면역계는 정상상태에서는 자가항원에 대한 특이적 면역반응을 제어하고 있으며, 외부항원에 대한 면역반응도 억제하고 있는 경우가 있는데, 예컨대 임산부의 태아에 대한 반응 및 만성감염상태에 있는 미생물에 대한 면역반응을 들 수 있다. 이러한 현상들은 항원 특이적 면역관용이 유도될 수 있는 기전으로 클론 제거(clonal deletion), 클론 무반응(anergy) 및 면역조절 T 세포(Treg)에 의한 능동적 통제에 의해 유도되는 것으로 알려져 있으며, 이식항원에 대한 면역관용이 우연히 획득된 일부 환자나 실험적으로 면역관용을 유도한 동물모델을 조사해 보면 위의 세 가지 기전 모두 이식면역관용에 관여한다는 사실이 확인되고 있고, 특히 최근에는 면역조절 T 림프구가 이식면역반응 뿐만 아니라 자가면역, 종양면역, 감염면역반응 등 생체의 거의 모든 면역반응을 통제하는데 관여하는 중요한 세포로 주목받고 있다. 특히, 면역조절 T 세포, 즉, 면역조절 T 림프구(Treg)는 크게 자연성(natural) Treg 와 적응성(adaptive) Treg 세포로 나눌 수 있으며, 자연성 Treg인 CD4+ CD25+ T 세포는 이 세포가 흉선에서 새로이 만들어질 때부터 면역억제기능을 부여받게 되며, 정상개체의 말초 CD4+ T 림프구 중 5 ~ 10%의 빈도로 존재한다.
T 세포는 Treg 세포 이외에 분화 과정을 통해 Th17 세포로도 분화되는데, Th17 세포는 Treg 세포와 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만 Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화하고, IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다. 그러나 Th17 세포는 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 세포독성을 가지는 특성이 있다. 따라서 Th17 세포로의 분화 또는 활성의 억제는 면역질환을 치료할 수 있는 방법 중 하나이다.
본 발명의 레스베라트롤은 Th17 세포를 더욱 두드러지게 억제시키고, 면역관용을 유도하는 AMPK/mTOR를 조절한다.
본 발명의 일실시예에서는 IL-17과 TNF-α 처리를 하여 IL-6와 IL-8의 분비가 증가된 세포에 레스베라트롤을 처리하였을 때, IL-6와 IL-8의 분비가 감소함을 확인하였다.
또한 본 발명의 일실시예에서는 레스베라트롤과 타크롤리무스를 병용투여하여 단독으로 레스베라트롤을 처리하였을 때 보다 IL-6와 IL-8의 분비가 감소함을 확인하였다.
본 발명의 일실시예에서는 Anti-CD3와 Anti-CD2로 자극하여 분화시켰을 때의 Th17의 억제를 확인한 결과, 레스베라트롤 단독으로도 Th17가 억제됨을 확인하였다.
또한 본 발명의 일실시예에서는 레스베라트롤과 타크롤리무스를 병용투여하여 단독으로 레스베라트롤을 처리하였을 때 보다 효과적으로 Th17가 억제됨을 확인하였다.
T세포의 분화억제 대해 레스베라트롤이 Th17 세포의 분화를 감소시키고, AMPK/mTOR 조절 효능이 있음을 확인하였다.
즉, 본 발명의 레스베라트롤은 미분화 T 세포가 병적세포인 Th17 세포로 분화되는 것을 감소 또는 억제시키면서, 또한, 동종이형(allogenic) 반응이 유도되었을 때 AMPK를 활성화 시키면서 mTOR은 감소시킨다.
그러므로, 이러한 기능을 통해 본 발명은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 이식 시 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응을 효과적으로 억제할 수 있다.
그러므로 본 발명은 미분화 T 세포가 염증성 사이토카인을 분비하는 Th17 세포로 분화되는 것을 억제 또는 감소시키는 작용, 또는 과도한 면역반응을 정상으로 조절할 수 있는 조절 T 세포의 활성 또는 증폭을 촉진 또는 증가시키는 작용을 갖고, 이식 시에 동종 이형반응을 효과적으로 억제하여 면역 관련된 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 특징이 있다.
본 발명에서 상기 활성이란 생체 내에서 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg), 즉, 자연성(natural) Treg와 적응성(adaptive) Treg 세포를 모두 포함하는 Treg 세포가 가지는 모든 기작이 촉진 또는 증진되는 것을 말하며, 생체 내의 면역반응이 정상상태를 유지하도록 면역조절작용, 예컨대 면역억제반응이 촉진 또는 증진되는 것을 말한다.
또한, 상기 증폭(expansion)이란 미분화 T 세포가 조절 T 세포로 분화 및 증식되는 것을 말하는 것으로서, '분화(differentiation)'는 세포가 분열 증식하여 성장하는 동안에 서로 구조나 기능이 특수화하는 현상, 즉 생물의 세포, 조직 등이 각각에게 주어진 일을 수행하기 위하여 형태나 기능이 변해가는 것을 말하며, '증식(proliferation)' 은 세포가 분열되어 동질의 것이 불어나는 것으로서 보통 다세포생물의 체내에서 세포수가 증가되어 가는 것을 말한다.
[용도]
그러므로 본 발명은 레스베라트롤을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물, 보다 바람직하게는 사이클로스포린의 면역질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서 상기 면역질환은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환을 의미한다. 또한, 면역 반응의 자극 또는 중단이 그 질병의 진행에 보상적인 효과를 갖는 질환을 모두 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 면역질환의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 베체트병, 다발성 근육염/피부 근육염, 자가면역 혈구감소증, 자가면역 심근염, 아토피피부염, 천식, 일차성간경변, 피부근염, 굿파이처 증후군, 자가 면역 뇌수막염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루프스, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척수염, 자가면역성 간염, 자가면역성 이하선염, 크론병, 인슐린 의존성 당뇨병, 이영양성 수포성 표피박리증, 부고환염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상천포창, 건선, 류마티스열, 류마티스 관절염, 유육종증, 피부 경화증, 척추관절증, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 점액수종, 악성빈혈, 궤양성 대장염 등을 포함할 수 있다.
이러한 면역질환의 예로는 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환; 및 세포, 조직 또는 기관의 이식거부(transplantation rejection)질환 등을 모두 포함할 수 있다.
'자가면역질환'이란 자기관용을 유도하거나 계속 유지하는데 있어서 문제가 생겨 자기항원에 대하여 면역반응이 일어나 자신의 조직을 공격하는 현상에 의해 발생되는 질환이다.
모든 정상 개체에 있어서 가장 중요한 특성 중의 하나는 자기(self)를 구성하고 있는 항원물질에 대해서는 해롭게 반응하지 않는 반면, 비자기(non-self) 항원들에 대해서는 이를 인식하고 반응하여 제거할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이처럼 자기항원에 대한 생체의 무반응을 면역학적 무반응성(immunologic unresponsiveness) 또는 관용(tolerance)이라고 한다. 그러므로, 자가면역질환이란 이러한 면역 관용에 문제가 생겨 발생하는 질환인 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 염; 또는 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 유효성분의 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 면역질환 증상의 정도, 환자의 연령,체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기에서 약학적으로 허용되는이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다
또한, 본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다.
한편, 본 발명은 다른 관점에서 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능을 개선하는 면역질환 예방 또는 치료용 건강 기능성 식품 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 식품용 조성물은 면역질환 증상의 개선 또는 예방에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
상기 식품이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본 발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예,간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 또한, 여러 가지 영양성분, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제,방부제, 글리세린, 알콜 등을 적절히 함유할 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 다른 관점에서, 레스베라트롤에 의한 면역 억제기능을 개선하는 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 이용한 면역반응 조절방법을 제공할 수 있다.
즉, 레스베라트롤 및 타크롤리무스의 조합을 이용한, 면역억제 기능을 개선 및 증강시키는 방법에 관한 것이다. 이는, 이식 시 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응을 효과적으로 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 미분화 T 세포의 Th17 세포로의 분화를 감소 또는 억제하는 방법, 및 조절 T 세포를 활성화시키는 방법에 있어서 본 발명의 화합물을 세포에 처리하는 방법은 당업자가 적절하게 선택하여 실시할 수 있다.
조합(또는 "병용투여") 치료의 상기 개선된 효능은 대상을 치료함에 있어 화합물이 단독으로 사용되는 경우에 요구되는 것보다 적은 투여량으로 개별적 화합물을 사용하는 본 발명의 치료 방법을 제공한다. 이런 방식으로, 본 발명은 각각의 개별적 화합물을 현재 사용하는 것보다 적게 사용하는 효과적인 치료를 가능하게 한다. 즉, 본 발명은 대상을 치료하기 위해 감소된 양의 화합물을 사용하는 방법 및 대상을 치료하기 위해 사용된 화합물의 양을 감소시키는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 더 적은 투여량이 사용됨으로 인해 부작용의 발생가능성이 낮아지고/지거나 부작용의 감소된 중증도를 나타내는 치료를 추가로 제공한다.
이 때, 병용 투여시 레스베라트롤과 타크롤리무스 유효성분의 함유비는 1:4.4×10-4~1:8.8×10- 5 인 것이 바람직하다.
나아가 본 발명은 면역 조절 T 세포(Treg)의 활성 또는 증폭 효과가 우수하고, 염증성 사이토카인을 생성하는 병원성 세포인 Th17 세포 분화를 억제하는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 약물에 대한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 체내에 대해 안정한 특징이 있다.
그러므로, 본 발명에 있어서, 면역 억제능력을 증강시키는, 레스베라트롤을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 상기 타크롤리무스와 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있다.
이처럼, 본 발명은 레스베라트롤의 Th17 세포 관련 면역 억제 증강능 및 Treg 세포 관련 면역 관용 유도능을 개선시키는 신규 용도에 관한 것으로, 레스베라트롤의 면역 억제능력을 개선시키는 다양한 이용을 모두 포함한다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1>
HRPTEpiC
(Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cells) 세포 배양
사람의 신장 상피세포는 non-essential amino acids, vitamins, organic and inorganic compounds, hormones, growth factors, trace minerals, 2% FBS 조성의 Epithelial Cell Medium (EpiCM)에서 배양하였다. 본 실험을 위해 계대수(passage)가 5-10 사이인 세포를 사용하였으며, 24 well plate에 1x104세포/well당 깔아서 배양하였다.
<실시예 2>
건강한 성인 말초 혈액 단핵세포에서 CD4+분리와 배양
건강한 성인으로부터 말초혈액 단핵세포 (peripheral blood mononuclear cells, PBMC)는 혈액을 PBS (Phosphate-Buffered Saline)와 1:1로 섞어 Ficoll과 혈액+PBS을 1:4의 비율로 Ficoll층이 흐트러지지 않게 50 ml 튜브에 천천히 띠운 다음 혈액을 2000 rpm, 30분간 원심 분리하였다. Buffy coat층만을 따서 새 튜브에 담은 후 PBS로 세척하고 CD4+Tcell을 분리하기 위해 monoclonal anti-humanCD4 antibody가 붙어있는 microbeads(MicroBeads;Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach, Germany)를 이용하여 분리 후 세포 수를 세어 5X105개씩을 48 well plate (NUNCTM,Denmark)에 배양하였다.
<실시예 3>
세포자극 및
FACs
분석
상기 실시예 2의 방법대로 분리한 PBMC 세포를 각각 PMA (50ng/ml), Ionomycin (1ug/ml)과 Golgi-stop으로 4시간 동안 처리하여 PE/cy7 anti human CD4로 세포 표면을 staining하고 Cytofix/Cytoperm (BD ParMingen)를 이용하여 fixation /permabilization 시킨 후 PE Conjugated Anti human IL-17A, FITC Conjugated Anti human IFN-g, APC anti human IL-4로 세포에 각각 넣고 4℃에서 30분간 반응시켰다. FACs buffer로 씻어준 후 유세포 분석기(FACs Calibur; Becton Dickinson, San Diego, CA)로 측정하였다.
<실시예 4>
사이토카인 측정
세포실험에서 분리한 배양액과 혈청에서 IL-6, IL-8, IL-17, IL-22 를 sandwich ELISA를 이용하여 농도를 측정하였다. Sandwich ELISA용 96 well plate (NUNC, Denmark)에 단클론성 IL-6, IL-8, IL-17, IL-22 항체(R&D, USA)를 각각 4 μg/mL로 50 μl/well씩 넣고 4℃에서 밤새 반응시킨 다음 차단용액(1% BSA/PBST) 을 200 μl/well씩 넣고 실온에서 2시간 반응시켰다. Standard로는 재조합 IL-6, IL-8, IL-17, IL-22 (R&D, USA)를 이용 하여 각각 5 ng/mL∼78 pg/mL 농도를 사용함. 표준시료와 함께 측정할 분리한 환자 혈청을 50 μl/ well씩 넣고 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응용기를 세척용액(0.05% Tween 20/PBS)으로 4번 세척하고 biotinylated IL-6, IL-8, IL-17, IL-22 (R&D, USA)항체(R&D, USA)를 200 ng/mL로 희석하여 50 μl/well씩 넣어 실온에서 2시간 반응시킨 후 세척용액으로 4번 세척하였다. 마지막으로는 Extravidin-Alkaline phosphatase conjugate (SIGMA, USA)를 1：2,000으로 희석하여 50 μl/well씩 넣고 실온에서 2시간 반응시키고 세척 후 phosphate disodium salt hexahydrate (PNPP, Fluka)/Diethanolamine 용액(DEA, 97Ml, NaN3 0.2 g, MgCl2H2O 0.1 g, 1차 증류수 800 ml)을 1 mg/ml 농도로 녹여 50 μl/well씩 넣어 30분 후 0.2 M NaOH로 반응을 멈추고 405 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
<실시예 5>
신호전달 인자 조사
전기영동은 12% SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel)을 사용하였고 전기영동시 한 lane 에 가하는 시료는 세포 수 5×105 양이 되게 조절하였다. 전기영동 후 젤은 nitrocellulose 흡착지(Amersham Pharmacia Biotech, Germany)를 사용하여 4℃, 100volt, 150mA로 2시간 동안 단백을 이동시켰다. 전기영동을 끝낸 후 흡착지를 분리해 내어 차단용액(5% fat free skim milk in Tris-Buffered Saline)에 담가 실온에서 1시간 반응시켰다. 차단용액을 버리고 세척용액(0.01% Tween20/Tris-Buffered Saline)으로 차단용액을 세척하였다. 흡착지를 꺼내어 1：1,000으로 희석한 항 VDR, p-mTOR, mTOR, p-AMPK, AMPK 항체(Cell signaling, USA) 또는 항 beta-actin 항체(SIGMA, USA)로 4℃,밤새 반응시키고 흡착지를 꺼내어 세척용액으로 3회 세척하였다. 항체 희석액으로 HRP (horseradish peroxidase)가 부착된 goat anti-rabbit IgG (PIERCE, USA)로 1：1,000으로 희석한 후 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 흡착지를 꺼내어 세척용액으로 4번 세척하고 Supersignal west Pico Chemiluminescent Substrate (PIERCE, USA)의 용액 1, 2를 1：1로 섞어서 흡착지에 반응시키고 X-ray film (AGFA, Belgium)에 노출시켜 항체 결합 신호를 확인하였다.
<실시예 6>
Real-time PCR
IL-17의 유전자 발현을 조사하기 위해, 염기서열 IL-17 (sense: CCT CAA AGC TCA GCG TGT CC, antisence: GAG CTC ACT TTT GCG CCA AG), IL-22 (sense: TCC AGC AGC CCT ATA TCA CC, antisense: GTT CAG CAC CTG CTT CAT CA), b-actin (sence: GAA ATC GTG CGT GAC ATC AAA G, antisence: TGT AGT TTC ATG GAT GCC ACA G)를 사용하였다. real-time PCR을 위해 SYBR Green I (Roche Diagnostic, Mannheim,Germany)를 사용하였으며, Light Cycler instrument (Roche Diagnostic)로 분석하였다.
<실험예 1>
타크롤리무스와 레스베라트롤 병용투여에 따른 염증성사이토카인 억제효과
본 발명자들은 타크롤리무스와 레스베라트롤 병용 투여에 따라 염증성사이토카인 억제 효과가 있는지 여부를 알아보기 위해서 실험한 결과, 사람의 신장 근위 세뇨관 상피세포(Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cells;HRPTEpiC)에 IL-17과 TNF-α 처리를 하면 IL-6와 IL-8 의 분비가 증가되는 등 염증이 발생함을 확인하였다. 그러나 레스베라트롤을 추가하면 증가되었던 IL-6와 IL-8 의 분비가 감소됨을 확인하였다(도 1 A 및 B 참조).
마찬가지로 신장 뇨세관 상피세포(renal tubular epithelial cell)를 사람의 퍼리페럴 T세포(human peripheral T cell)와 공동배양(coculture)을 하면 신장 뇨세관 상피세포에서 IL-6와 IL-8 의 분비가 현저하게 증가하고 레스베라트롤을 추가하면 역시 IL-6, IL-8 의 분비가 감소함을 확인하였다. 그러나 타크롤리무스를 단독 처리를 했을 때는 IL6, IL-8의 분비를 억제하지 못하였으나, 본 발명의 타크롤리무스와 레스베라트롤 병용 투여하면 IL-6, IL-8 의 분비가 현저하게 감소됨이 확인되어 타크롤리무스의 불완전한 효과를 레스베라트롤을 추가함으로서 보완할 수 있음을 확인하였다(도 1 C 및 D 참조).
<실험예 2>
말초혈액 단핵세포에서 타크롤리무스와 레스베라트롤 병용투여에 따른 면역질환치료 효과 분석
본 발명자들은 말초혈액 단핵세포에서 타크롤리무스와 레스베라트롤 병용 투여에 따른 면역질환 치료 효과를 알아보기 위하여 T 세포를 Anti-CD3와 Anti-CD2로 자극하여 분화시켰을 때 타크롤리무스와 레스베라트롤 의 단독 혹은 병용 투여 시의 효과를 비교하였다.
그 결과, 도 2B에서 보이는 것과 같이 레스베라트롤는 타크롤리무스를 효과적으로 억제하지만 타크롤리무스는 억제하지 못함을 확인하였다. 그리고 도 2E에서 보이는 것과 같이, 타크롤리무스에 의해서 억제되지 않았던 Th17가 레스베라트롤의 추가에 의하여 효과적으로 억제됨을 확인하였다(도 2 참조).
또한, Th17으로 분화를 유도한 조건(IL-1beta, IL-6)으로 말초혈액 단핵구를 처리했을 때도 레스베라트롤은 농도 의존적으로 Th17을 억제함을 확인하였고(도 3A 참조), 타크롤리무스에 의해서 억제되지 않는 Th17는 레스베라트롤 추가에 의해서 Th17가 효과적으로 억제됨을 확인하였다(도 3B 참조). 면역반응을 유발한다고 알려져 있는 염증성사이토카인인 IL-17, IL-22은 본 발명의 타크롤리무스와 레스베라트롤 병용 투여에 의해서 효과적으로 억제됨을 확인하였다(도3 C,D,E,F 참조).
<실험예 3>
Human T세포(Jurkat cell line)에서 레스베라트롤의 AMPK/mTOR 신호전달 조절확인
본 발명자들은 타크롤리무스와 레스베라트롤 투여에 따라 AMPK/mTOR신호전달 조절 여부를 알아보기 위해서 실험한 결과, 레스베라트롤은 Th17조건에서 P-AMPK증가를 확인하였으며, p-mTOR은 레스베라트롤 추가에 의하여 감소하는 것을 확인하였다.
또한 이것을 그래프로 수치화 한결과 타크롤리무스에서 증가하지 않았던 AMPK가 레스베라트롤 을 첨가하면 증가하고 mTOR은 감소하는 것을 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (10)
- 레스베라트롤 및 타크롤리무스를 유효성분으로 포함하는 면역 억제기능을 증강시키는 기전을 통한 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 면역 억제기능을 증강시키는 기전은 Th17 세포의 억제 효능 및 면역관용을 유도하는 AMPK/mTOR 활성을 촉진하는 효능을 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 면역질환은 자가면역질환 또는 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응인 것을 특징으로 하는, 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
타크롤리무스는 레스베라트롤과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 레스베라트롤과 타크롤리무스의 중량비는 1:4.4×10-4~1:8.8×10-5 인 것을 특징으로 하는 면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 레스베라트롤 및 타크롤리무스를 유효성분으로 포함하는 면역 억제기능을 증강시키는 기전을 통한 면역질환 예방 또는 개선용 건강 기능성 식품으로서,
상기 면역 억제기능을 증강시키는 기전은 Th17 세포의 억제 효능 및 면역관용을 유도하는 AMPK/mTOR 활성을 촉진하는 효능을 포함하는 것을 특징으로 하고,
상기 면역질환은 자가면역질환 또는 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응인 것을 특징으로 하는, 면역질환 예방 또는 개선용 건강 기능성 식품. - 삭제
- 삭제
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