KR102283258B1 - 진세노사이드의 사이클로스포린에 의한 면역 반응 개선 용도 - Google Patents
진세노사이드의 사이클로스포린에 의한 면역 반응 개선 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 진세노사이드(ginsenoside)의 사이클로스포린으로 억제된 면역 반응을 개선하는 신규 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 사이클로스포린으로 억제된 Th17 세포를 더욱 억제시키고 면역관용을 유도하는 Treg 세포는 증가시키는, 효과적인 면역 반응을 유도하는 진세노사이드(ginsenoside)의 새로운 기능 이의 이용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 진세노사이드(ginsenoside)의 사이클로스포린에 의한 면역 반응을 더욱 개선하는 신규 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 사이클로스포린으로 억제된 Th17 세포를 더욱 억제시키고 면역관용을 유도하는 Treg 세포는 증가시키는, 효과적인 면역 반응을 유도하는 진세노사이드(ginsenoside)의 새로운 기능 이의 이용에 관한 것이다.
성공적인 장기 이식을 위해서는 이식할 세포 및 장기에 대한 수혜자의 면역 거부반응을 극복해야 한다. 이식면역거부반응의 주요 매개체는 T 세포로서, 이식편(graft)에 발현되어져 있는 주조직적합성분자(major histocompatibility complex, MHC)를 T 세포 수용체(T cell receptor)가 인지함으로써 면역반응이 유도되어 이식거부반응이 발생되게 된다. 따라서 이러한 이식면역거부반응을 감소시키기 위해 면역억제제들이 사용되고 있는데 이러한 면역억제제들의 공통된 목적은 이식편에 대한 T 세포-매개 면역반응을 억제하는 것이며, 최근에는 조절 T 세포를 이용하여 면역반응을 억제함으로써 이식거부질환을 치료하려는 방법이 시도되고 있다.
장기이식에 있어서 가장 널리 사용되는 면역억제제로써 사이클로스포린을 들 수 있다.
사이클로스포린은 진균인 톨리포클라디움 인플라툼 감스 ( Tolypocladium inflatum Gams ) 및 그밖의 다른 불완전 진균으로부터 생산된 천연 친유성 사이클릭 올리고펩타이드 (11-mers)의 패밀리이다.
사이클로스포린의 작용기전은 세포질 단백질인 사이토필린 C(cytophilin C)와 결합하는 것으로 알려져 있고, 이렇게 결합한 사이클로스포린-사이토필린 C 결합체는 칼시뉴린 포스파타제(calcineurin phosphatase)의 활성을 억제함으로서 인터루킨(interleukin), TNF(tumor necrosis factor)와 같은 여러 가지 사이토카인(cytokine)의 합성이나 유리를 감소시켜 약리효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 사이클로스포린은 B 세포(B-cell)의 활성을 저해하지 않고도 T 세포(T-cell)에 매우 선택적으로 작용한다. T 세포의 계속적인 성장에는 인터루킨-2의 자극을 필요로 하기 때문에, 인터루킨의 합성이나 유리를 감소시키는 작용을 하는 사이클로스포린은 항원에 대한 T 세포의 증식 반응을 방해한다. 그러나, 일단 T 세포가 항원에 의해 자극되어 인터루킨-2를 합성한 후에는 사이클로스포린은 더 이상 T 세포의 증식을 억제할 수 없게 된다.
사이클로스포린은 분자량이 매우 커서, 예를 들어 사이클로스포린 A는 1201 Dalton, 생체 내에서의 흡수가 매우 느리고 불완전하며 개체에 따른 편차도 매우 심하다. 최고 혈중농도는 사이클로스포린을 투여한 시간으로부터 3-4 시간에서 나타나고, 혈장반감기는 4-50 시간으로 매우 편차가 심하며 전혈(whole blood)로부터의 제거율은 0.27-0.47 ℓ/hr/㎏이다. 또한, 대부분의 대사는 CYP3A4와 CYP3A5에 의해 간에서 일어나고(Kronbach T. et al ., Clin. Pharmacol. Ther ., 1988, 43(6), 630-635), 주로 담즙을 통해 대변으로 배설된다. 이렇게 배설된 대사체로는 적어도 30개 정도가 있으며 그 중 3개가 주 대사체이다(Yatscoff, R. W. et al ., Clin. Biochem ., 1991, 24(1), 23-35). 또한, 경구 투여한 용량의 약 6%만이 뇨로 배설되어지고, 이 중 0.1%만 변형되지 않은 원래의 형태(parent)의 약물로 배설된다 (Lindholm A. et al ., Ther. Drug. Monit., 1991 , 13(6), 465-477).
사이클로스포린은 제형에 따라 생체이용율의 편차가 매우 크지만 최근 마이크로에멀전(microemulsion) 캡슐의 개발로 인해 생체이용율이 크게 증가되고 생체이용율의 개체차에 따른 문제점도 많이 향상되었다. 사이클로스포린의 혈장단백질과의 결합율은 약 97%로 매우 높으며, 이렇게 결합된 것은 피하조직, 췌장, 부신, 간 등에 광범위하게 분포한다(Fahr. A. et al ., Clin. Pharmacokinet , 1993, 24, 472-495). 사이클로스포린을 175 또는 200 ㎎을 인체에 경구투여하면 T max 는 1.5시 간, 반감기는 4.8시간으로 보고되고 있으며(Lee et al ., Journal of Pharmaceutical and Biochemical Analysis, 2000 , 22, 183-188; Park et al ., Transplantation Proceedings, 1998, 30, 3541-3546), 생체 이용률은 25 ~ 50%에 지나지 않는다.
사이클로스포린이 기관이식의 성공에 중요한 인자이기는 하지만, 여기에는 신장독성, 고혈압, 당뇨병 및 이식 후 림프세포증식성 질환을 포함하는 사이클로스포린-기본 면역억제와 직접적으로 연관된 주된 장기간 안전성 문제가 여전히 남아 있다. 따라서, 사이클로스포린을 투여함에 있어서, 면역 거부반응을 피하는데 필요한 면역억제활성을 유지하면서 그의 원치않는 부작용을 감소시킬 수 있는 방법이 요구되어지고 있다.
이에 본 발명자들은 진세노사이드(ginsenoside)의 면역세포에 대한 영향을 평가하여, 홍삼 유래 진세노사이드를 사이클로스포린과 병용하여 처리했을때, 사이클로스포린으로 억제된 Th17 세포는 더 억제시키고, 면역관용을 유도하는 Treg세포는 증가시키는 새로운 면역반응 개선 기능을 규명함으로써 본 발명을 완성하고, CsA를 복용하는 이식환자에 대한 사용 근거를 마련하였다.
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본 발명은 사이클로스포린에 의한 면역 억제 반응을 개선하는 진세노사이드화합물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 진세노사이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 사이클로스포린의 면역억제기능 증강용 보조제; 및 진세노사이드 화합물과 사이클로스포린을 병용하여 처리하는 것을 포함하는 면역질환 치료방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 진세노사이드 및 사이클로스포린을 포함하는 면역질환 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 진세노사이드 화합물을 이용하여 사이클로스포린에 의한 면역반응 조절방법을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 사이클로스포린에 의한 면역 억제 반응을 개선하는 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체의 다양한 용도를 제공한다.
본 발명은 일 구체예로서,
사이클로스포린에 의한 면역 억제기능을 개선하는,
인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는, 면역질환 치료 및 예방용 조성물을 제공한다.
이 때, 상기 사이클로스포린에 의한 면역 억제기능의 개선은 Th17 세포의 추가적인 억제효능 및 면역관용을 유도하는 Treg 세포의 증가 효능을 포함한다.
특히, 상기 사이클로스포린은 사이클로스포린 A인 것이 바람직하고, 상기 조성물은 사이클로스포린과 병용하여 투여되는 것이 더욱 바람직하다. 이는 상기 조성물이 사이클로스포린과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 일 실시예에서는 동시에 병합하여 처리되었다.
상기 병용 투여시 사이클로스포린과 유효성분의 함유비는 10:1~3인 것이 바람직하다.
면역 질환은 베체트병, 다발성 근육염/피부 근육염, 자가면역 혈구감소증, 자가면역 심근염, 아토피피부염, 천식, 일차성간경변, 피부근염, 굿파이처 증후군, 자가 면역 뇌수막염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루프스, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척수염, 자가면역성 간염, 자가면역성 이하선염, 크론병, 인슐린 의존성 당뇨병, 이영양성 수포성 표피박리증, 부고환염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상천포창, 건선, 류마티스열, 류마티스 관절염, 유육종증, 피부 경화증, 척추관절증, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 점액수종, 악성빈혈, 및 궤양성 대장염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있는데, 특히, 상기 면역 질환은 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응을 포함한다.
또한, 본 발명은 다른 구체예로서,
사이클로스포린에 의한 면역 억제기능을 개선하는,
인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는, 면역질환 치료 및 예방용 건강 기능성 식품을 제공한다. 마찬가지로, 상기 건강 기능성 식품은 사이클로스포린 투여와 병용하여 섭취되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 또 다른 구체예로서,
인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 이용하는, 사이클로스포린에 의한 면역반응 조절방법을 제공한다.
이 때, 상기 사이클로스포린에 의한 면역 반응 조절은
(i) Th17 세포의 추가적인 억제효능; 및
(ii) 면역관용을 유도하는 Treg 세포의 증가 효능
을 포함하는 것을 특징으로 한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드(ginsenodies) 화합물의, 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)의 Th17 세포 관련 면역 억제 능력을 증강시키고, Treg 세포 관련 면역 관용 능력을 유도함으로써 면역질환 치료 효과를 상승시키는 모든 이용을 제공한다.
본 발명은 인삼 또는 홍삼 추출물, 보다 구체적으로는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물의 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)의 Th17 세포 관련 면역 억제 증강능 및 Treg 세포 관련 면역 관용 유도능을 개선시키는 신규 용도에 관한 것으로, 사이클로스포린의 면역 억제능력을 개선시키는 효과를 가지는 바, 다양한 면역질환의 치료 및 예방, 그리고 장기 이식에 있어서 사이클로스포린과의 조합(병용 투여)에 의해 현저히 개선된 면역 억제 효과를 이용할 수 있을 것이다.
도 1은 CsA 처리한 Th1 및 Th2 세포에 대한 한국산 홍삼 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 CsA 처리한 Th17 세포에 대한 한국산 홍삼 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 CsA 처리한 Treg 세포에 대한 한국산 홍삼 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 CsA 처리한 동종면역 T세포에 있어서의 한국산 홍삼 추출물 처리 효능을 나타낸 것이다.
도 2는 CsA 처리한 Th17 세포에 대한 한국산 홍삼 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 CsA 처리한 Treg 세포에 대한 한국산 홍삼 추출물의 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 CsA 처리한 동종면역 T세포에 있어서의 한국산 홍삼 추출물 처리 효능을 나타낸 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어에 대한 정의는 이하와 같다.
"대상" 또는 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
"추출물"은 인삼 또는 홍삼의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 한다.
"조추출물"은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 메탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 메탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"극성용매 가용 추출물"은 물, 메탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매, 바람직하게는 물 또는 메탄올, 보다 바람직하게는 메탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"비극성용매 가용 추출물"은 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 에틸아세테이트, 바람직하게는 헥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트, 보다 바람직하게는, 헥산 또는 에틸아세테이트 용매에 가용한 추출물을 포함한다.
"담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다.
"희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
"유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 유효량은 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다. 만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
"상승작용(synergy)"이라는 용어는, 각 성분이 병용(조합) 투여될 때 발생되는 효과가, 단일 성분으로서 단독으로 투여될 때 발생되는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다(Chou and Talalay, Adv. Enzyme. Regul. , 22:27-55, 1984).
"병용 투여(administered in combination)"라는 용어는 화합물 또는 성분이 대상 동물에 함께 투여되는 것을 의미한다. 각 화합물 또는 성분이 함께 투여된다는 것은 원하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각 성분을 동일한 시간에 또는 임의의 순서로 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
"치료"는 이롭거나 바람직한 임상적 결과를 수득하기 위한 접근을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해서, 이롭거나 바람직한 임상적 결과는 비제한적으로, 증상의 완화, 질병 범위의 감소, 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 경감 (부분적이거나 전체적으로), 검출가능하거나 또는 검출되지않거나의 여부를 포함한다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존율과 비교하여 생존율을 늘이는 것을 의미할 수도 있다. "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 예방조치 방법 모두를 가리킨다. 상기 치료들은 예방되는 장애뿐만 아니라 이미 발생한 장애에 있어서 요구되는 치료를 포함한다. 질병을 "완화(Palliating)"하는 것은 치료를 하지 않은 경우와 비교하여, 질병상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 징후가 감소되거나 및/또는 진행의 시간적 추이(time course)가 늦춰지거나 길어지는 것을 의미한다. 따라서 포유동물에 있어서 면역질환의 치료또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 면역질환을 경감시킴.
(4) 면역질환의 재발을 예방함, 및
(5) 면역질환의 증상을 완화함(palliating)
"기능성 식품"이란, 일반 식품에 본 발명의 추출물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다. 기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이고, 본 발명은 이러한 향상된 기능의 식품을 포괄적으로 '기능성 식품'이라 정의한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 진세노사이드(ginsenodies) 화합물의 신규 용도에 관한 것으로, 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)의 Th17 세포 관련 면역 억제 능력을 증강시키고, Treg 세포 관련 면역 관용 능력을 유도함으로써 면역질환 치료 효과를 상승시키는 작용을 함을 본 발명자들이 처음 규명하였다.
특히, 진세노사이드(ginsenodies) 화합물을 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)과 병용 투여함으로써, 장기이식에 있어서 사이클로스포린의 면역 거부반응을 피하는데 필요한 면역억제활성을 유지하면서 그의 원치않는 부작용을 감소시킬 수 있는 효과적인 방법을 제공한다.
<진세노사이드>
본 발명은 상기 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)의 면역 억제 반응에 관여하는 진세노사이드(ginsenodies)의 기능에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 일 관점에서 진세노사이드(ginsenodies) 화합물 및 이의 유도체의 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)에 의한 면역 억제 반응을 개선시키는, 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 사이클로스포린의 면역억제기능 증강용 보조제; 및/또는 진세노사이드와 사이클로스포린을 병용 처리하는 것을 포함하는 면역질환 치료방법에 관한 것이다
본 발명의 진세노사이드(ginsenodies)는 하기와 같은 구조를 가지는 화합물로서, 인삼 등의 유효 성분으로 알려져 있다.
인삼은 식물학적으로 오가과(Araliaceae), 인삼속(Panax)에 속하는 식물로서, 수삼을 증숙, 건조 및 가공처리하여 제조된 홍삼과 함께 수천년 동안 신비의 명약으로 애용되어 왔으며, 최근에는 약리효능성분인 진세노사이드 종류별 효능의 우수성이 과학적으로 속속들이 밝혀지고 있는 실정이다.
특히, 진세노사이드 Rb1으로 대표되는 panaxadiol(PD)계 사포닌은 중추신경에 대한 억제작용을 나타내어 정신안정, 신경이완, 진통, 항암, 항경련, 혈압강하 작용 등을 나타내며, 진세노사이드 Rg1으로 대표되는 panaxatriol(PT)계 사포닌은 중추신경에 대한 흥분적으로 작용하여, 항피로작용을 나타내는 것으로 알려지고, 더욱이, 개별 사포닌마다 그 약리효능이 각각 다르고 새로운 효능을 나타내는 것으로 보고되어 있다[최신고려인삼연구, 고려인삼학회, 2007].
또한, 고려인삼에는 약 22종의 진세노사이드가 포함되어 있으며 고려인삼에 함유된 진세노사이드의 종류는 전칠삼, 화기삼 등의 외국삼에 비해 2배이상 많은 종류의 진세노사이드를 함유하고 있는 특징으로 인하여 고려인삼이 외국삼에 비하여 효능이 훨씬 뛰어난 것으로 밝혀지고 있다.
인삼에는 주로 극성 진세노사이드만이 존재하는 반면, 홍삼에는 극성 진세노사이드와 더불어 비극성 진세노사이드가 미량으로 존재하게 된다. 전형적인 홍삼의 특이 비극성 진세노사이드로는 진세노사이드 Rh1, 진세노사이드 Rh2, 진세노사이드 Rg2, 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rg5, 진세노사이드 Rk1 등이 있다. 비극성 진세노사이드는 일반적으로 극성 진세노사이드에 비해 우수한 약리 활성을 나타내는 경우가 많다. 예를 들어, 비극성 진세노사이드인 진세노사이드 Rg3, 진세노사이드 Rk1 또는 진세노사이드 Rg5는 홍삼의 유효성분 중 기능성이 뛰어난 것으로 알려져 있는데, 특히 진세노사이드 Rg3는 암세포 전이억제 작용과, 혈관 이완 작용, 항혈전 작용 등의 생리활성이 뛰어난 것으로 보고되고 있다. 또한, 진세노사이드 Rg5 역시 항암 효과를 갖는 것으로 알려져 있으며, 진세노사이드 Rh2의 항암 효과, 항산화 효과 및 간보호 효과, 진세노사이드 Rg2의 신경 보호 효과가 입증되었다.
그러나, 지금까지 면역억제제 사이클로스포린의 면역 반응에서 시너지(상승) 효과를 내는 진세노사이드 화합물의 조합에 대한 보고는 없었다.
사이클로스포린은 불완전 균류(fungi imperfecti)인 토리포클라디움 인플라툼(Tolypocladium inflatum)에서 추출된 11개의 아미노산으로 구성된 분자량 1,202의 환상 펩타이드로서, 장기 이식 등에 있어서 가장 널리 사용되는 면역억제제로 사용되고, T 세포에 작용하여 림포카인의 생성과 분비로 매개되는 면역반응을 억제한다.
골수이식과 장기이식이 증가함에 따라 거부 반응과 이식편대숙주 반응의 예방과 치료에 필수적인 면역억제제인 사이클로스포린의 사용이 증가하였고, 이에 따라 사이클로스포린의 여러 가지 부작용들도 보고되고 있다. 신독성, 고혈압이 가장 흔한 부작용이고, 이식 환자의 2559%에서 사이클로스포린 신경합병증이 보고되고 있다. 그러나 이로 인한 피질실명이나 혼수가 발생하는 기전이 정확히 밝혀지지는 않았다. 대부분의 신경독성은 사이클로스포린 투여를 중지하면 호전된다고 알려져 있지만 극히 일부분에서는 비가역적인 경과를 취하기도 한다.
사이클로스포린("CsA"로도 공지됨, Neoral 또는 Sandimmune 로 시판됨)은 현재 신장, 간 및 심장의 동종이형 이식에 대한 기관 거부를 예방하기 위해 사용된다. 사이클로스포린은 아자티오프린 및 코르티코스테로이드와 조합하여 사용되어 왔으며, 류머티스 관절염 환자에서 메토트렉세이트와 조합하여 사용될 수 있다. 사이클로스포린은 중증의 활성 류머티스 관절염 질환이 메토트렉세이트에 충분히 반응하지 않는 경우에 이 질환 환자의 치료를 위해 사용된다. 사이클로스포린은 또한 중증의 난치성 플라크 건선을 가진 비면역타협의(nonimmunocompromised) 성인 환자치료에 사용된다. 사이클로스포린은 동물 모델에서 피부, 신장, 간, 심장, 이자, 골수, 소장 및 폐와 관련된 동종이형 이식물의 생존을 연장시키는 강력한 면역억제제이다. 사이클로스포린은 다양한 기관에 대한 많은 동물 종에서 일부 체액면역을 억제하고, 동종이식편 거부, 지연형 과민, 실험적 알러지성 뇌척수염, 프로인트 보조 관절염 및 이식편대숙주 질환과 같은 세포-매개성 면역 반응을 크게 억제하는 것으로 나타났다. 비록 본 발명이 임의의 화합물 또는 그들의 조합의 작용 기전에 구애되지는 않지만, 사이클로스포린은 세포 주기의 G0 및 G1기에서 면역적격 림프구를 저해하며, 바람직하게는 T-림프구를 저해하는 것으로 나타났다.
본 발명은 이러한 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)의 면역억제 반응을 개선시키는 진세노사이드(ginsenodies) 화합물의 신규 용도를 제공한다.
특히, 진세노사이드(ginsenodies)는 상기 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)의 Th17 세포 관련 면역 억제 능력을 증강시키고, 동시에 Treg 세포 관련 면역 관용 능력을 유도함으로써, 사이클로스포린을 이용하는 면역질환 치료 효과를 더욱 상승시키는 작용을 한다.
본 발명의 진세노사이드는 인삼 또는 홍삼 유래인 것이 바람직하며, 홍삼 유래인 것이 가장 바람직하다. 특히, 한국산을 사용하는 것이 좋다.
상기 진세노사이드 화합물 및 사이클로스포린은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용할 수 있으며, 상업적으로 판매하는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 본 발명에 따른 진세노사이드 화합물 및 사이클로스포린은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물", "용매화물" 및 "이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
"수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
"용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
"이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
"프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
본 발명에서는 상기 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 포함하는 인삼 또는 홍삼 추출물의 형태로 사용할 수도 있다.
인삼 또는 홍삼 추출물은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 인삼 또는 홍삼 추출물 또는 조추출물은 인삼 또는 홍삼 중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량 (w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 에탄올을 가하여, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 10 내지 60 시간, 바람직하게는 30 내지 50 시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법으로, 바람직하게는 열수추출법으로 추출한 후 여과하고 감압 농축하여 본 발명의 인삼 또는 홍삼 조추출물을 얻을 수 있다.
상기 추출물들로부터 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 분리하는 방법 역시 공지된 임의의 방법을 사용할 수 있다.
이러한 방법들은 그것의 예시적인 방법에 지나지 않으며, 당해 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 적절히 변형시켜 사용할 수 있다.예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 추출 및 분리 방법은 당분야의 숙련가에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다.
<면역 반응 개선>
본 발명의 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체는 사이클로스포린에 의한 면역반응을 조절할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기 화합물이 병원성 세포인 Th17 세포로의 분화를 억제시키는 동시에 면역조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg)의 활성은 촉진시키는 기작을 통해 면역반응을 조절, 특히 사이클로스포린에 의한 면역 반응을 개선시킨다.
면역계는 정상상태에서는 자가항원에 대한 특이적 면역반응을 제어하고 있으며, 외부항원에 대한 면역반응도 억제하고 있는 경우가 있는데, 예컨대 임산부의 태아에 대한 반응 및 만성감염상태에 있는 미생물에 대한 면역반응을 들 수 있다. 이러한 현상들은 항원 특이적 면역관용이 유도될 수 있는 기전으로 클론 제거(clonal deletion), 클론 무반응(anergy) 및 면역조절 T 세포(Treg)에 의한 능동적 통제에 의해 유도되는 것으로 알려져 있으며, 이식항원에 대한 면역관용이 우연히 획득된 일부 환자나 실험적으로 면역관용을 유도한 동물모델을 조사해 보면 위의 세 가지 기전 모두 이식면역관용에 관여한다는 사실이 확인되고 있고, 특히 최근에는 면역조절 T 림프구가 이식면역반응 뿐만 아니라 자가면역, 종양면역, 감염면역반응 등 생체의 거의 모든 면역반응을 통제하는데 관여하는 중요한 세포로 주목받고 있다. 특히, 면역조절 T 세포, 즉, 면역조절 T 림프구(Treg)는 크게 자연성(natural) Treg 와 적응성(adaptive) Treg 세포로 나눌 수 있으며, 자연성 Treg인 CD4+ CD25+ T 세포는 이 세포가 흉선에서 새로이 만들어질 때부터 면역억제기능을 부여받게 되며, 정상개체의 말초 CD4+ T 림프구 중 5 ~ 10%의 빈도로 존재한다.
T 세포는 Treg 세포 이외에 분화 과정을 통해 Th17 세포로도 분화되는데, Th17 세포는 Treg 세포와 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만 Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화하고, IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다. 그러나 Th17 세포는 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 세포독성을 가지는 특성이 있다. 따라서 Th17 세포로의 분화 또는 활성의 억제는 면역질환을 치료할 수 있는 방법 중 하나이다.
본 발명의 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체는 사이클로스포린으로 억제된 Th17 세포를 더욱 두드러지게 억제시키고, 면역관용을 유도하는 Treg 세포는 증가시킨다.
본 발명의 일실시예에서는 사이클로스포린 CsA처리로 유도된 T세포의 분화억제 대해 홍삼 추출물이 Th1과 Th2의 분화에는 영향이 없으나, Th17 세포의 분화를 감소시키고, 면역조절 T 세포의 분화를 증가시킴을 확인하였다.
즉, 본 발명의 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체는 미분화 T 세포가 병적세포인 Th17 세포로 분화되는 것을 감소 또는 억제시키면서, 또한, 동종이형(allogenic) 반응이 유도되었을 때 증가된 IFN-r, IL-17의 양을 감소시키면서 면역조절 Treg 세포는 증가시킨다.
그러므로, 이러한 기능을 통해 본 발명은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 이식 시 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응을 효과적으로 억제할 수 있다.
그러므로 본 발명은 미분화 T 세포가 염증성 사이토카인을 분비하는 Th17 세포로 분화되는 것을 억제 또는 감소시키는 작용, 또는 과도한 면역반응을 정상으로 조절할 수 있는 조절 T 세포의 활성 또는 증폭을 촉진 또는 증가시키는 작용을 갖고, 이식 시에 동종 이형반응을 효과적으로 억제하여 면역 관련된 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 특징이 있다.
본 발명에서 상기 활성이란 생체 내에서 조절 T 세포(Regulatory T cell: Treg), 즉, 자연성(natural) Treg와 적응성(adaptive) Treg 세포를 모두 포함하는 Treg 세포가 가지는 모든 기작이 촉진 또는 증진되는 것을 말하며, 생체 내의 면역반응이 정상상태를 유지하도록 면역조절작용, 예컨대 면역억제반응이 촉진 또는 증진되는 것을 말한다.
또한, 상기 증폭(expansion)이란 미분화 T 세포가 조절 T 세포로 분화 및 증식되는 것을 말하는 것으로서, '분화(differentiation)'는 세포가 분열 증식하여 성장하는 동안에 서로 구조나 기능이 특수화하는 현상, 즉 생물의 세포, 조직 등이 각각에게 주어진 일을 수행하기 위하여 형태나 기능이 변해가는 것을 말하며, '증식(proliferation)' 은 세포가 분열되어 동질의 것이 불어나는 것으로서 보통 다세포생물의 체내에서 세포수가 증가되어 가는 것을 말한다.
<용도>
그러므로 본 발명은 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물, 보다 바람직하게는 사이클로스포린의 면역억제기능 증강용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서 상기 면역질환은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환을 의미한다. 또한, 면역 반응의 자극 또는 중단이 그 질병의 진행에 보상적인 효과를 갖는 질환을 모두 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 면역질환의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 베체트병, 다발성 근육염/피부 근육염, 자가면역 혈구감소증, 자가면역 심근염, 아토피피부염, 천식, 일차성간경변, 피부근염, 굿파이처 증후군, 자가 면역 뇌수막염, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루프스, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척수염, 자가면역성 간염, 자가면역성 이하선염, 크론병, 인슐린 의존성 당뇨병, 이영양성 수포성 표피박리증, 부고환염, 사구체 신염, 그레이브스병, 길랑바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상천포창, 건선, 류마티스열, 류마티스 관절염, 유육종증, 피부 경화증, 척추관절증, 갑상선염, 혈관염, 백반증, 점액수종, 악성빈혈, 궤양성 대장염 등을 포함할 수 있다.
이러한 면역질환의 예로는 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환; 및 세포, 조직 또는 기관의 이식거부(transplantation rejection)질환 등을 모두 포함할 수 있다.
'자가면역질환'이란 자기관용을 유도하거나 계속 유지하는데 있어서 문제가 생겨 자기항원에 대하여 면역반응이 일어나 자신의 조직을 공격하는 현상에 의해 발생되는 질환이다.
모든 정상 개체에 있어서 가장 중요한 특성 중의 하나는 자기(self)를 구성하고 있는 항원물질에 대해서는 해롭게 반응하지 않는 반면, 비자기(non-self) 항원들에 대해서는 이를 인식하고 반응하여 제거할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이처럼 자기항원에 대한 생체의 무반응을 면역학적 무반응성(immunologic unresponsiveness) 또는 관용(tolerance)이라고 한다. 그러므로, 자가면역질환이란 이러한 면역 관용에 문제가 생겨 발생하는 질환인 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 염; 또는 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 유효성분의 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 5 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 면역질환 증상의 정도, 환자의 연령,체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기에서 약학적으로 허용되는이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다
또한, 본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다.
한편, 본 발명은 다른 관점에서 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는, 면역질환의 증상을 개선 또는 예방할 수 있는 건강 기능성 식품용 조성물을 제공할 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 식품용 조성물은 면역질환 증상의 개선 또는 예방에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
상기 식품이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다
본 발명에 따른 상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예,간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 또한, 여러 가지 영양성분, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제,방부제, 글리세린, 알콜 등을 적절히 함유할 수 있다.
본 발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 다른 관점에서, 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 이용하여 사이클로스포린에 의한 면역반응 조절방법을 제공할 수 있다.
즉, 진세노사이드 화합물 및 사이클로스포린의 조합을 이용한, 사이클로스포린의 면역억제 기능을 개선 및 증강시키는 방법에 관한 것이다. 이는, 이식 시 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응을 효과적으로 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 미분화 T 세포의 Th17 세포로의 분화를 감소 또는 억제하는 방법, 및 조절 T 세포를 활성화시키는 방법에 있어서 본 발명의 화합물을 세포에 처리하는 방법은 당업자가 적절하게 선택하여 실시할 수 있다.
조합(또는 "병용투여") 치료의 상기 개선된 효능은 대상을 치료함에 있어 화합물이 단독으로 사용되는 경우에 요구되는 것보다 적은 투여량으로 개별적 화합물을 사용하는 본 발명의 치료 방법을 제공한다. 이런 방식으로, 본 발명은 각각의 개별적 화합물을 현재 사용하는 것보다 적게 사용하는 효과적인 치료를 가능하게 한다. 즉, 본 발명은 대상을 치료하기 위해 감소된 양의 화합물을 사용하는 방법 및 대상을 치료하기 위해 사용된 화합물의 양을 감소시키는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 더 적은 투여량이 사용됨으로 인해 부작용의 발생가능성이 낮아지고/지거나 부작용의 감소된 중증도를 나타내는 치료를 추가로 제공한다.
이 때, 병용 투여시 사이클로스포린과 유효성분의 함유비는 10:1~3인 것이 바람직하다.
나아가 본 발명은 면역 조절 T 세포(Treg)의 활성 또는 증폭 효과가 우수하고, 염증성 사이토카인을 생성하는 병원성 세포인 Th17 세포 분화를 억제하는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 약물에 대한 독성 및 부작용도 없어 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 체내에 대해 안정한 특징이 있다.
그러므로, 본 발명에 있어서, 사이클로스포린의 면역 억제능력을 증강시키는, 인삼 또는 홍삼 추출물; 또는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물 또는 이의 유도체를 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 상기 사이클로스포린과 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여될 수 있다.
이처럼, 본 발명은 인삼 또는 홍삼 추출물, 보다 구체적으로는 이로부터 분리한 진세노사이드 화합물의 사이클로스포린(Cyclosporine, CsA)의 Th17 세포 관련 면역 억제 증강능 및 Treg 세포 관련 면역 관용 유도능을 개선시키는 신규 용도에 관한 것으로, 사이클로스포린의 면역 억제능력을 개선시키는 다양한 이용을 모두 포함한다.
<실시예>
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
재료 및 방법
1. 사용시약 및 시약 사용농도 정하기
사이클로스포린 A (CsA)는 미국 Sigma 제약회사에서 판매되는 시약을 사용하였으며, 홍삼은 한국 정관정에서 시판하고 있는 홍삼정을 사용하였다. 이상의 약물은 PBS에 희석하여 사용하였다.
C57BL/6 마우스의 비장세포(splenocyte, 스플린)를 48 웰 플레이트에 5 x 105 으로 접종하였고, CD3 항체(0.5 ug/ml)와 CD28 항체 (1 ug/ml) 처리하였다. 이렇게 처리된 비장세포에 CsA (3ng, 10ng, 30ng, 60ng/ml)와 홍삼 (3 ug, 10 ug, 30 ug/ml)을 각각 또는 병합처리 하고, 3일 동안 37℃ CO2 5% 하에서 배양하였다. 그리고 각각의 농도에서 세포의 생존율 (Viability)을 확인하였다. 세포의 생존율은 PI (Propidium iodide) 염색을 통하여, 유세포 분석기 (FACS Fortessa)로 확인 하였다.
2.
CD4
T 세포 분리 및 세포 분화
CD4 T 세포는 C57BL/6 마우스의 비장세포에서 Milteny Biotec CD4 T cell isolation Kit를 이용하여 분리하였다.
분리된 CD4 T 세포는 48 웰 플레이트에 5 x 105 으로 접종하였고, CD3 항체 (0.5 ug/ml)와 CD28 항체 (1 ug/ml) 를 이용하여 활성화시켰다. 활성화 된 CD4 T 세포는 Th17세포로 분화하기 위하여 IL-2 항체 (2 ug/ml), IL-4 항체 (2 ug/ml), IFNr 항체 (2 ug/ml), IL-6 (20 ng/ml), TGFβ (2 ng/ml)을 처리하였다. 이와 같은 방법으로 처리된 T 세포에 CsA (30 ng/ml)을 단독 또는 홍삼 (3ug, 10 ug/ml)과 병합 처리하였다. 그리고, 같은 조건으로 CD4 T 세포는 3일 동안 37℃ CO2 5% 하에서 배양하였다.
3. 세포표현형 확인
활성 조건 및 분화 조건에서 3일 동안 배양된 T 세포의 표현형은 유세포 분석방법을 이용하여 확인하였다.
활성화된 T 세포에 형광이 붙은 항체를 이용하여 염색하였고, 세포 표현형 염색에 사용된 형광 항체는 FITC CD4 항체, efluor450 CD25, PerCP IFNr 항체, PE-Cy7 IL-4 항체, APC Foxp3 항체, PE pSTAT3 항체, PE pSTAT5항체를 사용하였다.
세포 내부 단백질을 염색하기 위하여 BD Cytofix Kit를 사용하였고, 염색 된 CD4 T 세포는 유세포 분석기를 이용하여 분석하였다.
4. 효소면역측정법 (
ELISA
)
3일 동안 배양된 CD4 T 세포의 배양액에서 IL-17, IFNr, IL-4를 효소면역측정법을 이용하여 확인하였다.
IL-17, IFNr, IL-4에 대한 단클론 항체와 다클론 항체를 이용하여 배양액에서 각각의 항원을 검출하고, HRP 검색 방법을 이용하여 각각의 항원을 정량하였다.
5. 동종면역 T 세포 반응 (
Alloimmune
T
cell
response
)
C57BL/6 마우스의 CD4 T 세포는 3000rad의 방사선이 15분간 조사된 BALB/C 마우스의 Non CD4 T 세포와 혼합배양하였다. 혼합 배양된 림프구세포는 CsA (30 ng/ml)을 단독 또는 홍삼 (3 ug, 10 ug/ml)과 병합 처리하였다. 이러한 조건으로 CD4 T 세포를 3일 동안 37℃ CO2 5% 하에서 배양하였다.
혼합 배양된 림프구 세포의 표현형은 유세포 분석기를 통하여 확인하였고, 배양액에서 IL-17 농도를 효소면역측정법으로 확인하였다.
실시예
1 :
CsA
처리한 T세포에 있어서의 홍삼 추출물 처리 효능
세포 독성이 없는 홍삼 (KRG)과 사이클로스포린 (CsA) 용량에서 T-helper (Th) 1과 Th2, Th17, regulatory T cell (Treg) 세포의 변화를 정상 생쥐의 비장세포(스플린)에서 면역세포를 분리한 뒤 CD3와 CD28로 T세포 수용체를 직접 자극하여 CD4세포의 아형을 조사하였다.
1-1.
Th1
및
Th2
세포에 대한 효과
그 결과를 도 1에 도시하였다.
TNFα와 IL-4의 농도는 대조군과 KRG군 간에 차이가 없었고, CsA에 의해 감소한 각각의 농도는 KRG 병합처리 시에도 그 차이가 보이지 않았다. IFNγ의 농도는 KRG 단독 처리군이 대조군에 비해 유의하게 감소하였으나, CsA 처리시 감소한 농도는 KRG 병합처리에도 변화가 없었다. 즉, Th1과 Th2의 분화에는 영향이 없었다.
1-2.
Th17
세포에 대한 효과
그 결과를 도 2에 도시하였다.
IL-17의 농도는 KRG 단독처리 시 대조군에 비해 유의하게 감소할 뿐만 아니라, CsA처리에 의해 감소한 IL-17의 농도가 KRG 병합처리 시 추가적인 감소를 보였다. 그리고, Th17세포의 관련인자로서 STAT3발현을 확인하였다.
1-3.
Treg
세포에 대한 효과
그 결과를 도 3에 도시하였다.
면역조절 T 세포는 KRG 단독처리군과 대조군간에 세포수에는 차이를 보이 않았지만 CsA와 KRG 병합처리 시 CsA 단독처리에 의해 감소된 면역조절 T 세포는 KRG에 의해서 유의하게 회복하였다. 그리고, Treg세포의 관련인자로서 STAT5 발현을 확인하였다.
이처럼, CsA처리로 유도된 T세포의 분화억제 대해 한국산 홍삼은 Th1과 Th2의 분화에는 영향이 없으나, Th17 세포의 분화는 감소시키고, 면역조절 T 세포의 분화는 증가시키는 것을 알 수 있다.
실시예
2 :
CsA
처리한 동종면역 T세포에 있어서의 홍삼 추출물 처리 효능
세포 독성이 없는 홍삼 (KRG)과 사이클로스포린 (CsA) 용량에서 T-helper (Th) 1과 Th2, Th17, regulatory T cell (Treg) 세포의 변화를 C57Black/6정상 생쥐의 스플린에서 면역세포를 분리한 뒤 Balv/c생쥐의 antigen presenting cell (APC)로 T세포 자극하여 CD4세포의 아형을 조사하여 그 결과를 도 4에 도시하였다.
도 4를 통해 알 수 있는 바와 같이, 동종이형(allogenic) 반응이 유도되었을 때, KRG 병합처리가 증가된 IFN-r, IL-17의 양을 감소시키면서 면역조절 Treg 세포는 증가시킴을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해, 본 발명이 이식 시 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응을 효과적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
Claims (14)
- 홍삼 추출물 및 사이클로스포린 A를 유효성분으로 1:3000 내지 1:10,000 중량비로 병용투여하여, Th17세포를 억제하고 면역관용을 유도하는 Treg 세포를 증가시키며 면역 억제기능을 개선하는 것인, 동종이형(allogenic)반응에 의한 이식거부 반응 치료 및 예방용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 홍삼 추출물 및 사이클로스포린A를 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 동종이형(allogenic) 반응에 의한 이식거부 반응 치료 및 예방용 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 홍삼 추출물 및 사이클로스포린 A를 유효성분으로 1:3000 내지 1:10,000 중량비로 병용투여하여, Th17세포를 억제하고 면역관용을 유도하는 Treg 세포를 증가시키며 면역 억제기능을 개선하는 것인, 동종이형(allogenic)반응에 의한 이식거부 반응의 개선 및 예방용 건강 기능성 조성물.
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| KR102196066B1 (ko) | 2019-02-18 | 2020-12-29 | 한재연 | 화장품 원료로서의 기능성이 향상된 쇠비름 추출물 제조방법 |
-
2014
- 2014-07-30 KR KR1020140096972A patent/KR102283258B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Am J Nephrol 37:421-433 (Published online: 2013. 04. 10)* |
| Transplantation Proceedings, 43, 2651-2655 (2011)* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20160014888A (ko) | 2016-02-12 |
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