KR20200092155A - 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 삼중음성 유방암 조직으로부터 분리된 종양침윤림프구는 당 환자로부터 배양된 종양세포 및 환자 유래 이종이식 모델에서 종양세포와 반응하여 종양세포의 사멸을 유도하고 종양의 성장을 현저하게 억제하며, 자신의 종양에만 선택적으로 작용하여 항암 효과를 나타내는 바, 상기와 같은 효과를 가지는 종양침윤림프구는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물, 세포면역치료제 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 유전적 요인과 환경적 요인에 의해 세포의 분열이 정상적으로 조절되지 않고 비정상적인 세포분열을 하게 됨으로써 발생한다. 일반적으로 유방암은 여성에서 가장 흔하게 발생하는 질병 중 하나이다. 미국의 경우 일 년에 약 24만 명의 유방암 환자가 발생하며, 약 4만 명의 환자가 사망하는 것으로 보고되어 있다. 우리나라에서는 최근 식생활의 서구화 및 비만 인구의 증가로 인하여 유방암 환자가 급격히 증가하고 있으며, 일 년에 약 1만 8천여 명의 환자가 발생하는 것으로 추정되고 있다. 유방암 세포는 다른 암 종에 비하여 전이가 높지 않기 때문에 유방암을 조기에 발견하여 적절한 치료를 받으면 완치율이 높은 편이다.
삼중음성 유방암(triple negative breast cancer; TNBC)은 에스트로겐(estrogen)과 프로게스테론(progesterone) 수용체가 결손되어 있고, HER2 유전자가 음성을 나타내는 특징을 가지며(ER-/PR-/HER2-), 탁솔(taxol), 타목시펜(tamoxifen), Her2 활성 억제제(trastuzumab)에 내성을 갖는 난치성 유방암이다. 우리나라에서는 전체 유방암 환자 중 약 15.9% 정도가 삼중음성 유방암으로, 삼중음성 유방암은 다른 종류의 유방암에 비해 전이 및 재발 빈도가 높으며, 환자의 5년 생존율이 약 77% 정도로 다른 종류의 유방암 환자에서 보이는 약 93%에 비해 낮은 것으로 보고되어 있다.
삼중음성 유방암은 젊은 연령층에서 발생하고, 폐경 전 연령에 많으며, 국소 및 원격 재발률이 높고, 림프절 전이보다는 혈행성 전이를 잘하며, 다른 유형에 비해 핵등급과 조직등급이 높고, 종양의 크기가 큰 특성을 나타내는데 이러한 특성들은 모두 좋지 않은 예후와 관련이 있다. 그러나, 삼중음성 유방암은 현재까지도 다른 유방암에 비해 효과적인 분자 표적치료제나 항암제가 없어 다각적인 종양 생물학적 규명이 필요한 상태이다.
한편, 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocytes; TIL)는 암세포 주위에 모여있는 림프구로 암세포로부터 분리되며, 자신의 종양세포만을 더 잘 파괴하여 암세포에 대한 면역반응을 잘 나타내는 특이성을 가진다. 이에, 종양침윤림프구를 이용한 세포면역요법은 상기 세포가 암세포로 이동하여 암세포만을 선택적으로 공격함으로써 치료 효과를 증대시킬 수 있을 것으로 기대된다.
삼중음성 유방암을 상대로 한 표적치료의 한계는 목표로 하고자 하는 표적을 찾기가 어렵고, 따라서 이와 관련한 유효한 표적치료제가 없다는데 있다. 이에, 삼중음성 유방암 환자들에게 심장 독성, 심부전, 고혈압, 피부병 등의 부작용을 감소시키며 치료 효과를 극대화시킬 수 있는 치료법의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 다른 목적은 세포면역치료제 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 세포면역치료제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 삼중음성 유방암 조직으로부터 분리된 종양침윤림프구는 당 환자로부터 배양된 종양세포 및 환자 유래 이종이식 모델에서 종양세포와 반응하여 종양세포의 사멸을 유도하고 종양의 성장을 현저하게 억제하며, 자신의 종양에만 선택적으로 작용하여 항암 효과를 나타내는 바, 상기와 같은 효과를 가지는 종양침윤림프구는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물, 세포면역치료제 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 삼중음성 유방암 종양침윤림프구와 종양세포와의 반응성(왼쪽), 및 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의 종양 억제능(오른쪽)을 확인한 결과이다.
도 2는 환자 유래 이종이식 모델에서 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의 종양 억제능(왼쪽) 및 면역 결핍 마우스 모델에서 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의 안전성(오른쪽)을 확인한 결과이다.
도 2는 환자 유래 이종이식 모델에서 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의 종양 억제능(왼쪽) 및 면역 결핍 마우스 모델에서 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의 안전성(오른쪽)을 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 삼중음성 유방암 환자의 암 조직으로부터 수득된 종양침윤림프구가 종양세포의 사멸을 유도하고 종양의 성장을 억제하여 항암 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 특히, 환자의 자가조직으로부터 수득된 종양침윤림프구는 자신의 종양에 작용하여 항암 효과를 극대화시킬 수 있음을 확인하며 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어 “예방”은 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 “치료”는 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 종양침윤림프구는 종양세포와 반응하여 인터페론-γ를 분비할 수 있다. 상기 인터페론-γ는 항 증식 활성을 나타내어 세포사멸 및 성장 억제를 유도하는 것으로 알려져 있다.
상기 종양침윤림프구는, (a) 삼중음성 유방암 환자로부터 암 자가조직을 분리하는 단계; (b) 상기 암 자가조직으로부터 종양침윤림프구를 수득하는 단계; 및 (c) 상기 수득된 종양침윤림프구를 대량 배양하는 단계;를 거쳐 획득될 수 있다.
상기 (c) 단계에서 종양침윤림프구는 인터루킨-2 및 항-OKT3 항체가 포함된 배양 배지로 대량 배양될 수 있다. 상기 배양 배지에는 추가적으로 우태아혈청, 머캅토에탄올 및 항생제가 포함되어 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 세포면역치료제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어 “세포면역치료제”는 체외에서 사람의 조직, 혈액 등에 존재하는 면역세포를 대량 증식 및 활성화시켜 다시 본인에게 투여함으로써 암을 치료하는 항암면역 세포치료제 중 하나로 환자 본인의 면역세포를 활성화하여 체내 면역을 유도하는 개인 맞춤식 항암치료제를 의미한다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 삼중음성 유방암으로부터 종양침윤림프구 배양
유방암 수술에서 획득한 조직을 2-3 mm 직경으로 작게 잘라 IL-2(1,000 IU/ml)가 함유되어 있는 RPMI 1640 배지(0.2% 2-머캅토에탄올, 10% 우태아혈청, 1% zellshield) 2 ml에 넣고, 37℃, CO2 배양기에서 2주 동안 배양하여 유방암 조직에서 종양침윤림프구를 유리시켰다. 처음 4일 배양 후 배지를 교체하였고, 그 후부터는 2일에 한 번씩 배지를 교체해주었다. 총 2주 배양 후, 조직에서 유리된 종양침윤림프구를 70 μm의 세포 스트레이너(strainer)로 걸러주었으며, 멸균된 50 ml 튜브에 모아 1,200 rpm으로 5분 동안 원심분리하여 종양침윤림프구를 획득하였다. 이후, 혈구계산판(hemocytometer)을 이용하여 종양침윤림프구의 수를 계산하였다.
실시예 2: 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의 대량 배양
유방암 조직으로부터 획득한 종양침윤림프구(1 X 105)와 50 Gy의 감마선 조사를 한 동종 말초혈액단핵세포(2 X 107)를 5 ml의 배양 배지와 함께 T25 플라스크에서 배양하였다. 이때 배양 배지로는 30 ng/ml의 anti-OKT3 항체, 2,000 IU/ml의 IL-2, 10% 우태아혈청, 0.2% 머캅토에탄올 및 1% zellshield가 함유되어 있는 RPMI:AIM-V(1:1) 배지를 사용하였고, 37℃, CO2 배양기에서 플라스크를 기울인 상태로 5일 동안 배양하였다. 5일 후부터는 1-2일에 한 번씩 배지를 더 넣어주었다. 총 2주 동안 배양을 수행한 후 증식된 종양침윤림프구의 수를 계산하였다.
실시예 3: 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의
in vitro
반응성 분석
종양침윤림프구를 분리한 해당 유방암 환자로부터 배양된 종양세포(1 X 105)를 96 웰 플레이트에 접종하고 하루 동안 배양한 다음, 종양세포 수의 1배, 2배, 4배의 비율이 되도록 종양침윤림프구를 처리한 후 37℃, CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 후 배지를 1.5 ml 튜브로 옮겨 1,300 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 상등액을 획득하였다. 종양침윤림프구가 종양세포와 반응하여 분비하는 IFN-γ를 측정하기 위해, 상기 상등액 및 ELISA 키트(K0331121HS, 고마바이오텍)를 이용하여 IFN-γ를 측정하였다.
그 결과, 도 1(왼쪽)과 같이, 종양침윤림프구 단독 배양에 비하여 종양침윤림프구를 종양세포와 함께 배양하였을 때 종양침윤림프구에서 분비되는 IFN-γ의 양이 현저하게 증가되고, 상기 IFN-γ는 종양침윤림프구의 수가 증가할수록 더욱 많이 분비되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의
in vitro
세포독성 분석
종양침윤림프구를 분리한 해당 유방암 환자로부터 배양된 종양세포를 CFSE 염료로 염색하였다. 이후, CFSE로 염색된 종양세포(1 X 105)를 96 웰 플레이트에 접종하고 하루 동안 배양한 다음, 종양세포 수의 1배, 10배, 20배의 비율이 되도록 종양침윤림프구를 처리한 후 37℃, CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 플레이트로부터 세포를 회수한 후, 세포사멸 마커인 7-AAD 염료로 세포를 염색하였다. 이후, FACS를 이용하여 CFSE를 발현하는 세포(종양세포) 중에서 7-AAD를 발현하는 세포(죽은 세포)의 비율을 측정하였다.
그 결과, 도 1(오른쪽)과 같이, 종양세포 단독 배양에 비하여 종양세포를 종양침윤림프구와 함께 배양하였을 때 사멸된 종양세포가 현저하게 증가하고, 종양세포를 10배, 20배 많은 종양침윤림프구와 동시 배양 시, 약 70% 정도 종양세포가 사멸하는 것을 확인할 수 있었다
실시예 5: 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의
in vivo
종양 억제능 분석
유방암 환자로부터 분리된 1-2 mm 직경의 암조직 2조각을 4주령의 암컷 NOD-SCID 마우스(코아텍) mammary fat pad 오른쪽에 이식하여 환자 유래 이종이식 모델(patient-derived xenograft model)을 제작하였다. 1주일에 3회씩 종양의 크기를 관찰하고, 형성된 종양의 크기가 4-5 mm가 되었을 때, 종양침윤림프구(1 X 107)를 미정맥으로 투여하였다. 종양침윤림프구를 투여하기 하루 전부터 3일 동안 하루에 1회씩 IL-2(30,000 IU)를 투여하였고, 종양침윤림프구 투여 후부터 일주일에 3회씩 IL-15(1 μg)를 투여하였다. 대조군에는 식염수를 투여하였다.
그 결과, 도 2(왼쪽)와 같이, 대조군에서는 종양의 크기가 급격하게 커지는 것이 관찰된 반면, 종양침윤림프구를 투여한 군에서는 종양의 성장이 현저하게 억제되는 것을 관찰할 수 있었다.
실시예 6: 삼중음성 유방암 종양침윤림프구의 안전성 분석
4주령의 암컷 NOD-SCID 마우스(코아텍)에 종양침윤림프구(4 X 107) 또는 식염수(대조군)를 미정맥으로 투여한 후 2주 동안 임상증상을 관찰하였다.
그 결과, 도 2(오른쪽)와 같이, 대조군과 종양침윤림프구를 투여한 군에서 체중의 차이가 나타나지 않은 것으로 보아 종양침윤림프구의 안전성을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (5)
- 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 종양침윤림프구는 종양세포와 반응하여 인터페론-γ를 분비하는 것을 특징으로 하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 종양침윤림프구는,
(a) 삼중음성 유방암 환자로부터 암 자가조직을 분리하는 단계;
(b) 상기 암 자가조직으로부터 종양침윤림프구를 수득하는 단계; 및
(c) 상기 수득된 종양침윤림프구를 대량 배양하는 단계;
를 거쳐 획득되는 것을 특징으로 하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 3항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 종양침윤림프구는 인터루킨-2 및 항-OKT3 항체가 포함된 배양 배지로 대량 배양되는 것을 특징으로 하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삼중음성 유방암 환자로부터 분리된 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 세포면역치료제 조성물.
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Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020190009348A KR20200092155A (ko) | 2019-01-24 | 2019-01-24 | 종양침윤림프구를 유효성분으로 포함하는 삼중음성 유방암 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR20230077448A (ko) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | 주식회사 셀러스 | 인간 cxcl16에 대한 항체 및 이의 용도 |
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