KR20230077448A - 인간 cxcl16에 대한 항체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 치료용 CXCL16 항체 및 이를 이용한 병용 요법 등에 관한 것으로, 본 발명자들은 CXCL16 항체를 표적 항암제 및/또는 면역관문억제제와 병용함으로써 갑상선암, 유방암 및 전립선암과 같은 암을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였는 바, CXCL16 항체와 표적 항암제 및/또는 면역관문억제제와의 병용으로 암을 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

인간 CXCL16에 대한 항체 및 이의 용도 {Antibody for human CXCL16 and Use therof}
본 발명은 인간 CXCL16에 대한 항체 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
암은 현재 전세계적으로 가장 많은 사망자를 내는 질병 중 하나로서, 암 발생 연령은 점차 낮아지고 있는 반면 평균 수명은 점차 연장되어가고 있어 암 발생률은 더욱 증가할 것으로 전망되고 있다. 암은 유전적 요인과 환경적 요인에 의해 세포의 분열이 정상적으로 조절되지 않고 비정상적인 세포분열을 하게 됨으로써 발생한다.
갑상선 역형성 암종(anaplastic carcinoma)은 분화가 잘 된 갑상선 유두암(papillary carcinoima)이나 여포암(follicular carcinoma)과는 달리 급격한 성장 및 높은 국소 재발때문에 치명적인 질병이며, 5년 생존율은 1.0%에서 7.1%에 불과하고 평균 생존 기간은 4개월 내지 12개월이라고 알려져 있다. 치료적인 측면에서 아직까지 만족할 만한 결과를 보이는 치료법은 보고되고 있지 않았으며, 다만 여러 가지 치료법이 시도되고 있으나 현재까지는 그 예후 및 치료 결과에서 만족할 만한 성적을 나타내고 있지는 않다. 매우 드물게 발생하며 전체 갑상선 암에서 차지하는 비율이 대개 5%에서 10%이하라고 알려져 있다. 갑상선 역형성 암종의 성장은 단기간에 급격히 일어나기 때문에, 진단 당시 암종은 크기가 클 뿐만 아니라 국소 침윤이 심하고 원격 전이가 자주 동반되어 수술적 치료가 불가능한 경우가 많다. 이에 갑상선 역형성 암종의 치료를 위해서는 단독 요법보다는 여러가지의 복합적 치료를 통한 접근이 필요하다.
삼중음성 유방암(triple negative breast cancer; TNBC)은 에스트로겐(estrogen)과 프로게스테론(progesterone) 수용체가 결손되어 있고, HER2 유전자가 음성을 나타내는 특징을 가지며(ER-/PR-/HER2-), 탁솔(taxol), 타목시펜(tamoxifen), Her2 활성 억제제(trastuzumab)에 내성을 갖는 난치성 유방암이다. 우리나라에서는 전체 유방암 환자 중 약 15.9% 정도가 삼중음성 유방암으로, 삼중음성 유방암은 다른 종류의 유방암에 비해 전이 및 재발 빈도가 높으며, 환자의 5년 생존율이 약 77% 정도로 다른 종류의 유방암 환자에서 보이는 약93%에 비해 낮은 것으로 보고되어 있다.
삼중음성 유방암은 젊은 연령층에서 발생하고, 폐경 전 연령에 많으며, 국소 및 원격 재발률이 높고, 림프절 전이보다는 혈행성 전이를 잘하며, 다른 유형에 비해 핵등급과 조직등급이 높고, 종양의 크기가 큰 특성을 나타내는데 이러한 특성들은 모두 좋지 않은 예후와 관련이 있다. 그러나, 삼중음성 유방암은 현재까지도 다른 유방암에 비해 효과적인 분자 표적치료제나 항암제가 없어 다각적인 종양 생물학적 규명이 필요한 상태이다.
암 치료와 관련하여, 최근 연구 결과에 따르면 특정 표적을 갖는 항암제의 경우 표적이 없는 항암제보다 저항성 (acquired resistance)이 나타날 확률이 높다고 알려져 있다. 이러한 표적 항암제의 저항성을 유발하는 인자를 함께 억제함으로써 표적 항암제 처리에 의해 발생되는 저항성을 방지하고 항암제의 효능을 극대화시키는 방안이 대두되고 있다. 또한, 표적 항암제는 그 적용 범위가 한정되는 경우가 많은데, 다른 인자의 억제제와 함께 병용 투여함으로써 그 적용 범위를 확장시키는 것도 가능하다. 또한, 이와 같은 병용 투여에 의하여, 항암제에 대하여 저항성이 나타난 경우뿐만 아니라 효능이 나타나는 경우에도 항암제의 효능을 증진시켜 투여하는 항암제의 양을 감소시킬 수 있다. 이를 통하여 항암제의 신체의 각 장기에 미치는 독성 및/또는 부작용은 최소화하면서 항암 효능은 증대시키는 것이 가능하다.
한편, CXCL16 (NM_022059)은 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 16 (chemokine (C-X-C motif) ligand 16; CXCL16)을 인코딩하는 유전자로서, CXCL16 단백질은 CXC 케모카인 패밀리에 속한 작은 사이토카인이다. CXC 케모카인 도메인, 뮤신-유사 스토크(musin-like stalk), 막관통 도메인 및 SH2에 결합될 수 있는 잠재적 타이로신 포스포릴화 영역을 함유하는 세포질 테일로 구성된다. CXCL16의 발현은 염증성 사이토카인 IFN-감마 및 TNF-알파에 의해 유도된다. 본 발명자들의 선행특허인 10-2019-0145732호(갑상선암 예후 예측용 바이오 마커)에서 갑상선암의 예후 예측을 위한 마커로서 CXCL16의 용도를 확인한 바 있다.
따라서, 기존의 표적 항암제 및/또는 면역관문억제제를 사용하는 병용 요법에 있어서, 병용 치료 효과가 우수한 2차 표적을 선정하는 것이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2020-0092155호
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 CXCL16 항체가 단독으로 사용되는 경우 뿐만 아니라, 표적 항암제, 화학요법제 및/또는 면역관문억제제와 병용되는 경우, 갑상선암, 유방암 및 전립선암과 같은 암을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였는 바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항 CXCL16 항체; 및
화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체; 및
화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체; 및
화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 표적 항암제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 이브리투모맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 알렘투주맙, 이마티닙, 닐로티닙, 라도티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 올무티닙, 오시머티닙, 세리티닙, 라파티닙, 룩소리티닙, 토파시티닙, 베무라티닙, 수니티닙, 엑시티닙, 반데타닙, 다사티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 베바시주맙, 파클리탁셀, 젬시타빈, 도세탁셀, 닌테다닙, 및 렌바티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 면역관문 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 및 CTLA-4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두발루맙(durvalumab), 엔바폴리맙(envafolimab), 코시벨리맙(cosibelimab), AUNP12, CA-170 및 BMS-986189로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 PD-1 억제제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 세미플리맙(cemiplimab), 스파탈리주맙(spartalizumab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 신틸리맙(sintilimab), 티슬렐리주맙(tislelizumab), 토리팔리맙(toripalimab), 도스탈리맙(dostarlimab), INCMGA00012, AMP-224 및 AMP-514로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 CTLA-4 억제제는 이필리무맙, 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 항 CXCL16 항체는 숙신산(succinate) 대사를 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 표적 항암제는 경구로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 각각 단일 제형 또는 단일 용량으로 제공되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 종양 크기를 감소시키거나, 종양의 전이를 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하며, 상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 암 예방 또는 치료용 약학적 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 약제의 제조를 위한 항 CXCL16 항체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 암 약제의 제조를 위한 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 암 진단용 키트를 제공한다.
본 발명자들은 CXCL16 항체를 표적 항암제 및/또는 면역관문억제제와 병용함으로써 갑상선암, 유방암 및 전립선암과 같은 암을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였는 바, CXCL16 항체와 표적 항암제 및/또는 면역관문억제제와의 병용으로 암을 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 갑상선 암 마우스 모델에서 표적 치료제 렌바티닙과 항 CXCL16 항체 치료제의 병용 요법시 종양 부피 감소 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 갑상선 암 마우스 모델에서 표적 치료제 렌바티닙과 PD-L1 억제제 (펩타이드) 및 항 CXCL16 항체 치료제의 병용 요법시 종양 부피 감소 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 유방암 마우스 모델에서 표적 치료제 파클리탁셀과 PD-L1 억제제 (펩타이드) 및 항 CXCL16 항체 치료제의 병용 요법시 종양 부피 감소 효과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 항 CXCL16 항체가 갑상선암 마우스 모델 및 유방암 마우스 모델에서 표적 항암제 및/또는 면역관문억제제와 병용하는 경우, 종양 크기를 현저히 감소시키는 시너지 효과를 나타냄을 확인하였는 바, 본 발명을 완성하였다(본 발명의 실시예 참조).
따라서, 본 발명은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에서, 상기 항 CXCL16 항체는 전장 항체 또는 그 단편의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에서 '항체(antibody)'는 면역 글로불린(immunoglobulin, Ig)이라고도 불리며, 항원에 선택적으로 작용하여 생체 면역에 관여하는 단백질의 총칭이다. 자연에서 발견되는 전체 항체(whole antibody)는 일반적으로 여러 도메인으로 이루어진 폴리펩티드인 경쇄(light chain, LC) 및 중쇄(heavy chain, HC)의 2개 쌍으로 이루어지거나, 이들 HC/LC의 2개의 쌍으로 된 구조를 기본 단위로 한다. 포유류의 항체를 구성하는 중쇄의 종류는 그리스 문자 α, δ, ε, γ 및 μ로 표시되는 5가지 유형이 있으며, 중쇄의 종류에 따라 각각 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 등 다른 종류의 항체를 구성하게 된다. 포유류의 항체를 구성하는 경쇄의 종류는 λ 및 κ로 표시되는 2가지 종류가 존재한다.
본 발명에서, "항체의 단편"은 완전한 항체 분자 내에서 항원-항체 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, Fab', F(ab')2, scFv, Fv, dsFv, diabody, Fd 및 Fd'등을 포함한다. 상기 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1 도메인)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C 말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv(variable fragment)는 중쇄 가변부위 및 경쇄 가변부위만을 가지고 있는 최소의 항체조각을 의미한다. 이중사슬 Fv(dsFv)는 디설파이드 결합으로 중쇄 가변부위와 경쇄 가변부위가 연결되어 있고, 단일사슬 Fv(scFv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 가변 영역이 공유 결합으로 연결되어 있거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중사슬 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다. diabody(디아바디)는 2개 또는 그 이상의 폴리펩티드쇄 또는 단백질의 복합체로서, 각각 적어도 1개의 VL 및 VH 도메인 또는 그 단편을 포함하고, 양 도메인이 단일의 폴리펩티드쇄 내에 포함되어 있는 복합체를 말한다. 어떠한 실시형태에서, diabody에는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인을 포함하는 분자가 포함된다. 이러한 복합체의 폴리펩티드쇄는 동일하여도 달라도 좋고, 즉 diabody는 모노 다량체 또는 헤테로 다량체일 수 있다.
단일 체인 (single-chain) Fv 또는 scFv는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 나타내며, 여기서, 이들 도메인은 단일 폴리펩타이드 쇄내에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩타이드는 scFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성하도록 하는, VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 개요에 대해서는 문헌[참조: Pluckthun (1994) THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다. 또한, 국제 특허 공개공보 제WO 88/01649호 및 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,260,203호를 참조한다.
본 명세서에서 용어 "중쇄"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VH 및 3 개의 불변영역 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 전체길이 중쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다.
또한, 본 명세서 용어 "경쇄"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VL 및 불변영역 도메인 CL을 포함하는 전체길이 경쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다.
항체의 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체의 중쇄 또는 경쇄의 아미노-말단 도메인을 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 "VH" 또는"VH"로 기재하며, 경쇄의 가변 영역은 "VL" 또는 "VL"로 기재한다. 이들 도메인은 일반적으로, 항체의 가장 가변 부분이고, 항원 결합 부위를 포함한다.
본 발명의 항체 또는 그 단편은 당업계에 알려져 있는 방법, 예를 들어, 파지 디스플레이 방법 또는 효모 세포 표면 발현 시스템을 사용하여 생성될 수 있다. scFv를 제조하는 방법으로는 미국특허 제 4,946,778호 및 제5,258,498호에 기재된 방법이 사용될 수 있으며, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 생성하기 위한 방법으로는 WO 92/22324 등에 기재된 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 항체는 인간을 포함하는 포유동물, 조류 등을 포함한 임의의 동물로부터 유래한 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 항체는 인간, 생쥐, 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말 또는 닭의 항체일 수 있다.
인간 항체는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 가진 항체로서, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 분리된 항체 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대하여 형질 이식되고 내재적 면역글로불린은 발현하지 않는 동물로부터 분리된 항체가 포함된다(미국특허 제 5,939,598호 참조).
본 발명의 항체 또는 그의 항원결합 단편은 상기 서열로 한정된 항체에 하나 이상의 치환, 결손, 역위 또는 전좌 등 돌연변이를 통하여 본 발명의 목적하고자 하는 효과를 달성하는 모든 돌연변이체도 본 발명의 보호 범위에 포함된다.
본 발명에서, 상기 화학요법제는 아베마시클립(abemaciclib), 아파티닙(afatinib), 애플리버셉트(aflibercept), 알부민-결합 파클리탁셀, 알델스류킨(aldesleukin(IL-2)), 알렉티닙(alectinib), 아나그렐리드(anagrelide), 아나스타졸(anastrozole), 삼산화비소(arsenic trioxide), 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 엑시티닙(axitinib), 아자시티딘(azacitidine), 벨로테칸(belotecan), 벤다무스틴(bendamustine), 베바시주맙(bevacizumab), 블리나투모맙(blinatumomab), 보르테조밉(bortezomib), 브렌툭시맙(brentuximab), 브리가티닙(brigatinib), 부설판(busulfan), 카바지탁셀(cabazitaxel), 카보잔티닙(cabozantinib), 카페시타빈(capecitabine), 카필조밉(carfilzomib), 세리티닙(ceritinib), 세툭시맙(cetuximab), 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine), 크리조티닙(crizotinib), 다라페닙(dabrafenib), 다코미티닙(dacomitinib), 다라투무맙(daratumumab), 다사티닙(dasatinib), 데시타빈(decitabine), 데가렐릭스(degarelix), 데노수맙(denosumab), 도세탁셀(docetaxel), 두발루맙(durvalumab), 이노시타빈(enocitabine), 엔잘루타미드(enzalutamide), 에리불린(eribulin), 엘로티닙(erlotinib), 에버롤리무스(everolimus), 엑스메스탄(exemestane), 플루다라빈(fludarabine), 풀베스트란트(fulvestrant), 게피티닙(gefitinib), 겜시타빈(gemcitabine), 헵타플라틴(heptaplatin), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan), 이브루티닙(ibrutinib), 이다루비신(idarubicin), 이마티닙(imatinib), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 이리노테칸(irinotecan), 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate), 라파티닙(lapatinib), 레날리도미드(lenalidomide), 레바티닙(lenvatinib), 레트로졸(letrozole), 독소루비신(doxorubicin), 닐로티닙(nilotinib), 니라파립(niraparib), 니볼루맙(nivolumab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 옥트레오티드(octreotide), 올라파립(olaparib), 올라라투맙(olaratumab), 올무티닙(olmutinib), 오시머티닙(osimertinib), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 팔보시클립(palbociclib), 파조파닙(pazopanib), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 페메트렉시드(pemetrexed), 퍼투주맙(pertuzumab), 포말리도미드(pomalidomide), 포나티닙(ponatinib), 라도티닙(radotinib), 라무시루맙(ramucirumab), 레고라페닙(regorafenib), 리보시클립(ribociclib), 리툭시맙(rituximab), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 실툭시맙(siltuximab), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 테모졸로미드(temozolomide), 템시롤리무스(temsirolimus), 탈리도미드(thalidomide), 토포테칸(topotecan), 트라메티닙(trametinib), 트라스투주맙(trastuzumab), T-DM1(trastuzumab emtansine), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 및 베네토클락스(venetoclax)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 표적 항암제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 이브리투모맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 알렘투주맙, 이마티닙, 닐로티닙, 라도티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 올무티닙, 오시머티닙, 세리티닙, 라파티닙, 룩소리티닙, 토파시티닙, 베무라티닙, 수니티닙, 엑시티닙, 반데타닙, 다사티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 베바시주맙, 파클리탁셀, 젬시타빈, 도세탁셀, 닌테다닙, 및 렌바티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 면역관문 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 및 CTLA-4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두발루맙(durvalumab), 엔바폴리맙(envafolimab), 코시벨리맙(cosibelimab), AUNP12, CA-170 및 BMS-986189로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 PD-1 억제제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 세미플리맙(cemiplimab), 스파탈리주맙(spartalizumab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 신틸리맙(sintilimab), 티슬렐리주맙(tislelizumab), 토리팔리맙(toripalimab), 도스탈리맙(dostarlimab), INCMGA00012, AMP-224 및 AMP-514로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 CTLA-4 억제제는 이필리무맙, 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 항 CXCL16 항체는 숙신산(succinate) 대사를 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 자살 (apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 (腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양 (tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양 (benign tumor)과 악성 종양 (malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이 (metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 “암 (cancer)”이라 한다.
본 발명에서, 상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 갑상선암은 바람직하게는 역형성 갑상선암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 역형성 갑상선암은 갑상선 미분화암이라고도 불리우며, 갑상선암 중 가장 예후가 좋지 않다. 초기부터 폐나 뼈 등으로 원격 전이된 경우가 흔히 발견되며, 확진되면 4기로 간주한다. 평균 생존 기간은 3~6개월 정도이고 생존율은 0%에 가까울 정도로 치명적이다.
본 발명에서, 유방암은 삼중음성 유방암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 삼중음성 유방암은 에스트로겐(estrogen) 및 프로게스테론(progesterone) 수용체가 결손되고(ER-/PR-), HER2 유전자가 발현되지 않는 것으로 알려져 있어, 탁솔(taxol), 타목시펜(tamoxifen), Her 2 활성억제제(trastuzumab)에 내성을 갖는 특징을 갖고 있다. 미국에서 전체 유방암 환자 중 삼중음성 유방암 환자가 약 12~17% 정도 차지하는 것으로 알려져 있으며, 한국인에서는 전체 유방암 환자 중 약 15.9% 정도가 삼중 음성유방암을 갖는 것으로 보고되어 있다. 삼중음성 유방암 환자의 5년 생존율은 약 77% 정도로 다른 종류의 유방암 환자에서 보이는 약 93%에 비해 낮은 것으로 보고되어 있다.
본 발명에서, 유방암은 호르몬 수용체 양성 유방암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 호르몬 수용체 양성 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 프로게스테론 수용체 양성 유방암 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 표적 항암제는 경구로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 면역관문억제제는 주사 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 각각 단일 제형 또는 단일 용량으로 제공되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 약학적 조성물은 종양 크기를 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 유효성분을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 항 CXCL16 항체; 및/또는 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명의 항 CXCL16 항체; 및/또는 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도 및/또는 목적에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 1회 투여시 0.01 ㎍ 내지 10000 mg, 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 1000 mg의 유효 용량으로 하루에 수차례 반복 투여 될 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 항 CXCL16 항체; 및 표적 항암제 또는 면역관문 억제제;를 동시 투여하였으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하며, 상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 암 예방 또는 치료용 약학적 복합 제제를 제공한다.
본 발명의 약학적 복합 제제의 구성요소인 항 CXCL16 항체, 표적항암제, 면역관문억제제는 그 자체 또는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 “약학적으로 허용가능한”의 의미는 전술한 바와 같다.
본 발명의 상기 약학적 복합 제제는 투여 방법과 투여 경로에 따라 구성요소인 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제가 하나의 제형에 동시에 포함되도록 제형화될 수도 있고, 개별적으로 제형화되어 일일 또는 일회 등의 투여 단위에 따라 하나의 포장에 포함될 수 있다. 개별적으로 제형화된 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제의 제형은 동일할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 본 발명의 약학적 복합 제제의 구체적인 제형화 방법과 제형에 포함될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 본 발명의 약학적 조성물에서 설명한 바와 같으며, 다음의 문헌을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명에 따른 약학적 복합 제제의 구성요소인 항 CXCL16 항체; 및 화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제는 동시에 또는 개별적으로 또는 정해진 순서에 따라 투여할 수 있다. '동시에 투여'란 항 CXCL16 항체; 및 병용제를 함께 또는 실질적으로 동일한 시간(예를 들어 투여 시간 간격이 15분 또는 그 이하)에 복용하여, 경구투여의 경우에는 두 가지 구성요소가 위에 동시에 존재하게 되는 것을 의미한다. 동시에 투여하는 경우, 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 하나의 제형에 동시에 포함되도록 제형화될 수 있다. 경구투여의 경우 바람직하게는 일일 투여량이 일회 투여량에 모두 포함되도록 제형화될 수 있지만, 하루에 2, 3, 4회 등으로 나누어 투여하도록 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 암 진단용 키트를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 '검출'은 목적하는 물질(본 발명에서의 CXCL16)의 존재(발현) 여부를 측정 및 확인하는 것, 또는 목적하는 물질의 존재 수준(발현 수준)의 변화를 측정 및 확인하는 것을 모두 포함하는 의미이다. 같은 맥락에서, 본 발명에서 상기 단백질의 발현수준을 측정하는 것은 발현 여부를 측정하는 것(즉, 발현 유무를 측정하는 것), 또는 상기 단백질의 질적, 양적 변화 수준을 측정하는 것을 의미한다. 상기 측정은 정성적인 방법(분석)과 정량적인 방법을 모두 포함하여 제한 없이 수행될 수 있다. 단백질 수준의 측정에 있어서 정성적 방법과 정량적 방법의 종류는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에서 기술한 실험법들이 이에 포함된다. 각 방법 별로 구체적 단백질 수준 비교 방식은 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서 상기 검출은 CXCL16 단백질의 존재 여부 검출, 또는 상기 단백질 발현량의 증가(상향 조절) 또는 감소(하향 조절)를 확인하는 것을 포함하는 의미이다.
본 명세서에서, 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것)를 모두 포함하는 개념이다. 바람직하게 본 발명에서의 진단은 CXCL16 단백질 발현 수준을 측정하여 암을 진단하는 것일 수 있다.
본 발명의 키트는 본 발명의 항체 이외에 면역학적 분석에 사용되는 당 업계에 공지된 도구 및/또는 시약을 추가로 포함할 수 있다.
상기에서 면역학적 분석은 항원과 항체의 결합을 측정할 수 있는 있는 방법이라면 모두 포함될 수 있다. 이러한 방법들은 당 분야에 공지되어 있으며 예를 들어, 면역세포화학 및 면역조직화학, 방사선 면역 분석법(radioimmunoassays), 효소결합면역법(ELISA: Enzyme Linked Immunoabsorbent assay), 면역 블롯(immunoblotting), 파아르 분석법(Farr assay), 면역침강, 라텍스 응집, 적혈구 응집, 비탁계법, 면역확산법, 카운터-전류 전기영동법, 단일 라디칼 면역확산법, 단백질 칩 및 면역형광법이 있다.
면역학적 분석에 사용되는 도구 및/또는 시약으로는 적합한 담체 또는 지지체, 검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 표지, 용해제, 세정제가 포함된다. 또한, 표지물질이 효소인 경우에는 효소활성을 측정할 수 있는 기질 및 반응 정지제를 포함할 수 있다.
본 발명의 키트에 포함되는 항원은 바람직하게는 적합한 담체 또는 지지체에 문헌에 개시된 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 고정될 수 있으며(Antibodies: A Labotory Manual, Harlow ＆ Lane;Cold SpringHarbor, 1988), 적합한 담체 또는 지지체의 예로는 아가로스, 셀룰로즈, 니트로셀룰로즈, 덱스트란, 세파덱스, 세파로즈, 리포솜, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리아크릴아미드, 폴리스테린, 반려암, 여과지, 이온교환수지, 플라스틱 필름, 플라스틱 튜브, 유리, 폴리아민-메틸 비닐-에테르-말레산 공중합체, 아미노산 공중합체, 에틸렌-말레산 공중합체, 나일론, 컵, 플랫 팩(flat packs) 등이 포함된다. 그 외의 다른 고체 기질로는 세포 배양 플레이트, ELISA 플레이트, 튜브 및 폴리머성 막이 있다. 상기 지지체는 임의의 가능한 형태, 예를 들어 구형(비드), 원통형(시험관 또는 웰 내면), 평면형(시트, 시험 스트립)을 가질 수 있다.
검출 가능한 신호를 생성할 수 있는 표지는 항원-항체 복합체의 형성을 정성 또는 정량적으로 측정가능하게 하며, 이의 예로는 효소, 형광물질, 리간드, 발광물질, 미소입자(microparticle), 레독스 분자 및 방사성 동위원소 등을 사용할 수 있다. 효소로는 β-글루쿠로니다제, β-D-글루코시다제, 우레아제, 퍼옥시다아제, 알칼라인 포스파타아제, 아세틸콜린에스테라아제, 글리코즈 옥시다아제, 헥소키나제, 말레이트 디하이드로게나아제, 글루코스-6-인산디하이드로게나아제, 인버타아제 등을 사용할 수 있다. 형광물질로는 플루오레신, 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리테린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, 플루오르신이소티옥시아네이트 등을 사용할 수 있다. 리간드로는 바이오틴 유도체 등이 있으며, 발광물질로는 아크리디늄 에스테르, 루시페린, 루시퍼라아제 등이 있다. 미소입자로는 콜로이드 금, 착색된 라텍스 등이 있고 레독스 분자로는 페로센, 루테늄 착화합물, 바이올로젠, 퀴논, Ti 이온, Cs 이온, 디이미드, 1,4-벤조퀴논, 하이드로퀴논 등이 있다. 그러나 상기 예시된 것들 외에 면역학적 분석법에 사용할 수 있은 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 암 진단에 필요한 정보를 제공하기 위하여,
(a) 피검체의 시료를 제공하는 단계;
(b) 항 CXCL16 항체를 사용하여 CXCL16 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 단백질의 발현 수준을 대조군과 비교하고 대조군에 비해 발현 수준이 증가한 피검체를 암에 걸린 것으로 판정하는 단계;를 포함하는 CXCL16 단백질을 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 상기 대조군은 정상인일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 단백질 발현량 측정은 웨스턴 블롯, ELISA, 방사선면역분석법, 방사면역확산법, 오우크레로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트 면역전기영동, 면역조직화학염색, 면역침전분석, 보체고정분석, FACS 및 단백질 칩으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법을 이용하여 측정되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 피검체는 암을 진단하고자 하는 모든 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간 또는 설치류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 시료는 이에 제한되는 것은 아니나, 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 비액, 객담, 관절낭액, 양수, 복수, 자궁경부 또는 질 분비물, 소변 및 뇌척수액으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있으며, 바람직하게는 혈액, 혈장, 또는 혈청일 수 있다.
본 명세서에서, 상기 "포유류"는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원 동물, 사냥 동물, 또는 애완 동물, 가령 개, 말, 고양이, 소, 랫트, 마우스, 비-인간 영장류(가령, 원숭이, 유인원) 등을 포함하여, 포유류로 분류된 임의의 동물을 나타낸다.
본 명세서에서, 상기 "설치류"는 계통발생적 순서 설치목(Rodentia)의 모든 구성원을 나타내며 그것으로부터 유래되는 향후의 모든 세대의 임의의 및 모든 자손을 포함한다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 내용이 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 바람직한 태양(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태 또는 태양에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 갑상선 암 마우스 모델에 대한 표적 항암제와의 병용 효과 확인
역형성 갑상선 암 세포주 FRO를 T 세포가 결핍되어 있는 nu/nu 마우스의 등에 2x106 개를 주사하고, 종양이 형성되는 5일째부터 실험군 별로 항암제를 투여하였다. 대조군은 항암제를 투여하지 않았으며, 실험군 1에는 항 VEGF 표적 항암제인 렌바티닙(lenvima®, 30 mg/kg, 1회/2일)를 주 5회 경구로 투여하고, 실험군 2에는 렌바티닙 경구 투여와 항 CXCL16 치료용 항체(100mcg/20g/day)를 주 2회 복강내 주사하였다. 모든 투여는 동시에 수행하였다. 종양의 크기는 주 2회 측정하였다. 먼저, 캘리퍼로 종양 크기를 측정하고 다음 방정식을 사용하여 종양 부피를 계산하였다:
부피 = ½ × a × b2, 여기서 a = 종양의 긴 직경 및 b = 종양의 짧은 직경.
도 1에 나타난 바와 같이, 렌바티닙의 치료 효과가 유지되는 phase I (22일째까지)에서는 실험군 1과 실험군 2의 종양 성장 속도가 비슷하였으나, 렌바티닙의 치료 효과가 떨어져서 대조군과 같은 속도로 종양이 다시 자라기 시작하는 기간인 phase 2 (22일 이후)에는 항 CXCL16 치료용 항체(aCXCL16)의 동시 투여 군인 실험군 2에서 실험군 1에 비해 종양의 성장 속도가 현저히 감소하여, 병용 치료의 시너지 효과를 확인할 수 있었다.
실시예 2. 갑상선 암 마우스 모델에 대한 표적 항암제 및/또는 PD-L1 억제제와의 병용 효과 확인
역형성 갑상선 암 세포주 TBP3743을 C57Bl/6 마우스의 등에 5x106 개를 주사하고, 종양이 형성되는 5일째부터 실험군 별로 항암제를 투여하였다. 대조군에는 항암제가 투여되지 않으며, 실험군 1에는 표적 항암제인 렌바티닙을 주 5회 경구로 투여, 실험군 2에는 렌바티닙 경구 투여와 항 CXCL16 치료용 항체를 주 2회 주사, 실험군 3에는 렌바티닙 경구 투여와 PD-L1 억제제 (펩타이드)를 주 5회 복강내주사, 실험군 4에는 렌바티닙 경구 투여, PD-L1 억제제 (펩타이드)를 주 5회 주사, 및 항 CXCL16 치료용 항체를 주 2회 주사를 병용하였다.
각 약물의 투여용법은 다음과 같다:
항 CXCL16 항체 (100mcg/20g/day, 주 2회, 복강내주사)
PD-L1 펩타이드 (0.1 mg/20g/day, 주 5회, 복강내주사)
렌바티닙 (30 mg/kg, 1회/2일, 경구투여)
도 2에 나타난 바와 같이, 실험일 15일째부터 렌바티닙 단독 치료(실험군 1)에 비해, 렌바티닙 + 항 CXCL16 치료용 항체 (실험군 2), 또는 렌바티닙 + PD-L1 억제제(실험군 3) 병용 투여군에서 치료 효과가 더 좋았으며, 실험일 19일째 에는 렌바티닙 + PD-L1 억제제 + 항 CXCL16 치료용 항체 (실험군 4)의 3제 요법군이 가장 좋은 치료 효과를 보임을 확인하였다.
실시예 3. 유방암 마우스 모델에 대한 표적 항암제 및/또는 PD-L1 억제제와의 병용 효과 확인
유방암 세포주인 4T1을 C3H마우스의 등에 2x106 개를 주사하고, 종양이 형성되는 5일째부터 실험군 별로 항암제를 투여하였다. 대조군에는 항암제를 투여하지 않았으며, 실험군 1에는 표적 항암제인 파클리탁셀(Taxol)을 주 5회 경구로 투여, 실험군 2에는 파클리탁셀 경구 투여와 항 CXCL16 치료용 항체를 주 2회 주사, 실험군 3에는 파클리탁셀 경구 투여와 PD-L1 억제제 (펩타이드)를 주 5회 주사, 실험군 4에는 파클리탁셀 경구 투여, PD-L1 억제제 (펩타이드)를 주 5회 주사, 및 항 CXCL16 치료용 항체를 주 2회 주사를 병용하였다.
각 약물의 투여용법은 다음과 같다:
항 CXCL16 항체 (100mcg/20g/day, 주 2회, 복강내주사)
PD-L1 펩타이드 (0.1 mg/20g/day, 주 5회, 복강내주사)
파클리탁셀 (10mg/kg, 3일간격, 복강내주사)
도 3에 나타난 바와 같이, 실험군 1 (Taxol 단독 투여) 및 실험군 2, 3 (2제 요법) 모두 뚜렷한 치료 효과가 없었으나, 실험일 17, 19 일째 파클리탁셀 + PD-L1 억제제 + 항 CXCL16 치료용 항체 (실험군 4)의 3제 요법에서 가장 우수한 치료 효과를 보임을 확인하였다.
이상의 실시예를 종합하여, 본 발명자들은 본 발명의 항 CXCL16 항체가 표적 항암제 및/또는 PD-L1 억제제와의 병용시 시너지 효과가 나타날 것임을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 항 CXCL16 항체, 표적 항암제 및/또는 면역관문 억제제를 병용하여 암 예방 또는 치료제로 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (18)

  1. 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 항 CXCL16 항체; 및
    화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 표적 항암제는 세툭시맙, 트라스투주맙, 이브리투모맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 알렘투주맙, 이마티닙, 닐로티닙, 라도티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 올무티닙, 오시머티닙, 세리티닙, 라파티닙, 룩소리티닙, 토파시티닙, 베무라티닙, 수니티닙, 엑시티닙, 반데타닙, 다사티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 베바시주맙, 파클리탁셀, 젬시타빈, 도세탁셀, 닌테다닙, 및 렌바티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 면역관문 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 및 CTLA-4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(atezolizumab), 아벨루맙(avelumab), 두발루맙(durvalumab), 엔바폴리맙(envafolimab), 코시벨리맙(cosibelimab), AUNP12, CA-170 및 BMS-986189로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 세미플리맙(cemiplimab), 스파탈리주맙(spartalizumab), 캄렐리주맙(camrelizumab), 신틸리맙(sintilimab), 티슬렐리주맙(tislelizumab), 토리팔리맙(toripalimab), 도스탈리맙(dostarlimab), INCMGA00012, AMP-224 및 AMP-514로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 CTLA-4 억제제는 이필리무맙, 및 트레멜리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 항 CXCL16 항체는 숙신산(succinate) 대사를 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 대장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 표적 항암제는 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 각각 단일 제형 또는 단일 용량으로 제공되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 종양 크기를 감소시키거나, 종양의 전이를 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  14. 항 CXCL16 항체; 및
    화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하며,
    상기 항 CXCL16 항체; 및 병용제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 암 예방 또는 치료용 약학적 복합 제제.
  15. 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
  16. 항 CXCL16 항체; 및
    화학요법제, 표적항암제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병용제를 유효성분으로 포함하는, 암 전이 억제용 약학적 조성물.
  17. 항 CXCL16 항체를 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 조성물.
  18. 제17항의 조성물을 포함하는 암 진단용 키트.
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