KR20220010731A - 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제에 의한 병용 요법 - Google Patents

이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제에 의한 병용 요법 Download PDF

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실비 라퀴레
매튜 로렌지
쉐리 무레스
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얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제에 의한 병용 요법에 관한 것이다.

Description

이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제에 의한 병용 요법
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2019년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/847,605호 및 2019년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/847,563호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 언급된 각각의 출원의 개시내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "JBI6093USNP1SEQLIST.TXT"이고, 작성일이 2020년 4월 30일이며, 크기가 22 kb인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제에 의한 병용 요법에 관한 것이다.
암에서의 EGFR 수용체 및 c-Met 수용체 둘 모두의 개별적인 역할은 잘 확립되어 있으며, 이는 이들 표적을 병용 요법에 매력적이게 한다. 두 수용체 모두는 동일한 ERK 및 AKT 생존 및 항-아폽토시스 경로를 통해 신호를 전달하며, 종종 어느 하나의 단제(single agent) 치료에 대해서도 저항성 기전으로서 상향조절되며; 이에 따라, 이 쌍을 조합하여 억제함으로써 상보적인 경로 활성화에 대한 잠재성을 제한하고, 그럼으로써 종양 성장촉진(pro-growth) 신호전달을 억제하도록 상승적으로 작용하고 전체 임상 효능을 개선할 수 있다.
재발 또는 기존 치료제에 대한 저항성이 일반적이다. 따라서, 질병, 예컨대 EGFR 또는 c-Met 양성 암의 더 효과적인 치료를 개발하기 위하여 개선된 치료제 또는 치료제들의 병용 및 환자 계층화 바이오마커에 대한 필요성이 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 EGFR 또는 c-Met 발현 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 병용 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 병용 요법은 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
특정 실시 형태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 라제르티닙의 메실레이트 염이다.
본 발명의 일 실시 형태는 약제학적 병용물을 제공하며, 상기 약제학적 병용물은 (1) 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하는, EGFR에 결합하는 제1 도메인, 및 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, c-Met에 결합하는 제2 도메인을 포함하는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체; 및 (2) 라제르티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 라제르티닙의 메실레이트 염)을 포함한다.
도 1은 H1975 이종이식편을 보유하는 누드 마우스의 체중에 대한 JNJ-61186372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물의 효과를 나타낸다.
도 2는 JNJ-61186372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975 이종이식편을 보유하는 누드 마우스에서의 평균 종양 부피(㎣)를 나타낸다.
도 3은 JNJ-61186372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975 이종이식편을 보유하는 마우스 중에서 잔존하는 동물의 %에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 도표를 나타낸다.
도 4는 H1975-HGF 이종이식편을 보유하는 누드 마우스의 체중에 대한 JNJ-61186372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물의 효과를 나타낸다.
도 5는 JNJ-61186372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975-HGF 이종이식편을 보유하는 누드 마우스에서 종양 이식 후 일수에서의 평균 종양 부피(㎣)를 나타낸다.
도 6은 JNJ-61186372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975-HGF 이종이식편을 보유하는 마우스 중에서 잔존하는 동물의 %에 대한 카플란-마이어 도표를 나타낸다.
정의
본 명세서에 인용된, 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 간행물은 마치 완전히 기재된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태들을 설명하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 시험 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있다. 본 발명을 설명하고 청구함에 있어서, 하기 용어가 사용될 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그러한 목록의 각각의 개별 요소, 및 그러한 목록의 하나하나의 모든 조합은 별개의 실시 형태임이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
"약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값이 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 어떻게 그 값이 측정 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 제한사항에 부분적으로 좌우될 것이다. 특정 검정, 결과 또는 실시 형태와 관련하여 실시예에서 또는 명세서에서의 어딘가 다른 곳에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따른 1 표준 편차, 또는 최대 5%의 범위 어느 쪽이든 더 큰 값 이내에 있음을 의미한다.
"약 주 1회" 또는 "매주"는 약 1주 기간에 걸쳐 1회 투여를 지칭한다. 약 1주 기간은 7일 ± 2일, 즉 5일 내지 9일을 지칭한다. 따라서, "약 주 1회"의 투여 빈도는 매 5일마다 1회, 매 6일마다 1회, 매 7일마다 1회, 매 8일마다 1회, 또는 매 9일마다 1회가 될 수 있다.
"약 2주에 1회"는 약 2주 기간에 걸쳐 1회 투여를 지칭한다. 약 2주 기간은 14일 ± 2일, 즉 12일 내지 16일을 지칭한다. 따라서, "약 2주에 1회"의 투여 빈도는 매 12일마다 1회, 매 13일마다 1회, 매 14일마다 1회, 매 15일마다 1회, 또는 매 16일마다 1회가 될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2개 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
다수의 언급된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 선택지 및 조합된 선택지 둘 모두를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2개의 요소들이 "및/또는"에 의해 결합되는 경우, 제1 선택지는 제2 요소 없이 제1 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제2 선택지는 제1 요소 없이 제2 요소의 적용가능성을 지칭한다. 제3 선택지는 제1 요소와 제2 요소가 함께 적용가능함을 지칭한다. 이들 선택지 중 어느 것이든 하나는 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다. 이들 선택지 중 하나 초과의 동시 적용가능성 또한 이 의미 내에 속하는 것으로 이해되며, 이에 따라 용어 "및/또는"의 요건을 충족시킨다.
"길항제" 또는 "억제제"는, 세포 단백질에 결합될 때, 그러한 단백질의 천연 리간드에 의해 유도되는 적어도 하나의 반응 또는 활성을 억제하는 분자를 지칭한다. 분자는, 적어도 하나의 반응 또는 활성이, 길항제의 부재 하에서(예를 들어, 음성 대조군) 억제되는 적어도 하나의 반응 또는 활성보다 적어도 약 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 더 많이 억제될 때, 또는 그러한 억제가 길항제의 부재 하에서의 억제와 대비하여 통계학적으로 유의할 때, 길항제이다.
"항체"는 광의를 의미하며, 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 항원-결합 단편, 다중특이성 항체(예컨대, 이중특이성, 삼중특이성, 사중특이성 등), 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. "전장 항체"는 이황화물 결합에 의해 상호연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)로 구성된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR 세그먼트로 구성되며, 아미노-말단부터 카르복시-말단까지 하기의 순서대로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위-분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개인 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다.
"항원 결합 단편"은 항원에 결합하는 면역글로불린 분자의 일부분을 지칭한다. 항원 결합 단편은 합성 폴리펩티드이거나, 효소적으로 얻을 수 있는 폴리펩티드이거나, 유전자 조작된 폴리펩티드일 수 있으며, VH, VL, VH 및 VL, Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어진 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위, 예컨대 FR3-CDR3-FR4 부분, HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일쇄 항체 작제물에 의해 발현되는 경우에 분자내에서, 또는 분자간에 쌍을 이루어서 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 다이아바디(diabody)를 형성할 수 있으며, 이는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO1998/44001호, WO1988/01649호, WO1994/13804호, 및 WO1992/01047호에 기재되어 있다.
"이중특이성"은 2개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 이중특이성 항체는 다른 관련 항원들에 대한, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)로부터의 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원 사이에 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체" 또는 "이중특이성 EGFR/c-Met 항체"는 EGFR에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 갖는 이중특이성 항체를 지칭한다. EGFR 및 c-Met에 특이적으로 결합하는 도메인은 전형적으로 VH/VL 쌍이다. 이중특이성 항체는 구조에 따라, EGFR 및 c-Met에 대한 결합의 관점에서 1가, 2가 또는 다가일 수 있으며; 즉, EGFR에 결합하는 하나 이상의 도메인 및 c-Met에 결합하는 하나 이상의 도메인을 가질 수 있다.
"생물학적 샘플"은 대상체 내에 존재하는 유체, 세포 또는 조직뿐만 아니라, 대상체로부터 단리된 유사한 유체, 세포, 또는 조직의 집합을 지칭한다. 예시적인 샘플은 생물학적 유체, 예컨대 혈액, 혈청 및 장막 유체, 혈장, 림프, 소변, 타액, 낭액, 눈물 방울, 배설물, 객담, 분비 조직 및 장기의 점막 분비물, 질 분비물, 복수액, 흉강, 심낭, 복막강, 복강 및 다른 체강의 유체, 기관지 세척에 의해 수집된 유체, 활액, 대상체 또는 생물학적 공급원과 접촉된 액체 용액, 예를 들어, 세포 또는 장기 컨디셔닝된 배지를 포함하는 세포 및 장기 배양 배지, 세척액 등, 조직 생검물, 종양 조직 생검물, 종양 조직 샘플, 세침 흡인물, 외과적으로 절제된 조직, 기관 배양물 또는 세포 배양물이다.
"상보성 결정 영역"(CDR)은 항원에 결합하는 항체 영역이다. CDR은 하기와 같은 다양한 도해(delineation)를 사용하여 정의될 수 있다: 카바트(Kabat) (문헌[Wu et al. (1970) J Exp Med 132: 211-50]) (문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), 초티아(Chothia) (문헌[Chothia et al. (1987) J Mol Biol 196: 901-17]), IMGT (문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]) 및 AbM (문헌[Martin and Thornton (1996) J Bmol Biol 263: 800-15]). 이러한 다양한 도해와 가변 영역 넘버링 사이의 상응성이 설명되어 있다(예를 들어, 문헌[Lefranc et al. (2003) Dev Comp Immunol 27: 55-77]; 문헌[Honegger and Pluckthun, (2001) J Mol Biol 309:657-70]; International ImMunoGeneTics (IMGT) 데이터베이스; 웹 자원(Web resource), http://www_imgt_org 참조). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"은 본 명세서에 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법들인 카바트, 초티아, IMGT 또는 AbM 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
이행 용어 "포함하는", "~로 본질적으로 이루어진", 및 "~로 이루어진"은 특허 용어에서 그들의 일반적으로 허용되는 의미를 함축하는 것으로 의도되며; 즉, (i) "구비하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; (ii) "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하고; (iii) "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 청구범위의 범주를 제한한다. 어구 "포함하는"(또는 이의 등가적 표현)의 관점에서 기재된 실시 형태는 또한 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"의 관점에서 독립적으로 기재된 것들을 실시 형태로서 제공한다.
"암"은 비제어된 방식으로 증식하는 경향이 있고, 일부 경우에는 환자의 신체의 다른 영역으로 전이(확산)되는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 지칭한다.
"공동투여", "~와 함께 투여", "~와 병용하여 투여", "~와 병용하여", "병용 요법" 등은 단일 환자에 대한 2가지 이상의 치료제들의 투여를 포함하며, 이러한 치료제들은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 계획(treatment regimen)을 포함하는 것으로 의도된다.
"진단하는" 또는 "진단"은 대상체가 주어진 질병 또는 질환을 앓고 있는지, 또는 앞으로 주어진 질병 또는 질환이 발생될 수 있는지, 또는 이전에 진단된 질병 또는 질환에 대한 치료에 반응할 가능성이 높은지를 결정하는, 즉 치료에 반응할 가능성에 대해 환자 집단을 계층화하는 방법을 지칭한다. 진단은 전형적으로 진단되는 질병에 대한 일반적인 가이드라인 또는 대상체가 특정 치료에 반응할 가능성이 높음을 나타내는 다른 기준에 기초하여 의사에 의해 수행된다.
"투여량"은 대상체에 의해 취해지는 치료제 또는 약물의 양 및 치료제가 대상체에 의해 취해지는 횟수의 빈도에 관한 정보를 지칭한다.
"용량"은 매회마다 취해지는 치료제 또는 약물의 양 또는 수량을 지칭한다.
"EGFR 또는 c-Met 발현 암"은 EGFR 또는 c-Met의 검출가능한 발현을 갖거나 EGFR 또는 c-Met 돌연변이 또는 증폭을 갖는 암을 지칭한다. EGFR 또는 c-Met 발현, 증폭 및 돌연변이 상태는 종양 생검 또는 혈액 샘플을 사용하는, 서열분석, 형광 동소 혼성화(fluorescent in situ hybridization), 면역조직화학, 유세포측정법 또는 웨스턴 블롯팅(western blotting)과 같은 알려진 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 발현은 또한 순환 종양 DNA(ctDNA)로부터 서열분석함으로써 검출될 수 있다.
"표피 성장 인자 수용체" 또는 "EGFR"은 GenBank 수탁 번호 NP_005219에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 EGFR(HER1 또는 ErbB1로도 알려짐(문헌[Ullrich et al., Nature 309:418-425, 1984]))뿐만 아니라 이의 천연-발생 변이체를 지칭한다.
"푸코스 함량"은 항체 제제 내의 Asn297에서의 당 사슬 내의 푸코스 단당의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "간세포 성장 인자 수용체" 또는 "c-Met"는 GenBank 수탁 번호 NP_001120972에 제시된 아미노산 서열을 갖는 인간 c-Met 및 이의 천연 변이체를 지칭한다.
"인간 항체"는 인간 대상체에게 투여될 때 최소한의 면역 반응을 갖도록 최적화된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부분을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열(germline) 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 예시적인 시스템은, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 담지하는 유전자도입 비인간 동물, 예컨대 마우스 또는 래트를 포함한다. "인간 항체"는 전형적으로, 인간 항체 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 얻는 데 사용되는 시스템간의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 프레임워크 또는 CDR 내로의 치환의 의도적인 도입, 또는 둘 모두로 인해 인간에서 발현된 면역글로불린과 비교하여 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 공통 프레임워크 서열을 함유하거나, 또는, 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 도입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예컨대 재조합 세포의 다른 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예컨대 합성 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터 또는 바이러스)의 상동 집단뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된"은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 분자를 지칭하며, 더 높은 순도로, 예컨대 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도로 단리된 분자를 포함한다.
"저 푸코스" 또는 "저 푸코스 함량"은 푸코스 함량이 약 1% 내지 15%인 항체를 지칭한다.
"단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하는데, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C 말단 라이신의 제거와 같은 가능성 있는 잘 알려진 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원 에피토프에 결합한다. 이중특이성 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원 에피토프에 결합한다. 단일클론 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 예컨대 이중특이성 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"새로 진단된"은 암, 예컨대 EGFR 또는 c-Met 발현 암으로 진단받았지만 암에 대한 치료를 아직 제공받고 있지 않은 대상체를 지칭한다.
"정상 푸코스" 또는 "정상 푸코스 함량"은 푸코스 함량이 약 50% 초과, 전형적으로 약 80% 초과 또는 약 85% 초과인 항체를 지칭한다.
"약제학적 조성물" 또는 "약제학적 병용물"은 활성 성분, 예컨대 이중특이성 EGFR/c-Met 항체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 또는 제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라제르티닙, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 지칭하며, 여기서 각각의 활성 성분은 순차적으로 또는 동시에, 병용하여 환자에게 제공되는 것으로 의도된다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 안정제 또는 방부제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 붕해제, 또는 활택제; 또는 희석제, 붕해제, 습윤제, 활택제 또는 윤활제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
질병 또는 장애와 관련하여 "예방하다", "예방하는", "예방", 또는 "예방법"은 장애가 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것을 의미한다.
"재조합체"는, 상이한 공급원으로부터의 세그먼트들이 결합되어 재조합 DNA, 항체 또는 단백질을 생성할 때 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 DNA, 항체 및 다른 단백질을 지칭한다.
"불응성(refractory)"은 치료에 반응하지 않는 질병을 지칭한다. 불응성 질병은 치료 전 또는 치료 시작 시점에서 치료에 대해 저항성일 수 있거나, 또는 불응성 질병은 치료 동안 저항성이 될 수 있다.
"재발성(relapsed)"은 치료제에 의한 이전 치료 후의 개선 기간 후에 질병 또는 질병의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다.
"반응성인", "반응성" 또는 "반응할 가능성이 높은"은, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병의 확산의 예방, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및 관해(부분 또는 전체 어느 것이든 간에)와 같은 임의의 종류의 개선 또는 양성 반응을 지칭한다.
"용매화물" 및 "수화물"은 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태로서, 그럼으로써 이러한 다성분 화합물은 그 구조 내에 도입된 호스트 분자(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염) 및 게스트 분자(물("수화물") 또는 다른 용매("용매화물")) 둘 모두를 함유한다.
"특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "결합한다"는 항체가 항원 또는 항원 내의 에피토프에 대해 다른 항원들에 대한 친화성보다 더 큰 친화성으로 결합하는 것을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 약 5x10-8 M 이하, 예를 들어 약 1x10-9 M 이하, 약 1x10-10 M 이하, 약 1x10-11 M 이하, 또는 약 1x10-12 M 이하의 평형 해리 상수(KD)로 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하며, 이때 전형적으로 KD는 비특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 결합하기 위한 그의 KD보다 적어도 100배 더 적다. 해리 상수는 알려진 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다. 그러나, 항원 또는 항원 내의 에피토프에 결합하는 항체는 다른 관련 항원들과의, 예를 들어 다른 종(상동체), 예컨대 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)(사이노몰거스, 사이노(cyno)) 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)(침팬지, 침프(chimp))로부터의 동일한 항원과의 교차-반응성을 가질 수 있다. 단일특이성 항체는 하나의 항원 또는 하나의 에피토프에 결합하지만, 이중특이성 항체는 2개의 별개의 항원 또는 2개의 별개의 에피토프에 결합한다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
"호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성(prototropic) 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
"치료적 유효량"은 필요한 용량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being)을 포함한다.
암과 같은 질병 또는 장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 지칭한다: 장애의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시킴; 치료되는 장애에 특징적인 증상의 악화를 억제함; 이전에 장애를 가졌던 대상체에서 그러한 장애의 재발을 제한하거나 예방함; 또는 장애에 대해 이전에 증상을 나타낸 대상체에서 증상의 재발을 제한하거나 예방함.
EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)와 관련하여 "치료 미실시(treatment
Figure pct00002
)"는 EGFR TKI 치료를 제공받지 않은 대상체를 지칭한다.
"인간화 항체"는, 하나 이상의 CDR이 비인간 종으로부터 유래되고, 적어도 하나의 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"제1 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제"(제1 세대 TKI)는 가역적 EGFR 억제제, 예컨대 게피티닙 및 에를로티닙을 지칭하며, 이들은 엑손 19에서의 결실 및 엑손 21 L858R 돌연변이와 같은 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC의 1차 치료에 효과적이다.
"제2 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제"(제2 세대 TKI)는 공유결합성 비가역적 EGFR 억제제, 예컨대 아파티닙 및 다코미팁을 지칭하며, 이들은 엑손 19에서의 결실 및 엑손 21 L858R 돌연변이와 같은 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 NSCLC의 1차 치료에 효과적이다.
"제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제"(제3 세대 TKI)는 공유결합성 비가역적 EGFR 억제제, 예컨대 오시메르티닙 및 라제르티닙을 지칭하며, 이들은 단독으로의 또는 T790M 돌연변이와 조합된, 엑손 19에서의 결실 및 엑손 21 L858R과 같은 EGFR 활성화 돌연변이에 대해 선택적이며, 야생형 EGFR에 대해서는 더 낮은 억제 활성을 갖는다.
본 발명의 방법
NSCLC는 EGFR의 키나제 도메인에서 돌연변이를 활성화함으로써 빈번하게 유도되는데, 이는 가장 일반적으로는 엑손 19에서의 인-프레임 결실 또는 엑손 21에서의 L858R 돌연변이로서 일어난다. 이들 활성화 EGFR 돌연변이를 갖는 대부분의 환자는 초기에 제1 세대 EGFR TKI, 예컨대 게피티닙 및 에를로티닙에 반응하지만; 약물 저항성이 평균 지속기간에 대한 반응을 1년 미만으로 제한한다(문헌[Kobayashi et al., New Engl J Med 2005;352(8):786-792]; 문헌[
Figure pct00003
-Soler R et al., J Clin Oncol 2004;22(16):3238-3247]). EGFR에서의 T790M 2차 돌연변이가 저항성 질병을 갖는 EGFR-돌연변이 NSCLC 환자의 대략 50%에서 확인되었다(문헌[Chen et al., Pathol Oncol Res 2009;15(4):651-658]; 문헌[Jeffers et al., J Mol Med (Berl). 1996;74(9):505-513]; 문헌[Pao et al., PLoS Med 2005;2(3):e73]; 문헌[Sequist et al., Sci Transl Med 2011;3(75):75ra26]). 이러한 돌연변이는 EGFR 키나제가 아데노신 트라이포스페이트에 대해 증가된 친화도를 갖게 하며, 이로써 가역적 TKI의 효력을 감소시키게 된다(문헌[Yun et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(6):2070-2075]). 게다가, 저항성 종양은 MET 유전자 증폭, 증가된 c-Met 단백질 발현, 및/또는 c-Met 리간드, HGF의 증가된 발현을 통해 c-Met 경로를 활성화시킬 수 있다(문헌[Engelman et al., Science 2007;316(5827):1039-1043]; 문헌[Yano et al., Cancer Res 2008;68(22):9479-9487]). c-Met 경로의 자극은 포스파티딜이노시톨-3 키나제/Akt 신호전달 경로를 활성화시킴으로써 EGFR의 TKI 차단을 우회시켜 암 세포의 생존을 촉진시키는 대안적인 기전을 제공한다. 이들 2가지 기전은 EGFR TKI에 대해 저항성인 NSCLC 환자 중 5% 내지 33%에서 동시에 일어난다(문헌[Bean et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(52):20932-20937]).
JNJ-61186372(JNJ-372)는 리간드-유도 활성화를 차단함으로써 그리고 수용체 분해를 유도함으로써, EGFR 신호전달 및 c-Met 신호전달 둘 모두를 억제하는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체이며, 미국 특허 제9,593,164호에 기재되어 있으며, 이 특허는 본 명세서에 참고로 포함된다. 게다가, 종양 세포의 표면 상에의 고수준의 EGFR 및 c-Met의 존재는 Fc-매개 이펙터 기전, 예컨대 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 항체-의존성 세포성 식세포작용(ADCP)을 통해 면역 이펙터 세포에 의한 파괴를 위하여 이들 세포를 표적화할 수 있게 한다. JNJ-372는 하기 아미노산 서열에 의해 정의된다: EGFR 결합 도메인은 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하고; c-Met 결합 도메인은 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하고; EGFR 결합 도메인은 서열 번호 13의 중쇄 가변 도메인(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하고; c-Met 결합 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하고; 항체는 서열 번호 17의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 18의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
>서열 번호 1(HCDR1, EGFR 결합 아암)
TYGMH
>서열 번호 2(HCDR2, EGFR 결합 아암)
VIWDDGSYKYYGDSVKG
>서열 번호 3(HCDR3, EGFR 결합 아암)
DGITMVRGVMKDYFDY
>서열 번호 4(LCDR1, EGFR 결합 아암)
RASQDISSALV
>서열 번호 5(LCDR2, EGFR 결합 아암)
DASSLES
>서열 번호 6(LCDR3, EGFR 결합 아암)
QQFNSYPLT
>서열 번호 7(HCDR1, c-Met 결합 아암)
SYGIS
>서열 번호 8(HCDR2, c-Met 결합 아암)
WISAYNGYTNYAQKLQG
>서열 번호 9(HCDR3, c-Met 결합 아암)
DLRGTNYFDY
>서열 번호 10(LCDR1, c-Met 결합 아암)
RASQGISNWLA
>서열 번호 11(LCDR2, c-Met 결합 아암)
AASSLLS
>서열 번호 12(LCDR3, c-Met 결합 아암)
QQANSFPIT
>서열 번호 13(VH, EGFR 결합 아암)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSS
>서열 번호 14(VL, EGFR 결합 아암)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK
>서열 번호 15(VH, c-Met 결합 아암)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCETSGYTFTSYGISWVRQAPGHGLEWMGWISAYNGYTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDLRGTNYFDYWGQGTLVTVSS
>서열 번호 16(VL, c-Met 결합 아암)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWFQHKPGKAPKLLIYAASSLLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIK
>서열 번호 17 HC1
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
>서열 번호 18 LC1
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>서열 번호 19 HC2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCETSGYTFTSYGISWVRQAPGHGLEWMGWISAYNGYTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDLRGTNYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
>서열 번호 20 LC2
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라제르티닙은 제3 세대 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)이며; 라제르티닙의 구조 및 합성은 미국 특허 제9,593,098호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에서 화학식 I로 나타낸 라제르티닙 유리 염기의 화학명은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(본 명세서에서 라제르티닙으로 지칭됨)이다. 라제르티닙의 메실레이트 염은 화학식 II로 나타낼 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00004
.
라제르티닙의 실시 형태(예를 들어, 염 및 결정질 형태)가 PCT/KR2018/004473호에 기재되어 있으며, 이 또한 본 명세서에 참고로 포함된다.
특정 실시 형태에 따르면, 유리 염기 형태의 라제르티닙은 야생형 EGFR에는 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않으며, T790M의 단일 돌연변이 및 이중 돌연변이에 대해 강한 억제 활성을 갖는 고도로 선택적이고 비가역적인 EGFR TKI이며; 예를 들어, 그것은 활성화 EGFR 돌연변이 del19 및 L858R뿐만 아니라, T790M 돌연변이를 표적화한다. 본 발명의 일 태양에서, 돌연변이는 delE746-A750, L858R, 또는 T790M일 수 있고, 그것은 delE746-A750/T790M 또는 L858R/T790M으로부터 선택되는 이중 돌연변이일 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 병용 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 병용 요법은 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
.
본 발명의 일 실시 형태는 또한 EGFR 또는 c-Met 발현 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 병용 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 병용 요법은 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00006
.
본 발명의 일 실시 형태는 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 특히 대상체에서 약제로서 사용하기 위한, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00007
.
본 발명의 일 실시 형태는 암의 치료에 사용하기 위한, 특히 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00008
.
본 발명의 일 실시 형태는 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 사용하기 위한, 특히 대상체에서 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00009
.
본 발명의 일 실시 형태는 암의 치료를 위한, 특히 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물의 사용을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00010
.
본 발명의 일 실시 형태는 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료를 위한, 특히 대상체에서 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물의 사용을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00011
.
본 발명의 일 실시 형태는 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00012
.
본 발명의 일 실시 형태는 암의 치료에 있어서, 특히 대상체에서의 암의 치료에 있어서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제품을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00013
.
본 발명의 일 실시 형태는 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 있어서, 특히 대상체에서의 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 있어서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제품을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00014
.
본 발명의 일 실시 형태는 암의 치료에 있어서, 특히 대상체에서의 암의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 특히 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체, 특히 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00015
.
본 발명의 일 실시 형태는 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 있어서, 특히 대상체에서의 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 특히 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체, 특히 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00016
.
각각의 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체, 및 라제르티닙 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 동시에(예를 들어, 동일한 약제학적 조성물의 일부로서, 또는 별개의 약제학적 조성물로) 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염 형태는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트라이에티오다이드 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다이에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-라이신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트라이에탄올아민 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 염은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태와, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산을 포함하지만 이로 한정되지 않는 적합한 무기 또는 유기 산의 반응에 의해 형성된다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함하거나 이들일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기 형태로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하는, EGFR에 결합하는 제1 도메인, 및 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, c-Met에 결합하는 제2 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, EGFR에 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형이다. 위치 214, 356, 358, 422, 431, 435 또는 436(잔기 넘버링은 EU 넘버링에 따름)에서의 변이와 함께, 약간의 변이가 IgG1 불변 도메인 내에 존재한다(예를 들어, 잘 알려진 동종이인자형) (예를 들어, IMGT 웹 자원(Web resource); IMGT 레퍼토리(Repertoire) (IG 및 TR); 단백질 및 대립유전자; 동종이인자형 참조). 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 임의의 IgG1 동종이인자형, 예컨대 G1m17, G1m3, G1m1, G1m2, G1m27 또는 G1m28을 가질 수 있다. 예시적인 IgG1 불변 도메인의 아미노산 서열이 서열 번호 21에 나타나 있다.
IgG1 불변 도메인 (서열 번호 21)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 푸코스 함량이 약 1% 내지 약 15%인 바이안테나리(biantennary) 글리칸 구조를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 푸코스 함량이 약 1% 내지 약 15%, 예를 들어 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%인 바이안테나리 글리칸 구조를 갖는다.
푸코스의 상대량은 모든 당구조(glycostructure)에 대한 푸코스-함유 구조의 백분율이다. 이들은, 예를 들어 하기와 같은 다수의 방법에 의해 특성화 및 정량화될 수 있다: 1) 국제 특허 출원 공개 WO2008/077546 2호에 기재된 바와 같이 N-글리코시다제 F 처리된 샘플(예를 들어, 복합, 혼성, 및 올리고- 및 고-만노스 구조)의 MALDI-TOF를 사용하는 방법; 2) Asn297 글리칸의 효소적 방출을 행하고, 후속으로, 유도체화하고, 형광 검출을 사용하는 HPLC(UPLC) 및/또는 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 검출/정량화함에 의한 방법; 3) 엔도(Endo) S, 또는 제1 GlcNAc 단당과 제2 GlcNAc 단당 사이를 절단하여 푸코스가 제1 GlcNAc에 부착된 상태로 남겨 두는 다른 효소로 Asn297 글리칸을 처리하거나 처리하지 않고서, 천연 또는 환원된 mAb의 온전한 단백질을 분석하는 방법; 4) 효소적 분해(예를 들어, 트립신 또는 엔도펩티다제 Lys-C)에 의해 mAb를 구성 펩티드들로 효소분해하고, 후속으로 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 분리, 검출 및 정량화하는 방법; 5) Asn297에서의 PNGase F에 의한 특이적인 효소적 탈글리코실화에 의해 mAb 단백질로부터 mAb 올리고당을 분리하는 방법. 이렇게 방출된 올리고당은 형광단으로 표지되고, 하기를 가능하게 하는 다양한 상보적 기법에 의해 분리 및 확인될 수 있다: 실험 질량과 이론 질량의 비교에 의한 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화(matrix-assisted laser desorption ionization, MALDI) 질량 분석에 의한 글리칸 구조의 미세한 특성화, 이온 교환 HPLC(GlycoSep C)에 의한 시알화도(degree of sialylation)의 결정, 순상 HPLC(글리코셉 N)에 의한 친수성 기준에 따른 올리고당 형태의 분리 및 정량화, 및 고성능 모세관 전기영동-레이저 유도 형광(high performance capillary electrophoresis-laser induced fluorescence, HPCE-LIF)에 의한 올리고당의 분리 및 정량화.
ADCC를 유도하는 항체의 능력은 그의 올리고당 성분을 조작함으로써 향상될 수 있다. 인간 IgG1 또는 IgG3은 잘 알려진 바이안테나리 G0, G0F, G1, G1F, G2 또는 G2F 형태의 글리칸의 대부분에 의해 Asn297에서 N-글리코실화된다. 조작되지 않은 CHO 세포에 의해 생성된 항체는 전형적으로 약 85% 이상의 글리칸 푸코스 함량을 갖는다. 바이안테나리 복합형 올리고당으로부터의 코어(core) 푸코스의 제거는, 항원 결합 또는 보체 의존성 세포독성(CDC) 활성을 변경시키지 않고서, 개선된 FcγRIIIa 결합을 통해 항체의 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 향상시킨다. 감소된 푸코스 함량을 갖는 항체는 바이안테나리 복합형의 Fc 올리고당을 보유하는 비교적 고도로 탈푸코실화된 항체의 성공적인 발현으로 이어지는 것으로 보고된 상이한 방법들을 사용하여 제조될 수 있는데, 이러한 방법에는, 예컨대 다음과 같은 것이 있다: 배양물 오스몰랄 농도(osmolality)의 제어(문헌[Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 Lec13의 적용(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-26740, 2002]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 EB66의 적용(문헌[Olivier et al., MAbs; 2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서의 래트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용(문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-3473, 2003]), 특이적으로 α 1,6-푸코실트랜스퍼라제(FUT8) 유전자에 대한 짧은 간섭(small interfering) RNA의 도입(문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng 88:901-908, 2004]), 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III과 골지(Golgi) α-만노시다제 II 또는 강력한 알파-만노시다제 I 억제제인 키푸넨신(kifunensine)의 공발현(문헌[Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-861, 2006]; 문헌[Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008]).
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물, 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체로 나타낸 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00017
.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물로 나타낸 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00018
.
일부 실시 형태에서, 암은 EGFR 또는 c-Met 발현 암이다.
일부 실시 형태에서, 암은 EGFR 및 c-Met 발현 암이다.
일부 실시 형태에서, 암은 EGFR 발현 암이다.
일부 실시 형태에서, 암은 c-Met 발현 암이다.
일부 실시 형태에서, EGFR 또는 c-Met 발현 암은 야생형 EGFR, EGFR 돌연변이, EGFR 유전자 증폭, 증가된 수준의 순환 HGF, 야생형 c-Met, c-Met 돌연변이, c-Met 유전자 증폭 또는 돌연변이체 KRAS와 관련된다. EGFR 돌연변이는 엑손 19 결실 또는 L858R 돌연변이와 같은 활성화 돌연변이일 수 있다.
암과 관련될 수 있는 예시적인 EGFR 돌연변이, 예컨대 EGFR 활성화 돌연변이는 EGFR의 적어도 하나의 생물학적 활성의 증가, 예컨대 상승된 티로신 키나제 활성, 수용체 동종이량체 및 이종이량체의 형성, 향상된 리간드 결합 등으로 이어지는 점 돌연변이, 결실 돌연변이, 삽입 돌연변이, 역위, 또는 유전자 증폭을 포함한다. 돌연변이는 EGFR 유전자 또는 EGFR 유전자와 관련된 조절 영역의 임의의 부분에 위치할 수 있으며, 엑손 18, 19, 20 또는 21에서의 돌연변이를 포함할 수 있다. EGFR 활성화 돌연변이의 다른 예가 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 US2005/0272083호 참조). EGFR 및 기타 ErbB 수용체 - 수용체 동종이량체 및 이종이량체, 수용체 리간드, 자가인산화 부위, 및 ErbB 매개 신호전달에 관여하는 신호전달 분자를 포함함 - 에 관한 정보는 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer 5: 341-354, 2005] 참조).
일부 실시 형태에서, EGFR 돌연변이는 E709K, L718Q, L718V, G719A, G719X, G724X, G724S, I744T, E746K, L747S, E749Q, A750P, A755V, V765M, C775Y, T790M, L792H, L792V, G796S, G796R, G796C, C797S, T854I, L858P, L858R, L861X, delE746-A750, delE746_T751InsKV, delE746_A750InsHS, delE746_T751InsFPT, delE746_T751InsL, delE746_S752InsIP, delE746_P753InsMS, delE746_T751InsA, delE746_T751InsAPT, delE746_T751InsVA, delE746_S752InsV, delE746_P753InsVS, delE746_K754InsGG, delE746_E749, delE746_E749InsP, delL747_E749, delL747_A750InsP, delL747_T751InsP, delL747_T751InsN, delL747_S752InsPT, delL747_P753InsNS, delL747_S752InsPI, delL747_S752, delL747_P753InsS, delL747_K754, delL747_T751InsS, delL747_T751, delL747_P753InsS, delA750_I759InsPT, delT751_I759InsT, delS752_I759, delT751_I759InsN, delT751_D761InsNLY, delS752_I759, delR748-P753, delL747-P753insS, delL747-T751, M766_A767InsA, S768_V769InsSVA, P772_H773InsNS, D761_E762InsX, A763_Y764InsX, Y764_Y765 InsX, M766_A767InsX, A767_V768 InsX, S768_V769 InsX, V769_D770 InsX, D770_N771 InsX, N771_P772 InsX, P772_H773 InsX, H773_V774 InsX, V774_C775 InsX, EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 결실, 또는 EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 삽입, EGFR 엑손 19에서의 하나 이상의 결실, 또는 EGFR 엑손 19에서의 하나 이상의 삽입, 또는 이들의 임의의 조합이며, 여기서 X는 임의의 천연 발생 아미노산을 지칭하고, 1 내지 7개의 아미노산 길이일 수 있다. 돌연변이의 명명법은 잘 알려져 있다.
일부 실시 형태에서, EGFR 돌연변이는 엑손 19에서의 하나 이상의 결실 또는 L858R, 또는 이들의 임의의 조합이다. 예시적인 엑손 19 결실은 delE746-A750, delE746_T751InsKV, delE746_A750InsHS, delE746_T751InsFPT, delE746_T751InsL, delE746_S752InsIP, delE746_P753InsMS, delE746_T751InsA, delE746_T751InsAPT, delE746_T751InsVA, delE746_S752InsV, delE746_P753InsVS, delE746_K754InsGG, delE746_E749, delE746_E749InsP, delL747_E749, delL747_A750InsP, delL747_T751InsP, delL747_T751InsN, delL747_S752InsPT, delL747_P753InsNS, delL747_S752InsPI, delL747_S752, delL747_P753InsS, delL747_K754, delL747_T751InsS, delL747_T751, delL747_P753InsS, delA750_I759InsPT, delT751_I759InsT, delS752_I759, delT751_I759InsN, delT751_D761InsNLY, delS752_I759, delR748-P753 및 delL747-P753insS, delL747-T751이다.
예시적인 c-Met 돌연변이는 c-Met 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성의 증가, 예컨대 상승된 티로신 키나제 활성, 수용체 동종이량체 및 이종이량체의 형성, 향상된 리간드 결합 등으로 이어지는 점 돌연변이, 결실 돌연변이, 삽입 돌연변이, 역위, 또는 유전자 증폭을 포함한다. 돌연변이는 c-Met 유전자 또는 이 유전자와 관련된 조절 영역의 임의의 부분에 위치할 수 있으며, 예컨대 c-Met의 키나제 도메인에서의 돌연변이일 수 있다. 예시적인 c-Met 돌연변이는 잔기 위치 N375, V13, V923, R175, V136, L229, S323, R988, S1058/T1010 및 E168에서의 돌연변이, 또는 엑손 14 스키핑 돌연변이(skipping mutation)이다.
일부 실시 형태에서, c-Met 돌연변이는 c-Met 엑손 14 스키핑 돌연변이이다.
EGFR 및 c-Met 돌연변이 또는 유전자 증폭을 검출하기 위한 방법은 잘 알려져 있다.
일부 실시 형태에서, 암은 KRAS 돌연변이체이다. 예시적인 KRAS 돌연변이는 G12V, G12C 또는 G12A 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 병용 요법을 투여하기 전에 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 진단되었다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 새로 진단된 암을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 새로 진단된 EGFR 또는 c-Met 발현 암을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 새로 진단된 EGFR 및 c-Met 발현 암을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 새로 진단된 EGFR 발현 암을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 새로 진단된 c-Met 발현 암을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 새로 진단된 암을 갖는 대상체는 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 새로 진단된 EGFR 또는 c-Met 발현 암을 갖는 대상체는 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는다. 엑손 20 돌연변이(하나 이상의 아미노산의 삽입)는 일반적으로 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)에 대해 저항성을 나타낸다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO2018/094225호 참조). 예시적인 엑손 20 돌연변이는 M766_A767InsA, S768_V769InsSVA, P772_H773InsNS, D761_E762InsX, A763_Y764InsX, Y764_Y765 InsX, M766_A767InsX, A767_V768 InsX, S768_V769 InsX, V769_D770 InsX, D770_N771 InsX, N771_P772 InsX, P772_H773 InsX, H773_V774 InsX, 및 V774_C775 InsX를 포함하며, 여기서 X는 1 내지 7개의 아미노산이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 포지오티닙에 의한 치료에 대해 저항성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 티로신 키나제 억제제(TKI) 치료 미실시이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI) 치료 미실시이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 제1 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성이다.
일부 실시 형태에서, 제1 세대 EGFR TKI는 에를로티닙 또는 게피티닙이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 제2 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성이다.
일부 실시 형태에서, 제2 세대 EGFR TKI는 아파티닙이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 제3 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성이다.
일부 실시 형태에서, 제3 세대 EGFR TKI는 오시메르티닙이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 이전의 항암 요법에 의한 치료에 대해 저항성을 나타내거나 획득 저항성을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 이전의 항암 요법은 화학요법, 표적화된 항암 요법 또는 키나제 억제제이다.
일부 실시 형태에서, TKI는 EGFR, c-Met, HER2, HER3, HER4, VEGFR 또는 AXL의 억제제이다.
일부 실시 형태에서, TKI는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 EGFR 억제제에 대해 저항성을 나타내거나 획득 저항성을 갖는다. 암이 저항성을 획득할 수 있는 예시적인 EGFR 억제제는 항-EGFR 항체 세툭시맙(ERBITUX®), 판티누무맙(VECTIBIX®), 마투주맙, 니모투주맙, 소분자 EGFR 억제제 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), EKB-569(펠리티닙, 비가역적 EGFR TKI), pan-ErbB 및 다른 수용체 티로신 키나제 억제제, 라파티닙(EGFR 및 HER2 억제제), 펠리티닙(EGFR 및 HER2 억제제), 반데타닙(ZD6474, ZACTIMA™, EGFR, VEGFR2 및 RET TKI), PF00299804(다코미티닙, 비가역적 pan-ErbB TKI), CI-1033(비가역적 pan-erbB TKI), 아파티닙(BIBW2992, 비가역적 pan-ErbB TKI), AV-412(이중 EGFR 및 ErbB2 억제제), EXEL-7647(EGFR, ErbB2, GEVGR 및 EphB4 억제제), CO-1686(비가역적 돌연변이체-선택적 EGFR TKI), AZD9291(비가역적 돌연변이체-선택적 EGFR TKI), 및 HKI-272(네라티닙, 비가역적 EGFR/ErbB2 억제제)이다.
대상체는 항암 요법에 의한 치료에 대해 저항성을 나타내거나, 저항성이 발생되었거나, 또는 저항성 발생에 취약한지를 결정하기 위해 다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용될 수 있다. 항암 요법에 대한 저항성과 관련될 수 있는 증상은, 환자의 웰빙(well-being)의 감소 또는 정체, 종양 크기의 증가, 종양 성장의 정지성 또는 지연성 감소, 및/또는 체내에서 한 위치로부터 다른 기관, 조직 또는 세포로의 암성 세포의 확산을 포함한다. 암과 관련된 다양한 증상의 재확립 또는 악화는 또한, 대상체가 항암 요법에 대해 저항성이 발생되었거나 또는 저항성 발생에 취약하다는 것을 나타낼 수 있으며, 예컨대 식욕부진, 인지 기능이상, 우울증, 호흡곤란, 피로, 호르몬 교란, 호중구감소증, 통증, 말초 신경병증, 및 성기능이상이다. 암과 관련된 증상은 암의 유형에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 자궁경부암과 관련된 증상은 비정상적인 출혈, 통상적이지 않은 중질 질 분비물, 정상 월경 주기와 관련 없는 골반통, 방광 통증 또는 배뇨 동안의 통증, 및 정기적인 월경 기간들 사이에서의 출혈, 성교 후, 질세척 후, 또는 골반 검사 후 출혈을 포함할 수 있다. 폐암과 관련된 증상은 지속적인 기침, 객혈, 숨참, 천명, 흉통, 식욕 상실, 노력 없이 일어나는 체중 감량, 및 피로를 포함할 수 있다. 간암에 대한 증상은 식욕 상실 및 체중 감량, 복통, 특히 등 및 어깨로 확대될 수 있는 복부의 우상부에서의 통증, 구역 및 구토, 전신 쇠약 및 피로, 종대된 간, 복부 종창(복수), 및 피부 및 눈의 흰자위의 황변(황달)을 포함할 수 있다. 종양학에서 숙련된 자는 특정 암 유형과 관련된 증상을 용이하게 확인할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 상피 세포암, 유방암, 난소암, 폐암, 폐 선암종, 편평 세포 폐암, 소세포 폐암, 결직장암, 항문암, 전립선암, 신장암, 방광암, 두경부암, 인두암, 코의 암, 췌장암, 피부암, 구강암, 혀암, 식도암, 질암, 자궁경부암, 비장암, 고환암, 위암, 흉선암, 결장암, 갑상선암, 간암, 간세포 암종(HCC) 또는 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC)이다. 일부 실시 형태에서, 암은 전이성 암이다.
일부 실시 형태에서, 암은 NSCLC이다. 일부 실시 형태에서, 암은 상피 세포암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 폐 선암종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 편평 세포 폐암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 소세포 폐암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 결직장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 항문암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 신장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 인두암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 코의 암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 피부암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 구강암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 혀암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 질암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 비장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 고환암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 위암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 흉선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 갑상선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 간암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 HCC이다. 일부 실시 형태에서, 암은 PRCC이다.
일부 실시 형태에서, NSCLC는 편평 세포 암종, 선암종, 및 대세포 암종을 포함한다. 일부 실시 형태에서, NSCLC의 세포는 상피 표현형을 갖는다. 일부 실시 형태에서, NSCLC는 하나 이상의 EGFR 억제제에 의한 치료에 대해 획득 저항성을 갖는다.
NSCLC에서, EGFR 유전자에서의 특이적 돌연변이는 EGFR 티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI)에 대한 높은 반응 속도(70 내지 80%)와 관련된다. EGFR에서의 엑손 19에서의 5개의 아미노산 결실 또는 점 돌연변이 L858R은 EGFR-TKI 감수성과 관련된다(문헌[Nakata and Gotoh, Expert Opin Ther Targets 16 :771-781, 2012]). 이들 돌연변이는 EGFR 키나제 활성의 리간드-비의존성 활성화를 가져온다. EGFR 활성화 돌연변이는 NSCLC 환자의 10 내지 30%에서 발생하며, 동아시아인, 여성, 비흡연자, 및 선암종 조직구조를 갖는 환자에서 유의하게 더 일반적이다(문헌[Janne and Johnson Clin Cancer Res 12(14 Suppl): 4416s-4420s, 2006]). EGFR 유전자 증폭은 또한 EGFR-TKI 치료 후의 반응과 강하게 상관된다(문헌[Cappuzzo et al., J Natl Cancer Inst 97:643-55, 2005]). EGFR 엑손 20 삽입은 EGFR TKI 저항성과 관련되어 있다.
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자의 대부분은 초기에 EGFR TKI 요법에 반응하지만, 사실상 모두는 저항성을 획득하며, 이는 지속적인 반응을 방해한다. 환자의 50 내지 60%는 EGFR의 키나제 도메인에서의 제2 부위 점 돌연변이(T790M)로 인해 저항성을 획득한다. EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 저항성을 나타내게 되는 모든 종양의 거의 60%는 c-Met 발현을 증가시키거나, c-Met 유전자를 증폭시키거나, 또는 그의 유일한 알려진 리간드, HGF를 증가시킨다(문헌[Turke et al., Cancer Cell, 17:77-88, 2010]).
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 약 1000 mg, 약 1010 mg, 약 1020 mg, 약 1030 mg, 약 1040 mg, 약 1050 mg, 약 1060 mg, 약 1070 mg, 약 1080 mg, 약 1090 mg, 약 1100 mg, 약 1110 mg, 약 1120 mg, 약 1130 mg, 약 1140 mg, 약 1150 mg, 약 1160 mg, 약 1170 mg, 약 1180 mg, 약 1190 mg, 약 1200 mg, 약 1210 mg, 약 1220 mg, 약 1230 mg, 약 1240 mg, 약 1250 mg, 약 1260 mg, 약 1270 mg, 약 1280 mg, 약 1290 mg, 약 1300 mg, 약 1310 mg, 약 1320 mg, 약 1330 mg, 약 1340 mg, 약 1350 mg, 약 1360 mg, 약 1370 mg, 약 1380 mg, 약 1390 mg, 약 1400 mg, 약 1410 mg, 약 1420 mg, 약 1430 mg, 약 1440 mg, 약 1450 mg, 약 1460 mg, 약 1470 mg, 약 1480 mg, 약 1490 mg, 약 1500 mg, 약 1510 mg, 약 1520 mg, 약 1530 mg, 약 1540 mg, 약 1550 mg, 약 1560 mg, 약 1570 mg, 약 1580 mg, 약 1590 mg, 약 1600 mg, 약 1610 mg, 1620 mg, 약 1630 mg, 약 1640 mg, 약 1650 mg, 약 1660 mg, 약 1670 mg, 약 1680 mg, 약 1690 mg, 약 1700 mg, 약 1710 mg, 약 1720 mg, 약 1730 mg, 약 1740 mg, 약 1750 mg, 약 1760 mg, 약 1770 mg, 약 1780 mg, 약 1790 mg, 약 1800 mg, 약 1810 mg, 약 1820 mg, 약 1830 mg, 약 1840 mg, 약 1850 mg, 약 1860 mg, 약 1870 mg, 약 1880 mg, 1890 mg, 약 1900 mg, 약 1910 mg, 약 1920 mg, 약 1930 mg, 약 1940 mg, 약 1950 mg, 약 1960 mg, 약 1970 mg, 약 9810 mg, 약 1990 mg 또는 약 2000 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg, 약 700 mg, 약 1050 mg 또는 약 1400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 700 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1050 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 1400 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 II의 화합물, 라제르티닙의 메실레이트 염)은 약 20 mg 내지 약 320 mg의 용량으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 그 용량 내의 화학식 I의 화합물의 유리 염기의 양을 지칭한다. 예를 들어, 용량이 라제르티닙의 메실레이트 염(화학식 II의 화합물)을 포함하는 실시 형태에 따르면, 용량은 라제르티닙 유리 염기(화학식 I의 화합물)의 양을 지칭하며; 예를 들어, 이는 mg/용량 단위로 표 1에 나타낸 바와 같다:
[표 1]
Figure pct00019
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 40 mg 내지 약 320 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 80 mg 내지 약 320 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 160 mg 내지 약 320 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 240 mg 내지 약 320 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 40 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 80 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 160 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 II의 화합물, 라제르티닙의 메실레이트 염)은 적어도 약 20 mg, 적어도 약 40 mg, 적어도 약 60 mg, 적어도 약 80 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 120 mg, 적어도 약 140 mg, 적어도 약 160 mg, 적어도 약 180 mg, 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 또는 적어도 약 320 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 II의 화합물, 라제르티닙의 메실레이트 염)은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg 또는 약 320 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 II의 화합물, 라제르티닙의 메실레이트 염)은 일일 1회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 II의 화합물, 라제르티닙의 메실레이트 염)은 매일 약 20 mg 내지 약 320 mg(예를 들어, 매일 약 240 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 II의 화합물, 라제르티닙의 메실레이트 염)은 매일 약 160 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 기재된 임의의 용량, 예를 들어 매일 약 20 mg 내지 약 320 mg(예를 들어, 매일 약 240 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 본 명세서에 기재된 임의의 용량, 예를 들어 매일 약 20 mg 내지 약 320 mg(예를 들어, 매일 약 240 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 기재된 임의의 용량, 예를 들어 매일 약 160 mg 내지 약 240 mg(예를 들어, 매일 약 240 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 본 명세서에 기재된 임의의 용량, 예를 들어 매일 약 160 mg 내지 약 240 mg(예를 들어, 매일 약 240 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 매일 약 160 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 매일 약 160 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 매일 약 160 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 매일 약 240 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 매일 약 240 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 매일 약 240 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시 형태에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같은(예를 들어, 전술된 바와 같은 그리고 실시예 3에서와 같은) 투여 계획에 따라, 본 명세서에 기재된 바와 같은 용도를 위한 JNJ-61186372와 병용된 라제르티닙, 또는 JNJ-61186372와 병용된 라제르티닙으로 환자를 치료하는 방법은 환자의 종양 크기를 감소시키는 데 효과적이다(예를 들어, 실시예 4 참조). 예를 들어, 그러한 효과는 제1 세대 TKI에 대해서 진행 후에 EGFR T790M 음성 질병을 갖는 NSCLC로 진단된 환자에서, 그리고 이전의 제3 세대 TKI 요법 후에 진행을 갖는 환자에서 관찰될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성이거나, 또는 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성이다.
CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성인 대상체는 FcγRIIIa-158F/F 유전자형을 갖는다. CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성인 대상체는 FcγRIIIa-158F/V 유전자형을 갖는다. CD16은 또한 Fc 감마 수용체 IIIa(FcγRIIIa) 또는 저친화도 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 III-A 아이소형(isoform)으로 알려져 있다. FcγRIIIa 단백질 잔기 위치 158에서의 발린/페닐알라닌(V/F) 다형성(polymorphism)은 인간 IgG에 대한 FcγRIIIa 친화도에 영향을 주는 것으로 밝혀져 있다. FcγRIIIa-158F/F 또는 FcγRIIIa-158F/V 다형성을 갖는 수용체는 FcγRIIIa-158V/V와 비교할 때 감소된 Fc 관여 및 이에 따른 감소된 ADCC를 보여준다. 감소된 푸코스 함량을 갖는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 FcγRIIIa-158F/F 또는 FcγRIIIa-158F/V 유전자형을 갖는 환자의 치료에 더 효능이 있을 수 있다. 환자는 일상적인 방법을 사용하여 그의 FcγRIIIa 다형성에 대해 분석될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 대상체에게는 제3 항암 요법이 투여되는 것이 추가로 행해진다.
일부 실시 형태에서, 제3 항암 요법은 화학요법, 표적화된 항암 요법 또는 키나제 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 EGFR, c-Met, HER2, HER3, HER4, VEGFR 또는 AXL의 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 EGFR의 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 c-Met의 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 HER2의 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 HER3의 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 HER4의 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 VEGFR의 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 AXL의 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 반데타닙, 아파티닙, 오시메르티닙, 포지오티닙, 크리오티닙, 카보잔티닙, 캅마티닙, 악시티닙, 렌바티닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 파조파닙, 소라페닙 또는 수니티닙이다.
일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 게피티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 라파티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 반데타닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 아파티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 오시메르티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 포지오티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 크리오티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 카보잔티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 캅마티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 악시티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 렌바티닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 닌테다닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 레고라페닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 파조파닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시 형태에서, 키나제 억제제는 수니티닙이다.
본 발명의 방법에서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체 및 라제르티닙과 병용하여 투여될 수 있는 항암 요법은 당업자에게 알려진 화학요법 약물 또는 다른 항암 치료제 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 화학요법제는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이며, 성장 억제제 또는 다른 세포독성제를 포함하고, 알킬화제, 항대사물제, 항미소관 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 수용체 티로신 키나제 억제제, 혈관생성 억제제 등을 포함한다. 화학요법제의 예에는 하기가 포함된다: 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보퀀, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아밀아민 - 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아미드, 트라이에틸렌티오포스포아미드 및 트라이메틸올로멜라민을 포함함 -; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카루비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀄라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물제, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-FU; 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀀; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK®; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지퀀; 2,2′,2″-트라이클로로트라이에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드 또는 탁세인 패밀리의 구성원, 예컨대 파클리탁셀(TAXOL®), 도세탁셀(TAXOTERE®) 및 이들의 유사체; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포아이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레틴산; 에스페라미신; 카페시타빈; 소라페닙(NEXAVAR®), 수니티닙(SUTENT®), 파조파닙(VOTRIENT™), 토세라닙(PALLADIA™), 반데타닙(ZACTIMA™), 세디라닙(RECENTIN®), 레고라페닙(BAY 73-4506), 악시티닙(AG013736), 레스타우르티닙(CEP-701), 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA™), 아파티닙(BIBW 2992), 라파티닙(TYKERB®), 네라티닙(HKI-272) 등을 포함한, 수용체 티로신 키나제 및/또는 혈관생성의 억제제, 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체. 이러한 정의에서는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 하기가 또한 포함된다: 항-에스트로겐제 - 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(FARESTON®)을 포함함 -; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤라이드, 및 고세레릴; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체. 문헌[Wiemann et al., 1985, in Medical Oncology (Calabresi et aL, eds.), Chapter 10, McMillan Publishing]에 개시된 것들과 같은 다른 종래의 세포독성 화학적 화합물이 또한 본 발명의 방법에 적용가능하다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체의 투여 전에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체의 투여 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후에 1회 이상 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체의 투여 후에 1회 이상 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 그 이상의 횟수로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체를 투여한 후에 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 그 이상의 횟수로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 간헐적으로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체를 투여한 후에 간헐적으로 투여된다.
이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체, 또는 제3 항암 요법의 투여들 사이의 시간 길이는 수 분, 예컨대 약 1, 2, 5, 10, 30 또는 60분, 또는 수 시간, 예컨대 약 2, 4, 6, 10, 12, 24 또는 36시간, 또는 예컨대 약 2, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56일 또는 그 이상일 수 있다.
이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 제3 항암제는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체와 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체 또는 제3 항암제는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 비히클 등일 수 있다. 그러한 비히클은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 액체일 수 있다. 예를 들어, 0.4% 식염수 및 0.3% 글리신이 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이들 용액은 무균성이고 일반적으로 미립자 물질이 없다. 이들은 통상적인 잘 알려진 멸균 기법(예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 호변이성질체는 경구 제제, 예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제로서 투여된다.
분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물에 대한 것과 같은 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절하도록 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용-코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 멸균수를 포함할 수 있으며, 용해도 또는 보존성을 증가시키기 위해 다른 부형제가 첨가될 수 있다. 주사용 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 다른 인간 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민을 포함하는 적합한 비히클 및 제형이, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Troy, D.B. ed., Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA 2006, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing pp 691-1092, 특히 pp. 958-989 참조]에 기재되어 있다.
조성물은 pH 조정제 및 완충제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은 생리학적 조건에 근접시키기 위하여 필요한 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 그러한 약제학적 제형에서 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 농도는 약 0.5 중량% 미만부터, 통상 적어도 약 1 중량%까지, 많게는 15 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량% 또는 50 중량%까지 변동될 수 있으며, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 필요 용량, 유체 부피, 점도 등에 기초하여 주로 선택될 수 있다. 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 예컨대 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 500 mg 약 600 mg 또는 약 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
투여 방식은 이러한 항체를 숙주에게 전달하는 임의의 적합한 경로일 수 있으며, 예컨대 비경구 투여, 예를 들어 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하, 폐, 경점막(구강, 비강내, 질내, 직장) 투여로서, 이러한 투여에서는 정제, 캡슐, 용액, 분말, 겔, 입자 형태이고, 주사기, 이식 장치, 삼투압 펌프, 카트리지, 마이크로펌프 내에 담긴 제형; 또는 당업자에 의해 인식되는 다른 수단을 사용하는데, 이는 당업계에 잘 알려진 바와 같다. 부위 특이적 투여는, 예를 들어, 종양내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 자궁경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심막내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 혈관내, 방광내, 병변내, 질, 직장, 협측, 설하, 비강내, 또는 경피 전달에 의해 달성될 수 있다.
이제 본 발명을 하기의 구체적인 비제한적 실시예를 참조하여 설명할 것이다.
실시예 1. 라제르티닙과 병용된 JNJ-372는 H1975 인간 폐 암종 이종이식편 모델에서 종양 세포 사멸을 나타내었다
본 연구의 목적은 활성화 EGFR(L858R) 및 제2 부위 저항성 EGFR(T790M) 돌연변이를 갖는 H1975 인간 폐 이종이식편에서뿐만 아니라, c-Met 경로가 인간 HGF(c-Met 리간드)의 자가분비 과발현에 의해 활성화되는 H1975-HGF 이종이식편에서 제3 세대 TKI 라제르티닙 및 오시메르티닙과 병용된 JNJ-372의 항종양 활성을 평가하기 위한 것이었다.
방법
암컷 무흉선 누드 마우스(Crl:NU(Ncr)-Foxn1nu, Charles River)는 9주령된 것이었으며, 처리 시작 시점에서 19.0 내지 27.2 그램(g)의 체중(BW) 범위를 가졌다. 동물들에게 물(역삼투, 1 ppm Cl), 및 18.0%의 조 단백질(crude protein), 5.0%의 조 지방(crude fat), 및 5.0%의 조 섬유(crude fiber)로 이루어진 NIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet®를 자유식(ad libitum)으로 공급하였다. 마우스를 정적 마이크로아이솔레이터(static microisolator) 내의 조사된(irradiated) Enrich-o'cobs™ Laboratory Animal Bedding 상에 20 내지 22℃(68 내지 72℉)에서 그리고 40 내지 60% 습도에서 12시간 광 주기로 수용하였다. 모든 연구는 규제, 관리보호(husbandry), 수술 절차, 사료 및 유동물 규정, 및 수의학적 케어에 대해 Guide for Care and Use of Laboratory Animals의 권고사항을 준수하였다.
종양 세포 배양
NCI-H1975 세포를 10% 소태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 단위/mL의 소듐 페니실린 G, 25 ㎍/mL의 겐타마이신, 및 100 ㎍/mL의 스트렙토마이신 설페이트를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 중간-대수기(mid-log phase)까지 성장시켰다. 5% CO2 및 95% 공기의 분위기에서, 37℃에서 가습된 인큐베이터 내의 조직 배양 플라스크 내에서 종양 세포를 배양하였다.
생체내( in vivo ) 이식 및 종양 성장
이식 당일에, NCI-H1975 세포를 대수기 성장 동안에 수확하고, 인산염 완충 식염수(PBS) 중에 5 x 107개 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 동물당 5 x 106개의 NCI-H1975 세포(0.1 mL의 현탁액)를 각각의 시험 동물의 우측 옆구리에 피하 이식함으로써 이종이식을 개시하고, 부피가 150 내지 200 ㎣의 목표 범위에 근접함에 따라 종양을 모니터링하였다. 15일 후, mm 단위까지의 종양 폭 및 길이의 버니어 캘리퍼 측정치에 기초하여 계산된 종양 부피에 의해 동물들을 분류하여 빈(bin) 내로 넣었다. 이어서, 동물들을 처리군들 중에서 휴리스틱적으로(heuristically) 분류하여, 군 할당 중에서 작은 크기 종양 부피부터 큰 크기 종양 부피까지 분포의 균형을 맞추었다. 각각의 코호트에 할당된 동물들의 수가 프로토콜 설계를 만족시킬 때까지 군들 사이의 종양 부피의 표준 오차를 최소화하도록 잔류 동물들을 주관적으로 배치하였다. 개별 종양 부피는 108 내지 288 ㎣의 범위였으며, 그 결과 모든 군에 대한 군 평균 종양 부피는 206 내지 209 ㎣가 되었다. 하기 식을 사용하여 종양 크기(단위: ㎣)를 계산하였다:
종양 부피 = (w 2 x l) / 2
여기서, w는 종양의 폭이고, l은 종양의 길이이다(단위: mm). 1 mg이 1 ㎣의 종양 부피와 등가라는 가정 하에 종양 중량을 추정하였다.
시험 대상물
JNJ-372(CNTO4424 또는 HH80으로도 지칭됨) 및 동종형 대조군을 1 mg/mL의 PBS에 투여하여, 10 mg/㎏의 투여량을 얻었다. 오시메르티닙 분말을 탈이온수 중의 20% (w/v) 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린(20% HPBCD) 중에 1 mg/mL로 현탁시키고, 15분 동안 자기적으로 교반하여 고르게 분산된 현탁액을 생성하였다. 라제르티닙(JNJ-70080595, JNJ-595 또는 YH-CNT로도 지칭됨) 분말을 탈이온수 중의 0.5% (w/v) 메틸셀룰로스(0.5% MC, 비히클) 중에 1.17 mg/mL로 현탁시켰으며, 이는 10 mg/㎏의 활성 투여량을 제공하였다. 모든 투여 용액은 10 mL/㎏의 투여 부피에서, 언급된 mg/㎏의 투여량을 제공하도록 제형화되었다.
처리
암컷 무흉선 누드 마우스를 본 연구에서 사용하였다(n=10/군). SC 종양이 대략 100 내지 300 ㎣의 크기에 도달하였을 때 처리가 시작되었으며, 표 2에 요약된 처리 계획에 따라 투여를 개시되었다. JNJ-372, 동종형 대조 항체, 오시메르티닙, 및 라제르티닙(JNJ-595로도 불림)을 10 mg/㎏(유효 농도)으로 투여하였다. JNJ-372를 3주 동안 주 2회 IP 투여하고, 오시메르티닙 및 라제르티닙을 21일 동안 매일 경구 투여하였다. 대조군에 비히클을 21일 동안 매일 경구 투여하고, 동종형 대조 항체를 3주 동안 주 2회 IP 투여하였다. 마우스를 체중 및 종양 부피에 대해 일수 95까지 모니터링하고, 개별 종양 부피가 2,000 ㎣에 도달하였을 때 또는 연구 종료 시점에서 안락사시켰다.
[표 2]
Figure pct00020
계산 및 데이터 분석
개별 마우스의 상대 체중은 다음 식을 사용하여 계산하였다: (W/W0)×100; 여기서, 'W'는 특정 날의 체중을 나타내고, 'W0'은 처리 개시 시점에서의 체중을 나타낸다. 체중은 초기 체중의 평균 % ± SEM으로서 그래프로 나타내었다.
종양 부피 데이터는 평균 종양 부피 ± SEM으로서 그래프로 나타내었다. 종양 부피는 다음 식을 사용하여 계산하였다: 종양 부피(㎣) = (D × d2) / 2; 여기서, 'D'는 캘리퍼 측정에 의해 결정될 때 종양의 더 큰 직경을 나타내고,'d'는 더 작은 직경을 나타낸다.
%TGI는 처리군과 대조군의 평균 종양 부하 사이의 차이로서 정의되었으며, 다음과 같이 계산된다: % ΔTGI = ([(TVc - TVc0) - (TVt - TVt0)] / (TVc - TVc0)) × 100; 여기서, 'TVc'는 주어진 대조군의 평균 종양 부하이고, 'TVc0'은 주어진 대조군의 평균 초기 종양 부하이고, 'TVt'는 처리군의 평균 종양 부하이고, 'TVt0'은 처리군의 평균 초기 종양 부하이다. 최대 종양 부피가 2,000 ㎣ 이상에 도달하였을 때, 또는 유해 임상 징후가 기록되었을 때 동물들을 연구로부터 제거하였다. CR은 완전한 반응(완전 종양 퇴행)으로서 정의되었는데, 여기서는 종양이 분석의 마지막 날에 측정 불가능하였다.
종양 부피 및 체중 데이터는 Prism 소프트웨어(GraphPad, 버전 7)를 사용하여 그래프로 나타내었다. 통계학적 유의성은 적어도 8 마리의 마우스가 각각의 군에 남아 있을 때 본 연구의 마지막 날에 모든 쌍별 비교에 대해 평가하였다. p≤0.05일 때, 군들 사이의 차이는 유의한 것으로 간주되었다. 종양 부피 및 체중의 통계학적 유의성은 R 소프트웨어 버전 3.4.2(Janssen에서 내부적으로 개발된 Shiny 응용 버전 3.3을 사용함)에서 선형 혼합-효과(Linear Mixed-Effect) 분석을 사용하여 계산하였으며, 이때 고정 효과로서 처리 및 시간을, 그리고 랜덤 효과로서 동물을 사용하였다. 개별 종방향 반응 궤적이 선형이 아니라면, 로그 변환(밑 10)을 수행하였다. 이 모델로부터 도출된 정보를 사용하여 대조군에 대한 또는 모든 처리군 사이의 쌍별 처리 비교를 실시하였다.
생존 데이터를 Windows용 GraphPad Prism 7.04를 사용하여 그래프로 나타내고 분석하였으며, 이때 처리 시작 날짜로서 일수 1을 사용하였다. 로그 순위(만텔-콕스(Mantel-Cox)) 분석은 처리 비관련(non treatment related, NTR) 사망으로서 평가된 것들을 제외한, 군 내의 모든 동물에 대한 데이터를 포함하였다. 양측 통계학적 분석은 유의성 수준 P = 0.05에서 수행하였다. 통계학적 검정은 다중 비교를 위해 조정하지 않았다. p≤0.05일 때, 군들 사이의 차이는 유의한 것으로 간주되었다.
결과
체중
JNJ-372 단제요법 또는 어느 하나의 TKI와 병용된 JNJ-372의 내약성은 이들 연구에서 평가될 수 없었는데, 그 이유는, JNJ-372가 마우스 EGFR 또는 c-Met에 결합하지 않기 때문이다. 이와 일치하여, JNJ-372 단제요법 처리는 H1975-이종이식편-보유 누드 마우스에서 일수 29에서 대조군과 대비하여 유의한 체중 손실을 유도하지 않았다(도 1). 단제요법으로서의 또는 JNJ-372와 병용된 오시메르티닙 또는 라제르티닙에 의한 처리는 대조군과 대비하여 H1975 모델에서 약간의 일시적인 체중 손실 및 체중 획득의 결여를 유도하였다(p<0.05). 체중 손실은, 오시메르티닙 또는 라제르티닙 + JNJ-372의 병용물의 경우, 오시메르티닙 또는 라제르티닙 단제요법과 대비하여 유의하게 상이하지 않았다. 라제르티닙, JNJ-372, 및 JNJ-372 + 라제르티닙 병용물로 처리된 각각의 군마다 1 마리씩의 동물을 부정적인 임상 징후로 인해 일수 21, 43, 및 71에서 각각 안락사시켰지만; 이는 종양 부하로 인한 것인지 처리로 인한 것인지 명확하지 않았다.
효능
연구 H1975에서는, JNJ-372, 라제르티닙, 또는 오시메르티닙에 의한 단제요법 처리는 대조군과 대비하여 일수 28에서 H1975 이종이식편의 유의한 TGI(각각 86%, 112%, 및 111%)를 유도하였다(p≤0.0003). JNJ-372 + 라제르티닙 또는 오시메르티닙 중 어느 하나의 병용물은 일수 28에서 대조군과 대비하여 112% TGI를 가져왔다(p<0.0001). 추가적으로, JNJ-372 + 오시메르티닙의 병용물은 어느 하나의 단제요법과 대비해도 통계학적으로 유의한 TGI인 것으로 입증되었으며(p≤0.03), 1 마리의 동물에서 CR을 가져왔다. JNJ-372 + 라제르티닙의 병용물은 단제 JNJ-372 처리와 대비하여 유의한 TGI를 입증하였으며(p<0.0001), 이와 함께 라제르티닙 단제요법과 대비하여 종양 재성장에 있어서 더 긴 지연의 유의하지 않은 경향을 가졌다. JNJ-372 + 라제르티닙의 병용물은 10 마리의 마우스 중 7 마리에서 CR을 가져왔으며, 이와 대비하여 라제르티닙 단독으로 처리된 마우스 중에서는 10 마리 중 1 마리에서 CR을 가져왔다. JNJ-372 + 라제르티닙 또는 오시메르티닙 중 어느 하나의 병용물은 대조군과 대비하여 통계학적으로 유의한 생존 이점(survival advantage)을 가져왔다(p≤0.0003). JNJ-372 + 라제르티닙의 병용물은 단제 JNJ-372 및 단제 라제르티닙 처리와 대비하여 통계학적으로 유의한 생존 이점을 입증하였다(p≤0.0344). JNJ-372 + 오시메르티닙의 병용물은 단제 JNJ-372 처리와 대비하여 통계학적으로 유의한 생존 이점을 입증하였으며(p<0.0001), 단제 오시메르티닙 처리와 대비하여 생존 이점에서 유의하지 않은 경향을 입증하였다.
표 3은 H1975 이종이식편 모델에서의 종양 성장 억제 p 값을 나타낸다. 도 2는 JNJ-372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975 이종이식편을 보유하는 누드 마우스에서 종양 이식 후 일수에서의 평균 종양 부피(㎣)를 나타낸다. 도 3은 JNJ-372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975 이종이식편을 보유하는 마우스 중에서 잔존하는 동물의 %에 대한 카플란-마이어 도표를 나타낸다. 표 4는 H1975 이종이식편 모델에서의 생존 통계량 p 값을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00021
[표 4]
Figure pct00022
실시예 2. H1975-HGF에서 라제르티닙 또는 오시메르티닙과 병용된 JNJ-372는 인간 폐 암종 이종이식편 모델에서 종양 세포 사멸을 나타내었다
본 실험 설계는, 간세포 성장 인자(HGF)를 발현하도록 안정하게 형질감염된 H1975 세포(H1975-HGF 세포)를 본 연구에서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같았으며, 이하에서 H1975-HGF-CNT로 지칭하였다. 세포를 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지(Invitrogen, Cat#11875-127) 중에서 배양하였다. 배지는 10% 열 불활성화 소태아 혈청 및 2 ㎍/mL의 푸로마이신으로 보충되었다. 푸로마이신을 세포 배양 시스템에서 선택제(selection agent)로서 사용하였다. 5% CO2 및 95% 공기의 분위기에서, 37℃에서 가습된 인큐베이터 내의 조직 배양 플라스크 내에서 세포를 배양하였다.
결과
체중
연구 H1975-HGF에서, JNJ-372 단제요법 처리는 H1975-HGF-종양-보유 마우스에서 일수 28에서 대조군과 대비하여 유의한 체중 손실을 유도하지 않았다(도 4). 단제요법으로서의 또는 JNJ-372와 병용된 오시메르티닙 또는 라제르티닙에 의한 처리는 대조군과 대비하여 약간의 일시적인 체중 손실 및 체중 획득의 결여를 유도하였다(p<0.05). 체중 손실은, 오시메르티닙 또는 라제르티닙 + JNJ-372의 병용물의 경우, 오시메르티닙 또는 라제르티닙 단제요법과 대비하여 각각에 대해 유의하게 상이하지 않았다. 오시메르티닙군 및 JNJ-372 단제요법군의 각각의 군마다 1 마리씩의 마우스, 및 JNJ-372 + 라제르티닙 병용물로 처리된 군 내의 2 마리의 마우스는 사망한 것으로 확인되었거나 부정적인 임상 징후로 인해 일수 51, 53, 70, 및 36에서 각각 안락사시켰지만; 이는 종양 부하로 인한 것인지 처리로 인한 것인지 명확하지 않았다.
처리군은 표 2에 나타낸 바와 같았다.
효능
연구 H1975-HGF에서, JNJ-372 또는 라제르티닙에 의한 단제요법은 일수 28에서 대조군과 대비하여 H1975-HGF 이종이식편의 70% 및 75% TGI를 각각 유도하였다(각각, p=0.0059 및 p=0.0030).
오시메르티닙에 의한 처리는 일수 28에서 대조군과 대비하여 통계학적으로 유의하지 않은 57% TGI를 가져왔다(p=0.0651). JNJ-372 + 라제르티닙 또는 오시메르티닙 중 어느 하나의 병용물은 처리 일수 28에서 대조군과 대비하여 109% 또는 108% TGI를 각각 가져왔다(p<0.0001). 추가적으로, JNJ-372 + 라제르티닙 또는 오시메르티닙 중 어느 하나의 병용물은 JNJ-372 또는 개별적인 TKI 단제요법과 대비하여 유의한 TGI를 가져왔다(p<0.0001). 마지막으로, JNJ-372 + 라제르티닙은 10 마리의 마우스 중 3 마리에서 CR로 이어진 반면, 라제르티닙 단제요법은 10 마리 중 2 마리에서 CR을 가져왔다. JNJ-372 + 오시메르티닙은 10 마리의 마우스 중 4 마리에서 CR을 가져왔다. JNJ-372 + 라제르티닙 또는 오시메르티닙 중 어느 하나의 병용물은 대조군과 대비하여 통계학적으로 유의한 생존 이점을 가져왔다(p<0.0001). JNJ-372 + 라제르티닙의 병용물은 단제 JNJ-372 및 단제 라제르티닙 처리와 대비하여 통계학적으로 유의한 생존 이점을 입증하였다(p≤0.0131). JNJ-372 + 오시메르티닙의 병용물은 단제 JNJ-372 및 단제 오시메르티닙 처리와 대비하여 통계학적으로 유의한 생존 이점을 입증하였다(p<0.0001).
표 5는 H1975-HGF 이종이식편 모델에서의 종양 성장 억제 p 값을 나타낸다. 도 5는 JNJ-372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975-HGF 이종이식편을 보유하는 누드 마우스에서 종양 이식 후 일수에서의 평균 종양 부피(㎣)를 나타낸다. 도 6은 JNJ-372 단제요법 또는 라제르티닙 또는 오시메르티닙과의 병용물로 처리된 H1975-HGF 이종이식편을 보유하는 마우스 중에서 잔존하는 동물의 %에 대한 카플란-마이어 도표를 나타낸다. 표 6은 H1975-HGF 이종이식편 모델에서의 생존 통계량 p 값을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00023
[표 6]
Figure pct00024
결론
이들 연구의 목적은 H1975 및 H1975-HGF 인간 NSCLC 종양에서 제3 세대 EGFR TKI 오시메르티닙 및 라제르티닙과 병용하여 JNJ-372의 항종양 활성을 평가하기 위한 것이었다.
오시메르티닙 또는 라제르티닙과 병용된 JNJ-372는 H1975 및 H1975-HGF 이종이식편 모델 둘 모두에서 JNJ-372 및 개별적인 TKI 단제요법 처리와 대비하여 (TGI 및/또는 CR을 증가시킴으로써) 향상된 항종양 효능을 입증하였다. 약간의 일시적인 체중 손실이 오시메르티닙 또는 라제르티닙 처리에서 관찰되었다. JNJ-372 + TKI 병용물의 내약성은 평가될 수 없었는데, 그 이유는, JNJ-372가 마우스 EGFR 또는 c-Met에 결합하지 않기 때문이다.
전체적으로, H1975 및 H1975-HGF 모델 둘 모두로부터의 데이터는 TKI + JNJ-61186372에 의한 병용 처리가 TKI 단제요법과 대비하여 월등한 항-종양 활성을 제공할 수 있고 임상 환경에서 추가의 조사에 대해 고려될 수 있음을 시사하였다.
실시예 3: 연구 61186372EDI1001: 진행성 비소세포 폐암을 갖는 대상체에서의 인간 이중특이성 EGFR 및 c-Met 항체인 JNJ-61186372의 1상, 최초의 인간 대상, 오픈-라벨, 용량 점증 연구(Phase 1, First-in-Human, Open-Label, Dose Escalation Study)
이 연구는 안전성 및 PK를 평가하고, 권장된 2상 용량(RP2D) 및 권장된 2상 병용물 용량(RP2CD) 계획을 확립하고, 진행성 NSCLC를 갖는 18세 이상인 대상체에서 단제요법으로서의 그리고 라제르티닙과 병용된 JNJ-61186372의 예비 효능을 평가하기 위한 최초의 인간 대상, 오픈-라벨, 다시설, 2-파트, 1상 용량 점증 연구이다. 본 연구의 목적 및 종점은 표 7에 기재되어 있다.
[표 7]
Figure pct00025
연구 설계의 개요
이 연구는 안전성 및 PK를 평가하고, 권장된 2상 용량(RP2D) 및 권장된 2상 병용물 용량(RP2CD) 계획을 확립하고, 진행성 NSCLC를 갖는 18세 이상인 대상체에서 단제요법으로서의 그리고 라제르티닙과 병용된 JNJ-61186372의 예비 효능을 평가하기 위한 최초의 인간 대상, 오픈-라벨, 다시설, 2-파트, 1상 용량 점증 연구이다.
파트 1 JNJ -61186372 단제요법 및 병용물 용량 점증: 전통적인 3+3 설계를 이용하여, 진행성 NSCLC를 갖는 대상체에서 MTD(또는, MTD가 정의되지 않는 경우, 최대 투여 용량[MAD]), 및 JNJ-61186372 단제요법에 대해서는 RP2D 계획(들), 그리고 JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물에 대해서는 RP2CD를 결정할 것이다. 매 용량 점증마다 등록된 대상체의 총수는 MTD 또는 MAD에 도달되는 용량 수준, 및 용량 코호트 확대가 지시되는지의 여부에 좌우될 것이다. 해당 용량에서의 추가적인 안전성 및 PK 데이터를 수집하기 위하여 용량 코호트당 최대 20명의 대상체까지, SET에 의해 이미 안전한 것으로 선언된 용량 코호트 내에 추가적인 대상체가 등록될 수 있다. 추가의 대상체가, 그들 각각의 보건 당국(Health Authority)에 의해 필요하다면 안전성 및 PK를 정의하기 위하여 국가별 파트 1 용량 코호트 내로 등록될 수 있다.
JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물 용량 점증의 경우, EGFR-돌연변이된 NSCLC를 갖는 대상체에서 이전 항체 및 TKI 병용물 연구로부터 변형된 전략을 이용하여 JNJ-61186372와 라제르티닙의 RP2CD를 결정할 것이며, 이때 RP2CD 중의 각각의 작용제의 목표 용량은 단제요법으로서의 각각의 작용제의 RP2D와 동일하다. 병용물 용량 점증에 등록된 대상체의 총수는 시험된 용량 수준의 수 및 RP2CD에 도달된 용량 코호트, 그리고 RP2CD를 결정하기 위하여 용량 코호트 증량이 요구되는지의 여부에 좌우될 것이다. 단제요법 용량 점증에서와 같이, 추가의 국가별 병용물 코호트가, 그들 각각의 보건 당국에 의해 필요하다면 안전성 및 PK를 정의하기 위하여 등록될 수 있다.
파트 2 JNJ -61186372 단제요법 및 병용물 용량 증량: JNJ-61186372 단제요법에 대한 RP2D 계획이 파트 1에서 결정된 후에, 파트 2 코호트 A 내지 코호트 D 내로의 등록이 개시될 것이다. 이전에 진단된 활성화 EGFR 돌연변이, 측정가능한 질병, 및 질병에 대해 이전의 전신 항암 치료 후 질병 진행을 갖는 진행성 NSCLC를 갖는 최대 대략 120명의 대상체가 파트 1 동안 결정된 RP2D 계획(들)에 초기에 등록될 것이다. 파트 2 코호트 A 내지 코호트 D의 목적은 JNJ-61186372의 안전성 및 PK를 더 잘 특성화하고, 분자적으로 정의된(molecularly-defined) 종양 하위군 내의 임상 활성을 조사하기 위한 것이다. 코호트 C 및 코호트 D에서, SET는 최대 추가 70명의 대상체까지 각각 안전성 및 효능 데이터에 기초하여 등록을 권장할 수 있다. 게다가, SET는, 임상 이득이 코호트 내의 분자적으로 정의된 집단에서 입증된다면, 하위집단으로의 등록을 제약할 수 있다.
일단 JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물에 대한 RP2CD가 파트 1 병용물 용량 점증에서 확인되었다면, 이용가능한 안전성, PK 및 예비 효능 데이터는 파트 2 병용물 코호트 E 증량의 개시 전에 관련 보건 당국에 전달될 것이다. 병용물의 안전성, 내약성, 및 예비 효능을 추가로 특성화하기 위하여, 진행성 EGFR-돌연변이된 NSCLC를 갖는 대략 25명의 대상체가 등록될 것이다. 대상체는 진행성 질병에 대해 치료 미실시이거나, 에를로티닙, 게피티닙, 아파티닙에 의한 1차 치료 후에, 또는 제3 세대 EGFR TKI에 의한 1차 치료 또는 2차 치료 후에 진행되었을 것이다.
전체 연구
파트 1 및 파트 2 둘 모두에 대해, 본 연구를 3개의 기간으로 나눈다. 스크리닝 기간 동안에는, 약물 연구의 최초 용량 전 최대 28일까지 대상체 적격성이 결정될 것이다. 치료 기간은 연구 약물의 최초 용량으로부터 연구 약물의 마지막 용량 후 30일이 될 때까지 연장될 것이다. 추적관찰 기간은 치료 기간의 종료 시점에서 시작되고, 본 연구의 종료 시점까지, 생존 및 후속 항암 요법에 대해 대상체가 추적됨에 따라 계속된다. 방사선학적 질병 진행 또는 동의 철회 이외의 어떠한 이유로 모든 연구 치료를 영구적으로 중단한 대상체는 방사선학적 진행이 확인될 때까지 또는 새로운 항암 요법이 시작될 때까지, 어느 것이든 먼저 일어나는 경우, 프로토콜 일정에 따라 질병 평가를 계속할 것이다.
본 연구는 외래환자 환경에서 수행될 것이다. 대상체는 연구 약물 투여 및 연구 평가(예를 들어, 유해 사건 모니터링, 신체 검사, 동시 투약물(concomitant medication) 사용, 실험실 평가, 및 PK 샘플의 수집) 동안 미리 지정된 날에 연구 시설에서 관찰될 것이다. 부상하는 안전성 관찰에 기초하여 필요하다면 더 빈번한 현장 방문의 일정이 잡혀질 수 있다. 안전성 모니터링은 본 연구의 파트 1 및 파트 2 둘 모두에 대해 동일할 것이며, 유해 사건 및 실험실 비정상(laboratory abnormality)의 평가를 포함하는데, 이들은 NCI CTCAE(버전 4.03)에 따라 등급이 매겨질 것이다. 다른 안전성 척도는 바이탈 사인, 심전도(ECG), 및 신체 검사의 모니터링을 포함한다. 추가적인 안전성 평가, 예컨대 흉부 X-선 및 LVEF 평가(심초음파도 또는 MUGA)가 본 연구의 파트 1 및 파트 2에서, JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물을 제공받은 대상체에 대해 수행될 것이다. 단제요법으로서의 그리고 라제르티닙과 병용된 둘 모두에 대한 JNJ-61186372의 전체 안전성은 안전성 평가팀(Safety Evaluation Team, SET)에 의해 평가될 것이다.
항-종양 활성은 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1에 따라 임상 반응에 의해 평가될 것이다(문헌[Eisenhauer et al.., Eur J Cancer 2009;45(2):228-247]). 연구자는 필요하다면 방사선 영상화, 신체 검사, 및 다른 절차에 의해 질병 부위를 평가할 것이며, 모든 결과는 사례 보고서(case report form, CRF)에 기록될 것이다. 파트 2에서는, 새로운 또는 변경된 RP2D 또는 RP2CD가 SET에 의해 선택된 경우에, 무진행 질병을 갖는 대상체에서 대상체내(intra-subject) 용량 점증이 허용될 수 있다(섹션 3.5 참조).
대상체 집단
이 연구에서는, 진행성 NSCLC를 갖는 대상체가 등록될 것인데, 그 이유는 이들 종양은 JNJ-61186372에 의한 치료에 잠재적으로 반응할 수 있기 때문이다. 게다가, 모든 대상체는 이전 요법에 대해 진행되었을 것이거나 현재의 이용가능한 모든 다른 승인된 치료 선택지에 대해 부적격하거나 거부될 것이고 추가의 효과적인 요법을 필요로 할 것이다.
본 연구의 파트 1(용량 점증)에서는, 진행성 NSCLC를 갖는 대상체가 등록될 것이다. 파트 1 병용물 용량 점증의 경우에만, 대상체는 EGFR 엑손 19del 또는 L858R 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 진단되고 진행성 질병에 대해 TKI 치료 미실시였어야 하거나, 또는 제1 세대 또는 제2 세대 TKI에 의한 1차 치료 후에 진행되었어야 하거나, 또는 1차 환경 또는 2차 환경 중 어느 하나에서 제3 세대 TKI에 의해 치료되었어야 하고, 코호트 C에의 등록에 대해 적격하지 않다. 등록된 대상체의 총수는 MTD 또는 MAD에 도달되는 용량 수준, 및 용량 코호트 확대가 지시되는지의 여부에 좌우될 것이다.
본 연구의 파트 2(용량 증량)에서는, 이전에 진단된 활성화 EGFR 돌연변이 및 측정가능한 질병을 갖는 이전에 치료된 진행성 NSCLC를 갖는 최대 대략 145명의 대상체는 하기에 의해 정의된 바와 같은 5개의 별개의 코호트 중 하나에 초기에 등록될 것이다:
Figure pct00026
코호트 A: 이전에 치료된 EGFR-유도 종양 진행을 갖는 대상체.
Figure pct00027
코호트 B: 이전에 치료된 EGFR-비의존성 종양 진행을 갖는 대상체.
Figure pct00028
코호트 C: 제3 세대 TKI(예를 들어, 오시메르티닙)에 의한 이전 치료에 대한, 또는 원발성 엑손 20ins 질병의 경우에는, 엑손 20ins 질병에 대해 알려진 활성을 갖는 TKI(예를 들어, 포지오티닙)에 의한 이전 치료에 대한 저항성을 매개하는, 문서로 기록된 EGFR 또는 c-Met 변경을 갖는 대상체. 상기 변경은 중앙 검사(central testing)를 위한 ctDNA 또는 종양 조직의 적절하게 검증된 NGS가 이용가능해질 때까지, 스크리닝 전에 등가 종양 조직에 대한 현지 실험실 검사(local lab testing)를 사용한 사전 특성화에 의해 입증되어야 한다. 일단 이용가능하면, 모든 대상체는 스크리닝 기간 동안 입수된 종양 샘플의 EGFR 및 c-Met 특성화에 기초하여, 또는 스크리닝 기간 전에, 그러나 가장 최근의 전신 항암 요법에 의한 치료 후에 입수된 등가 종양 조직을 사용하여 적격성에 대해 중앙에서 평가될 것이다.
Figure pct00029
코호트 D: 이전에 진단된 활성화 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 갖는 대상체.
Figure pct00030
코호트 E(JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물): Exon19del 또는 L858R 감수성 활성화 돌연변이를 특징으로 하는 진행성 EGFR-돌연변이된 NSCLC를 갖는 대상체.
코호트 C 및 코호트 D에서, SET는 최대 추가 70명의 대상체까지 각각 중간 모니터링의 결과에 기초하여 등록을 권장할 수 있다. 중앙 실험실에서 EGFR 돌연변이가 확인되지 않은 대상체는 대체될 수 있다. 표준 치료의 변경 및 중첩 표적 집단으로 인해, 코호트 A와 코호트 B를 폐쇄하여 코호트 C 및 코호트 D의 오픈 시에 추가로 동원시킬 것이다. RP2CD에서의 JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물의 안전성, 내약성, 및 예비 효능을 추가로 특성화하기 위하여, 대략 25명의 대상체가 병용물 코호트 E에 등록될 것이다.
JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물
JNJ-61186372 및 라제르티닙 둘 모두에 대한 단제요법 RP2D(JNJ-61186372에 대해서는 1050/1400 mg, 그리고 라제르티닙에 대해서는 240 mg) 및 PK 프로파일이 그들 각각의 FIH 용량 점증 연구를 통해 확립되어 있는데, 여기서는 어느 하나의 화합물에 대해서도 그들 각각의 RP2D보다 더 높은 용량(JNJ-61186372에 대해서는 1400 mg, 그리고 라제르티닙에 대해서는 320 mg)을 통해 어떠한 DLT도 관찰되지 않았다. EGFR-돌연변이된 NSCLC 집단에서의 두 작용제 모두의 안전성 프로파일 및 예비 효능은 각각의 연구마다 대략 100명의 대상체의 임상 경험에 기초하는데, 이에는 그들 각각의 RP2D에서 증량 코호트에 등록된 대상체가 포함된다. 게다가, 두 작용제 모두는 그들 각각의 RP2D보다 낮은 용량(JNJ-61186372에 대해서는 700 mg, 그리고 라제르티닙에 대해서는 240 mg)에서 출발하는 표적화된 집단에서 임상 활성을 입증하였는데, 이는, 병용물의 안전성 프로파일이 어느 하나의 작용제에 대해서도 그들의 단제요법 RP2D보다 낮은 용량을 필요로 하는 경우 효능을 유지할 잠재성을 가능하게 한다.
용량 및 계획 선택을 위한 이론적 근거
본 병용물 연구에서 조사하려는 용량(표 8)은, 잠재적인 중첩 독성 프로파일 및 예상된 DDI의 예측된 결여를 고려하여, 전술된 바와 같은 두 약물 모두의 FIH 연구에서 관찰된 현재 이용가능한 임상 안정성, 내약성, 효능, 및 임상 PK에 기초하여 선택하였다. JNJ-61186372의 출발 용량은 그의 단제요법 RP2D보다 더 낮은 1회 용량 수준(700/1050 mg)으로 설정된 반면, 라제르티닙은 그의 RP2D(240 mg)로 설정하였다. 표 8은 병용물 연구에서 조사될 것으로 예상되는 용량 수준을 기재한다.
[표 8]
Figure pct00031
병용된 JNJ-61186372 및 라제르티닙 둘 모두에 대한 목표 용량이 단제요법으로서의 그들의 RP2D(각각 1050/1400 mg; 및 240 mg)와 일치하지만, 전개되는 노출 데이터가, 등가 목표 PK 노출을 달성하기 위해 더 높은 용량이 요구될 것으로 시사하는 경우, 더 높은 용량이 추구될 수 있다. 전개되는 노출 데이터가, 어느 하나의 작용제의 단제요법 RP2D에서 관찰된 노출을 달성하기 위해 수준 2보다 더 높은 용량(표 8)이 요구될 것으로 시사하는 경우, 병용물 안전성, PK, 및 효능 데이터가 관련 보건 당국에 전달될 것이며, 이뿐만 아니라, 그 다음 병용물 코호트의 개시 전에, 그 다음으로 시사되는 용량 코호트 수준에 대한 이론적 근거도 전달될 것이다.
병용물의 투여 일정
현재의 단제요법 투여 계획에서, 라제르티닙은 매일 경구 요법으로서 투여되는 반면, JNJ-61186372는 사이클 1 동안에는 매주, 그리고 이어서 이후에는, 사이클 2 일수 1에서 시작하여, 격주마다 정맥내 투여된다.
JNJ-61186372의 최초 용량은 2일에 걸쳐 분할 용량(즉, 사이클 1 일수 1[350 mg] 및 사이클 1 일수 2[용량의 나머지])으로 투여되는데, 이는, 최초(C1D1) 용량에 대해 주로 발생되는, JNJ-61186372와 관련된 더 일반적인 독성 중 하나인 주입 관련 반응의 위험에 대한 완화로서 행해진다. 게다가, 단지 이러한 최초 용량만을 위해서는 스테로이드 전투약이 현재 요구된다.
JNJ-61186372 개시 전에, 즉 사이클 1 일수 1에서의 JNJ-61186372의 최초 용량을 개시하기 2시간 이전에 라제르티닙의 투여가 시작되고, 이후에는 동일한 순서로 매일 계속될 것이다.
JNJ-61186372의 최초 용량 및 라제르티닙으로 시작하여, 병용 계획(combination regimen)이 28일 사이클로 투여될 것이다. 병용 계획의 최초 28일 사이클(사이클 1)은 4회의 매주 용량의 JNJ-61186372 및 28회 용량의 라제르티닙을 포함해야 하는 반면, 사이클 2 및 모든 후속 사이클은 2회의 격주 용량의 JNJ-61186372 및 28회의 매일 용량의 라제르티닙을 포함할 것이다.
대상체 선택
적격한 대상체에 대한 스크리닝이 본 연구 약물의 최초 투여 전 28일 이내에 수행될 것이다.
본 연구에서 대상체를 등록하기 위한 선정 기준 및 제외 기준은 하기 2개의 하위섹션에 기재되어 있다. 대상체는 연구 참여에 적격하기 위하여 이들 기준 전부를 충족해야만 하며, 이들 기준에 대한 어떠한 예외도 스폰서에 의해 승인되지 않을 것이다. 그러나, 하기 선정 기준 또는 제외 기준에 관하여 의문이 있는 경우, 연구자는 본 연구에 대상체를 등록하기 전에 적절한 스폰서 대표와 상의해야 한다.
선정 기준
각각의 잠재적 대상체는 본 연구에 등록되기 위해 하기의 모든 기준을 만족시켜야 한다.
1. 대상체는 18세 이상이어야 하고, 본 연구가 수행되고 있는 관할구역에서의 법적 동의 연령을 만족시켜야 한다.
2. 대상체는 전이성 또는 절제 불가능한, 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 NSCLC를 가져야 한다. 대상체는 전이성 질병에 대해 이전 요법을 제공받은 후에 진행되었어야 하거나, 현재 이용가능한 모든 다른 치료 선택지에 대해 부적격해야 하거나, 거부되었어야 한다. 대상체가 현재 이용가능한 치료 선택지를 거부하는 경우에, 이는 연구 기록에 문서로 기록되어야 한다.
3. 파트 1 병용물 용량 점증의 경우에만: 대상체는 EGFR 엑손 19del 또는 L858R 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 진단되어야만 하고,
Figure pct00032
진행성 질병에 대해 TKI 치료 미실시이어야 하거나, 또는
Figure pct00033
제1 세대(에를로티닙 또는 게피티닙) 또는 제2 세대(아파티닙) TKI에 의한 1차 치료 후에 진행되었어야 하거나, 또는
Figure pct00034
1차 환경 또는 2차 환경 중 어느 하나에서 제3 세대 TKI(예를 들어, 오시메르티닙)로 치료되었어야 하고, 코호트 C에의 등록에 적격하지 않다.
파트 2의 경우에만: 대상체는 또한 이전에 진단된 활성화 EGFR 돌연변이(억제제 감수성 1차 돌연변이, 예컨대 엑손 19 결실 및 L858R[코호트 C 및 코호트 E]뿐만 아니라, 시판되는 TKI-저항성 돌연변이, 예컨대 엑손 20 삽입[코호트 C 및 코호트 D] 둘 모두를 포함함)를 갖는 질병을 가져야 한다. CLIA-보증 실험실(또는 등가) 시험에 의한 EGFR 돌연변이 적격성에 대한 기록문서가 요구된다.
4. 파트 1의 경우: 대상체는 평가가능한 질병을 가져야 한다.
파트 2의 경우: 대상체는 RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질병을 가져야 한다.
5. 파트 2의 경우:
코호트 A 및 코호트 B: 대상체의 질병은 시판되는 EGFR 억제제에 의한 치료 후에 가장 최근에 진행되었어야 한다. 예외: 드 노보(de novo) EGFR 억제제 저항성과 관련된 돌연변이(예를 들어, 엑손 20 삽입)를 갖는 것으로 진단된 대상체에서는, 백금계 병용 화학요법에 의한 이전 치료만이 요구된다.
코호트 C: 대상체는 제3 세대 TKI(예를 들어, 오시메르티닙)에 의한 이전 치료에 대한, 또는 원발성 엑손 20ins 질병의 경우에는, 엑손 20ins 질병에 대해 알려진 활성을 갖는 TKI(예를 들어, 포지오티닙)에 의한 이전 치료에 대한 저항성을 매개하는, 문서로 기록된 EGFR 또는 c-Met 변경을 가져야 하며, 상기 변경은 중앙 검사를 위한 ctDNA 또는 종양 조직의 적절하게 검증된 NGS가 이용가능해질 때까지, 스크리닝 전에 등가 종양 조직에 대한 현지 실험실 검사를 사용한 사전 특성화에 의해 입증되어야 한다. 일단 이용가능하면, 모든 대상체는 스크리닝 기간 동안 입수된 종양 샘플의 EGFR 및 c-Met 특성화에 기초하여, 또는 스크리닝 기간 전에, 그러나 가장 최근의 전신 항암 요법에 의한 치료 후에 입수된 등가 종양 조직을 사용하여 적격성에 대해 중앙에서 평가될 것이다.
코호트 D: 대상체는 EGFR 엑손 20 삽입을 갖는 것으로 이전에 진단되었어야 한다.
코호트 E(JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물): 대상체는 EGFR 엑손 19del 또는 L858R 활성화 돌연변이를 갖는 것으로 진단되어야만 하고,
Figure pct00035
진행성 질병에 대해 TKI 치료 미실시이어야 하거나, 또는
Figure pct00036
제1 세대(에를로티닙 또는 게피티닙) 또는 제2 세대(아파티닙) TKI에 의한 1차 치료 후에 진행되었어야 하거나, 또는
Figure pct00037
1차 환경 또는 2차 환경 중 어느 하나에서 제3 세대 TKI(예를 들어, 오시메르티닙)에 의한 치료 후에 진행되었어야 하고, 코호트 C에의 등록에 적격하지 않다.
6. 대상체는 ECOG 수행도(performance status) 0 또는 1을 가져야 한다.
7. 대상체는 하기와 같은 기관 및 골수 기능을 가져야 한다:
헤모글로빈 ≥10 g/dL
ANC ≥1.5 x 109/L
혈소판 ≥ 75 x 109/L
AST 및 ALT ≤3 x ULN(정상 상한치)
총 빌리루빈 ≤1.5 x ULN; 길버트 증후군을 갖는 대상체는 포합형 빌리루빈(conjugated bilirubin)이 정상 한계치 이내에 있다면 등록될 수 있다.
혈청 크레아티닌 < 1.5 x ULN, 또는 이용가능한 경우, 계산 또는 측정된 크레아티닌 클리어런스 > 50 mL/분/1.73 m2
대상체는 검사 날짜 전 7일 이내에 적혈구 수혈, 혈소판 수혈 또는 G-CSF 지원에 대한 이력을 갖지 않고서 상기 실험실 기준을 충족해야만 한다.
8. 등록 전에, 여성은 하기 중 어느 것인가에 해당되어야 한다:
a. 가임 여성이 아니거나; 초경 전이거나; 폐경후(12개월 이상 동안 무월경인 45세 초과의 연령)이거나; 영구 불임(예를 들어, 양측 난관 폐쇄[이는 현지 규정에 부합하는 경우 난관 결찰 시술을 포함함], 자궁절제술, 양측 난관절제술, 양측 난소적출술)이거나; 그 외에 임신이 불가능해야 함;
b. 하기에 기재된 바와 같은, 임상 연구에 참여하는 대상체에 대한 산아 제한 방법의 사용에 관한 현지 규정에 부합하는 효과적인 산아 제한 방법(들)을 실시하는 가임 여성;
1) 연구 약물의 마지막 용량이 제공된 후 최대 6개월을 포함하여 본 연구의 전체 기간 동안 이성과의 성교를 삼가는 것으로 정의되는 진정한 금욕(이것이 대상체의 바람직하고 통상의 생활 방식과 일치할 경우)을 실시함. 주기적 금욕(달력, 증상체온, 배란후 방법)은 허용가능한 피임 방법으로 간주되지 않는다.
또는
2) 정관절제술을 받은 유일한 파트너를 가짐
또는
3) 한 가지 매우 효과적인 방법(즉, 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법의 확립된 사용; 자궁내 장치[IUD] 또는 자궁내 시스템[IUS]의 배치), 및 두 번째 방법(예를 들어, 살정자 포말/겔/필름/크림/좌제를 갖는 콘돔 또는 살정자 포말/겔/필름/크림/좌제를 갖는 폐쇄 캡[격막 또는 경부/원개 캡])을 포함하여 2가지 피임 방법을 실시함
대상체는 본 연구 내내 그리고 연구 약물의 마지막 용량 후 6개월까지 계속해서 피임을 계속할 것에 동의해야 한다.
주: 가임성이 본 연구의 시작 후에 변경되었다면(예를 들어, 이성과 성적 활동을 갖지 않는 여성이 성적 활동을 갖게 됨, 초경전 여성이 초경을 경험함), 여성은 전술된 바와 같은 산아 제한의 매우 효과적인 방법을 시작해야 한다.
9. 가임 여성은 스크리닝에서 음성 혈청(β-인간 융모성 성선자극호르몬[β-hCG])을 가져야 한다.
10. 여성은 본 연구 동안 그리고 연구 약물의 마지막 용량을 제공받은 후 6개월 동안 보조 생식의 목적으로 난자(난, 난모세포)를 기증하지 않을 것에 동의해야 한다.
11. 가임 여성과 성적 활동을 갖는 남성은 살정자 포말/겔/필름/크림/좌제를 갖는 콘돔을 사용할 것에 동의해야 하고, 그의 파트너는 또한 매우 효과적인 피임 방법(즉, 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법의 확립된 사용; 자궁내 장치[IUD] 또는 자궁내 시스템[IUS]의 배치)을 실시해야 한다.
대상체가 정관절제술을 받은 경우, 그는 여전히 (살정자제를 갖거나 갖지 않는) 콘돔을 사용해야 하지만, 그의 여성 파트너는 피임을 사용할 것이 요구되지 않는다.
대상체는 또한 본 연구 동안 그리고 연구 약물의 마지막 용량을 제공받은 후 6개월 동안 정자를 기증해서는 안 된다.
12. 대상체는 이 프로토콜에 명시된 금지사항 및 제한사항을 기꺼이 준수하고 그럴 수 있어야 한다.
13. 각각의 대상체는, 추적관찰 기간 동안 정보를 제공할 요건을 포함하여, 그 또는 그녀가 연구의 목적 및 그에 필요한 절차를 이해하고 이 연구에 기꺼이 참여할 것임을 나타내는 사전동의서 용지(ICF)에 서명해야 한다.
14. 파트 2에 적격한 대상체는 치료전 종양 생검(또는 등가의 문서보관된 자료의 제출) 및 질병 진행 시점에서의 종양 생검뿐만 아니라, ctDNA 분석을 위한 상응하는 혈액 샘플에 동의해야 한다. 코호트 C의 대상체의 경우, 등가의 치료전 종양 조직은 가장 최근에 있었던 이전의 전신 항암 치료에 의한 치료 후에 수집되었어야 한다.
제외 기준
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 임의의 잠재적 대상체는 연구에의 참여로부터 제외될 것이다.
1. 대상체는 제어 불량성 고혈압 또는 당뇨병, 진행 중 또는 활동성 감염, 또는 연구 요건의 준수를 제한하게 될 정신병/사회적 상황을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비제어성 병발성 질병을 갖는다.
2. 대상체는 JNJ-61186372의 최초 투여 전 2주 또는 4 반감기 중 어느 것이든 더 긴 기간 이내에 이전 화학요법, 표적화된 암 요법, 면역요법, 또는 시험용 항암제(investigational anticancer agent)에 의한 치료를 가졌었다. 긴 반감기를 갖는 작용제의 경우, 마지막 용량 이래 최대 필요 시간은 4주이다. 이전의 항암 요법으로부터의 독성은 기저선 수준으로 또는 등급 1 이하로 해소되었어야 한다(탈모증[임의의 등급], 등급 2 이하의 말초 신경병증, 및 호르몬 대체 시에 안정한 등급 2 이하의 갑상선 기능저하증은 제외함).
파트 1 병용물 용량 점증의 경우: 항-PD-1, 항-PD-L1, 및 항-CTLA-4 작용제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 전신 항암 면역요법에 의한 임의의 이전 치료.
파트 2의 경우에만:
코호트 A 및 코호트 B: 전이성 질병에 대한 화학요법에 의한 이전 치료는 종양 돌연변이가 EGFR TKI에 대한 드-노보 저항성(예를 들어, 엑손-20 삽입)을 갖지 않는 한 허용되지 않는다.
코호트 C: 전이성 질병에 대한 세포독성 화학요법의 2개 초과의 라인에 의한 이전 치료(유지 요법은 포함되지 않음).
코호트 D: EGFR 엑손 20 삽입에 대해 활성을 갖는 EGFR TKI(예컨대, 포지오티닙)에 의한 이전 처리.
코호트 E(JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용물): 항-PD-1, 항-PD-L1, 및 항-CTLA-4 작용제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 전신 항암 면역요법에 의한 임의의 이전 치료.
주: 고식(palliative) 목적을 위한 국부화된 방사선 요법이 JNJ-61186372에 의해 치료하기 적어도 7일 전에 완료되어야 한다.
3. 치료되지 않은 뇌 전이를 갖는 대상체. 연구 치료 전 적어도 2주 동안 저용량 코르티코스테로이드 치료(10 mg 이하의 프레드니손 또는 등가물)를 중지하게 되거나 제공받고 있고, 적어도 2주 동안 임상적으로 안정하고 무증상인 치료된 전이를 갖는 환자가 적격하다. 예외: 각각 직경이 1 cm 미만인, 무증상이며 치료되지 않은 뇌 전이를 갖는 대상체는 파트 1 병용물 용량 점증 또는 파트 2 병용물 증량 코호트 E에서의 JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용 요법에 적격할 수 있다.
4. 대상체는 스크리닝 전 3년 이내에 연구 중인 질병 이외의 악성종양의 이력을 갖는다(피부의 편평 세포 및 기저 세포 암종 및 자궁경부 상피내 암종, 또는 스폰서의 의료 모니터 요원과의 협력 하에 연구자의 의견상, 스크리닝으로부터 1년 이내에 치유되거나, 또는 최소한의 재발 위험을 갖는 것으로 간주된 악성종양은 예외이다).
5. 대상체는 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임상적으로 유의한 심혈관 질병의 이력을 갖는다:
Figure pct00038
연구 약물의 최초 용량 전 1개월 이내의 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증, 또는 연구 약물의 최초 용량 전 6개월 이내의 하기 중 임의의 것의 진단: 심근 경색, 불안정성 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 관상/말초 동맥 우회 이식술, 또는 임의의 급성 관상동맥 증후군. 임상적으로 유의하지 않은 혈전증, 예컨대 비폐색성 카테터-관련 혈병은 배제되지 않는다.
Figure pct00039
연장된 QTcF 간격 > 480 msec 또는 임상적으로 유의한 심장 부정맥 또는 전기생리학적 질병(예를 들어, 이식가능한 심율동 제세동기의 배치 또는 제어되지 않은 속도를 갖는 심방 세동).
Figure pct00040
비제어성(지속성) 고혈압: 수축기 혈압 > 180 mmHg; 확장기 혈압 > 100 mmHg
Figure pct00041
NYHA(New York Heart Association, 뉴욕 심장 협회) 부류 III-IV(첨부문서 2)로 정의된 울혈성 심부전 또는 연구 일수 1의 6개월 이내에 CHF(임의의 NYHA 부류)로 인한 입원
Figure pct00042
심막염/임상적으로 유의한 심장막 삼출액
Figure pct00043
심근염
Figure pct00044
심초음파도 또는 다중게이트 획득(MUGA) 스캔을 스크리닝함으로써 평가된 바와 같은, 정상 하한치(LLN)보다 낮은 기저선 LVEF 구혈률.
6. 대상체는 연수막 질병을 갖는다.
7. 대상체가 JNJ-61186372 또는 이의 부형제에 대해 알려진 알레르기, 과민증, 또는 불내약성을 갖는다.
8. 대상체는 연구 약물의 계획된 최초 용량 전 6주 이내에 (시험용 백신을 포함한, 그러나 항암 용법은 포함하지 않는[제외 기준 #2 참조])) 시험용 약물을 제공받아 왔거나 침습적 시험용 의료 장치를 사용해 왔다.
9. 대상체는 임신 중 또는 수유 중이거나, 이 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 용량 후 6개월 이내에 임신이 될 것으로 계획된 여성이다.
10. 대상체는 본 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 용량 후 6개월 이내에 아이의 아버지가 될 계획인 남성이다.
11. 대상체는 하기 중 어느 하나를 갖거나 가질 것이다:
a. 사이클 1 일수 1 전 완전히 회복되지 않은 상태에서 또는 4주 이내에 체강 내로의 진입을 갖는 침습적 시술 절차. 대상체가 연구자의 임상적 판단에서 연구 약물의 최초 용량 전에 시술로부터 충분히 회복되었기만 한다면, 기저선 종양 조직 샘플을 위하여, 필요하다면 흉강천자(thoracentesis), 및 경피 생검이 사이클 1 일수 1 전 4주 이내에 행해질 수 있음;
b. 사이클 1 일수 1의 시작 전 3주 이내에 유의한 외상성 손상(모든 상처는 일수 1 전에 완전히 치유되어야 함);
c. 온전한 상처 치유 능력을 필요로 하고, 시험용 작용제의 투여 동안 상처 치유 능력이 심각하게 감소되는 경우 대상체 안전성을 위험하게 할 것으로 예상되는 임의의 의학적 질환;
d. 시험용 작용제가 투여되고 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 용량 후 6개월 이내에 대수술이 예상됨.
12. 대상체는, 연구자의 의견상, 참여가 대상체의 최상의 관심에 있지 않거나(예를 들어, 행복감(well-being)을 손상시킴), 또는 프로토콜-명시된 평가를 방해하거나, 제한하거나, 혼란스럽게 할 수 있는 임의의 상태를 갖는다.
13. 이 연구에 직접 연계된 임의의 조사 현장 직원.
14. 대상체는 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체(항-HCV)의 양성 이력을 갖거나, 다른 임상적으로 활동성인 감염성 간 질병의 이력을 갖거나, 스크리닝에서 HBsAg 또는 항-HCV에 대해 양성인 것으로 확인된다.
주: 항바이러스 치료를 완료하였고 후속으로 스크리닝에서 혈청 HCV RNA의 부재가 문서로 기록된, C형 간염의 이력을 갖는 대상체는 참여가 허용된다.
15. 대상체는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체의 양성 이력을 갖거나, 스크리닝에서 HIV에 대해 양성인 것으로 확인된다.
16. 대상체는 임의의 심각한 기저 의학적 또는 정신의학적 질환(예를 들어, 알코올 또는 약물 남용), 치매 또는 변경된 정신 상태, 또는 연구 현장에서 계획된 치료를 제공받거나 견딜 수 있거나 사전동의서를 이해할 수 있는 대상체의 능력을 손상시키거나, 또는 연구자의 견해상, 본 연구에서 대상체의 참여를 금하거나 본 연구의 결과를 혼란스럽게 할 임의의 문제를 갖는다.
17. 지난 2년 이내에 장기간 스테로이드 또는 다른 면역 억제제에 의한 치료를 필요로 하는 약물-유도 간질성 폐 질병(ILD) 또는 방사선 폐렴을 포함한 간질성 폐 질병(ILD)의 의료 이력.
독성 모니터링 및 용량 변경
JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용 요법을 제공받은 대상체의 독성 모니터링은 단제요법 JNJ-61186372를 제공받은 대상체의 것과 동일할 것이며, 아울러 1) 기저선에서의 그리고 사이클 1의 종료 시점에서의 흉부 X-선, 및 2) 기저선에서의 그리고 다시 6주 후의 LVEF 평가의 추가의 평가를 갖는다.
용량 감소가 지시될 것으로 느껴지는 경우에, 이들은 표 9에 개략적으로 설명된 바와 같이 일어나야 한다.
[표 9]
Figure pct00045
안전성 평가
단제요법으로서의 또는 라제르티닙과 병용된 JNJ-61186372의 안전성은 신체 검사, 수행도에 대한 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group, 미 동부 종양학 협력 그룹) 기준, 실험실 검사, 바이탈 사인, 심전도, 유해 사건의 모니터링, 및 동시 투약물 사용에 의해 평가될 것이다. JNJ-61186372와 라제르티닙의 병용 요법에 의한 치료를 받는 대상체에 대해서는 추가의 흉부 X-선 및 LVEF 평가가 수행될 것이다. 사전동의에 대한 서명과 연구 약물의 마지막 용량 후 30일까지의 사이에 일어나는 유해 사건이 기록될 것이다. 유해 사건의 중증도는 NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 미국 국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 공통 용어 기준), 버전 4.03을 사용하여 평가될 것이다. 모든 대상체는 연구 종료까지 생존에 대해 추적될 것이다. 질병 진행 또는 추적관찰에 대한 동의 철회 이외의 임의의 이유로 연구 치료를 중단한 대상체는, 이미징에 의해 어느 것이든 질병 질행이 문서로 기록될 때까지 또는 대상체가 새로운 암 요법을 시작할 때까지 질병 평가를 계속 받을 것이다. 이 연구 후에 투여되는 항암 요법에 대한 데이터가 또한 수집될 것이다.
약동학적 평가
PK 분석을 위하여 혈청 JNJ-61186372 및 혈장 라제르티닙 농도를 측정하기 위해 모든 대상체로부터 혈액 샘플이 수집될 것이다. JNJ-61186372의 PK 프로파일은 최초 용량 투여 및 다섯 번째 용량 투여를 둘러싼 시점으로부터 획득된 혈청 농도 데이터에 기초할 것이다. 산재적(sparse) PK를 위한 혈액 샘플이 또한 모든 다른 용량 투여 후에 획득될 것이다. 약동학적 파라미터를 개인에 대해 추정할 것이며, 각각의 용량 수준에 대해 기술 통계량을 계산할 것이다.
면역원성 평가
혈액 샘플을 수집하고, 검증된 면역검정을 사용하여 JNJ-61186372에 대한 항체에 대해 분석할 것이다. JNJ-61186372에 결합하는 항체에 대해 혈청 샘플을 스크리닝할 것이고, 양성 샘플로부터 혈청 역가를 결정할 것이다. 면역 반응 분석을 위하여 수집된 모든 샘플을 혈청 중의 JNJ-61186372 농도에 대해 평가하여 면역 반응 데이터의 적절한 해석을 보장할 것이다. 생성되는 임의의 면역 반응을 추가로 특성화하기 위해 다른 면역원성 분석이 수행될 수 있다. JNJ-61186372에 대한 항체의 발생률은 연구 약물의 적어도 1회의 투여를 제공받은 모든 대상체에 대해 요약될 것이다.
약력학적 평가 및 바이오마커 평가
스크리닝에서 그리고 본 연구 동안 수집된 혈액 샘플은 코호트 할당을 위하여 기저선에서 분자 변경을 평가하기 위하여, 치료에 대한 반응을 추종하기 위하여, 그리고 JNJ-61186372에 대한 저항성의 기전을 이해하기 위하여 순환 종양 DNA(ctDNA)에 대한 분석을 거칠 것이다. 게다가, PD 평가를 위한 혈액 샘플을 수집할 것이다. 스크리닝, 치료후, 및 진행후(질병 진행을 문서로 기록한지 대략 30일 이내)에 수집된 종양 조직은 암과 관련된 바이오마커에 대해 평가될 수 있다. 이들 종양 조직 샘플의 분석은 종양의 분자 생물학, JNJ-61186372에 대해 관찰된 효능, 및 JNJ-61186372에 대한 획득 저항성의 기전을 이해하는 데 도움이 될 것이다. 이들 샘플은 또한 ctDNA 검사 결과를 확인하는 데 이용될 수 있다.
효능 분석
확인된 최상의 전체 반응에 의한 ORR의 1차 효능 분석이 마지막 대상체가 최초 주입을 제공받은 후 대략 16주 또는 연구의 종료 시점 중 어느 것이든 먼저 일어나는 경우에 수행될 것이다. 데이터 컷오프는 현장에 전달될 것이다. 모든 처리된 분석 세트가 1차 효능 분석을 위해 사용될 것이다. 모든 대상체가 연구 약물을 중지하게 될 때, 임의의 추가의 데이터가 CSR 부록에 있는 적절한 보건 당국에 보고될 것이다.
코호트 A 및 코호트 B의 경우, 제한된 대상체 수 및 본 연구의 성질로 인해, 모든 효능 분석이 기술적(descriptive)인 것으로 여겨질 것이다.
코호트 C 및 코호트 D의 경우, 중간 모니터링이 수행될 것이다.
전체 반응률(ORR)은, RECIST v1.1에 의해 정의된 바와 같이, 각각의 증량 코호트(파트 2)에서 모든 치료된 분석 세트(또는 중간 모니터링을 위하여 반응이 평가가능한 분석 세트)에서 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR) 중 어느 하나를 달성하는 대상체의 비율로서 정의된다. 양측 95% 신뢰 구간과 함께, 관찰된 ORR이 각각의 코호트, 및 필요에 따라 용량 수준에 대해 제시될 것이다.
하기 베이지안(Bayesian) 접근법이 민감도 분석으로서 사용될 것이다. 첫 번째 기준은 ORR이 임상적으로 최소한으로 효과적인 역치, 50%보다 더 우수해야 함을 보장하고, 두 번째 기준은 0.2의 I종 오류가 제어되는 것을 확실하게 하기 위한 것이다.
1. P (ORR의 참값 ≥ 50% | 관찰된 ORR, n = 100) ≥ 0.5; ORR의 참값 ≥ 50%의 사후 확률은 적어도 0.5이다.
2. P (ORR의 참값 > 30% | 관찰된 ORR, n = 100) ≥ 0.8; ORR의 참값 > 30%의 사후 확률은 적어도 0.8이다.
베이지안 멱(Bayesian power)을 사용하여, 각각의 코호트의 종료 시점에서 두 번째 기준을 충족시킬 경우, 확인된 반응의 수가 코호트 C 및 코호트 D 각각마다 100명의 대상체 중 적어도 34명씩이라면, 항-종양 활성에 대한 예비 증거가 선언될 수 있다.
임상 이득률(clinical benefit rate, CBR)은 RECIST v1.1에 의해 정의된 바와 같이 완전 반응 또는 부분 반응, 또는 지속적으로 안정한 질병(적어도 6개월의 지속기간)을 달성하는 대상체의 백분율로서 정의된다. 양측 95% 신뢰 구간과 함께, 관찰된 ORR 및 CBR은 각각의 코호트, 및 필요에 따라 용량 수준에 대해 제시될 것이다.
무진행 생존율(PFS), 반응의 지속시간(DOR), 치료 실패까지의 시간(TTF), 및 전체 생존율(OS)을 포함한 사건 종점까지의 시간은 카플란-마이어 방법을 사용하여 평가될 것이다. DOR은, 단지 CR 또는 PR을 달성하는 대상체에 대해서만, CR 또는 PR의 초기 반응으로부터 기저 질병으로 인한 진행성 질병(PD) 또는 사망에 이르기까지의 시간 중 어느 것이든 먼저 일어나는 경우로 계산될 것이다. PFS는 연구 약물의 최초 주입으로부터 임의의 원인으로 인한 PD 또는 사망에 이르기까지의 시간으로서 정의된다. TTF는 연구 약물의 최초 주입으로부터 질병 진행, 치료 독성, 사망을 포함한 임의의 이유로 치료 중단에 이르기까지의 시간으로서 정의되며, RECIST v1.1에 정의된 질병 진행을 넘어서 치료를 계속하는 환자에 대한 임상 이득을 포착하는 데 이용될 것이다. OS는 연구 약물의 최초 주입으로부터 임의의 원인으로 인한 사망에 이르기까지의 시간으로서 정의된다. '종점까지의 시간' 종점에 대해서는, 카플란-마이어 추정치가 그래프로 제시될 것이며, 상응하는 95% CI와 함께, 사건까지의 시간의 중위값이 카플란-마이어 추정치로부터 획득될 것이다.
실시예 4. 임상 결과
라제르티닙과 JNJ-61186372의 병용물을 병용물 용량 점증 코호트(파트 1, 실시예 3 참조)에서 1상 연구에서 조사하였다. 240 mg의 라제르티닙(경구; 일일 1회) 및 1050 mg(대상체 < 80 ㎏) / 1400 mg(대상체 > 80 ㎏) JNJ61186372(사이클 1에 대해서는 매주 IV; 사이클 2부터는 격주)의 용량은 평가된 용량 코호트에서 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않은 후에 안전하고 내약성을 나타내는 것으로 확인되었다. 파트 2 증량 코호트(코호트 E, 실시예 3 참조)를 오픈하여, 오시메르티닙에 대해 진행된, EGFR-돌연변이된 NSCLC를 갖는 40명의 대상체에서 병용물의 안전성, 내약성, 및 예비 효능을 추가로 특성화하였다. 동시에, EGFR-돌연변이된 NSCLC를 갖는 치료 미실시 대상체의 추가의 파트 1 코호트를 평가하여 이 집단에서의 용량을 확인하고, 후속으로 20명의 대상체까지 증량하여 항-EGFR 요법에 대한 이전 노출을 갖지 않는 대상체에서 병용물의 안전성 및 내약성을 추가로 특성화하였다. 총 36명의 대상체가 1상 연구에서 JNJ-61186372와 병용된 라제르티닙으로 치료되었다(파트 1에서의 34명의 대상체 및 증량 코호트(코호트 E)에서의 2명의 대상체). 가장 일반적인 유해 사건(AE)은 병용물로 치료된 대상체에서 EGFR 억제와 관련된 독성과 일치하였으며, 발진, 좌창성 피부염, 조갑주위염, 위염, 소양증, 및 설사를 포함하며, 다른 승인된 EGFR TKI에 대해 관찰된 AE와 유사하였다. 본 연구의 연구자에 의해 평가될 때 종양 반응 또는 수축으로서 정의되는, 임상 활성의 증거가 초기 26명 대상체 병용물 용량 점증에서의 대부분의 대상체에서 관찰되었는데, 이러한 대상체에는 충족되지 않은 필요성을 갖는 대상체들, 제1 세대 TKI에 대해서 진행 후에 어느 하나의 EGFR T790M 음성 질병을 갖는 대상체들, 및 이전의 제3 세대 TKI 요법 후에 진행을 갖는 대상체들이 포함된다. 이들 결과는 승인된 표적화된 요법이 현재 존재하지 않는 대상체에서의 본 병용물의 활성을 입증하였다.
실시 형태
하기 항목은 본 발명의 특정 실시 형태를 기술한다.
1) EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 사용하기 위한, 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 병용물.
[화학식 I]
Figure pct00046
.
실시 형태 1에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하는, EGFR에 결합하는 제1 도메인, 및 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, c-Met에 결합하는 제2 도메인을 포함하는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
3) 실시 형태 2에 있어서, 상기 EGFR에 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 상기 c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
4) 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
5) 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 18의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함하는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
6) 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 푸코스 함량이 약 1% 내지 약 15%인 바이안테나리 글리칸 구조를 갖는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
7) 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물로 나타낸 것인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물:
[화학식 II]
Figure pct00047
.
8) 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
9) 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 EGFR 또는 c-Met 발현 암은 야생형 EGFR, EGFR 돌연변이, EGFR 유전자 증폭, 증가된 수준의 순환 HGF, 야생형 c-Met, c-Met 돌연변이, c-Met 유전자 증폭 또는 돌연변이체 KRAS와 관련된, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
10) 실시 형태 9에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 E709K, L718Q, L718V, G719A, G719X, G724X, G724S, I744T, E746K, L747S, E749Q, A750P, A755V, V765M, C775Y, T790M, L792H, L792V, G796S, G796R, G796C, C797S, T854I, L858P, L858R, L861X, delE746-A750, delE746_T751InsKV, delE746_A750InsHS, delE746_T751InsFPT, delE746_T751InsL, delE746_S752InsIP, delE746_P753InsMS, delE746_T751InsA, delE746_T751InsAPT, delE746_T751InsVA, delE746_S752InsV, delE746_P753InsVS, delE746_K754InsGG, delE746_E749, delE746_E749InsP, delL747_E749, delL747_A750InsP, delL747_T751InsP, delL747_T751InsN, delL747_S752InsPT, delL747_P753InsNS, delL747_S752InsPI, delL747_S752, delL747_P753InsS, delL747_K754, dekL747_T751InsS, dekL747_T751, delL747_P753InsS, delA750_I759InsPT, delT751_I759InsT, delS752_I759, delT751_I759InsN, delT751_D761InsNLY, delS752_I759, delR748-P753, delL747-P753insS, delL747-T751, M766_A767InsA, S768_V769InsSVA, P772_H773InsNS, D761_E762InsX1-7, A763_Y764InsX1-7, Y764_Y765 InsX1-7, M766_A767InsX1-7, A767_V768 InsX1-7, S768_V769 InsX1-7, V769_D770 InsX1-7, D770_N771 InsX1-7, N771_P772 InsX1-7, P772_H773 InsX1-7, H773_V774 InsX1-7, V774_C775 InsX1-7, EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 결실, 또는 EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 삽입, EGRF 엑손 19에서의 하나 이상의 결실, 또는 EGFR 엑손 19에서의 하나 이상의 삽입, 또는 이들의 임의의 조합이며, 여기서 X는 임의의 아미노산인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
11) 실시 형태 10에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 상기 엑손 19에서의 하나 이상의 결실 또는 L858R, 또는 이들의 임의의 조합인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
12) 실시 형태 9에 있어서, 상기 c-Met 돌연변이는 c-Met 엑손 14 스키핑 돌연변이인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
13) 실시 형태 9에 있어서, 상기 돌연변이체 KRAS는 G12V, G12C 또는 G12A 치환을 갖는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
14) 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 상기 병용 요법을 투여하기 전에 상기 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 진단된, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
15) 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 새로 진단된 EGFR 또는 c-Met 발현 암을 갖는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
16) 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI) 치료 미실시인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
17) 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 제1 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
18) 실시 형태 17에 있어서, 상기 제1 세대 EGFR TKI는 에를로티닙 또는 게피티닙인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
19) 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 제2 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
20) 실시 형태 19에 있어서, 상기 제2 세대 EGFR TKI는 아파티닙인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
21) 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 제3 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
22) 실시 형태 21에 있어서, 상기 제3 세대 EGFR TKI는 오시메르티닙인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
23) 실시 형태 1 내지 실시 형태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 EGFR 또는 c-Met 발현 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 상피 세포암, 유방암, 난소암, 폐암, 편평 세포 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암, 결직장암, 항문암, 전립선암, 신장암, 방광암, 두경부암, 인두암, 코의 암, 췌장암, 피부암, 구강암, 혀암, 식도암, 질암, 자궁경부암, 비장암, 고환암, 위암, 흉선암, 결장암, 갑상선암, 간암, 간세포 암종(HCC) 또는 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC)인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
24) 실시 형태 23에 있어서, 상기 암은 상기 NSCLC인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
25) 실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
26) 실시 형태 25에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
27) 실시 형태 26에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg, 약 700 mg, 약 1050 mg 또는 약 1400 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
28) 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
29) 실시 형태 1 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
30) 실시 형태 1 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
31) 실시 형태 30에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 160 mg 또는 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
32) 실시 형태 1 내지 실시 형태 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 일일 1회 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
33) 실시 형태 1 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
34) 실시 형태 33에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
35) 실시 형태 33에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
36) 실시 형태 33에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
37) 실시 형태 33에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
38) 실시 형태 33에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
39) 실시 형태 33에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
40) 실시 형태 1 내지 실시 형태 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
41) 실시 형태 40에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 1회 이상 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
42) 실시 형태 41에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 그 이상의 횟수로 투여되는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
43) 실시 형태 1 내지 실시 형태 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성이거나, 또는 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
44) 실시 형태 1 내지 실시 형태 43 중 어느 하나에 있어서, 제3 항암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
45) 실시 형태 44에 있어서, 상기 제3 항암 요법은 화학요법, 표적화된 항암 요법 또는 키나제 억제제인, 상기 사용을 위한, 약제학적 병용물.
46) 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 병용물.
[화학식 I]
Figure pct00048
.
47) 실시 형태 46에 있어서, 상기 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하는, EGFR에 결합하는 제1 도메인, 및 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, c-Met에 결합하는 제2 도메인을 포함하는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체인, 약제학적 병용물.
48) 실시 형태 46 또는 실시 형태 47에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 라제르티닙인, 약제학적 병용물:
[화학식 I]
Figure pct00049
.
49) 실시 형태 46 또는 실시 형태 47에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 라제르티닙 메실레이트인, 약제학적 병용물:
[화학식 I]
Figure pct00050
.
50) 실시 형태 46 내지 실시 형태 49 중 어느 하나에 있어서, 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 상기 이중특이성 EGFR/c-Met 항체 및 약 160 mg 내지 약 240 mg의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 병용물.
51) 실시 형태 47에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드인, 약제학적 병용물.
52) 실시 형태 46 내지 실시 형태 51 중 어느 하나에 있어서, 비고정 병용물인, 약제학적 병용물.
53) 실시 형태 46 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 EGFR에 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 상기 c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하는, 약제학적 병용물.
54) 실시 형태 46 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함하는, 약제학적 병용물.
55) EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 있어서, 특히 대상체에서의 EGFR 또는 c-Met 발현 암의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용하기 위한 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체:
[화학식 I]
Figure pct00051
.
56) 실시 형태 55에 있어서, 상기 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하는, EGFR에 결합하는 제1 도메인, 및 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, c-Met에 결합하는 제2 도메인을 포함하는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체인, 상기 사용을 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체.
57) 실시 형태 55 또는 실시 형태 56에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 라제르티닙인, 상기 사용을 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체:
[화학식 I]
Figure pct00052
.
58) 실시 형태 55 또는 실시 형태 56에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 라제르티닙 메실레이트인, 상기 사용을 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체:
[화학식 I]
Figure pct00053
.
59) 실시 형태 55 내지 실시 형태 58 중 어느 하나에 있어서, 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 상기 이중특이성 EGFR/c-Met 항체 및 약 160 mg 내지 약 240 mg의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 상기 사용을 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체.
60) 실시 형태 55 내지 실시 형태 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 EGFR에 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 상기 c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체.
61) 실시 형태 55 내지 실시 형태 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함하는, 상기 사용을 위한, 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. Laquerre, Sylvie Lorenzi, Matthew Moores, Sheri <120> COMBINATION THERAPIES WITH BISPECIFIC ANTI-EGFR/C-MET ANTIBODIES AND THIRD GENERATION EGFR TYROSINE KINASE INHIBITORS <130> JBI6093WOPCT1 <140> To Be Assigned <141> 2020-05-14 <150> 62/847605 <151> 2019-05-14 <150> 62/847563 <151> 2019-05-14 <160> 21 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 1 Thr Tyr Gly Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 2 Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 3 Asp Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Val Met Lys Asp Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 4 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala Leu Val 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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<223> Artificial Sequence <400> 16 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 17 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 17 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Val Met Lys Asp Tyr Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 18 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 18 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 19 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 19 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Arg Gly Thr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 20 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Artificial Sequence <400> 20 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 21 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330

Claims (54)

  1. EGFR 또는 c-Met 발현 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    병용 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 병용 요법은 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00054
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 1의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하는, EGFR에 결합하는 제1 도메인, 및 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, c-Met에 결합하는 제2 도메인을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 EGFR에 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 14의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 상기 c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 IgG1 동종형(isotype)인, 방법.
  5. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 18의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 19의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 20의 제2 경쇄(LC2)를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 푸코스 함량이 약 1% 내지 약 15%인 바이안테나리(biantennary) 글리칸 구조를 갖는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물로 나타낸 것인, 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00055
    .
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 또는 c-Met 발현 암은 야생형 EGFR, EGFR 돌연변이, EGFR 유전자 증폭, 증가된 수준의 순환 HGF, 야생형 c-Met, c-Met 돌연변이, c-Met 유전자 증폭 또는 돌연변이체 KRAS와 관련된, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 E709K, L718Q, L718V, G719A, G719X, G724X, G724S, I744T, E746K, L747S, E749Q, A750P, A755V, V765M, C775Y, T790M, L792H, L792V, G796S, G796R, G796C, C797S, T854I, L858P, L858R, L861X, delE746-A750, delE746_T751InsKV, delE746_A750InsHS, delE746_T751InsFPT, delE746_T751InsL, delE746_S752InsIP, delE746_P753InsMS, delE746_T751InsA, delE746_T751InsAPT, delE746_T751InsVA, delE746_S752InsV, delE746_P753InsVS, delE746_K754InsGG, delE746_E749, delE746_E749InsP, delL747_E749, delL747_A750InsP, delL747_T751InsP, delL747_T751InsN, delL747_S752InsPT, delL747_P753InsNS, delL747_S752InsPI, delL747_S752, delL747_P753InsS, delL747_K754, dekL747_T751InsS, dekL747_T751, delL747_P753InsS, delA750_I759InsPT, delT751_I759InsT, delS752_I759, delT751_I759InsN, delT751_D761InsNLY, delS752_I759, delR748-P753, delL747-P753insS, delL747-T751, M766_A767InsA, S768_V769InsSVA, P772_H773InsNS, D761_E762InsX1-7, A763_Y764InsX1-7, Y764_Y765 InsX1-7, M766_A767InsX1-7, A767_V768 InsX1-7, S768_V769 InsX1-7, V769_D770 InsX1-7, D770_N771 InsX1-7, N771_P772 InsX1-7, P772_H773 InsX1-7, H773_V774 InsX1-7, V774_C775 InsX1-7, EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 결실, 또는 EGFR 엑손 20에서의 하나 이상의 삽입, EGRF 엑손 19에서의 하나 이상의 결실, 또는 EGFR 엑손 19에서의 하나 이상의 삽입, 또는 이들의 임의의 조합이며, 여기서 X는 임의의 아미노산인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이는 상기 엑손 19에서의 하나 이상의 결실 또는 L858R, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 c-Met 돌연변이는 c-Met 엑손 14 스키핑 돌연변이(skipping mutation)인, 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 돌연변이체 KRAS는 G12V, G12C 또는 G12A 치환을 갖는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 병용 요법을 투여하기 전에 상기 EGFR 돌연변이를 갖는 것으로 진단된, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 새로 진단된 EGFR 또는 c-Met 발현 암을 갖는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI) 치료 미실시(treatment
    Figure pct00056
    )인, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 제1 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제1 세대 EGFR TKI는 에를로티닙 또는 게피티닙인, 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 제2 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제2 세대 EGFR TKI는 아파티닙인, 방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 제3 세대 EGFR TKI에 의한 치료에 대해 저항성 또는 재발성인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제3 세대 EGFR TKI는 오시메르티닙인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 또는 c-Met 발현 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 상피 세포암, 유방암, 난소암, 폐암, 편평 세포 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐암, 결직장암, 항문암, 전립선암, 신장암, 방광암, 두경부암, 인두암, 코의 암, 췌장암, 피부암, 구강암, 혀암, 식도암, 질암, 자궁경부암, 비장암, 고환암, 위암, 흉선암, 결장암, 갑상선암, 간암, 간세포 암종(HCC) 또는 산발성 또는 유전성 유두상 신세포 암종(PRCC)인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 암은 상기 NSCLC인, 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 200 mg 내지 약 2000 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 약 350 mg, 약 700 mg, 약 1050 mg 또는 약 1400 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 주 1회 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 2주에 1회 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 20 mg 내지 약 320 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 약 160 mg 또는 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 일일 1회 투여되는, 방법.
  33. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg 내지 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 160 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 700 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  38. 제33항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1050 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  39. 제33항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 4주 동안 매주 그리고 이후에는 2주에 1회 약 1400 mg의 용량으로 투여되고, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 매일 약 240 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 투여되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 1회 이상 투여되는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후에 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회 또는 그 이상의 횟수로 투여되는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성이거나, 또는 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성인, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 제3 항암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 제3 항암 요법은 화학요법, 표적화된 항암 요법 또는 키나제 억제제인, 방법.
  46. 치료적 유효량의 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체와 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 병용물:
    [화학식 I]
    Figure pct00057
    .
  47. 제46항에 있어서, 상기 단리된 이중특이성 항-표피 성장 인자 수용체(EGFR)/간세포 성장 인자 수용체(c-Met) 항체는 서열 번호 1의 HCDR1, 서열 번호 2의 HCDR2, 서열 번호 3의 HCDR3, 서열 번호 4의 LCDR1, 서열 번호 5의 LCDR2 및 서열 번호 6의 LCDR3을 포함하는, EGFR에 결합하는 제1 도메인, 및 서열 번호 7의 HCDR1, 서열 번호 8의 HCDR2, 서열 번호 9의 HCDR3, 서열 번호 10의 LCDR1, 서열 번호 11의 LCDR2 및 서열 번호 12의 LCDR3을 포함하는, c-Met에 결합하는 제2 도메인을 포함하는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체인, 약제학적 병용물.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 라제르티닙인, 약제학적 병용물:
    [화학식 I]
    Figure pct00058
    .
  49. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 라제르티닙 메실레이트인, 약제학적 병용물:
    [화학식 I]
    Figure pct00059
    .
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 350 mg 내지 약 1400 mg의 상기 이중특이성 EGFR/c-Met 항체 및 약 160 mg 내지 약 240 mg의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 병용물.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드인, 약제학적 병용물.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 비고정 병용물인, 약제학적 병용물.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체의 EGFR에 결합하는 제1 도메인은 서열 번호 13의 VH 및 서열 번호 14의 VL을 포함하고; 상기 c-Met에 결합하는 제2 도메인은 서열 번호 15의 VH 및 서열 번호 16의 VL을 포함하는, 약제학적 병용물.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 서열 번호 17의 HC1, 서열 번호 18의 LC1, 서열 번호 19의 HC2 및 서열 번호 20의 LC2를 포함하는, 약제학적 병용물.
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US7595378B2 (en) * 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
CN102014913A (zh) * 2008-03-06 2011-04-13 健泰科生物技术公司 C-met和egfr拮抗剂的联合疗法
US9150663B2 (en) * 2010-04-20 2015-10-06 Genmab A/S Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof
SI2922872T1 (sl) * 2012-11-21 2019-01-31 Janssen Biotech, Inc., Bispecifična protitelesa EGFR/C-MET
US9695228B2 (en) * 2012-11-21 2017-07-04 Janssen Biotech, Inc. EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules
AR111469A1 (es) * 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma

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