JP2020514289A - 腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(tnfrsf)アゴニストによる腫瘍浸潤リンパ球(til)の拡大培養及びtilとtnfrsfアゴニストとの治療的併用 - Google Patents
腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(tnfrsf)アゴニストによる腫瘍浸潤リンパ球(til)の拡大培養及びtilとtnfrsfアゴニストとの治療的併用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[0001] 本国際出願は、2017年1月6日に出願された米国仮特許出願第62/443,556号、2017年2月17日に出願された米国仮特許出願第62/460,477号、2017年7月14日に出願された米国仮特許出願第62/532,807号、及び2017年10月2日に出願された米国仮特許出願第62/567,151号に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは全体が参照により本明細書に援用される。
[0002] 4−1BBアゴニスト、CD27アゴニスト、グルココルチコイド誘導性TNF受容体関連アゴニスト、OX40アゴニスト、HVEMアゴニスト、又はCD95アゴニストなどの腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを使用して腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を拡大培養する方法、及び癌などの疾患の治療における拡大培養したTILの使用が本明細書に開示される。加えて、癌などの疾患の治療におけるTILとTNFRSFアゴニストとの治療的併用が、その組成物及び使用を含め、本明細書に開示される。
[0003] 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の自家養子移入を用いた大型難治性癌の治療は、予後不良の患者に対する強力な治療手法に相当する。Gattinoni, et al., Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 383-393。TILはT細胞が優勢であり、IL−2ベースのTIL拡大培養と、それに続く「迅速拡大培養法」(rapid expansion process:REP)が、その速さ及び効率から、TIL拡大培養に好ましい方法となっている。Dudley, et al., Science 2002, 298, 850-54;Dudley, et al., J. Clin. Oncol. 2005,23, 2346-57;Dudley, et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26,5233-39;Riddell, et al., Science 1992, 257, 238-41;Dudley, et al., J. Immunother. 2003, 26, 332-42。黒色腫におけるTIL療法に対する臨床応答を改善し、TIL療法を他の腫瘍型に拡大する幾つもの手法が研究されているが、成功は限られており、この領域は依然として難題である。Goff, et al., J. Clin. Oncol. 2016, 34,2389-97;Dudley, et al., J.Clin. Oncol. 2008, 26, 5233-39;Rosenberg, et al., Clin.Cancer Res. 2011, 17, 4550-57。多くの関心が、特定のサブセット(CD8+T細胞など)を選択するための、或いは突然変異ERBB2IPエピトープなどのドライバー突然変異又はKRAS癌遺伝子におけるドライバー突然変異を標的化するための、拡大培養中のTILの選択に向けられてきた。Tran, et al., N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2255-62;Tran,et al., Science 2014, 344, 641-45。しかしながら、かかる選択手法は、大規模臨床試験で有効性を示すまでに開発することができたとしても、TIL療法の実施にかかる所要時間、複雑性、及びコストが著しく増大し、異なる種類の癌におけるTIL療法の普及可能性を制限する。
[0014] ある実施形態において、本発明は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団で癌を治療する方法を提供し、この方法は、
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、GITRアゴニスト、HVEMアゴニスト、CD95アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは4−1BBアゴニストであり、及び4−1BBアゴニストは、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは4−1BBアゴニストであり、及び4−1BBアゴニストは4−1BBアゴニスト融合タンパク質である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは4−1BBアゴニスト融合タンパク質であり、及び4−1BBアゴニスト融合タンパク質は、(i)第1の可溶性4−1BB結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性4−1BB結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性4−1BB結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び追加のドメインはFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び融合タンパク質は構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはOX40アゴニストであり、及びOX40アゴニストは、タボリキシズマブ(tavolixizumab)、GSK3174998、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、PF−04518600、CreativeBiolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはOX40アゴニストであり、及びOX40アゴニストはOX40アゴニスト融合タンパク質である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはOX40アゴニスト融合タンパク質であり、及びOX40アゴニスト融合タンパク質は、(i)第1の可溶性OX40結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性OX40結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性OX40結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び追加のドメインはFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び融合タンパク質は構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、TNFRSFアゴニストはCD27アゴニストであり、及びCD27アゴニストは、バルリルマブ、又はその断片、誘導体、変異体、若しくはバイオシミラーである。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはCD27アゴニストであり、及びCD27アゴニストはCD27アゴニスト融合タンパク質である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはCD27アゴニストであり、及びCD27アゴニスト融合タンパク質は、(i)第1の可溶性CD27結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性CD27結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性CD27結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び追加のドメインはFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び融合タンパク質は構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはGITRアゴニストであり、及びGITRアゴニストは、TRX518、6C8、36E5、3D6、61G6、6H6、61F6、1D8、17F10、35D8、49A1、9E5、31H6、2155、698、706、827、1649、1718、1D7、33C9、33F6、34G4、35B10、41E11、41G5、42A11、44C1、45A8、46E11、48H12、48H7、49D9、49E2、48A9、5H7、7A10、9H6、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはGITRアゴニストであり、及びGITRアゴニストはGITRアゴニスト融合タンパク質である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはGITRアゴニスト融合タンパク質であり、及びGITRアゴニスト融合タンパク質は、(i)第1の可溶性GITR結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性GITR結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性GITR結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び追加のドメインはFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び融合タンパク質は構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはHVEMアゴニストである。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはHVEMアゴニストであり、及びHVEMアゴニストはHVEMアゴニスト融合タンパク質である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストはHVEMアゴニスト融合タンパク質であり、及びHVEMアゴニスト融合タンパク質は、(i)第1の可溶性HVEM結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性HVEM結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性HVEM結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び追加のドメインはFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び融合タンパク質は構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与の翌日から開始して患者をTNFRSFアゴニストで治療するステップを更に含み、ここでTNFRSFアゴニストは0.1mg/kg〜50mg/kgの用量で4週間毎に最大8サイクルにわたって静脈内投与される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者から腫瘍を切除するステップの前にTNFRSFアゴニストで患者を治療するステップを更に含み、ここでTNFRSFアゴニストは0.1mg/kg〜50mg/kgの用量で4週間毎に最大8サイクルにわたって静脈内投与される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101、タボリキシズマブ、Creative Biolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第1の細胞培養培地は第2のTNFRSFアゴニストを含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは初期拡大培養中に、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、及び2週間毎からなる群から選択される間隔で第1の細胞培養培地に加えられる。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは迅速拡大培養中に、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、及び2週間毎からなる群から選択される間隔で第2の細胞培養培地に加えられる。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは細胞培養培地中で0.1μg/mL〜100μg/mLの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでTNFRSFアゴニストは細胞培養培地中で20μg/mL〜40μg/mLの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでIL−2は第1の細胞培養培地中に約10〜約6000IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでIL−2は第1の細胞培養培地中に約3000IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、請求項31に記載の方法、ここでIL−2は第1の細胞培養培地中に約800〜約1100IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでIL−2は第1の細胞培養培地中に約1000IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでIL−2は第2の細胞培養培地中に約10〜約6000IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでIL−2は第2の細胞培養培地中に約3000IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでIL−2は第2の細胞培養培地中に約800〜約1100IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでIL−2は第2の細胞培養培地中に約1000IU/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第1の細胞培養培地中にはIL−15が存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第1の細胞培養培地中にはIL−15が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第2の細胞培養培地中にはIL−15が存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第2の細胞培養培地中にはIL−15が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第1の細胞培養培地中にはIL−21が存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第1の細胞培養培地中にはIL−21が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第2の細胞培養培地中にはIL−21が存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで第2の細胞培養培地中にはIL−21が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでOKT−3抗体は第2の細胞培養培地中に約10ng/mL〜約60ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここでOKT−3抗体は第2の細胞培養培地中に約30ng/mLの初期濃度で存在する。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで初期拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで迅速拡大培養はガス透過性容器を使用して行われる。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与前に患者を骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンで治療するステップを更に含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与前に患者を骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンで治療するステップを更に含み、ここで骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンは、60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与ステップと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与ステップを含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与の翌日から開始して患者を漸減IL−2レジメンで治療するステップを更に含み、ここで漸減IL−2レジメンは、1日目に18,000,000IU/m2、2日目に9,000,000IU/m2、並びに3及び4日目に4,500,000IU/m2の用量で静脈内投与されるアルデスロイキンを含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与後に0.10mg/日〜50mg/日の用量のペグ化IL−2で患者を治療するステップを更に含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与の翌日から開始して患者を高用量IL−2レジメンで治療するステップを更に含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与の翌日から開始して患者を高用量IL−2レジメンで治療するステップを更に含み、ここで高用量IL−2レジメンは、忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキン、又はそのバイオシミラー若しくは変異体を含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胆管癌、及び肉腫からなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、ここで癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、トリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性(double-refractory)黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者から腫瘍を切除する前に患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者から腫瘍を切除する前に患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含み、ここでPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者から腫瘍を切除した後に患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者から腫瘍を切除した後に患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含み、ここでPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与後に患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、患者への第3のTIL集団の投与後に患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含み、ここでPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(b)第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;及び
(e)第3のTIL集団を回収するステップを含む。
(b)第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;及び
(e)第3のTIL集団を回収するステップ
を含むプロセスから入手可能な腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団を提供する。
(b)第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;及び
(e)第3のTIL集団を回収するステップ
を含むプロセスによって入手可能である。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び初期拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3)抗体、末梢血単核球(PBMC)、及びTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)任意選択で、第3のTIL集団をジメチルスルホキシド含有培地中で凍結保存するステップを含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び初期拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3)抗体、末梢血単核球(PBMC)、及びTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含む。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び初期拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3)抗体、末梢血単核球(PBMC)、及びTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、
ここでTNFRSFアゴニストは、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び初期拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3)抗体、末梢血単核球(PBMC)、及びTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、
ここでTNFRSFアゴニストは、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、及び
ここでTNFRSFアゴニストは4−1BBアゴニストであり、及び4−1BBアゴニストは、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101、融合タンパク質、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び初期拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3)抗体、末梢血単核球(PBMC)、及びTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップを含み、
ここでTNFRSFアゴニストは、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、及び
ここでTNFRSFアゴニストはOX40アゴニストであり、及びOX40アゴニストは、タボリキシズマブ、GSK3174998、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、PF−04518600、Creative Biolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択され、
ここでOX4アゴニストはステップ(d)の開始時に1μg/mL〜30μg/mLの濃度で存在する。
[00167] 前述の概要、並びに以下の発明の詳細な説明は、添付の図面を併せて読むと、より良く理解されるであろう。
[00217] 配列番号1はムロモナブの重鎖のアミノ酸配列である。
[00729] 特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において言及される全ての特許及び刊行物は、全体として参照により援用される。
[00730] 用語「共投与」、「共投与する」、「〜と併用して投与される」、「〜と併用して投与する」、「同時の」、及び「並行した」は、本明細書で使用されるとき、両方の医薬品有効成分及び/又はその代謝産物が対象に同じ時点で存在するような対象への2つ以上の医薬品有効成分(本発明の好ましい実施形態では、例えば、少なくとも1つのTNFRSFアゴニスト及び複数のTIL)の投与を包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時点における投与、又は2つ以上の医薬品有効成分が存在する組成物での投与が含まれる。別個の組成物での同時投与及び両方の薬剤が存在する組成物での投与が好ましい。
[00783] ある実施形態において、TNFRSFアゴニストは4−1BB(CD137)アゴニストである。4−1BBアゴニストは、当該技術分野において公知の任意の4−1BB結合分子であってよい。4−1BB結合分子は、ヒト又は哺乳類4−1BBへの結合能を有するモノクローナル抗体又は融合タンパク質であってよい。4−1BBアゴニスト又は4−1BB結合分子は、免疫グロブリン分子の任意のアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスの免疫グロブリン重鎖を含み得る。4−1BBアゴニスト又は4−1BB結合分子は重鎖及び軽鎖の両方を有し得る。本明細書で使用されるとき、用語の結合分子にはまた、4−1BBに結合する抗体(完全長抗体を含む)、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、及び抗体断片、例えば、上記のいずれかのFab断片、F(ab’)断片、Fab発現ライブラリによって作製される断片、エピトープ結合断片、及び操作された形態の抗体、例えばscFv分子も含まれる。ある実施形態において、4−1BBアゴニストは、完全ヒト抗体である抗原結合タンパク質である。ある実施形態において、4−1BBアゴニストは、ヒト化抗体である抗原結合タンパク質である。一部の実施形態において、本開示の方法及び組成物に使用される4−1BBアゴニストとしては、抗4−1BB抗体、ヒト抗4−1BB抗体、マウス抗4−1BB抗体、哺乳類抗4−1BB抗体、モノクローナル抗4−1BB抗体、ポリクローナル抗4−1BB抗体、キメラ抗4−1BB抗体、抗4−1BBアドネクチン、抗4−1BBドメイン抗体、単鎖抗4−1BB断片、重鎖抗4−1BB断片、軽鎖抗4−1BB断片、抗4−1BB融合タンパク質、及びその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、又はバイオシミラーが挙げられる。アゴニスト抗4−1BB抗体は強力な免疫応答を誘導することが公知である。Lee, et al., PLOS One 2013, 8, e69677。好ましい実施形態において、4−1BBアゴニストは、アゴニスト抗4−1BBヒト化又は完全ヒトモノクローナル抗体(即ち、単一細胞株に由来する抗体)である。ある実施形態において、4−1BBアゴニストは、EU−101(Eutilex Co. Ltd.)、ウトミルマブ、又はウレルマブ、又はその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、若しくはバイオシミラーである。好ましい実施形態において、4−1BBアゴニストは、ウトミルマブ又はウレルマブ、又はその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、若しくはバイオシミラーである。
構造I−A及びI−Bにおいて、円柱は個々のポリペプチド結合ドメインを指す。構造I−A及びI−Bは、例えば4−1BBL又は4−1BBに結合する抗体に由来する3つの線状に連結されたTNFRSF結合ドメインを含み、それらが折り畳まれて三価タンパク質を形成し、次にはそれがIgG1−Fc(CH3及びCH2ドメインを含む)によって第2の三価(triavelent)タンパク質に連結され、次にはIgG1−Fcを用いて三価タンパク質のうちの2つがジスルフィド結合(小さい細長い楕円形)を介して一体に連結されることにより、構造体が安定化し、6つの受容体及びシグナル伝達タンパク質の細胞内シグナル伝達ドメインを一体にまとめてシグナル伝達複合体を形成させる能力を有するアゴニストが提供される。円柱として表されるTNFRSF結合ドメインは、例えば、親水性残基及び可動性のためのGly及びSer配列、並びに溶解性のためのGlu及びLysを含み得るリンカーによって接続されたVH及びVL鎖を含むscFvドメインであってもよい。de Marco, Microbial Cell Factories, 2011, 10,44;Ahmad, et al., Clin. & Dev. Immunol. 2012, 980250;Monnier, et al., Antibodies, 2013,2, 193-208;又は本明細書の他の部分に援用される参考文献に記載されるものなど、任意のscFvドメイン設計を用いることができる。この形態の融合タンパク質構造については、米国特許第9,359,420号、同第9,340,599号、同第8,921,519号、及び同第8,450,460号(これらの開示は本明細書に参照により援用される)に記載されている。
[00813] ある実施形態において、TNFRSFアゴニストはOX40(CD134)アゴニストである。OX40アゴニストは、当該技術分野において公知の任意のOX40結合分子であってよい。OX40結合分子は、ヒト又は哺乳類OX40への結合能を有するモノクローナル抗体又は融合タンパク質であってよい。OX40アゴニスト又はOX40結合分子は、免疫グロブリン分子の任意のアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスの免疫グロブリン重鎖を含み得る。OX40アゴニスト又はOX40結合分子は重鎖及び軽鎖の両方を有し得る。本明細書で使用されるとき、用語の結合分子にはまた、OX40に結合する抗体(完全長抗体を含む)、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、及び抗体断片、例えば、上記のいずれかのFab断片、F(ab’)断片、Fab発現ライブラリによって作製される断片、エピトープ結合断片、及び操作された形態の抗体、例えばscFv分子も含まれる。ある実施形態において、OX40アゴニストは、完全ヒト抗体である抗原結合タンパク質である。ある実施形態において、OX40アゴニストは、ヒト化抗体である抗原結合タンパク質である。一部の実施形態において、本開示の方法及び組成物に使用されるOX40アゴニストとしては、抗OX40抗体、ヒト抗OX40抗体、マウス抗OX40抗体、哺乳類抗OX40抗体、モノクローナル抗OX40抗体、ポリクローナル抗OX40抗体、キメラ抗OX40抗体、抗OX40アドネクチン、抗OX40ドメイン抗体、単鎖抗OX40断片、重鎖抗OX40断片、軽鎖抗OX40断片、抗OX40融合タンパク質、及びその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、又はバイオシミラーが挙げられる。好ましい実施形態において、OX40アゴニストは、アゴニスト抗OX40ヒト化又は完全ヒトモノクローナル抗体(即ち、単一細胞株に由来する抗体)である。
[00857] ある実施形態において、TNFRSFアゴニストはCD27アゴニストである。CD27アゴニストは、当該技術分野において公知の任意のCD27結合分子であってよい。CD27結合分子は、ヒト又は哺乳類CD27への結合能を有するモノクローナル抗体又は融合タンパク質であってよい。CD27アゴニスト又はCD27結合分子は、免疫グロブリン分子の任意のアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスの免疫グロブリン重鎖を含み得る。CD27アゴニスト又はCD27結合分子は重鎖及び軽鎖の両方を有し得る。本明細書で使用されるとき、用語の結合分子にはまた、CD27に結合する抗体(完全長抗体を含む)、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、及び抗体断片、例えば、上記のいずれかのFab断片、F(ab’)断片、Fab発現ライブラリによって作製される断片、エピトープ結合断片、及び操作された形態の抗体、例えばscFv分子も含まれる。ある実施形態において、CD27アゴニストは、完全ヒト抗体である抗原結合タンパク質である。ある実施形態において、CD27アゴニストは、ヒト化抗体である抗原結合タンパク質である。一部の実施形態において、本開示の方法及び組成物に使用されるCD27アゴニストとしては、抗CD27抗体、ヒト抗CD27抗体、マウス抗CD27抗体、哺乳類抗CD27抗体、モノクローナル抗CD27抗体、ポリクローナル抗CD27抗体、キメラ抗CD27抗体、抗CD27アドネクチン、抗CD27ドメイン抗体、単鎖抗CD27断片、重鎖抗CD27断片、軽鎖抗CD27断片、抗CD27融合タンパク質、及びその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、又はバイオシミラーが挙げられる。好ましい実施形態において、CD27アゴニストはアゴニスト抗CD27ヒト化又は完全ヒトモノクローナル抗体(即ち、単一細胞株に由来する抗体)である。好ましい実施形態において、CD27アゴニストはバルリルマブ、又はその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、若しくはバイオシミラーである。
[00878] ある実施形態において、TNFRSFアゴニストはGITRアゴニストである。GITRアゴニストは、当該技術分野において公知の任意のGITR結合分子であってよい。GITR結合分子は、ヒト又は哺乳類GITRへの結合能を有するモノクローナル抗体又は融合タンパク質であってよい。GITRアゴニスト又はGITR結合分子は、免疫グロブリン分子の任意のアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスの免疫グロブリン重鎖を含み得る。GITRアゴニスト又はGITR結合分子は重鎖及び軽鎖の両方を有し得る。本明細書で使用されるとき、用語の結合分子にはまた、OX40に結合する抗体(完全長抗体を含む)、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、及び抗体断片、例えば、上記のいずれかのFab断片、F(ab’)断片、Fab発現ライブラリによって作製される断片、エピトープ結合断片、及び操作された形態の抗体、例えばscFv分子も含まれる。ある実施形態において、GITRアゴニストは、完全ヒト抗体である抗原結合タンパク質である。ある実施形態において、GITRアゴニストは、ヒト化抗体である抗原結合タンパク質である。一部の実施形態において、本開示の方法及び組成物に使用されるGITRアゴニストとしては、抗GITR抗体、ヒト抗GITR抗体、マウス抗OX40抗体、哺乳類抗GITR抗体、モノクローナル抗OX40抗体、ポリクローナル抗OX40抗体、キメラ抗OX40抗体、抗OX40アドネクチン、抗OX40ドメイン抗体、単鎖抗OX40断片、重鎖抗OX40断片、軽鎖抗OX40断片、抗OX40融合タンパク質、及びその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、又はバイオシミラーが挙げられる。好ましい実施形態において、OX40アゴニストはアゴニスト抗OX40ヒト化又は完全ヒトモノクローナル抗体(即ち、単一細胞株に由来する抗体)である。
[001002] ある実施形態において、TNFRSFアゴニストはHVEMアゴニストである。HVEMはCD270及びTNFRSF14としても知られる。当該技術分野において公知の任意のHVEMアゴニストを使用することができる。HVEM結合分子は、ヒト又は哺乳類HVEMへの結合能を有するモノクローナル抗体又は融合タンパク質であってよい。HVEMアゴニスト又はHVEM結合分子は、免疫グロブリン分子の任意のアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスの免疫グロブリン重鎖を含み得る。HVEMアゴニスト又はHVEM結合分子は重鎖及び軽鎖の両方を有し得る。本明細書で使用されるとき、用語の結合分子にはまた、HVEMに結合する抗体(完全長抗体を含む)、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、及び抗体断片、例えば、上記のいずれかのFab断片、F(ab’)断片、Fab発現ライブラリによって作製される断片、エピトープ結合断片、及び操作された形態の抗体、例えばscFv分子も含まれる。ある実施形態において、HVEMアゴニストは、完全ヒト抗体である抗原結合タンパク質である。ある実施形態において、HVEMアゴニストは、ヒト化抗体である抗原結合タンパク質である。一部の実施形態において、本開示の方法及び組成物に使用されるHVEMアゴニストとしては、抗HVEM抗体、ヒト抗HVEM抗体、マウス抗HVEM抗体、哺乳類抗HVEM抗体、モノクローナル抗HVEM抗体、ポリクローナル抗HVEM抗体、キメラ抗HVEM抗体、抗HVEMアドネクチン、抗HVEMドメイン抗体、単鎖抗HVEM断片、重鎖抗HVEM断片、軽鎖抗HVEM断片、抗HVEM融合タンパク質、及びその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、又はバイオシミラーが挙げられる。好ましい実施形態において、HVEMアゴニストは、アゴニスト抗HVEMヒト化又は完全ヒトモノクローナル抗体(即ち、単一細胞株に由来する抗体)である。
[001018] ある実施形態において、TNFRSFアゴニストは、CD95アゴニスト又はCD95結合分子である。CD95は、TNFRSF6、Fas受容体(FasR)、及びAPO−1としても知られる。当該技術分野において公知の任意のCD95アゴニスト又は結合分子を使用することができる。CD95結合分子は、ヒト又は哺乳類CD95への結合能を有するモノクローナル抗体又は融合タンパク質であってよく、本明細書の他の部分に記載されるとおり、T細胞アポトーシス活性よりむしろT細胞アゴニスト活性に適切な濃度で使用され得る。CD95アゴニスト又はCD95結合分子は、免疫グロブリン分子の任意のアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスの免疫グロブリン重鎖を含み得る。CD95アゴニスト又はCD95結合分子は重鎖及び軽鎖の両方を有し得る。本明細書で使用されるとき、用語の結合分子にはまた、CD95に結合する抗体(完全長抗体を含む)、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、及び抗体断片、例えば、上記のいずれかのFab断片、F(ab’)断片、Fab発現ライブラリによって作製される断片、エピトープ結合断片、及び操作された形態の抗体、例えばscFv分子も含まれる。ある実施形態において、CD95アゴニストは、完全ヒト抗体である抗原結合タンパク質である。ある実施形態において、CD95アゴニストは、ヒト化抗体である抗原結合タンパク質である。一部の実施形態において、本開示の方法及び組成物に使用されるCD95アゴニストとしては、抗CD95抗体、ヒト抗CD95抗体、マウス抗CD95抗体、哺乳類抗CD95抗体、モノクローナル抗CD95抗体、ポリクローナル抗CD95抗体、キメラ抗CD95抗体、抗CD95アドネクチン、抗CD95ドメイン抗体、単鎖抗CD95断片、重鎖抗CD95断片、軽鎖抗CD95断片、抗CD95融合タンパク質、及びその断片、誘導体、コンジュゲート、変異体、又はバイオシミラーが挙げられる。好ましい実施形態において、CD95アゴニストは、アゴニスト抗CD95ヒト化又は完全ヒトモノクローナル抗体(即ち、単一細胞株に由来する抗体)である。
[001037] ある実施形態において、本発明は、本開示のTNFRSFアゴニストのいずれかを使用してTIL集団を拡大培養する方法を提供し、この方法は、Jin, et al., J. Immunotherapy 2012, 35, 283-292(この開示は参照により本明細書に援用される)に記載されるとおりのステップを含む。例えば、腫瘍を酵素培地に置き、約1分間機械的に解離し得る。次にこの混合物を37℃5%CO2で30分間インキュベートし、次に再び約1分間機械的に破壊し得る。37℃5%CO2で30分間インキュベートした後、腫瘍を3度目に約1分間機械的に破壊し得る。3度目の機械的破壊後に大型の組織片が存在する場合、37℃5%CO2での更に30分間のインキュベーションを伴い又は伴わず、1回又は2回の更なる機械的解離を試料に適用してもよい。最終回のインキュベーションの終了時、細胞懸濁液が多数の赤血球又は死細胞を含有する場合、Ficollを使用した密度勾配分離を実施して、そうした細胞を除去してもよい。TIL培養は24ウェルプレート(Costar24ウェル細胞培養クラスター、平底;Corning Incorporated、Corning, NY)で開始した。各ウェルには、IL−2(6000IU/mL;ChironCorp.、Emeryville, CA)を含む2mLの完全培地(CM)中1×106個の腫瘍消化物細胞又は約1〜8mm3のサイズの腫瘍断片1個を播種し得る。CMは、10%ヒトAB血清、25mMヘペス、及び10mg/mLゲンタマイシンを補足したGlutaMAX含有ロズウェルパーク記念研究所(Roswell ParkMemorial Institute:RPMI)1640緩衝液を含む。培養は、10cm2ガス透過性シリコン底を有する40mL容量のガス透過性フラスコ(G-Rex 10;Wilson Wolf Manufacturing、New Brightonで開始してもよく、各フラスコには、10〜40mLのIL−2含有CM中10〜40×106個の腫瘍消化物生細胞又は5〜30個の腫瘍断片をロードし得る。G-Rex 10及び24ウェルプレートを加湿インキュベーターにおいて37℃5%CO2でインキュベートしてもよく、培養開始から5日後、培地の半分を取り出して新鮮なCM及びIL−2を補充してもよく、5日目以降、2〜3日毎に培地の半分を交換し得る。TILの迅速拡大培養プロトコル(REP)は、本開示のTNFRSFアゴニストを使用して、本明細書の他の部分に記載されるとおり、T−175フラスコ及びガス透過性バッグ又はガス透過性G-Rexフラスコを使用して実施し得る。T−175フラスコにおけるREPについては、各フラスコ内の150mLの培地中に1×106個のTILを懸濁し得る。3000IU/mLのIL−2及び30ng/mLの抗CD3抗体(OKT−3)を補足したCM及びAIM-V培地の1対1混合物(50/50培地)中において、TILを本開示のTNFRSFアゴニストと本明細書に記載される比で培養し得る。T−175フラスコは37℃5%CO2でインキュベートし得る。5日目に、3000IU/mLのIL−2を含有する50/50培地を使用して培地の半分を交換し得る。7日目、2つのT−175フラスコからの細胞を3Lバッグに合わせてもよく、その300mLのTIL懸濁液に5%ヒトAB血清及び3000IU/mLのIL−2を含有する300mLのAIM-Vを加え得る。毎日又は2日毎に各バッグの細胞数をカウントしてもよく、新鮮培地を加えて細胞数を0.5〜2.0×106細胞/mLに保ち得る。100cm2ガス透過性シリコン底を有する500mL容量フラスコ(例えば、G-Rex 100、Wilson Wolf Manufacturing、本明細書の他の部分に記載されるとおり)におけるREPについては、3000IU/mLのIL−2及び30ng/mLの抗CD3抗体(OKT−3)を補足した400mLの50/50培地中において、5×106又は10×106個のTILをTNFRSFアゴニストと本明細書に記載される比(例えば1対100)で培養し得る。G-Rex100フラスコは37℃5%CO2でインキュベートし得る。5日目、250mLの上清を取り出して遠心ボトルに入れ、1500rpm(491g)で10分間遠心し得る。得られたTILペレットは、3000IU/mLのIL−2を含有する150mLの新鮮50/50培地に再懸濁し、G-Rex 100フラスコに戻し加え得る。G-Rex 100フラスコ内でTILを連続的に拡大培養する場合、7日目に各フラスコ中に存在する300mLの培地に各G-Rex 100のTILを懸濁してもよく、この細胞懸濁液は、3つのG-Rex100フラスコの播種に使用し得る3つの100mLアリコートに分割し得る。次に5%ヒトAB血清及び3000IU/mLのIL−2を含有する約150mLのAIM-Vを各フラスコに加え得る。次にG-Rex100フラスコを37℃5%CO2でインキュベートしてもよく、4日後、各G-Rex100フラスコに3000IU/mLのIL−2を含有する150mLのAIM-Vを加え得る。この後、培養14日目に細胞を回収することによりREPを完了し得る。
[001132] ある実施形態において、本開示のプロセス及び方法を使用して拡大培養したTILは、医薬組成物として患者に投与される。ある実施形態において、医薬組成物は滅菌緩衝液中のTILの懸濁液である。本開示のプロセス及び方法を使用して拡大培養したTILは、当該技術分野において公知のとおりの任意の好適な経路によって投与されてよい。好ましくは、TILは単回動脈内又は静脈内注入として投与され、これは好ましくは約30〜60分間継続される。他の好適な投与経路としては、腹腔内、髄腔内、及びリンパ内投与が挙げられる。
[001147] 一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される疾患及び病態の治療における使用のための医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、過剰増殖性疾患の治療における使用のための、以下に記載されるものを含めた医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、癌の治療における使用のための、以下に記載されるものを含めた医薬組成物を提供する。
[001166] 好ましい実施形態において、本発明は、腫瘍内注射又は静脈内注入を含めた注射に好適なTILと少なくとも1つのTNFRSFアゴニスト、及びその組み合わせとの組み合わせ、及び医薬賦形剤を含有する注射用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の構成成分及び量は、本明細書に記載されるとおりである。
[001170] 医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物と、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜上、又は脊髄内投与に好適な1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とから調製されてもよい。かかる医薬組成物の調製は当該技術分野において周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds.,Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002;及びPratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition,Churchill Livingston, N.Y., 1990(これらの各々は、参照により全体として本明細書に援用される)を参照のこと。
[001175] 本明細書に記載されるTILとTNFRSFアゴニストとの組成物及び併用は、過剰増殖性障害の治療方法において使用することができる。好ましい実施形態において、これは、癌の治療における使用のためのものである。好ましい実施形態において、本発明は、癌を治療する方法並びに癌を治療するためのTILとTNFRSFアゴニストとの組成物及び併用を提供し、ここで癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択される。好ましい実施形態において、本発明は、癌を治療する方法並びに癌を治療するためのTILとTNFRSFアゴニストとの組成物及び併用を提供し、ここで癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)又はトリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される。好ましい実施形態において、本発明は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌(頭頸部扁平上皮癌)、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胆管癌、及び肉腫からなる群から選択される癌をTILとTNFRSFアゴニストとの併用で治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、癌を治療するためのTILとTNFRSFアゴニストとの組成物及び併用を提供し、ここで癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胆管癌、及び肉腫からなる群から選択される。好ましい実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌(NSCLC)又はトリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される癌をTILとTNFRSFアゴニストとの併用で治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、癌を治療するためのTILとTNFRSFアゴニストとの組成物及び併用を提供し、ここで癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)又はトリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される。ある実施形態において、TILは、本明細書に記載されるプロセスによって拡大培養される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み;
ここで癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胆管癌、肉腫、非小細胞肺癌(NSCLC)又はトリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)を含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み;
ここで癌は、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胆管癌、肉腫、非小細胞肺癌(NSCLC)又はトリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される。
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)を含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ
を含み;
ここで癌はぶどう膜(眼)黒色腫である。
[001181] ある実施形態において、本発明は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団で癌を治療する方法を提供し、この方法は、
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、第2のTIL集団が第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、迅速拡大培養の開始から7日後に第3のTIL集団が第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択でTNFRSFアゴニストを含み、及び迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)第3のTIL集団を回収するステップ;
(f)癌を有する患者に治療上有効な分量の第3のTIL集団を投与するステップ;及び
(g)患者にIL−2レジメンを投与するステップ
を含む。
[001186] ある実施形態において、本発明は、TIL集団で癌を治療する方法を含み、ここで患者はTILの注入前及び本開示に係るTNFRSFアゴニストによる治療の前又はそれと同時に骨髄非破壊的化学療法で前処置される。ある実施形態において、骨髄非破壊的化学療法は、2日間(TIL注入前27日目及び26日目)のシクロホスファミド60mg/kg/日及び5日間(TIL注入前27〜23日目)のフルダラビン25mg/m2/日である。ある実施形態において、骨髄非破壊的化学療法及び本開示に係るTIL注入(0日目)の後、患者は生理学的忍容量まで8時間毎に静脈内に720,000IU/kgのIL−2の静脈内注入を受ける。
[001193] プログラム死1(PD−1)は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)T細胞、活性化単球、及び樹状細胞が発現する288アミノ酸の膜貫通免疫チェックポイント受容体タンパク質である。CD279としても知られるPD−1はCD28ファミリーに属し、ヒトでは2番染色体上のPdcd1遺伝子によってコードされる。PD−1は、1つの免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリードメインと、膜貫通領域と、免疫受容体チロシン抑制性モチーフ(ITIM)及び免疫受容体チロシンスイッチモチーフ(ITSM)を含む細胞内ドメインとからなる。PD−1及びそのリガンド(PD−L1及びPD−L2)は、Keir, et al., Annu. Rev. Immunol. 2008, 26, 677-704に記載されるとおり、免疫寛容において重要な役割を果たすことが知られている。PD−1は、T細胞免疫応答を負に調節する抑制シグナルを提供する。PD−L1(B7−H1又はCD274としても知られる)及びPD−L2(B7−DC又はCD273としても知られる)は腫瘍細胞及び間質細胞に発現し、PD−1を発現する活性化T細胞がこれらに遭遇すると、T細胞の免疫抑制につながり得る。PD−L1は、ヒト9番染色体上のCd274遺伝子によってコードされる290アミノ酸の膜貫通タンパク質である。PD−1阻害薬、PD−L1阻害薬、及び/又はPD−L2阻害薬を使用することによりPD−1とそのリガンドPD−L1及びPD−L2との間の相互作用を遮断すると、Topalian, et al., N. Eng. J. Med. 2012, 366, 2443-54に記載されるものなど、最近の臨床試験で実証されるとおり、免疫耐性に打ち勝つことができる。PD−L1は多くの腫瘍細胞株で発現するが、PD−L2は主に樹状細胞に発現し、腫瘍株には少数が発現する。T細胞(活性化後にPD−1を誘導的に発現する)に加えて、PD−1はまた、B細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、活性化単球、及び樹状細胞にも発現する。
[001242] ここで、以下の実施例を参照して、本明細書に包含される実施形態を説明する。これらの実施例はあくまでも例示を目的として提供されるものであり、本明細書に包含される開示がこれらの実施例に限定されると解釈されることがあっては決してならず、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形例を包含すると解釈されなければならない。
[001243] TILは、当該技術分野において公知の方法及び本明細書に記載される任意の方法を用いて拡大培養されてもよい。例えば、TILの拡大培養方法が図1に示される。図1の方法に、本明細書に記載されるとおりTNFRSFアゴニストが加えられてもよい。TNFRSFアゴニストは、例えば4−1BB又はOX40アゴニストであってもよく、プレREP又はREP段階、又は両方の段階で、TIL成長を増強するのに十分な濃度で加えられてもよい。TILの拡大培養は、本明細書に記載されるTNFRSFアゴニストと併用した患者の癌の任意の治療方法と更に組み合わされてもよい。TILの拡大培養方法及び拡大培養したTILによる癌患者の治療方法は図2に示す。
[001244] 4−1BB−Fcハイブリドーマを作製し、二次抗体との架橋結合によって4−1BBシグナル伝達経路を活性化させるその能力に関してスクリーニングした。NF−kBを発現するジャーカット細胞上の4−1BBシグナル伝達を用量依存的に活性化させるその能力に関して緑色蛍光タンパク質(GFP)レポーターを使用してハイブリドーマ上清を評価した。上清をジャーカット細胞と室温で20分間インキュベートし、続いてヤギ抗マウス二次抗体(1mg/mL)と37℃で一晩架橋結合させた。ジャーカット細胞上の4−1BBに結合したことが同定された10個のクローンについて、結果を図3〜図12に示す。
[001246] TILは、主に抗原を経験した(非ナイーブ)T細胞であり、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)の局所的蓄積並びにCTLA−4及びPD−1を含む誘導型チェックポイント受容体が多くの場合に関与している免疫抑制性微小環境に関連する全ての成人腫瘍に様々な程度で見られる。Chacon, et al., Clin. Cancer Res. 2015, 21,611-21;Joseph, et al.,Clin. Cancer Res. 2011, 17, 4882-91。これらのマーカー、並びにTIM3、LAG3、及びTIGITは、消耗表現型を定義する。そのため、TILが発現する共刺激受容体はTILの運命及び拡大を修飾する。TIL上で4−1BB及び/又はOX40が活性化すると、IL−2単独で達成可能なものを越えて腫瘍断片からTILを拡大培養することが可能になる。他の共刺激受容体の活性化及び/又はチェックポイント受容体の拮抗がTIL機能(生存、腫瘍免疫抑制の回避)、腫瘍断片からの遊出を更に増強し、及びインビトロ拡大培養を促進し得る。更に、これらのインビトロ研究では、これらの抗体の単独での、又はTILの養子移入と組み合わせたインビボ適用に対する反応を予測し得る。これらの2つの活性化共刺激分子(例えば、OX40、11D4又は18D8、及び4−1BB、ウトミルマブ又はウレルマブ)に特異的な免疫調節性mAbは、かかる能力に関して試験することができる。腫瘍断片内での共刺激受容体4−1BB及びOX40の活性化により、腫瘍の断片からのTIL遊出、増殖、メモリー表現型の促進及び新生T細胞の細胞傷害性が増強されると仮定される。本研究の主目標は、(a)組み合わせでの4−1BB及びOX40又は(b)抗4−1BB及び(c)抗OX40単独に特異的なmAbが腫瘍断片からのTILの細胞傷害性及びメモリー表現型を増大させるかどうかを決定することである。
・拡大培養後のTIL数の増加(CD4及び/又はCD8)
・拡大培養後のTreg数の減少
・エフェクター及びTreg中のT細胞増殖マーカー(Ki67)の変化
・エフェクター/メモリー/分化表現型、CD27、CD28、CD57、CD45RA、HLA−DR、CCR7、OX40、ICOS、CD45RA;テロメラーゼ長さの変化))
・NK細胞(CD3−/CD56+)数の増加、増殖及び活性化状態
・T細胞における細胞内シグナル伝達タンパク質又はリンタンパク質レベル(例えば、AKT対ERK)の探索的変化
・リダイレクトされた溶解によって測定したときのCTL活性/溶解能の増加
・TIL/腫瘍ライセート、TIL/自己腫瘍及び/又はTIL/同種組織腫瘍共培養物中におけるIFN−γ/HMGB1産生の増加。
[001251] この例では、4−1BB、OX40、CD27、及び他のTNFRSFメンバーに対する結合ドメインを有する構造I−Aの六量体融合タンパク質による活性化がエキソビボ培養した固形腫瘍断片(複数の組織学)からの腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の拡大培養及び機能に及ぼす効果を調べる。100mgの各六量体融合タンパク質(例えば、4−1BB、OX40、及びCD27)が、以下の対象疾患から入手した腫瘍と共に使用されることになり得る:肉腫、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病、卵巣癌、トリプルネガティブ乳癌、膵癌(Ras発現)、腎癌、及び膀胱癌。様々な組織学の腫瘍は商業的供給元から入手することになる。約20個の独立した患者腫瘍を入手することになる(上記に挙げたとおりの対象疾患につき2〜3個の腫瘍)。腫瘍は滅菌HBSS又は別の適切な媒体に入れてLionに発送されることになる。無菌条件を維持するため、腫瘍は層流フード内においてのみ取り扱うことになる。或いは、腫瘍単一細胞懸濁液を利用してもよい。腫瘍は受領後に洗浄し、2〜3mm(長さ×幅×高さ)断片に分割し、6,000IU/mL IL2(組換え)単独、4−1BBの組み合わせ HERA単独を補足した培養培地と共にトリプリケートで24ウェルプレート(1断片/ウェル)又は6ウェルプレート(4断片/ウェル)中に細胞培養下に置くことになり、対照として供し、及びそれぞれ3つの実験条件を利用することになる。IL−2の賦形剤対照を使用することになる。HERAの最終濃度は30μg/mLとなることになる。24〜48時間培養した後、各条件から250μLの上清を回収し、続くサイトカイン及びケモカイン濃度(pg/106細胞/24時間)の分析のため−20℃で保存することになる。TILは、11日目、21日目及び/又は「プレREP」の日に各条件から回収することになる(少なくとも500,000細胞/試料)。TILの2つのアリコートをペレット化し、<10μLのPBS中に再懸濁することになり、及び凍結することになる。<106細胞未満が回収された場合、遺伝子発現アレイのみを実施することになる。培養物は、7日目に「使用済み」の培地を部分的に取り除き、等容積の培養培地+6000IU/mL IL−2を加えることによりフィーディングすることになる。使用済み培地は、続く多重アッセイを用いたサイトカイン/ケモカイン分析(例えば、Luminex 100システム)のため、−20℃で保存することになる。2回以上の実験条件レプリケートを開始するのに十分な腫瘍断片が利用可能な場合、7日目に培養物に更なるリガンドを加えることになる。TIL培養物は更に14日間維持することになる。
[001256] 本研究の目的は、4−1BB(ウレルマブ)及び抗OX40アゴニスト抗体がTIL拡大培養及びエフェクター機能に及ぼす影響を判定すること、並びに拡大培養中のICOS及びGITR発現に関する情報を入手することである。
[001260] OX40及び4−1BBは、それぞれ抗原特異的CD4+及びCD8+サブセットによって発現されることが分かっている。T細胞上で共刺激分子(4−1BB及びOX40)が活性化すると、エフェクター機能、細胞生存、及び細胞拡大が増強される。マウスモデルにおいて、OX40及び4−1BB受容体の活性化がTIL拡大及び抗腫瘍機能を改善することが示された。抗4−1BBアゴニスト抗体は、インビトロ拡大培養から得られる黒色腫TILの収率を増加させることが示された。以下のプロトコルに従い、4−1BB及びOX40に対するアゴニスト抗体が、単独及び組み合わせで、TILのエキソビボ拡大培養及びそのエフェクター機能活性に及ぼす効果を調べてもよい。
[001265] 本実施例は、複数の腫瘍型にわたる自己TILの有効性を判定するための第1/2相臨床試験について記載する。本治験の目的は、RECIST v1.1による客観的奏効率(ORR)を用いて卵巣癌及び骨肉腫を有する対象における有効性を判定することである。膵管腺癌(PDAC)コホートについての主要目的は、6ヵ月生存率によって測定したときの有効性を判定することである。
ACT 養子細胞療法
AE 有害事象
ALT アラニントランスアミナーゼ
ANC 絶対好中球数
AST アスパラギン酸トランスアミナーゼ
ASMR 年齢標準化死亡率
aPTT 活性化部分トロンボプラスチン時間
BID 1日2回
BSA 体表面積
CBC 全血球計算
CD4+T CD4+ T細胞
CD8+T CD8+ T細胞
CFR 米国連邦規則集
CI 信頼区間
CLS 毛細血管漏出症候群
CMO 医薬品製造受託機関(Contract ManufacturingOrganization)
COPD 慢性閉塞性肺疾患
CR 完全奏効
CrCl クレアチニンクリアランス
CT コンピュータ断層撮影法
CTCAEv4.03 有害事象共通用語規準(CommonTerminology Criteria for Adverse Events)第4.03版
D5W デキストロース5重量%
DCR 病勢制御割合
DOR 奏効期間
EBV エプスタイン・バーウイルス
ECHO 心エコー図
EKG 心電図
EOC 上皮性卵巣癌
EORTC QLD−C30 研究治療機関(EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer)クオリティ・オブ・ライフ質問票−コア30項目
EWV 早期離脱ビジット(Early Withdrawal Visit)
FDA 食品医薬品局(Food and DrugAdministration)
FEV 努力呼気量
FVC 努力肺活量
GCP 医薬品の臨床試験の実施の基準(Good ClinicalPractice)
Hgb ヘモグロビン
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HRQoL 健康に関連した生活の質
ICH ハーモナイゼーション国際会議(InternationalConference on Harmonization)
IL インターロイキン
IND 治験薬(申請)
irRECIST 免疫関連固形癌効果判定基準(Immune-related Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
IRB 治験審査委員会(Institutional ReviewBoard)
IUD 子宮内避妊器具
IV 静脈内
IVPB 静脈内ピギーバック
LVEF 左室駆出率
M1 HLA−DR+CD68+ M1マクロファージ
M2 CD163+又はCD204+ M2マクロファージ
MRI 磁気共鳴画像法
MUGA マルチゲートスキャン(Multiple GatedAcquisition Scan)
NCI 国立癌研究所(National CancerInstitute)
Neu CD66b+ 好中球
NMA 骨髄非破壊的
NS 通常生理食塩水
OC 卵巣癌
ORR 客観的奏効率
OS 全生存
PBMC 末梢血単核球
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PD 進行性疾患
PDAC 膵管腺癌
PE 理学的検査
PET 陽電子放射断層撮影法
PFS 無進行生存
PHI 個人健康情報(Personal HealthInformation)
PI 治験責任医師
PJP ニューモシスチス肺炎(Pneumonitis Jiroveci Pneumonia)
PO 経口で(口から)
PR 部分奏効
PS パフォーマンスステータス
PT プロトロンビン時間
QTc 補正QT時間
RECIST 固形癌効果判定基準
REP 迅速拡大培養プロトコル
SAE 重篤有害事象
SAP 統計解析計画書
SD 安定疾患
SGOT 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
SGPT 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
SMX スルファメトキサゾール
STS 軟部組織肉腫
TCR T細胞受容体
TIL 腫瘍浸潤リンパ球
TMA 組織マイクロアレイ
TMP トリメトプリム
Treg FOXP3+ 調節性T細胞
TSH 甲状腺刺激ホルモン
ULN 正常範囲上限
a.静脈内抗生物質が必要な活動性全身感染症、血液凝固障害又はその他の心血管系、呼吸器系又は免疫系の重大な医学的疾患。登録の妥当性に関しては、PI又はその指名を受けた者が最終的に決定するものとする。
b.活動性ウイルス性肝炎を有する患者。
c.スクリーニング時に左室駆出率(LVEF)<45%の患者。
d.養子細胞療法の前歴を有する患者。
e.登録前の末梢性ニューロパチー、脱毛症、又は白斑を除く、有害事象の共通毒性基準(Common Toxicity Criteria for Adverse Events:CTCAE)v4.03に係るグレード2より高い先行療法に関連する持続的毒性。
f.原発性免疫不全症。
g.臓器移植歴又は造血幹細胞移植歴。
h.慢性ステロイド療法、しかしながら<10mg/日のプレドニゾン又はその等価物は許容される。
i.妊娠中又は授乳中の患者。
j.治験責任医師又はその指名を受けた者の見解によれば適切なインフォームドコンセントを妨げる可能性がある顕著な精神疾患があること。
k.活動性の、既往の、又は疑わしい自己免疫疾患を含めた、臨床的に重大な自己免疫疾患歴。先行チェックポイント阻害薬療法からの寛解した副作用、白斑、乾癬、1型糖尿病又は寛解した小児喘息/アトピーを有する対象は、この原則に当てはまらないものとし得る。気管支拡張薬又は局所ステロイド注射の断続的使用が必要な対象は除外されないものとし得る。ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症又はシェーグレン症候群を有する対象は除外されなくてよい。
l.臨床的に重大な慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、又は他の慢性肺疾患歴。
m.二次性悪性腫瘍歴(過去5年で診断を受けたもの)。例外には、治癒の可能性のある療法を受けたことのある皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、又は子宮頸部上皮内癌が含まれる。
n.活動性中枢神経系転移及び/又は癌性髄膜炎の既往歴。以前に治療された脳転移を有する対象は、安定していて(試験治療の初回投与前少なくとも4週間はイメージングによる進行のエビデンスがない、及びいかなる神経症状もベースラインに戻っていない)、脳転移の新たな出現又は拡大のエビデンスがなく、及びリンパ球枯渇開始前少なくとも7日間はステロイドを使用していないことを条件に参加し得る。
o.リンパ球枯渇開始前30日以内に生ワクチンを受けたことがある。
p.治験責任医師の判断で参加のリスクを著しく高め得る任意の他の条件。
a.TIL注入後に現れる症状を伴う重要器官(心臓、腎臓、脳、眼、肝臓、結腸、副腎、肺)に関わるグレード3以上の自己免疫;
b.治験責任医師の意見によれば医学的管理後も寛解しない気管支攣縮又は全身性蕁麻疹を含むグレード3以上のアレルギー反応;
c.管理から96時間以内にグレード2以下に下がらないIL−2に起因するグレード3以上の毒性;
d.治療継続が患者の最大の利益とならないという治験責任医師による決定;
e.患者による撤回。患者(又は18歳未満の患者については親/法定後見人)は治療への同意を撤回し得るが、フォローアップ判定及び/又は生存状態に関しては同意を継続し得る;
f.妊娠;
g.患者が試験からの早期離脱基準を満たす;及び
h.患者が腫瘍摘出後、及びTIL又はIL−2投与前に試験に不適格となった。
a.患者による撤回。患者(又は18歳未満の患者については親/法定後見人)は同意を撤回し得る。生存状態フォローアップに関する同意は継続するようあらゆる努力がなされなければならない;
b.患者が腫瘍摘出後に試験に不適格となったか、又はいかなる試験治療も受けなかった;
c.切除手技からの任意の合併症又は治癒の遅れがあり、治験責任医師の意見によれば、それによってリンパ球枯渇、養子TIL療法及びアジュバントIL−2のリスクが高まり得る;
d.パフォーマンスステータスがECOG>1に下がっている(リンパ球枯渇開始前の7日以内);
e.死亡;及び
f.患者への連絡が記録付きで3回試みられた後の追跡不能例。
a.男性の理想体重=50kg+2.3×(身長で60インチを超える分のインチ数)。
例:5フィート10インチの男性対象の理想体重
50+2.3×10=73kg
b.女性の理想体重=45.5kg+2.3(身長で60インチを超える分のインチ数)。
例:5フィート3インチの女性対象の理想体重
45.5+2.3×3=52.4kg
[001294] 治験責任医師によって候補対象に試験に関する情報が提供され得る。リスク、利益、及び代替案が話し合われてもよく、試験に関連するいずれの評価の実施についても、事前にインフォームドコンセント文書に署名がなされ得る。
[001338] 本例で使用した抗体は本明細書の他の部分に記載され、更に表57に記載される。
Claims (158)
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団で癌を治療する方法であって、
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)前記腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で前記第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、前記第2のTIL集団が前記第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、前記第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び前記初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で前記第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、前記迅速拡大培養の開始から7日後に前記第3のTIL集団が前記第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;前記第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3)抗体、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択で前記TNFRSFアゴニスト及び第2のTNFRSFアゴニストを含み、及び前記迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)前記第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)前記患者に治療上有効な分量の前記第3のTIL集団を投与するステップ
を含む方法。 - 前記TNFRSFアゴニストが、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、GITRアゴニスト、HVEMアゴニスト、CD95アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが4−1BBアゴニストであり、前記4−1BBアゴニストが、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101、融合タンパク質、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが、OX40アゴニスト、又はその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記4−1BBアゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性4−1BB結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性4−1BB結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性4−1BB結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項4に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがOX40アゴニストであり、及び前記OX40アゴニストが、タボリキシズマブ、GSK3174998、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、PF−04518600、CreativeBiolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがOX40アゴニストであり、前記OX40アゴニストがOX40アゴニスト融合タンパク質である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記OX40アゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性OX40結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性OX40結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性OX40結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項7に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD27アゴニストであり、前記CD27アゴニストがバルリルマブ、又はその断片、誘導体、変異体、若しくはバイオシミラーである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD27アゴニストであり、前記CD27アゴニストがCD27アゴニスト融合タンパク質である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記CD27アゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性CD27結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性CD27結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性CD27結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項10に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがGITRアゴニストであり、前記GITRアゴニストが、TRX518、6C8、36E5、3D6、61G6、6H6、61F6、1D8、17F10、35D8、49A1、9E5、31H6、2155、698、706、827、1649、1718、1D7、33C9、33F6、34G4、35B10、41E11、41G5、42A11、44C1、45A8、46E11、48H12、48H7、49D9、49E2、48A9、5H7、7A10、9H6、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがGITRアゴニストであり、前記GITRアゴニストがGITRアゴニスト融合タンパク質である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記GITRアゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性GITR結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性GITR結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性GITR結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項13に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがHVEMアゴニストである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記HVEMアゴニストがHVEMアゴニスト融合タンパク質である、請求項15に記載の方法。
- 前記HVEMアゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性HVEM結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性HVEM結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性HVEM結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項16に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD95アゴニストである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD95アゴニストであり、前記CD95アゴニストがCD95アゴニスト融合タンパク質である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記CD95アゴニストが、(i)第1の可溶性CD95結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性CD95結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性CD95結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含む融合タンパク質であり、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項19に記載の方法。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与の翌日から開始して前記患者を前記TNFRSFアゴニストで治療するステップを更に含み、前記TNFRSFアゴニストが0.1mg/kg〜50mg/kgの用量で4週間毎に最大8サイクルにわたって静脈内投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から腫瘍を切除する前記ステップの前に前記TNFRSFアゴニストで前記患者を治療するステップを更に含み、前記TNFRSFアゴニストが0.1mg/kg〜50mg/kgの用量で4週間毎に最大8サイクルにわたって静脈内投与される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101、タボリキシズマブ、Creative Biolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の細胞培養培地が第2のTNFRSFアゴニストを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが4−1BBアゴニストであり、及び前記第2のTNFRSFアゴニストがOX40アゴニストである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが、前記初期拡大培養中に、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、及び2週間毎からなる群から選択される間隔で前記第1の細胞培養培地に加えられる、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが、前記迅速拡大培養中に、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、及び2週間毎からなる群から選択される間隔で前記第2の細胞培養培地に加えられる、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが前記細胞培養培地中で0.1μg/mL〜100μg/mLの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる、請求項24〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが前記細胞培養培地中で20μg/mL〜40μg/mLの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる、請求項28に記載の方法。
- IL−2が前記第1の細胞培養培地中に約10〜約6000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- IL−2が前記第1の細胞培養培地中に約3000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項31に記載の方法。
- IL−2が前記第1の細胞培養培地中に約800〜約1100IU/mLの初期濃度で存在する、請求項31に記載の方法。
- IL−2が前記第1の細胞培養培地中に約1000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項33に記載の方法。
- IL−2が前記第2の細胞培養培地中に約10〜約6000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- IL−2が前記第2の細胞培養培地中に約3000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項35に記載の方法。
- IL−2が前記第2の細胞培養培地中に約800〜約1100IU/mLの初期濃度で存在する、請求項35に記載の方法。
- IL−2が前記第2の細胞培養培地中に約1000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項35に記載の方法。
- 前記第1の細胞培養培地中にIL−15が存在する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の細胞培養培地中にIL−15が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項38に記載の方法。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−15が存在する、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−15が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項40に記載の方法。
- 前記第1の細胞培養物培地中にIL−21が存在する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の細胞培養培地中にIL−21が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項42に記載の方法。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−21が存在する、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−21が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項44に記載の方法。
- OKT−3抗体が前記第2の細胞培養培地中に約10ng/mL〜約60ng/mLの初期濃度で存在する、請求項1〜45のいずれか一項に記載の方法。
- OKT−3抗体が前記第2の細胞培養培地中に約30ng/mLの初期濃度で存在する、請求項46に記載の方法。
- 前記初期拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記迅速拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与前に前記患者を骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンで治療するステップを更に含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンが、60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与ステップと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与ステップを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与の翌日から開始して前記患者を漸減IL−2レジメンで治療するステップを更に含み、前記漸減IL−2レジメンが、1日目に18,000,000IU/m2、2日目に9,000,000IU/m2、並びに3及び4日目に4,500,000IU/m2の用量で静脈内投与されるアルデスロイキンを含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第3のTIL集団を0.10mg/日〜50mg/日の用量で前記患者に投与した後に前記患者をペグ化IL−2で治療するステップを更に含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与の翌日から開始して前記患者を高用量IL−2レジメンで治療するステップを更に含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記高用量IL−2レジメンが、忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキン、又はそのバイオシミラー若しくは変異体を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胆管癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項1〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、トリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される、請求項1〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から前記腫瘍を切除する前に前記患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含む、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項58に記載の方法。
- 前記患者から前記腫瘍を切除した後に前記患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含む、請求項1〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与後に前記患者をPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬で治療するステップを更に含む、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記第1の細胞培養培地が、IL−4、IL−7、又はこれらの組み合わせを更に含む、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の細胞培養培地が、IL−4、IL−7、又はこれらの組み合わせを更に含む、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記初期拡大培養が11日以下の期間にわたって行われる、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記迅速拡大培養が11日以下の期間にわたって行われる、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団の調製プロセスであって、
(b)第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養培地中で前記第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、前記第2のTIL集団が前記第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、前記第1の細胞培養培地がIL−2及び腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー(TNFRSF)アゴニストを含み、及び前記初期拡大培養が21日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養培地中で前記第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、前記迅速拡大培養の開始から7日後に前記第3のTIL集団が前記第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;前記第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3抗体)、末梢血単核球(PBMC)、及び任意選択で前記TNFRSFアゴニストを含み、及び前記迅速拡大培養が14日以下の期間にわたって行われるステップ;及び
(e)前記第3のTIL集団を回収するステップ
を含むプロセス。 - 前記第1のTIL集団が腫瘍から入手され、腫瘍は患者から切除されたものである、請求項68に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD27アゴニスト、GITRアゴニスト、HVEMアゴニスト、CD95アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項68又は69に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが4−1BBアゴニストである、請求項68〜70のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが4−1BBアゴニストであり、前記4−1BBアゴニストが、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項68〜71のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが4−1BBアゴニストであり、前記4−1BBアゴニストが4−1BBアゴニスト融合タンパク質である、請求項68〜72のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが4−1BBアゴニスト融合タンパク質であり、前記4−1BBアゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性4−1BB結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性4−1BB結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性4−1BB結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項68〜73のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがOX40アゴニストである、請求項68〜74のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがOX40アゴニストであり、前記OX40アゴニストが、タボリキシズマブ、GSK3174998、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、PF−04518600、Creative Biolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項68〜75のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがOX40アゴニストであり、前記OX40アゴニストがOX40アゴニスト融合タンパク質である、請求項68〜76のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがOX40アゴニスト融合タンパク質であり、前記OX40アゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性OX40結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性OX40結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性OX40結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項68〜77のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD27アゴニストである、請求項68〜78のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD27アゴニストであり、前記CD27アゴニストが、バルリルマブ、又はその断片、誘導体、変異体、若しくはバイオシミラーである、請求項68〜79のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD27アゴニストであり、前記CD27アゴニストがCD27アゴニスト融合タンパク質である、請求項68〜80のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがCD27アゴニストであり、前記CD27アゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性CD27結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性CD27結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性CD27結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項68〜81のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがGITRアゴニストである、請求項68〜82のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがGITRアゴニストであり、前記GITRアゴニストが、TRX518、6C8、36E5、3D6、61G6、6H6、61F6、1D8、17F10、35D8、49A1、9E5、31H6、2155、698、706、827、1649、1718、1D7、33C9、33F6、34G4、35B10、41E11、41G5、42A11、44C1、45A8、46E11、48H12、48H7、49D9、49E2、48A9、5H7、7A10、9H6、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項68〜83のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがGITRアゴニストであり、前記GITRアゴニストがGITRアゴニスト融合タンパク質である、請求項68〜84のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがGITRアゴニスト融合タンパク質であり、前記GITRアゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性GITR結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性GITR結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性GITR結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項68〜85のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがHVEMアゴニストである、請求項68〜86のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがHVEMアゴニストであり、前記HVEMアゴニストがHVEMアゴニスト融合タンパク質である、請求項68〜87のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストがHVEMアゴニスト融合タンパク質であり、前記HVEMアゴニスト融合タンパク質が、(i)第1の可溶性HVEM結合ドメイン、(ii)第1のペプチドリンカー、(iii)第2の可溶性HVEM結合ドメイン、(iv)第2のペプチドリンカー、及び(v)第3の可溶性HVEM結合ドメインを含み、N端側及び/又はC端側末端に追加のドメインを更に含み、及び前記追加のドメインがFc断片ドメイン及びヒンジドメインを含み、及び前記融合タンパク質が構造I−A又は構造I−Bに係る二量体構造である、請求項68〜88のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101、タボリキシズマブ、CreativeBiolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項68〜89のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第1の細胞培養培地が第2のTNFRSFアゴニストを含む、請求項68〜90のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが前記初期拡大培養中に、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、及び2週間毎からなる群から選択される間隔で前記第1の細胞培養培地に加えられる、請求項68〜91のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが前記迅速拡大培養中に、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、及び2週間毎からなる群から選択される間隔で前記第2の細胞培養培地に加えられる、請求項68〜92のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが前記細胞培養培地中で0.1μg/mL〜100μg/mLの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる、請求項68〜93のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記TNFRSFアゴニストが前記細胞培養培地中で20μg/mL〜40μg/mLの濃度を達成するのに十分な濃度で加えられる、請求項68〜94のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が第1の細胞培養培地中に約10〜約6000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜95のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が前記第1の細胞培養培地中に約3000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜96のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が前記第1の細胞培養培地中に約800〜約1100IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜97のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が前記第1の細胞培養培地中に約1000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜98のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が第2の細胞培養培地中に約10〜約6000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜99のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が前記第2の細胞培養培地中に約3000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜100のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が前記第2の細胞培養培地中に約800〜約1100IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜101のいずれか一項に記載のプロセス。
- IL−2が前記第2の細胞培養培地中に約1000IU/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜102のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第1の細胞培養培地中にIL−15が存在する、請求項68〜103のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第1の細胞培養培地中にIL−15が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜104のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−15が存在する、請求項68〜105のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−15が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜106のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第1の細胞培養培地中にIL−21が存在する、請求項68〜107のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第1の細胞培養培地中にIL−21が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜108のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−21が存在する、請求項68〜109のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第2の細胞培養培地中にIL−21が約5ng/mL〜約20ng/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜110のいずれか一項に記載のプロセス。
- OKT−3抗体が前記第2の細胞培養培地中に約10ng/mL〜約60ng/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜111のいずれか一項に記載のプロセス。
- OKT−3抗体が前記第2の細胞培養培地中に約30ng/mLの初期濃度で存在する、請求項68〜112のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記初期拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項68〜113のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記迅速拡大培養がガス透過性容器を使用して行われる、請求項68〜114のいずれか一項に記載のプロセス。
- 請求項68〜115のいずれか一項に記載のプロセスから入手可能な腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団。
- 癌の治療における使用のための腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団を含む医薬組成物であって、前記腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団が請求項68〜115のいずれか一項に記載のプロセスによって入手可能であり、任意選択で前記医薬組成物が前記第3のTIL集団を含む、医薬組成物。
- TNFRSFアゴニストとの併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物がTNFRSFアゴニストとの併用における使用のためのものであり、前記TNFRSFアゴニストが、前記患者への前記第3のTIL集団の投与翌日における投与のためのものであり、及び前記TNFRSFアゴニストが0.1mg/kg〜50mg/kgの用量で4週間毎に最大8サイクルにわたって静脈内投与される、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物がTNFRSFアゴニストとの併用における使用のためのものであり、前記TNFRSFアゴニストが、前記患者から腫瘍を切除する前記ステップの前における投与のためのものであり、及び前記TNFRSFアゴニストが0.1mg/kg〜50mg/kgの用量で4週間毎に最大8サイクルにわたる静脈内投与のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンとの併用における使用のための、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与前の骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンとの併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が骨髄破壊的リンパ球枯渇レジメンとの併用における使用のためのものであり、前記骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンが、前記患者への前記第3のTIL集団の投与前における投与のためのものであり、及び前記骨髄非破壊的リンパ球枯渇レジメンが、60mg/m2/日の用量で2日間のシクロホスファミドの投与ステップと、それに続く25mg/m2/日の用量で5日間のフルダラビンの投与ステップを含む、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 漸減IL−2レジメンとの併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記患者への前記第3のTIL集団の投与の翌日から開始する漸減IL−2レジメンとの併用における使用のためのものであり、前記漸減IL−2レジメンが、1日目に18,000,000IU/m2、2日目に9,000,000IU/m2、並びに3及び4日目に4,500,000IU/m2の用量で静脈内投与されるアルデスロイキンを含む、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- ペグ化IL−2との併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与後に0.10mg/日〜50mg/日の用量で投与されるペグ化IL−2との併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 高用量IL−2レジメンとの併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与の翌日から開始する高用量IL−2レジメンとの併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記患者への前記第3のTIL集団の投与の翌日から開始する高用量IL−2レジメンとの併用における使用のためのものであり、前記高用量IL−2レジメンが、忍容量まで8時間毎に15分ボーラス静脈内注入として投与される600,000又は720,000IU/kgのアルデスロイキン、又はそのバイオシミラー若しくは変異体を含む、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物がPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものであり、前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物がPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものであり、前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、前記患者から前記腫瘍を切除する前に投与される、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記患者から前記腫瘍を切除する前のPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものであり、前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記患者から腫瘍を切除した後のPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記患者から前記腫瘍を切除した後のPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものであり、前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記患者への前記第3のTIL集団の投与後における投与のためのものであるPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものである、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、前記患者への前記第3のTIL集団の投与後における投与のためのものであるPD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬との併用における使用のためのものであり、前記PD−1阻害薬又はPD−L1阻害薬が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項117に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胆管癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項117〜138のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、トリプルネガティブ乳癌、二重抵抗性黒色腫、及びぶどう膜(眼)黒色腫からなる群から選択される、請求項117〜138のいずれか一項に記載の癌の治療における使用のための医薬組成物。
- 腫瘍浸潤リンパ球(TIL)集団で癌を治療する方法であって、
(a)患者から腫瘍を切除するステップ;
(b)前記腫瘍から第1のTIL集団を入手するステップ;
(c)第1の細胞培養物培地中で前記第1のTIL集団の初期拡大培養を行うことにより第2のTIL集団を入手するステップであって、前記第2のTIL集団が前記第1のTIL集団より少なくとも5倍数が多く、前記第1の細胞培養培地がIL−2を含み、及び前記初期拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(d)第2の細胞培養物培地中で前記第2のTIL集団の迅速拡大培養を行うことにより第3のTIL集団を入手するステップであって、前記迅速拡大培養の開始から7日後に前記第3のTIL集団が前記第2のTIL集団より少なくとも50倍数が多く;前記第2の細胞培養培地が、IL−2、OKT−3(抗CD3)抗体、末梢血単核球(PBMC)、及びTNFRSFアゴニストを含み、及び前記迅速拡大培養が11日以下の期間にわたって行われるステップ;
(e)前記第3のTIL集団を回収するステップ;及び
(f)前記患者に治療上有効な分量の前記第3のTIL集団を投与するステップ
を含む方法。 - 前記TNFRSFアゴニストが、4−1BBアゴニスト、OX40アゴニスト、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項141に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストが4−1BBアゴニストであり、前記4−1BBアゴニストが、ウレルマブ、ウトミルマブ、EU−101、融合タンパク質、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項142に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがOX40アゴニストであり、前記OX40アゴニストが、タボリキシズマブ、GSK3174998、MEDI6469、MEDI6383、MOXR0916、PF−04518600、CreativeBiolabs MOM−18455、並びにその断片、誘導体、変異体、バイオシミラー、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項142に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがステップ(d)の開始時に1μg/mL〜30μg/mLの濃度で存在する、請求項141〜144のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがステップ(d)の開始時に5μg/mL〜20μg/mLの濃度で存在する、請求項145に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがステップ(d)の開始時に約10μg/mLの濃度で存在する、請求項146に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがステップ(d)全体を通じて1μg/mL〜30μg/mLの濃度に維持される、請求項141〜144のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがステップ(d)全体を通じて5μg/mL〜20μg/mLの濃度に維持される、請求項145に記載の方法。
- 前記TNFRSFアゴニストがステップ(d)全体を通じて約10μg/mLの濃度に維持される、請求項146に記載の方法。
- 前記第3のTIL集団が、前記第2のTIL集団における参照CD8+TIL対CD4+TIL比と比較して増加したCD8+TIL対CD4+TIL比を呈する、請求項141〜150のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増加した比が前記参照比と比べて少なくとも5%高い、請求項151に記載の方法。
- 前記増加した比が前記参照比と比べて少なくとも10%高い、請求項152に記載の方法。
- 前記増加した比が前記参照比と比べて少なくとも20%高い、請求項153に記載の方法。
- 前記増加した比が前記参照比と比べて少なくとも35%高い、請求項154に記載の方法。
- 前記増加した比が前記参照比と比べて少なくとも50%高い、請求項155に記載の方法。
- 前記癌が、黒色腫、ぶどう膜(眼)黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌(頭頸部扁平上皮癌)、腎細胞癌、結腸直腸癌、膵癌、膠芽腫、胆管癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項141〜156のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、皮膚黒色腫、ぶどう膜(眼)黒色腫、白金耐性卵巣癌、膵管腺癌、骨肉腫、トリプルネガティブ乳癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項141〜156のいずれか一項に記載の方法。
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