JP2021512107A - 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「COMBINATION THERAPY USING ADOPTIVE CELL THERAPY AND ANTI-PD-L1 ANTIBODY」という名称の2018年1月31日に出願された米国仮出願第62/624,802号の優先権を主張し、この仮出願の内容は、その全体で参照により組み入れられる。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願される。配列表は、2019年1月31日に作成された、名称が735042015640SeqList.TXTで、サイズが40キロバイトのファイルとして提供される。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
いくつかの局面において、本開示は、ある特定のB細胞悪性腫瘍などの疾患および状態を有する対象を処置するための、養子細胞療法、例えばT細胞療法などの免疫療法と、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントなどのチェックポイント阻害剤の使用とを伴う併用療法、ならびに関連する方法、組成物、使用および製造物品に関する。これらの細胞は、一般的にキメラ抗原受容体(CAR)などの組換え受容体を発現する。いくつかの態様において、疾患または状態は、再発性もしくは難治性NHLまたは特異的NHLサブタイプなどの非ホジキンリンパ腫(NHL)である。
免疫療法のために、様々な戦略を、例えば、養子療法のために操作されたT細胞を投与することを利用することができる。例えば、CARなどの遺伝子操作された抗原受容体を発現しているT細胞を操作するための、およびそのような細胞を含有する組成物を対象に投与するための戦略が利用可能である。細胞の有効性を改善するために、例えば、対象に投与された際の細胞の存続性、活性および/または増殖を改善するために、改善された戦略が必要である。そのような必要性を満たす方法、組成物、キット、およびシステムが提供される。
B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法などの細胞療法を伴う免疫療法の投与に続いて、対象にチェックポイント阻害剤、例えば抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントなどの免疫チェックポイント経路のPD-1/PD-L1軸の阻害剤を投与することを伴う併用療法を伴う、方法、組成物、使用、製造物品が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、B細胞悪性腫瘍は、再発性もしくは難治性NHLまたは特定のNHLサブタイプなどの非ホジキンリンパ腫(NHL)である。いくつかの局面において、提供される方法、使用、および製造物品は、B細胞上に発現される抗原またはB細胞悪性腫瘍の細胞によって発現されるかもしくはそれに関連する抗原に結合する抗原結合ドメインを含む、CAR発現T細胞などのT細胞療法の投与を伴う。いくつかの局面において、抗原はCD19である。いくつかの局面において、提供される方法、使用、および製造物品は、少なくとも2つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントなどのチェックポイント阻害剤の投与を含む、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントなどのチェックポイント阻害剤の投与を伴う。いくつかの局面において、少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれは、例えば抗PD-L1抗体またはそのフラグメントなどのある特定のチェックポイント阻害剤を投与するための、400mgもしくは約400mgから2000mgもしくは約2000mgまで、例えば750mgもしくは約750mgから2000mgもしくは約2000mgまで、または400mgもしくは約400mgから600mgもしくは約600mgまでの総投薬量の投与を含む、いくつかの態様において、第1の28日サイクルは、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントなどのチェックポイント阻害剤のより大きい数の個別用量を投与することによって実施される。いくつかの態様において、抗PD-L1抗体またはそのフラグメントなどのチェックポイント阻害剤の投与の第1の28日サイクルは、細胞療法の投与の開始から22日目から36日目の間の時点に開始される。
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後およびチェックポイント阻害剤の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内に開始される。
(i)28日サイクル内のそれぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの15日目および22日目の2つの個別用量;(ii)28日サイクルについてそれぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの1、8、15および22日目の4つの個別用量;(iii)28日サイクルのそれぞれQ1W連続2週間、任意でサイクルの1および8日目の2つの個別用量に続く、28日サイクルの2週間に1回(Q2W)、任意でサイクルの15日目の1つの用量;または(iv)28日サイクルについてそれぞれ2週毎(Q2W)、任意で28日サイクルの1および15日目の2つの個別用量
より選択される投与計画に従う個別用量として投与することを含む。
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与計画(iii)に従って投与することを含み、Q1W連続2週間の2つの個別用量のそれぞれは、それぞれ独立して375mgもしくは約375mgの量であり、750mgもしくは約750mgの量のQ2W1回の1つの用量が続く;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(ii)に示される投与計画に従って投与することを含み、Q1Wの4つの個別用量は、225mgもしくは約225mgの量の2つの連続Q1W用量に続く、375mgもしくは約375mgの量の2つの連続Q1W用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(i)に示される投与計画に従って投与することを含み、2つの連続Q1W用量について、Q1Wの2つの個別用量のそれぞれは、375mgもしくは約375mgの量で実施される。
(i)28日サイクルの15日目もしくは約15日目および22日目もしくは約22日目の2つの個別用量;(ii)28日サイクルの1日目もしくは約1日目、8日目もしくは約8日目、15日目もしくは約15日目および22日目もしくは約22日目の4つの個別用量;(iii)28日サイクルの1日目もしくは約1日目および8日目もしくは約8日目の2つの個別用量に続く、サイクルの15日目もしくは約15日目の1つの用量;または(iv)28日サイクルの1日目もしくは約1日目および28日サイクルの15日目もしくは約15日目の2つの用量
より選択される投与計画に従って投与することを含む。
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与計画(iii)に従って投与することを含み、2つの個別用量のそれぞれは、28日サイクルの1もしくは約1日目および8日目もしくは約8日目の375mgもしくは約375mgの量を含み、サイクルの15日目もしくは約15日目の750mgもしくは約750mgの量の1つの用量が続く;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(ii)に示される投与計画に従って投与することを含み、4つの個別用量は、28日サイクルの1日目もしくは約1日目および8日目もしくは約8日目の225mgもしくは約225mgの量の2つの連続用量に続く、15日目もしくは約15日目および22日目もしくは約22日目の375mgもしくは約375mgの量の2つの連続用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントを(i)に示される投与計画に従って投与することを含み、2つの個別用量のそれぞれは、28日サイクルの15日目もしくは約15日目および22日目もしくは約22日目の375mgもしくは約375mgの量の2連続を含む。
(i)第2および/もしくは後続の28日サイクルについてそれぞれ2週毎(Q2W)、任意で第2および/もしくは後続のサイクルの1および15日目の2つの個別用量;または(ii)第2および/もしくは後続の28日サイクルの4週毎(Q4W)、任意で第2および/もしくは後続のサイクルの1日目の1つの用量
より選択される投与計画を含む。
(a)T細胞療法の投与の開始から22日目から36日目の間の時点;あるいは
(b)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後もしくはその1〜3日後以内
に開始される。
(i)2つの個別用量について、任意で28日サイクルの15および22日目に週1回(Q1W);(ii)4つの個別用量について任意で28日サイクルの1、8、15および22日目に週1回(Q1W);(iii)2つの連続用量について任意でサイクルの1および8日目にQ1W、続いて1つの用量について任意でサイクルの15日目に2週毎(Q2W);または(iv)2つの用量について任意で28日サイクルの1および15日目に2週毎(Q2W)
より選択される投与計画に従って個別用量を投与することを含む。いくつかの態様において、第1の28日サイクルにおいて投与される各Q1W用量は、独立して、第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の18%もしくは約18%から32%もしくは約32%までであり、任意で第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の2%5もしくは約25%であり;かつ/または第1の28日サイクルにおいて投与される各Q2W用量は、独立して、総投薬量の40%もしくは約40%から62.5%もしくは約62.5%までであり、任意で第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の50%もしくは約50%である。いくつかの態様において、
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを2つの連続用量についてそれぞれ独立して375mgもしくは約375mgの量でQ1W、続いて1つの用量について750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することを含む;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを4つの用量についてQ1W投与することを含み、該4つの用量は、225mgもしくは約225mgの2つの連続用量に続く、375mgもしくは約375mgの2つの連続用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与は、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを2つの連続用量について375mgもしくは約375mgの量でQ1W投与することを含む。
(a)T細胞療法の投与の開始から22日目から36日目の間の時点;あるいは
(b)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(vi)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始される。
(i)4つの用量について、任意で1、8、15および22日目に週1回(Q1W);(ii)2つの連続用量について、任意で1および8日目にQ1Wに続く、1つの用量について任意で15日目に2週毎(Q2W);(iii)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W);または(iv)1つの用量について任意で1日目に4週毎(Q4W)
より選択される投与計画を含む。
(i)それぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの1、8、15および22日目の4つの用量;(ii)それぞれQ1W、任意で28日サイクルの1および8日目の2つの連続用量に続く、1つの用量について2週間に1回(Q2W)、任意で15日目の1つの用量;(iii)それぞれ2週毎(Q2W)、任意で28日サイクルの1および15日目の2つの用量;または(iv)4週毎(Q4W)、任意で28日サイクルの1日目の1つの用量
より選択される投与計画を含む。
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(vi)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内に開始される。
(b)免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤であって、任意で、1つまたは複数の個別用量の状態で製剤化されている、チェックポイント阻害剤;ならびに
(c)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤を投与するための説明書であって、本明細書に記載の態様のいずれかによるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキットもまた、本明細書において提供される。
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与するための説明書であって、T細胞療法の投与後に対象が免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤を投与されることになることを指定し、本明細書に記載の態様のいずれかによるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキットもまた、本明細書において提供される。
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、チェックポイント阻害剤を投与するための説明書であって、チェックポイント阻害剤が、T細胞療法の投与の開始後に投与されることを、説明書が指定し、T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、本明細書に記載の態様のいずれかによるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキットもまた、本明細書において提供される。
(b)任意で1つまたは複数の単位用量の状態で製剤化されている、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに
(c)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、遺伝子操作された細胞および/または抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントを投与するための説明書であって、(i)抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施し、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、独立して、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;(ii)該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを複数回投与することによって実施される、説明書
を伴うキットが、本明細書において提供される。
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与するための説明書であって、対象がT細胞の投与後に抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されることになることを指定し、(i)抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施し、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、独立して抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含むこと;および(ii)該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを複数回投与することによって実施されることを指示することを含む、説明書
を伴う処置方法が、本明細書において提供される。
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントを投与するための説明書であって、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法の投与の開始後に抗PD-L1抗体またはフラグメントが投与されることを指定し、(i)抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施し、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、独立して、抗体またはその抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含むこと;および(ii)該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを複数回投与することによって実施されることを指示する、説明書
を伴う処置方法が、本明細書において提供される。
(i)2つの用量について任意で15および22日目に週1回(Q1W);(ii)4つの用量について任意で1、8、15および22日目に週1回(Q1W);(iii)2つの連続用量について任意で1および8日目にQ1W、続いて1つの用量について任意で15日目に2週毎(Q2W);または(iv)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W)
より選択される投与計画によって実施されることを指定する。いくつかの態様において、説明書は、第1の28日サイクルの各Q1W用量が、独立して、総投薬量の18%〜32%もしくは約18%〜32%であり、任意でサイクルにおける総投薬量の25%もしくは約25%であり;かつ/または第1の28日サイクルの各Q2W用量が、独立して、総投薬量の40%〜62.5%もしくは約40%〜62.5%、任意でサイクルにおける総投薬量の50%もしくは約50%であることを指定する。いくつかの態様において、説明書は、第1の28日サイクルが抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを2つの連続用量について375mgもしくは約375mgの量でQ1W、続いて1つの用量について750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することによって実施される;第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを4つの用量についてQ1W投与することによって実施され、該4つの用量が、225mgもしくは約225mgの2つの連続用量に続く、375mgもしくは約375mgの2つの連続用量を含む;または第1の28日サイクルが、2つの連続用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを375mgもしくは約375mgの量でQ1W投与することによって実施されることを指定する。
(i)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W);または(ii)1つの用量について任意で1日目に4週毎(Q4W)
より選択される投与計画により実施されることを指定する。いくつかの態様において、説明書は、第2および/もしくは後続の28日サイクルの各Q2W用量が、総投薬量の50%もしくは約50%であり;かつ/または第2および/もしくは後続の28日サイクルのQ4W用量が、総投薬量であるかもしくはおよそ総投薬量であることを指定する。いくつかの態様において、説明書は、第2および/もしくは後続の用量が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを2つの用量について750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することによって実施される;または第2および/もしくは後続の用量が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを1つの用量について1500mgもしくは約1500mgの量でQ4W投与することによって実施されることを指定する。
(i)4つの用量について任意で1、8、15および22日目に週1回(Q1W);(ii)2つの連続用量について任意で1および8日目にQ1W、続いて1つの用量について任意で15日目に2週毎(Q2W);(iii)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W);または(iv)1つの用量について任意で1日目に4週毎(Q4W)
より選択される投与計画により実施されることを指定する。
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(vi)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内に開始されることを指定する。
疾患または状態、例えばB細胞悪性腫瘍を処置するための、T細胞療法などの細胞療法と、抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)などのチェックポイント阻害剤との投与を伴う併用療法が、本明細書において提供される。いくつかの局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント経路、例えばチェックポイント経路のPD-1/PD-L1軸のタンパク質または成分を阻害または遮断することが可能である。いくつかの態様において、例示的なチェックポイント阻害剤は、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体を含む。いくつかの局面において、T細胞療法は、疾患または障害、例えばB細胞悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫(NHL)またはそのサブタイプなどの、がんまたは増殖性疾患に関連する抗原を特異的に認識および/または標的とするT細胞を含む養子T細胞療法である。T細胞療法を含む組成物および/または免疫調節化合物を含む組成物を含有する、キットなどの組み合わせおよび製造物品、ならびにがんを含む疾患、状態、および障害を処置または予防するためのそのような組成物および組み合わせの使用もまた、提供される。
一般的にある特定のB細胞悪性腫瘍などのがんまたは腫瘍であるかまたはそれを含む疾患または状態を有する対象の処置のための、T細胞(例えば、CAR-T細胞)などの操作された細胞、および抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)などの免疫チェックポイント経路のPD-1/PD-L1軸の阻害剤などのチェックポイント阻害剤ならびにそれらの組成物の方法および使用が提供される。いくつかの局面において、方法は、非ホジキンリンパ腫(NHL)などの白血病またはリンパ腫を処置するためのものである。いくつかの局面において、方法および使用は、例えばある特定の代替法と比較して、処置された特定の対象の群において、改善されたおよび/またはより長続きする応答または有効性を提供または達成する。例えば本明細書に提供される方法に使用するための、細胞を含有するT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤、例えば抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを含有する製造物品およびキットもまた提供される。いくつかの態様において、製造物品およびキットは、任意で本明細書に提供される方法に従って使用するための説明書を含有する。
養子細胞療法のための細胞の投与方法は、公知であり、提供される方法、組成物および製造物品およびキットに関連して使用される場合がある。例えば、養子T細胞療法の方法は、例えば、Gruenbergらの米国特許出願公開第2003/0170238号;Rosenbergの米国特許第4,690,915号;Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10): 577-85)に記載されている。例えば、Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933;Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9;Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338を参照されたい。
いくつかの態様において、組換え抗原受容体、例えばCARまたはTCRにより操作された細胞を含む、T細胞療法などの細胞療法の細胞の用量は、薬学的組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、提供される方法により、および/または提供される製造物品もしくは組成物を用いて疾患、状態、および障害の処置などに使用することができる。
いくつかの態様では、提供される方法に従って、および/または提供される製造品もしくは組成物に従って、ある用量の細胞が対象に投与される。いくつかの態様では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または病態との関係で決定される。いくつかの態様では、提供される説明を考慮して特定の疾患についての用量のサイズまたはタイミングを経験的に決定してもよい。
本明細書に提供される方法、組成物、組み合わせ、キットまたは製造品のいくつかの態様では、併用療法は、抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)などのチェックポイント阻害剤、例えば、そのようなチェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)を含有する薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの局面では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイント経路のPD-1/PD-L1軸などの免疫チェックポイント経路のタンパク質または成分を阻害または遮断することができる。いくつかの態様では、例示的なチェックポイント阻害剤は、抗PD-L1抗体または抗PD-1抗体を含む。
本明細書に提供される方法、組成物、組み合わせ、キットまたは製造品のいくつかの態様では、併用療法は、抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)、例えば、抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)を含有する薬学的組成物を投与することを含む。任意の態様のいくつかでは、チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントであるかまたはそれを含む。
1 - Kabat et al. (1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2 - Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948
本明細書に提供される方法、組成物、組み合わせ、キットまたは製造品のいくつかの態様では、併用療法は、抗PD-1抗体(またはその抗原結合フラグメント)、例えば、抗PD-1抗体(またはその抗原結合フラグメント)を含有する薬学的組成物を投与することを含む。任意の態様のいくつかでは、チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントであるかまたはそれを含む。
本明細書において使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、1つまたは複数のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減、阻害、妨害または調節する分子を指す。チェックポイントタンパク質は、T細胞の活性化または機能を制御する。これらのタンパク質は、T細胞応答の共刺激性または阻害性相互作用の原因となる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の期間および大きさを制御および維持する。いくつかの態様では、対象に、疾患または病態、例えば、本明細書に記載のいずれかのようながんに対する免疫応答、例えば、本明細書に提供される結合分子(例えば、BCMA結合分子)、組換え受容体、細胞および/または組成物によってもたらされる免疫応答を増強または強化することができる、追加の作用物質を投与することができる。
本明細書に提供される併用療法の方法、組成物、組み合わせ、キットおよび使用のいくつかの態様では、併用療法を、1つまたは複数の組成物、例えば、チェックポイント阻害剤、例えば抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含有する薬学的組成物で投与することができる。
いくつかの態様では、提供される併用療法の方法は、チェックポイント阻害剤、例えば抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、例えばデュルバルマブ、および細胞療法、例えばT細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)を対象に投与することを伴う。
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった時点;
(ii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞数が、血液中で検出可能となった後に、検出不能となったかまたは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比べて低減された;
(iii)血液中の検出可能なT細胞療法の細胞数が、T細胞療法の投与の開始後の対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍もしくは1.5倍超、2.0倍もしくは2.0倍超、3.0倍もしくは3.0倍超、4.0倍もしくは4.0倍超、5.0倍もしくは5.0倍超、10倍もしくは10倍超またはより多く減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能な細胞のまたはそれに由来する細胞数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、または0.1%未満となった;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示しかつ/または寛解に続いて再発した;および/または
(iv)対象が、該細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体などのチェックポイント阻害剤の投与の開始前の時点の腫瘍負荷量と比べて増加した腫瘍負荷量を示した
後、1週間または1週間以内、例えば1、2または3日以内に行われる。
いくつかの態様では、提供される併用療法の方法に従って使用するための細胞療法(例えば、T細胞療法)は、疾患または病態に関連する分子を認識してかつ/または特異的に結合して、そのような分子に結合したときにそのような分子に対する免疫応答などの応答をもたらすように設計された、組換え受容体を発現する操作された細胞を投与することを含む。受容体は、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)、およびトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を含む他のトランスジェニック抗原受容体を含み得る。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有する組成物および/またはそのような細胞が濃縮された組成物、例えば、T細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞などのある特定のタイプの細胞が濃縮または選択されたものも提供される。
いくつかの態様では、組換え受容体を発現する操作された細胞、例えば免疫細胞、例えばT細胞が提供される。中でも、受容体は、抗原受容体およびその1つまたは複数の成分を含有する受容体である。組換え受容体は、キメラ受容体、例えば、リガンド結合ドメインまたはその結合フラグメントおよび細胞内シグナル伝達ドメインまたは領域を含有するもの、機能的非TCR抗原受容体、キメラ抗原受容体(CAR)、およびT細胞受容体(TCR)、例えば組換えまたはトランスジェニックTCR、キメラ自己抗体受容体(CAAR)、ならびに前述のいずれかの成分を含み得る。CARなどの組換え受容体は、一般に、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達成分に、いくつかの局面ではリンカーおよび/または膜貫通ドメインを介して連結された細胞外抗原(またはリガンド)結合ドメインを含む。
いくつかの態様では、特定の細胞タイプの表面上に発現される抗原などの特定の抗原(またはマーカーもしくはリガンド)に対して特異性を有するCARを発現する、T細胞などの操作された細胞が提供される。いくつかの態様では、抗原は、ポリペプチドである。いくつかの態様では、抗原は、炭水化物または他の分子である。いくつかの態様では、抗原は、正常なまたは標的とされない細胞または組織と比べて、疾患または病態の細胞、例えば、腫瘍細胞または病原性細胞上に選択的に発現されるかまたは過剰発現される。他の態様では、抗原は、正常細胞上に発現され、かつ/または、操作された細胞上に発現される。
いくつかの態様では、腫瘍の抗原、ウイルス、または自己免疫タンパク質などの標的ポリペプチドのペプチドエピトープまたはT細胞エピトープを認識するT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合部分を発現する、T細胞などの操作された細胞が提供される。
いくつかの態様では、細胞および方法は、それぞれが同じかまたは異なる抗原を認識し、典型的にはそれぞれが異なる細胞内シグナル伝達成分を含む、細胞上の2つまたはそれ以上の遺伝子操作された受容体の発現などのマルチターゲティング戦略を含む。そのようなマルチターゲティング戦略は、例えば国際公開公報WO2014055668A1(例えば、オフターゲット細胞、例えば正常細胞上では個別に存在するが、処置される疾患または病態の細胞上でのみ一緒に存在する2つの異なる抗原を標的とする、活性化CARと共刺激CARとの組み合わせを記載する)、ならびにFedorov et al.,Sci.Transl.Medicine,5(215)(2013年12月)(活性化CARが正常細胞または非罹患細胞、および処置される疾患または病態の細胞の両方で発現される1つの抗原に結合し、阻害性CARが正常細胞または処置されることが望ましくない細胞でのみ発現される別の抗原に結合するものなどの、活性化CARと阻害性CARを発現する細胞を記載する)に記載されている。
いくつかの態様では、細胞、例えば、T細胞が、組換え受容体を発現するように遺伝子操作される。いくつかの態様では、操作することは、組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを導入することによって行われる。また、組換え受容体をコードするポリヌクレオチド、ならびにそのような核酸および/またはポリヌクレオチドを含有するベクターまたは構築物も提供される。
いくつかの態様では、核酸は異種であり、すなわち通常は細胞または細胞から得られる試料中には存在せず、例えば操作されている細胞中に通常は認められない別の生物もしくは細胞、またはそのような細胞が由来する生物から得られるものである。いくつかの態様では、複数の異なる細胞型からの様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含有するものを含む、天然には認められない核酸などの核酸は、天然には存在しない。
本明細書に提供される方法、組成物、組み合わせ、使用、キットおよび製造品のいくつかの態様では、提供される併用療法は、後述するような療法または処置に関連するパラメーターのいずれか1つまたは複数に関連する特徴などの、1つまたは複数の治療転帰をもたらす。いくつかの態様では、本方法は、T細胞、例えば、T細胞ベース療法のために投与されるT細胞の曝露、持続性および増殖の評価を含む。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法における細胞、例えば、免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の曝露、もしくは長期化した増大および/もしくは持続性、ならびに/または、それらの細胞の細胞表現型もしくは機能的活性の変化を、T細胞の特徴をインビトロまたはエクスビボで評価することによって測定することができる。いくつかの態様では、本明細書に提供される併用療法を投与する前、その途中またはその後に、そのようなアッセイを使用して、T細胞の機能、例えばT細胞療法を判定または確認することができる。
いくつかの態様では、スクリーニング工程ならびに/または治療転帰の評価および/もしくは治療転帰のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、療法または治療転帰に関連するパラメーターは、T細胞、例えば、T細胞ベース療法のために投与されるT細胞の曝露、持続性および増殖の評価であるかまたはそれを含む。いくつかの態様では、本明細書に提供される方法における細胞、例えば、免疫療法、例えばT細胞療法のために投与される細胞の増加した曝露、または長期化した増大および/もしくは持続性、ならびに/または、それらの細胞の細胞表現型もしくは機能的活性の変化を、T細胞の特徴をインビトロまたはエクスビボで評価することによって測定することができる。いくつかの態様では、本明細書に提供される併用療法の1つまたは複数の工程を投与する前または後に、そのようなアッセイを使用して、免疫療法、例えばT細胞療法のために使用されるT細胞の機能を判定または確認することができる。
いくつかの態様では、スクリーニング工程および/または治療転帰の評価および/または治療転帰のモニタリングのために評価することができるパラメーターを含む、療法または治療転帰に関連するパラメーターは、T細胞の活性、表現型、増殖または機能の1つまたは複数を含む。いくつかの態様では、T細胞、例えばT細胞療法のために投与されるT細胞の活性、表現型、増殖および/または機能を評価するための当技術分野で公知のアッセイのいずれかを使用することができる。細胞およびチェックポイント阻害剤、例えば抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)の投与の前および/または後に、いくつかの態様では、操作された細胞集団の生物学的活性が、例えば多くの公知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメーターには、インビボで、例えばイメージングによって、またはエクスビボで、例えばELISAもしくはフローサイトメトリーによって、操作されたもしくは天然のT細胞または他の免疫細胞の抗原への特異的結合が含まれる。特定の態様では、操作された細胞が標的細胞を破壊する能力は、例えばKochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7):689-702(2009)、およびHerman et al., J. Immunological Methods, 285(1): 25-40(2004)に記載されている細胞毒性アッセイなどの、当技術分野で公知の任意の適切な方法を用いて測定することができる。特定の態様では、細胞の生物学的活性は、CD107a、IFNγ、IL-2、GM-CSFおよびTNFαなどの1つもしくは複数のサイトカインの発現および/もしくは分泌を検定することによって、ならびに/または細胞溶解活性を評価することによって測定される。
いくつかの態様では、スクリーニング工程ならびに/または治療転帰の評価および/もしくは治療転帰のモニタリングのために評価され得るパラメーターを含む、療法または治療転帰に関連するパラメーターは、腫瘍または疾患負担を含む。T細胞療法(例えば、CAR発現T細胞)などの免疫療法および/またはチェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)の投与は、対象における疾患または病態の増大または負担を低減または防止することができる。例えば、疾患または病態が腫瘍である場合、本方法は、一般に、腫瘍サイズ、バルク、転移、骨髄における芽球の割合または分子的に検出可能ながんを低減し、かつ/あるいは予後もしくは生存または腫瘍負荷量に関連する他の症状を改善する。
提供される方法の態様では、細胞療法(例えば、T細胞療法)が投与された対象において、毒性、例えば、サイトカイン放出症候群(CRS)または神経毒性(NT)の発生について対象がモニタリングされる。いくつかの態様では、提供される方法は、毒性アウトカムもしくは症状、毒性促進プロファイル、因子、または特性、例えば、重度サイトカイン放出症候群(CRS)もしくは重度神経毒性に関連するもしくはその指標となる症状もしくはアウトカムのリスクを低減させるために行われる。
また、チェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-L1抗体(またはその抗原結合フラグメント)と、免疫療法のための成分、例えば、抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはT細胞療法、例えば操作された細胞ならびに/あるいはその組成物とを含有する製造品も提供される。製造品は、容器と、容器表面のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書とを含んでよい。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されていてよい。容器は、いくつかの態様では、組成物を単独で保持するか、または病態を処置、予防および/もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わされた組成物を保持する。いくつかの態様では、容器は、無菌アクセスポートを有する。例示的な容器は、注射用ニードルによって突き刺すことができる栓を有するものを含めた、静脈内溶液バッグ、バイアル、または、経口投与剤のためのボトルもしくはバイアルを含む。ラベルまたは添付文書は、組成物が疾患または病態を処置するために使用されることを示す場合がある。
別途定義される場合を除き、本明細書において使用するすべての専門用語、表記法、ならびに他の技術用語および科学用語または用語法は、請求項に記載された主題が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。いくつかの場合には、一般に理解されている意味を有する用語が、明快さのために、かつ/または即座の参照のために本明細書において定義されており、そして、そのような定義が本明細書に含まれることは、当技術分野において一般に理解されていることを超える実質的な違いを表すように必ずしも解釈されなければならないことはない。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族性:Trp、Tyr、Phe。
提供される態様には、以下が含まれる。
1. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該細胞療法が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含む、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程
を含む、処置方法であって、
抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;かつ
該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも1つにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントの複数の個別用量を少なくとも1つの28日サイクルの間に投与することによって実施される、
方法。
2. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該対象が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されている、工程
を含む処置方法であって、
抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、独立して、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;かつ
該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも1つにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントの複数の個別用量を少なくとも1つの28日サイクルの間に投与することによって実施される、
方法。
3. 少なくとも2つの28日サイクルの第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第2および/または後続の28日サイクルにおける投与と比較して、抗体またはフラグメントのより大きい数の個別用量を投与することによって実施される、
態様1または態様2の方法。
4. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して、750mgまたは約750mgから1500mgまたは約1500mgの間である、態様1〜3のいずれかの方法。
5. 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、750mgまたは約750mgである、態様1〜4のいずれかの方法。
6. 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1200mgまたは約1200mgである、態様1〜4のいずれかの方法。
7. 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様1〜4のいずれかの方法。
8. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して、約1500mgまたは約1500mgである、態様1〜4および7のいずれかの方法。
9. 少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも2つにおける、任意で少なくとも2つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、同じ総投薬量である、態様1〜8のいずれかの方法。
10. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも2つにおいて異なるか、または少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれにおいて異なる、態様1〜8のいずれかの方法。
11. 少なくとも2つの28日サイクルの第1における抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、少なくとも2つの28日サイクルの第2および/または後続のよりも低い、態様2〜8および10のいずれかの方法。
12. 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの2、3または4つの個別用量を投与することを含む、態様1〜11のいずれかの方法。
13. 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、
(i)2つの個別用量について任意で28日サイクルの15および22日目に週1回(Q1W);
(ii)4つの個別用量について任意で28日サイクルの1、8、15および22日目に週1回(Q1W);
(iii)2つの連続用量について任意でサイクルの1および8日目にQ1W、続いて1つの用量について任意でサイクルの15日目に2週毎(Q2W);または
(iv)2つの用量について任意で28日サイクルの1および15日目に2週毎(Q2W)
より選択される投与計画に従って個別用量を投与することを含む、態様1〜12のいずれかの方法。
14. 第1の28日サイクルにおいて投与される各Q1W用量が、独立して、第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の18%〜32%もしくは約18%〜約32%であり、任意で第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の25%もしくは約25%であり;かつ/または
第1の28日サイクルにおいて投与される各Q2W用量が、独立して、第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の40%もしくは約40%から62.5%しくは約62.5%までであり、任意で総投薬量の50%もしくは約50%である、
態様13の方法。
15. 第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを2つの連続用量についてそれぞれ独立して375mgもしくは約375mgの量でQ1W、続いて1つの用量について750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することを含む;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを4つの用量についてQ1W投与することを含み、該4つの用量が、225mgもしくは約225mgの2つの連続用量に続く、375mgもしくは約375mgの2つの連続用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを2つの連続用量について375mgもしくは約375mgの量でQ1W投与することを含む、
態様13または態様14の方法。
16. 第2および/または後続の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、独立して、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの1または2つの用量を投与することを含む、態様3〜15のいずれかの方法。
17. 第2および/または後続の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、独立して、(i)2つの用量について任意でサイクルの1および15日目に2週毎(Q2W);または(ii)1つの用量について任意でサイクルの1日目に4週毎(Q4W)より選択される投与計画を含む、態様3〜16のいずれかの方法。
18. 第2および/もしくは後続の28日サイクルの各Q2W用量が、総投薬量の50%もしくは約50%であり;かつ/または
第2および/もしくは後続の28日サイクルのQ4W用量が、総投薬量もしくはおよそ総投薬量である、
態様17の方法。
19. 第2および/もしくは後続の用量が、2つの用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することを含む;または
第2および/もしくは後続の用量が、1つの用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを1500mgもしくは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
態様17または態様18の方法。
20. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含む、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、2つの連続用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを約375mgまたは約375mgの量で週1回(Q1W)、続いて1つの用量について750mgまたは約750mgの量で2週毎に(Q2W)投与することを含み;
第2および/または後続の28日サイクルが、1つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgもしくは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
方法。
21. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該対象が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、2つの連続用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを独立して375mgまたは約375mgの量で週1回(Q1W)、続いて1つの用量について750mgまたは約750mgの量で2週毎に(Q2W)投与することを含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、1つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを約1500mgまたは約1500mgの量で4週毎に(Q4W)投与することを含む、
方法。
22. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含む、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程あって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、4つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを週1回(Q1W)投与することを含み、該4つの用量が、それぞれ独立して225mgまたは約225mgの2つの連続用量に続く、それぞれ独立して375mgまたは約375mgの2つの連続用量を含み;
第2および/または後続の28日サイクルが、2つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントをそれぞれ独立して750mgまたは約750mgの量で2週毎に(Q2W)投与することを含む、
方法。
23. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該対象が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、4つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを週1回(Q1W)投与することを含み、該4つの用量が、それぞれ独立して225mgまたは約225mgの2つの連続用量に続く、375mgもしくは約375mgの2つの連続用量を含み;
第2および/または後続の28日サイクルが、2つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを750mgまたは約750mgの量で2週毎に(Q2W)投与することを含む、
方法。
24. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含む、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、2つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを週1回(Q1W)投与することを含み、該2つの用量のそれぞれが、それぞれ独立して375mgまたは約375mgの量を含み、任意で、2つの用量が連続用量であり、任意で、2つの用量が、28日サイクルにおける15および22日目に投与され;
第2および/または後続の28日サイクルが、1つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、方法。
25. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該対象が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、2つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを週1回(Q1W)投与することを含み、該2つの用量のそれぞれが、独立して375mgまたは約375mgの量を含み、任意で、2つの用量が連続用量であり、任意で、2つの用量が、28日サイクルにおける15および22日目に投与され;
第2および/または後続の28日サイクルが、1つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
方法。
26. 少なくとも2つの28日サイクルが、第3の28日サイクルをさらに含み、かつ/または後続の28日サイクルが、第3の28日サイクルである、態様1〜25のいずれかの方法。
27. 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、第1および/または第2の28日サイクルにおいて投与される総投薬量と同じである、態様26の方法。
28. 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様26または態様27の方法。
29. (a)第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第1および/もしくは第2の28日サイクルと比較して抗体もしくはフラグメントをより大きい数の個別用量で投与することによって実施される;または
(b)第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第2の28日サイクルと比較して抗体もしくはフラグメントの同じ数の用量を投与することによって実施される、
態様26〜28のいずれかの方法。
30. 第3の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、1つの用量について任意で第3の28日サイクルの1日目の、4週毎(Q4W)の投与を含む、態様26〜29のいずれかの方法。
31. 少なくとも2つの28日サイクルの第1の始めまたは1日目が、
(a)T細胞療法の投与の開始から22日目から36日目の間の時点;あるいは
(b)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始される、態様1〜30のいずれか1つの方法。
32. 少なくとも2つの28日サイクルが、3つ以下の28日サイクルを含み、任意で、少なくとも2つの28日サイクルの第1が、T細胞療法の投与の開始後22日目または約22日から36日目または約36日目の間に、任意で29日目または約29日目に開始される、態様1〜31のいずれかの方法。
33. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含む、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、抗体または抗原結合フラグメントの投与が、1つから3つの間の28日サイクルを実施することを含み、各サイクルが、抗体またはフラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み、任意で、該1つから3つの間の28日サイクルの第1が、T細胞療法の開始後22日目または約22日目から36日目または約36日目の間、任意で29日目に始まる、工程
を含む処置方法。
34. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該対象が、組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されている、工程
を含む処置方法であって、
抗体または抗原結合フラグメントの投与が、1つから3つの間の28日サイクルを実施することを含み、各サイクルが、抗体またはフラグメントの900mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み、任意で、該1つから3つの間の28日サイクルの第1が、T細胞療法の開始後22日目または約22日目から36日目または約36日目の間、任意で約29日目に始まる、
方法。
35. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して、1200mg〜1500mgまたは約1200mg〜1500mgである、態様33または態様34の方法。
36. 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1200mgまたは約1200mgである、態様33〜35のいずれかの方法。
37. 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様33〜35のいずれかの方法。
38. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様33〜35および37のいずれかの方法。
39. 各28日サイクルにおける総投薬量が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの1、2、3または4つの用量を投与することを含む、態様33〜38のいずれかの方法。
40. 各28日サイクルが、独立して、
(i)4つの用量について任意で1、8、15および22日目に週1回(Q1W);
(ii)2つの連続用量について任意で1および8日目にQ1W、続いて1つの用量について任意で15日目に2週毎(Q2W);
(iii)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W);または
(iv)1つの用量について任意で1日目に4週毎(Q4W)
より選択される投与計画を含む、態様33〜39のいずれかの方法。
41. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8および15日目、第2の28日サイクルにおける1日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与される、態様33〜40のいずれかの方法。
42. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8、15および22日目、第2の28日サイクルにおける1および15日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与される、態様33〜40のいずれかの方法。
43. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、各28日サイクルにおける1日目に投与される、態様33〜40のいずれかの方法。
44. 対象が処置に続いて部分奏効(PR)以下を示し、かつ/あるいはT細胞療法および/または抗PD-L1抗体もしくはフラグメントの投与の開始に続いて3ヶ月目にPR以下を示す場合に、1つまたは複数のさらなる28日サイクルにおいて抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントを投与することをさらに含む、態様32〜43のいずれかの方法。
45. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、1つまたは複数のさらなる28日サイクルのそれぞれにおいて900mg〜2000mgの総投薬量で、任意で1500mgまたは約1500mgで投与される、態様44の方法。
46. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、12ヶ月以下の総持続期間に投与される、態様1〜45のいずれかの方法。
47. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始の21日後よりも後に開始される、態様1〜46のいずれかの方法。
48. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは投与後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始される、態様1〜47のいずれかの方法。
49. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日、36日、43日もしくは50日、または29日以内、36日以内、43日以内もしくは50日以内に開始される、態様1〜48のいずれかの方法。
50. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後22日〜36日または約22日〜36日に開始される、態様1〜49のいずれかの方法。
51. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日または約29日に開始される、態様1〜50のいずれかの方法。
52. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めの時点で、対象が、T細胞療法の投与に続く重篤な毒性を示していない、態様1〜51のいずれかの方法。
53. 重篤な毒性が、重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5のCRSであり;かつ/あるいは
重篤な毒性が、重篤な神経毒性、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
態様52の方法。
54. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、PD-L1の細胞外ドメインに特異的に結合する、態様1〜53のいずれかの方法。
55. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)、MDPL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105(BMS-936559)、LY3300054、もしくはMSB0010718C(アベルマブ)であるか、または前記のいずれかの抗原結合フラグメントもしくは領域であるかもしくはそれを含む、態様1〜54のいずれかの方法。
56. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)であるか、またはその抗原結合フラグメントもしくは領域であるかもしくはそれを含む、態様1〜55のいずれかの方法。
57. B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、態様1〜56のいずれかの方法。
58. T細胞療法の投与時またはその直前に、対象が、NHLに対する1つまたは複数の事前の療法、任意でCARを発現している細胞の別の用量以外の1つまたは2つの事前の療法による処置後の寛解に続いて再発したか、または療法に対して難治性になっており、任意で事前の療法が、CD20を標的とする剤またはアントラサイクリンであるか、またはそれを含む、態様57の方法。
59. NHLが、侵攻性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、DLBCL-NOS、任意で形質転換インドレント;EBV陽性DLBCL-NOS;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはMYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、態様57または態様58の方法。
60. 対象が、1未満または1と等しい米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス(ECOG)のステータスを有すると特定されるかまたは特定されている、態様1〜59のいずれかの方法。
61. 組換え受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、態様1〜60のいずれかの方法。
62. 標的抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、態様61の方法。
63. 組換え受容体が、キメラ抗原受容体(CAR)である、態様1〜62のいずれかの方法。
64. キメラ抗原受容体(CAR)が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、態様63の方法。
65. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のシグナル伝達ドメインを含む、態様64の方法。
66. キメラ抗原受容体(CAR)が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様64または態様65の方法。
67. 共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様66の方法。
68. 共刺激ドメインが、4-1BBのドメインであるか、またはそれを含む、態様66または態様67の方法。
69. CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、任意で膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む;
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む;または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、
態様63〜68のいずれかの方法。
70. スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2によってコードされる配列、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34の配列、またはそれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有する前記のいずれかの変異体を有するかまたはそれからなる、あるいは
(e)式X1PPX2P[式中、X1はグリシン、システインまたはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである]を含むかまたはそれからなる
ポリペプチドスペーサーであり;かつ/あるいは
共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含み;かつ/あるいは
主要シグナル伝達ドメインが、それと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15を含み;かつ/あるいは
scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、ならびに/またはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含む、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含む、または前記のうちのいずれかと同じエピトープに結合するもしくはそれと結合について競合し、任意でscFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:41を含む、リンカーと、VLとを含み、かつ/またはscFvが、フレキシブルなリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO:42として示されるアミノ酸配列を含む、
態様69の方法。
71. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞、または約1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、約1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、約1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞(それぞれ両端の値を含む)を含む、態様1〜70のいずれかの方法。
72. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとももしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとももしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む、態様1〜71のいずれかの方法。
73. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×107個または約5×107個のCAR発現細胞を含む、態様1〜72のいずれかの方法。
74. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×108個または約1×108個のCAR発現細胞を含む、態様1〜72のいずれかの方法。
75. 細胞の用量が、非経口的に、任意で静脈内に投与される、態様1〜74のいずれかの方法。
76. T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様75の方法。
77. T細胞が、対象に対して自己由来である、態様1〜76のいずれかの方法。
78. T細胞が、対象に対して同種異系である、態様1〜77のいずれかの方法。
79. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現しているCD4+ T細胞およびCARを発現しているCD8+ T細胞を含み、用量の投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4+ T細胞またはCD8+ T細胞の他方を含む第2の組成物とを含む、態様1〜78のいずれかの方法。
80. 第1の組成物および第2の組成物が、0〜12時間の間隔を空けて、0〜6時間の間隔を空けてもしくは0〜2時間の間隔を空けて投与される、または第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、同じ日に実施され、約0から約12時間の間の間隔を空けて、約0から約6時間の間の間隔を空けてもしくは約0から2時間の間の間隔を空けて実施され;かつ/あるいは
第1の組成物の投与の開始および第2の組成物の投与の開始が、約1分から約1時間の間の間隔を空けて、または約5分から約30分の間の間隔を空けて実施される、
態様79の方法。
81. 第1の組成物および第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下または5分以下の間隔を空けて投与される、態様79または態様80の方法。
82. 第1の組成物が、CD4+ T細胞を含む、態様79〜81のいずれかの方法。
83. 第1の組成物が、CD8+ T細胞を含む、態様79〜82のいずれかの方法。
84. 第1の組成物が、第2の組成物より前に投与される、態様79〜83のいずれかの方法。
85. 投与より前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、態様1〜84のいずれかの方法。
86. 投与の直前に、対象に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法を投与する工程をさらに含む、態様1〜85のいずれかの方法。
87. リンパ球枯渇療法が、約200mg/m2〜400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2(その値を含む)のシクロホスファミド、および/または約20mg/m2〜40mg/m2、任意で30mg/m2のフルダラビンの毎日2〜4日間、任意で3日間の投与を含む、あるいはリンパ球枯渇療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、態様85または態様86の方法。
88. リンパ球枯渇療法が、300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの毎日3日間の投与を含み;かつ/または
リンパ球枯渇療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの毎日3日間の投与を含む、
態様85〜87のいずれかの方法。
89. 対象がヒトである、態様1〜88のいずれかの方法。
90. (a)組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法;
(b)任意で1つまたは複数の単位用量の状態で製剤化されている、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに
(c)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、遺伝子操作された細胞および/または抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントを投与するための説明書
を含むキットであって、
(i)抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルについて実施されることになり、該少なくとも2つの28日サイクルが、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;
(ii)該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを1回よりも多く投与することによって実施される
ことを説明書が指定する、キット。
91. (a)組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法;および
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与するための説明書であって、対象がT細胞の投与後に抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与されることになることを指定する、説明書
を含むキットであって、
(i)抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルについて実施されることになり、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含むこと;および
(ii)該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを1回よりも多く投与することによって実施されること
を指定する、キット。
92. (a)任意で1つまたは複数の単位用量の状態で製剤化されている、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントを投与するための説明書であって、抗PD-L1抗体またはフラグメントがT細胞療法の投与の開始後に投与され、T細胞療法が組換え受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むことを指定する、説明書
を含むキットであって、
(i)抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルで実施されることになり、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、抗体またはその抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含むこと;および
(ii)該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを1回よりも多く投与することによって実施されること
を説明書が指定する、キット。
93. 少なくとも2つの28日サイクルの第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを第2および/または後続の28日サイクルと比較してより大きい回数投与することによって実施されることを、説明書がさらに指定する、態様90〜92のいずれか1つのキット。
94. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総量が、225mg〜2000mgまたは約225mg〜2000mgである、態様90、92、および93のいずれか1つのキット。
95. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総量が、750mg〜1500mgまたは約750mg〜1500mgである、態様94のキット。
96. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、2つ以上の単位用量の状態で製剤化されており、各単位用量が、225mg〜2000mgまたは約225mg〜2000mgである、態様94または95のキット。
97. 各単位用量が、225mg〜1500mgまたは約225mg〜1500mgである、態様96のキット。
98. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、PD-L1の細胞外ドメインに特異的に結合する、態様90〜97のいずれか1つのキット。
99. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)、MDPL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105(BMS-936559)、LY3300054、もしくはMSB0010718C(アベルマブ)であるか、またはそれらの抗原結合フラグメントである、態様90〜98のいずれか1つのキット。
100. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)であるか、またはその抗原結合フラグメントである、態様99のキット。
101. 組換え受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、態様90〜100のいずれか1つのキット。
102. 標的抗原が、B細胞抗原、任意でCD19である、態様101のキット。
103. 組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様90〜102のいずれかのキット。
104. キメラ抗原受容体(CAR)が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、態様103のキット。
105. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、態様104のキット。
106. キメラ抗原受容体(CAR)が、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様103または態様104のキット。
107. 共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBのシグナル伝達ドメインを含む、態様106のキット。
108. 共刺激ドメインが、4-1BBのドメインである、態様106または態様107のキット。
109. CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、任意で膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む;
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む;または
CARが、順に、抗原に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む
態様103〜108のいずれか1つのキット。
110. スペーサーが、任意で、
(a)免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、あるいは
(c)12もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる;あるいは
(d)SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2によってコードされる配列、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34の配列、またはそれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有する、前記のうちいずれかの変異体を有するかまたはそれからなる、あるいは
(e)式X1PPX2P[式中、X1はグリシン、システインまたはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである]を含むかまたはそれからなる
ポリペプチドスペーサーであり;かつ/あるいは
共刺激ドメインが、SEQ ID NO:12またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含み;かつ/あるいは
主要シグナル伝達ドメインが、それと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15を含み;かつ/あるいは
scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/もしくはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列および/もしくはDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/もしくはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含む、あるいはscFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域ならびに/もしくはFMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含む、または前記のうちのいずれかと同じエピトープに結合するもしくはそれと結合について競合し、任意でscFvが、順に、VHと、任意でSEQ ID NO:41を含むリンカーと、VLとを含み、かつ/またはscFvが、フレキシブルなリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO:42として示されるアミノ酸配列を含む、
態様109のキット。
111. T細胞療法が、1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞、または約1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、約1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、約1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞(それぞれ両端の値を含む)を含む、態様90〜110のいずれか1つのキット。
112. T細胞療法が、少なくとももしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとももしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む、態様90〜111のいずれか1つのキット。
113. T細胞療法が、5×107個または約5×107個のCAR発現細胞を含む、態様90〜112のいずれか1つのキット。
114. T細胞療法が、1×108個または約1×108個のCAR発現細胞を含む、態様90〜113のいずれか1つのキット。
115. T細胞療法が、対象から得られた初代細胞を含む、態様90〜114のいずれか1つのキット。
116. T細胞療法が、対象に対して自己由来である細胞を含む、態様90〜115のいずれか1つのキット。
117. T細胞療法が、対象に対して同種異系である細胞を含む、態様90〜116のいずれか1つのキット。
118. T細胞療法が、CARを発現しているCD4+ T細胞およびCARを発現しているCD8+ T細胞を含み、投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の一方を含む第1の組成物およびCD4+ T細胞またはCD8+ T細胞の他方を含む第2の組成物を含む、態様90〜117のいずれか1つのキット。
119. 第1の組成物および第2の組成物が、0〜12時間の間隔を空けて、0〜6時間の間隔を空けてもしくは0〜2時間の間隔を空けて投与される、または第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、同じ日に実施され、約0から約12時間の間の間隔を空けて、約0から約6時間の間の間隔を空けてもしくは約0から2時間の間の間隔を空けて実施され;かつ/あるいは
第1の組成物の投与の開始および第2の組成物の投与の開始が、約1分から約1時間の間の間隔を空けて、または約5分から約30分の間の間隔を空けて実施される、
態様118のキット。
120. 第1の組成物および第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下または5分以下の間隔を空けて投与されることを説明書が指定する、態様118または態様119のキット。
121. 第1の組成物が、CD4+ T細胞を含む、態様118〜120のいずれか1つのキット。
122. 第1の組成物が、CD8+ T細胞を含む、態様118〜121のいずれか1つのキット。
123. 第1の組成物が第2の組成物より前に投与されることを説明書が指定する、態様118〜122のいずれか1つのキット。
124. フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを含むリンパ球枯渇療法を投与するための説明書をさらに含む、態様90〜123のいずれか1つのキット。
125. 説明書が、リンパ球枯渇療法がT細胞療法および/または抗PD-L1抗体もしくはそのフラグメントの投与より前に投与されることを指定する、態様90〜124のいずれか1つのキット。
126. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して、約750mg〜約1500mgの範囲内の投薬量または投薬量範囲であることを、説明書が指定する、態様90〜125のいずれか1つのキット。
127. 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が750mgまたは約750mgであることを説明書が指定する、態様90〜126のいずれか1つのキット。
128. 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が1200mgまたは約1200mgであることを説明書が指定する、態様90〜126のいずれか1つのキット。
129. 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が1500mgまたは約1500mgであることを説明書が指定する、態様90〜126のいずれか1つのキット。
130. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が1500mgまたは約1500mgであることを説明書が指定する、態様90〜126および態様129のいずれか1つのキット。
131. 少なくとも2つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が同じであることを説明書が指定する、態様90〜130のいずれか1つのキット。
132. 少なくとも2つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が異なることを説明書が指定する、態様90〜130のいずれか1つのキット。
133. 第1の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が第2および/または後続の28日サイクルよりも低いことを説明書が指定する、態様90〜130および態様132のいずれか1つのキット。
134. 第1の28日サイクルが抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの2、3または4つの用量を投与することによって実施されることを説明書が指定する、態様90〜133のいずれか1つのキット。
135. 第1の28日サイクルが、(i)2つの用量について任意で15および22日目に週1回(Q1W);(ii)4つの用量について任意で1、8、15および22日目に週1回(Q1W);(iii)2つの連続用量について任意で1および8日目にQ1W、続いて1つの用量について任意で15日目に2週毎(Q2W);または(iv)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W)より選択される投与計画によって実施されることを、説明書が指定する、態様90〜134のいずれか1つのキット。
136. 第1の28日サイクルの各Q1W用量が、独立して、サイクルにおける総投薬量の18%〜32%もしくは約18%〜32%であり、任意で総投薬量の25もしくは約25%であり;かつ/または
第1の28日サイクルの各Q2W用量が、独立して、サイクルにおける総投薬量の40%〜62.5%もしくは約40%〜62.5%であり、任意で総投薬量の50%もしくは約50%である
ことを、説明書が指定する、態様135のいずれか1つのキット。
137. 第1の28日サイクルが、2つの連続用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを375mgもしくは約375mgの量でQ1W、続いて1つの用量について750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することによって実施される;
第1の28日サイクルが、4つの用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントをQ1W投与することによって実施され、該4つの用量が、225mgもしくは約225mgの2つの連続用量に続く375mgもしくは約375mgの2つの連続用量を含む、または
第1の28日サイクルが、2つの連続用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを375mgもしくは約375mgの量でQ1W投与することによって実施される
ことを、説明書が指定する、態様135または態様136のいずれか1つのキット。
138. 第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの1または2つの用量を投与することによって実施されることを、説明書が指定する、態様90〜137のいずれか1つのキット。
139. 第2および/または後続の28日サイクルが、
(i)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W);または
(ii)1つの用量について任意で1日目に4週毎(Q4W)
より選択される投与計画により実施されることを、説明書が指定する、態様90〜138のいずれか1つのキット。
140. 第2および/もしくは後続の28日サイクルの各Q2W用量が、総投薬量の50%もしくは約50%であり;かつ/または
第2および/もしくは後続の28日サイクルのQ4W用量が、総投薬量もしくはおよそ総投薬量である
ことを、説明書が指定する、態様139のキット。
141. 第2および/もしくは後続の用量が、2つの用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することによって実施される;または
第2および/もしくは後続の用量が、1つの用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを1500mgもしくは約1500mgの量でQ4W投与することによって実施される
ことを、説明書が指定する、態様139または態様140のキット。
142. 第1の28日サイクルが、2つの連続用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを375mgまたは約375mgの量で週1回(Q1W)、続いて1つの用量について750mgまたは約750mgの量で2週毎に(Q2W)投与することによって実施され;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、1つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することによって実施される
ことを、説明書が指定する、態様90〜141のいずれか1つのキット。
143. 第1の28日サイクルが、4つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを週1回(Q1W)投与することによって実施され、該4つの用量が、225mgまたは約225mgの2つの連続用量に続く、375mgまたは約375mgの2つの連続用量を有し;
第2および/または後続の28日サイクルが、2つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを750mgまたは約750mgの量で2週毎に(Q2W)投与することによって実施される
ことを、説明書が指定する、態様90〜141のいずれか1つのキット。
144. 第1の28日サイクルが、2つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを週1回(Q1W)投与することによって実施され、該用量のそれぞれが、375mgまたは約375mgの量であるか、またはおよそその量であり、任意で、用量が連続用量であり、任意で、用量の供与が、28日サイクルにおける15および22日目に実施され;
第2および/または後続の28日サイクルが、1つの用量について抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することによって実施される
ことを、説明書が指定する、態様90〜141のいずれか1つのキット。
145. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも3つの28日サイクルを実施することを、説明書が指定する、態様90〜144のいずれか1つのキット。
146. 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、第1および/または第2の28日サイクルと同じであることを、説明書が指定する、態様145のキット。
147. 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgであることを、説明書が指定する、態様145または態様146のキット。
148. 第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを第1および/または第2の28日サイクルと比較してより大きい回数投与することによって実施されることを、説明書がさらに指定する、態様145〜147のいずれか1つのキット。
149. 第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントを第2の28日サイクルと比較して同じ回数投与することによって実施されることを、説明書が指定する、態様145〜148のいずれか1つのキット。
150. 第3の28日サイクルが、1つの用量について4週毎(Q4W)の投与計画により、任意で1日目に実施されることを、説明書が指定する、態様145〜149のいずれか1つのキット。
151. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、T細胞療法の開始後に3つ以下の28日サイクルによって実施されることを、説明書が指定する、態様90〜150のいずれか1つのキット。
152. 各28日サイクルが、
(i)4つの用量について任意で1、8、15および22日目に週1回(Q1W);
(ii)2つの連続用量について任意で1および8日目にQ1W、続いて1つの用量について任意で15日目に2週毎(Q2W);
(iii)2つの用量について任意で1および15日目に2週毎(Q2W);または
(iv)1つの用量について任意で1日目に4週毎(Q4W)
より選択される投与計画により実施されることを、説明書が指定する、態様90〜151のいずれか1つのキット。
153. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8および15日目、第2の28日サイクルにおける1日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与されることを、説明書が指定する、態様90〜152のいずれか1つのキット。
154. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8、15および22日目、第2の28日サイクルにおける1および15日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与されることを、説明書が指定する、態様90〜152のいずれか1つのキット。
155. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、各28日サイクルの1日目に投与されることを、説明書が指定する、態様90〜152のいずれか1つのキット。
156. 対象が処置に続いて部分奏効(PR)を示す場合に、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、1つまたは複数のさらなる28日サイクルによって実施されることを、説明書が指定する、態様90〜155のいずれか1つのキット。
157. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、約12ヶ月または約12ヶ月未満の総持続期間に実施されることを、説明書が指定する、態様90〜156のいずれか1つのキット。
158. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、T細胞療法の投与の開始の21日後よりも後(例えば、約29日、22〜36日以内)の時点で開始されることを、説明書が指定する、態様90〜157のいずれか1つのキット。
159. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、T細胞療法の投与の開始後29日、36日、43日もしくは50日、または約29日以内、約36日以内、約43日以内もしくは約50日以内に開始されることを、説明書が指定する、態様90〜157のいずれか1つのキット。
160. 対象が重篤な毒性を示す場合に、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが投与されるべきではないことを、説明書が指示する、態様90〜159のいずれか1つのキット。
161. 重篤な毒性が、重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5のCRSであり;かつ/あるいは
重篤な毒性が、重篤な神経毒性、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性である
ことを、説明書が指定する、態様160のキット。
162. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始されることを、説明書が指定する、態様90〜161のいずれか1つのキット。
163. 対象がヒトである、態様90〜162のいずれか1つのキット。
164. 説明書が、T細胞療法または抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与が、非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するためであることを、説明書が指定する、態様90〜163のいずれか1つのキット。
165. T細胞療法または抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与が、対象における非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するためであり、対象が、NHLに対する1つまたは複数の事前の療法、任意でCARを発現している細胞の別の用量以外の1つまたは2つの事前の療法による処置後の寛解に続いて再発したか、または療法に対して難治性になっており、任意で事前の療法が、CD20を標的とする剤またはアントラサイクリンであるかまたはそれを含むことを、説明書が指定する、態様164のキット。
166. 説明書が、NHLを侵攻性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、DLBCL-NOS、任意で形質転換インドレント;EBV陽性DLBCL-NOS;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはMYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する(ダブル/トリプルヒット)高悪性度B細胞リンパ腫のうちのいずれか1つとして指定する、態様164または態様165のキット。
167. 対象が、キットの使用に供されるまたは供されるであろう候補として適格であるために、1未満または1と等しい米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス(ECOG)のステータスを有すると特定されなければならないことを、説明書が指定する、態様90〜166のいずれか1つのキット。
168. 細胞が、非経口的、任意で静脈内投与に適する、態様90および92〜167のいずれか1つのキット。
169. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、非経口的、任意で静脈内投与に適する、態様90、91、および93〜168のいずれか1つのキット。
171. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤を投与する工程であって、チェックポイント阻害剤の総投薬量が、少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれで投与され、少なくとも2つの投薬サイクルの第1におけるチェックポイント阻害剤の総投薬量が、
第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される総投薬量と同じまたはそれ未満であり;かつ
第1の投薬サイクルの間に複数の個別用量の状態で投与され、個別用量の数が、第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される個別用量の数よりも多い、工程
を含む、処置方法。
172. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤を投与する工程を含む、処置方法であって、
該対象が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されたことがあり、チェックポイント阻害剤の総投薬量が、少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれで投与され、少なくとも2つの投薬サイクルの第1におけるチェックポイント阻害剤の総投薬量が、
第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される総投薬量と同じまたはそれ未満であり;かつ
第1の投薬サイクルの間に複数の個別用量の状態で投与され、個別用量の数が、第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される個別用量の数よりも多い、方法。
173. 投薬サイクルが21日サイクルである、態様171または態様172の方法。
174. 投薬サイクルが28日サイクルである、態様171または態様172の方法。
175. 少なくとも2つの投薬サイクルの第1における総投薬量が、少なくとも2つの投薬サイクルの第2における総投薬量と同じである、態様171〜174のいずれかの方法。
176. 少なくとも2つの投薬サイクルの第1が、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の個別用量を含む、態様171〜175のいずれかの方法。
177. 投薬サイクルが28日サイクルであり、少なくとも2つの28日サイクルの第1の個別用量が、それぞれ週1回(Q1W)の4つの用量、それぞれ連続2週間のQ1W用量としての2つの用量、またはそれぞれ連続2週間のQ1W用量としての2つの用量とそれに続く2週間に1回(Q2W)の1つの用量として投与される、態様176の方法。
178. 少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれが、独立して、チェックポイント阻害剤の400mgまたは約400mgから2000mgまたは約2000mgまでの総投薬量を投与することを含む、態様171〜177のいずれかの方法。
179. チェックポイント阻害剤が、PD-L1、PD-L2、PD-1およびCTLA-4より選択される免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断する、態様171〜178のいずれかの方法。
180. チェックポイント経路がPD-1/PD-L1であり、チェックポイント阻害剤が抗PD-1抗体である、態様171〜179のいずれかの方法。
181. チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブである、態様180の方法。
182. 少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれが、独立して、400mgまたは約400mgから600mgまたは約600mgまで、任意で480mgまたは約480mgの総投薬量を投与することを含む、態様171〜181のいずれかの方法。
183. チェックポイント経路がPD-1/PD-L1であり、チェックポイント阻害剤が抗PD-L1抗体である、態様171〜179のいずれかの方法。
184. 少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれが、独立して、750mg〜2000mg、任意で1500mgまたは約1500mgの総投薬量を投与することを含む、態様171〜181および183のいずれかの方法。
185. チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後およびチェックポイント阻害剤の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始される、態様171〜184のいずれかの方法。
186. チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日、36日、43日もしくは50日、または29日以内、36日以内、43日以内もしくは50日以内に開始される、態様171〜185のいずれかの方法。
187. チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後22日〜36日または約22日〜36日に開始される、態様171〜186のいずれかの方法。
188. チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29または約29日に開始される、態様171〜187のいずれかの方法。
189. チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後43または約43日に開始される、態様171〜188のいずれかの方法。
190. チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めの時点で、対象が、T細胞療法の投与に続く重篤な毒性を示していない、態様171〜189のいずれかの方法。
191. 重篤な毒性が、重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5のCRSであり;かつ/あるいは
重篤な毒性が、重篤な神経毒性、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性である、態様190の方法。
192. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍の細胞によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを、28日サイクルのそれぞれ週1回(Q1W)連続2週間の2つの個別用量として、それぞれ375mgまたは約375mgの量の個別用量に続いて、750mgまたは約750mgの量の28日サイクルの2週間に1回(Q2W)の1つの用量を投与することを含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量の4週毎(Q4W)の1つの用量として投与することを含む、
方法。
193. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む処置方法であって、
該対象が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを、28日サイクルのそれぞれ週1回(Q1W)連続2週間の2つの個別用量として、それぞれ375mgまたは約375mgの量の個別用量に続いて、750mgまたは約750mgの量の28日サイクルの2週間に1回(Q2W)の1つの用量を投与することを含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量の4週毎(Q4W)の1つの用量として投与することを含む、
方法。
194. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを28日サイクルについてそれぞれ週1回(Q1W)の4つの個別用量として投与することを含み、該4つの用量が、それぞれ独立して225mgまたは約225mgの2つの連続Q1W用量に続く、それぞれ独立して375mgまたは約375mgの2つの連続Q1W用量を含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを28日サイクルのそれぞれ2週毎(Q2W)の2つの用量として投与することを含み、各Q2W投与が、それぞれ独立して750mgまたは約750mgの量である、
方法。
195. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該対象が、B細胞悪性腫瘍上に発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを28日サイクルについてそれぞれ週1回(Q1W)の4つの個別用量として投与することを含み、4つの個別用量が、それぞれ独立して225mgまたは約225mgの2つの連続Q1W用量に続く、それぞれ独立して375mgまたは約375mgの2つの連続Q1W用量を含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを第2および/もしくは後続の28日サイクルについて2週毎(Q2W)の2つの個別用量として投与することを含み、各用量が、独立して、750mgまたは約750mgの量である、
方法。
196. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む工程
を含む、処置方法であって、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントをそれぞれ週1回(Q1W)の2つの個別用量として投与することを含み、該2つの用量のそれぞれが、独立して375mgまたは約375mgの量を含み、任意で、2つの用量が連続Q1W用量であり、任意で2つの用量が、28日サイクルにおける15および22日目に投与され;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを第2および/または後続の28日サイクルにおいて1つの用量について1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
方法。
197. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程含む、処置方法であって、
該対象が、B細胞悪性腫瘍上に発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントをそれぞれ週1回(Q1W)の2つの個別用量として投与することを含み、該2つの用量のそれぞれが、独立して375mgまたは約375mgの量を含み、任意で、2つの用量が連続Q1W用量であり、任意で、2つの用量が、28日サイクルにおける15および22日目に投与され;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを第2および/もしくは後続の28日サイクルにおいて1つの用量について1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
方法。
198. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程
を含む処置方法であって、
抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;かつ
該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも1つにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントの複数の個別用量を少なくとも1つの28日サイクルの間に投与することによって実施される、
方法。
199. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、処置方法であって、
該対象が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合し、
抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、独立して、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;かつ
該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも1つにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントの複数の個別用量を少なくとも1つの28日サイクルの間に投与することによって実施される、
方法。
200. 少なくとも2つの28日サイクルの第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第2および/または後続の28日サイクルにおける投与と比較して、抗体またはフラグメントのより大きい数の個別用量を投与することによって実施される、態様198または態様199の方法。
201. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して、750mgまたは約750mgから1500mgまたは約1500mgの間である、態様198〜200のいずれかの方法。
202. 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、750mgまたは約750mgである、態様198〜201のいずれかの方法。
203. 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1200mgまたは約1200mgである、態様198〜202のいずれかの方法。
204. 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様198〜201のいずれかの方法。
205. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して1500mgまたは約1500mgである、態様198〜201および204のいずれかの方法。
206. 少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも2つにおける、任意で少なくとも2つの28日サイクルにおける、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、同じ総投薬量である、態様198〜205のいずれかの方法。
207. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも2つにおいて異なるか、または少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれにおいて異なる、態様198〜205のいずれかの方法。
208. 少なくとも2つの28日サイクルの第1における抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、少なくとも2つの28日サイクルの第2および/または後続よりも低い、態様198〜205および207のいずれかの方法。
209. 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの2、3または4つの個別用量を投与することを含む、態様198〜208のいずれかの方法。
210. 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを、
(i)28日サイクル内のそれぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの15および22日目の2つの個別用量;
(ii)28日サイクルについてそれぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの1、8、15および22日目の4つの個別用量;
(iii)28日サイクルのそれぞれQ1W連続2週間、任意でサイクルの1および8日目の2つの個別用量に続く、28日サイクルの2週間に1回(Q2W)、任意でサイクルの15日目の1つの用量;または
(iv)28日サイクルについてそれぞれ2週毎(Q2W)、任意で28日サイクルの1および15日目の2つの個別用量
より選択される投与計画に従う個別用量として投与することを含む、
態様198〜209のいずれかの方法。
211. 第1の28日サイクルにおいて投与される各Q1W用量が、独立して、第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の18%もしくは約18%から32%もしくは約32%まで、任意で第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の25%もしくは約25%であり;かつ/または
第1の28日サイクルにおいて投与される各Q2W用量が、独立して、第1の28日サイクルにおける総投薬量の40%もしくは約40%から62.5%もしくは約62.5%まで、任意で第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の50%もしくは約50%である、
態様210の方法。
212. 第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与計画(iii)に従って投与することを含み、Q1W連続2週間の2つの個別用量のそれぞれが、それぞれ独立して、375mgもしくは約375mgの量であり、750mgもしくは約750mgの量のQ2W1回の1つの用量が続く;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(ii)に示される投与計画に従って投与することを含み、Q1Wの4つの個別用量が、225mgもしくは約225mgの量の2つの連続Q1W用量に続く、375mgもしくは約375mgの量の2つの連続Q1W用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントを(i)に示される投与計画に従って投与することを含み、2つの連続Q1W用量についてQ1Wの2つの個別用量のそれぞれが、375mgもしくは約375mgの量で実施される、
態様210または態様211の方法。
213. 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、個別用量を、
(i)28日サイクルの15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の2つの個別用量;
(ii)28日サイクルの1もしくは約1日目、8もしくは約8日目、15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の4つの個別用量;
(iii)28日サイクルの1もしくは約1日目および8もしくは約8日目の2つの個別用量に続く、サイクルの15もしくは約15日目の1つの用量;または
(iv)28日サイクルの1もしくは約1日目および28日サイクルの15もしくは約15日目の2つの用量
より選択される投与計画に従って投与することを含む、態様198〜210のいずれかの方法。
214. 第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与計画(iii)に従って投与することを含み、2つの個別用量のそれぞれが、28日サイクルの1もしくは約1日目および8もしくは約8日目の375mgもしくは約375mgの量を含み、サイクルの15もしくは約15日目の750mgもしくは約750mgの量の1つの用量が続く;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(ii)に示される投与計画に従って投与することを含み、4つの個別用量が、28日サイクルの1もしくは約1日目および8もしくは約8日目の225mgもしくは約225mgの量の2つの連続用量に続く、15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の375mgもしくは約375mgの量の2つの連続用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントを(i)に示される投与計画に従って投与することを含み、2つの個別用量のそれぞれが、28日サイクルの15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の375mgもしくは約375mgの量の2連続を含む、
態様198〜213のいずれかの方法。
215. 第2および/または後続の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、独立して、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの1または2つの用量を投与することを含む、態様200〜214のいずれかの方法。
216. 第2および/または後続の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、独立して、
(i)第2および/もしくは後続の28日サイクルについてそれぞれ2週毎(Q2W)、任意で第2および/もしくは後続のサイクルの1および15日目の2つの個別用量;または
(ii)第2および/もしくは後続の28日サイクルの4週毎(Q4W)、任意で第2および/もしくは後続のサイクルの1日目の1つの用量
より選択される投与計画を含む、態様200〜215のいずれかの方法。
217. 第2および/もしくは後続の28日サイクルの各Q2W用量が、第2および/もしくは後続の28日サイクルの総投薬量の50%もしくは約50%であり;かつ/または
第2および/もしくは後続の28日サイクルのQ4W用量が、第2および/もしくは後続の28日サイクルの総投薬量であるか、もしくはおよそ総投薬量である、
態様216の方法。
218. 第2および/もしくは後続の用量が、2つの用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することを含む;または
第2および/もしくは後続の用量が、1つの用量について抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを1500mgもしくは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
態様216または態様217の方法。
219. 少なくとも2つの28日サイクルが、第3の28日サイクルをさらに含み、かつ/または後続の28日サイクルが、第3の28日サイクルである、態様174〜218のいずれかの方法。
220. 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、第1のおよび/または第2の28日サイクルにおいて投与される総投薬量と同じである、態様219の方法。
221. 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様219または態様220の方法。
222. (a)第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体もしくはフラグメントを第1および/もしくは第2の28日サイクルと比較してより大きい数の個別用量で投与することによって実施される;または
(b)第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第2の28日サイクルと比較して抗体またはフラグメントの用量の同じ数を投与することによって実施される、
態様219〜221のいずれかの方法。
223. 第3の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、任意で第3の28日サイクルの1日目の、第3の28日サイクルの4週毎(Q4W)の1つの用量の投与を含む、態様219〜222のいずれかの方法。
224. 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、
(a)T細胞療法の投与の開始から22日目から36日目の間の時点;あるいは
(b)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始される、態様192〜223のいずれか1つの方法。
225. 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、T細胞療法の投与の開始から22から36日目の間の時点に開始される、態様192〜224のいずれかの方法。
226. 少なくとも2つの28日サイクルが、3つ以下の28日サイクルを含み、任意で少なくとも2つの28日サイクルの第1が、22日目または約22日目から36日目または約36日目の間に開始される、態様192〜225のいずれかの方法。
227. 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、T細胞療法の投与の開始後の29日目または約29日目に開始される、態様192〜226のいずれかの方法。
228. 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、T細胞療法の投与の開始後の43日目または約43日目に開始される、態様192〜227のいずれかの方法。
229. (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、抗体または抗原結合フラグメントの投与が、1から3つの間の28日サイクルを実施することを含み、各サイクルが、抗体またはフラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み、任意で、該1から3つの間の28日サイクルの第1が、T細胞療法の開始後22日目または約22日目から36日目または約36日目の間、任意で29日目に始まる、工程
を含む処置方法。
230. B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、処置方法、
該対象が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合し、抗体または抗原結合フラグメントの投与が、1つから3つの間の28日サイクルを実施することを含み、各サイクルが、抗体またはフラグメントの900mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み、任意で、該1つから3つの間の28日サイクルの第1が、T細胞療法の開始後22日目または約22日目から36日目または約36日目の間、任意で約29日目に始まる、方法。
231. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して、1200mg〜1500mgまたは約1200mg〜1500mgである、態様229または態様230の方法。
232. 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1200mgまたは約1200mgである、態様229〜231のいずれかの方法。
233. 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様229〜231のいずれかの方法。
234. 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、態様229〜231および233のいずれかの方法。
235. 各28日サイクルにおける総投薬量が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの1、2、3または4つの用量を投与することを含む、態様229〜234のいずれかの方法。
236. 各28日サイクルが、独立して、
(i)それぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの1、8、15および22日目の4つの用量;
(ii)それぞれQ1W、任意で28日サイクルの1および8日目の2つの連続用量に続く、1つの用量について2週間に1回(Q2W)、任意で15日目の1つの用量;
(iii)それぞれ2週毎(Q2W)、任意で28日サイクルの1および15日目の2つの用量;または
(iv)4週毎(Q4W)、任意で28日サイクルの1日目の1つの用量
より選択される投与計画を含む、態様229〜235のいずれかの方法。
237. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8および15日目、第2の28日サイクルにおける1日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与される、態様229〜236のいずれかの方法。
238. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8、15および22日目、第2の28日サイクルにおける1および15日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与される、態様229〜237のいずれかの方法。
239. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、各28日サイクルにおける1日目に投与される、態様229〜238のいずれかの方法。
240. 対象が処置に続いて部分奏効(PR)以下を示し、かつ/あるいはT細胞療法および/または抗PD-L1抗体もしくはフラグメントの投与の開始に続いて3ヶ月目にPR以下を示す場合に、1つまたは複数のさらなる28日サイクルにおいて抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントを投与する工程をさらに含む、態様229〜239のいずれかの方法。
241. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、1つまたは複数のさらなる28日サイクルのそれぞれにおいて900mg〜2000mgの総投薬量で、任意で1500または約1500mgの総投薬量で投与される、態様240の方法。
242. 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、12ヶ月以下の総持続期間に投与される、態様183〜241のいずれかの方法。
243. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始の21日後よりも後に開始される、態様183〜242のいずれかの方法。
244. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始される、態様173〜243のいずれかの方法。
245. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日、36日、43日もしくは50日、または29日以内、36日以内、43日以内もしくは50日以内に開始される、態様183〜244のいずれかの方法。
246. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後22日〜36日または約22日〜36日に開始される、態様183〜245のいずれかの方法。
247. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日もしくは約29日に開始される、態様183〜246のいずれかの方法。
248. チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後43日もしくは約43日に開始される、態様183〜247のいずれかの方法。
249. 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めの時点で、対象が、T細胞療法の投与に続く重篤な毒性を示していない、態様183〜248のいずれかの方法。
250. 重篤な毒性が、重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5のCRSであり;かつ/あるいは
重篤な毒性が、重篤な神経毒性、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
態様249の方法。
251. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、PD-L1の細胞外ドメインに特異的に結合する、態様183〜250のいずれかの方法。
252. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)、MDPL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105(BMS-936559)、LY3300054、もしくはMSB0010718C(アベルマブ)であるか、または前記のうちいずれかの抗原結合フラグメントもしくは領域であるかもしくはそれを含む、態様183〜251のいずれかの方法。
253. 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)であるか、またはその抗原結合フラグメントもしくは領域であるかもしくはそれを含む、態様183〜252のいずれかの方法。
254. 抗PD-L1抗体が、MEDI4736(デュルバルマブ)の抗体またはその抗原結合フラグメントである、態様183〜253のいずれかの方法。
255. B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、態様171〜254のいずれかの方法。
256. T細胞療法の投与の時点またはその直前に、対象が、NHLに対する1つまたは複数の事前の療法、任意でCARを発現している細胞の別の用量以外の1つまたは2つの事前の療法による処置後の寛解に続いて再発したか、または事前の療法に対して難治性になっており、任意で、1つまたは複数の事前の療法が、CD20を標的とする剤またはアントラサイクリンであるか、またはそれを含む、態様255の方法。
257. NHLが、侵攻性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、DLBCL-NOS、任意で形質転換インドレント;EBV陽性DLBCL-NOS;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはMYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、態様255または態様256の方法。
258. NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL);DLBCL-NOS;DLBCL-NOS形質転換インドレント;濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはMYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、態様255〜257のいずれかの方法。
259. 対象が、1未満または1と等しい米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス(ECOG)のステータスを有すると特定されるかまたは特定されている、態様171〜258のいずれかの方法。
260. 標的抗原がB細胞抗原である、態様171〜199のいずれかの方法。
261. 標的抗原がCD19である、態様171〜260のいずれかの方法。
262. キメラ抗原受容体(CAR)が、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、態様261の方法。
263. 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のシグナル伝達ドメインを含む、態様262の方法。
264. キメラ抗原受容体(CAR)が、共刺激分子の細胞質シグナル伝達ドメインを含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様262または態様263の方法。
265. 共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBの細胞質シグナル伝達ドメインを含む、態様264の方法。
266. 共刺激ドメインが、4-1BBの細胞質シグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、態様264または態様265の方法。
267. CARが、CD19に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含み、任意で膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、態様171〜266のいずれかの方法。
268. CARが、順に、CD19に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、態様171〜266のいずれかの方法。
269. CARが、順に、CD19に特異的なscFvと、スペーサーと、膜貫通ドメインと、任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、態様171〜266のいずれかの方法。
270. スペーサーが、
(a)免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域またはCD8細胞外領域を含まない、あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる
ポリペプチドスペーサーである、態様267または態様269の方法。
271. スペーサーが、式X1PPX2P(SEQ ID NO:58)[式中、X1はグリシン、システインまたはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである]を含むかまたはそれからなる、態様267、269および270のいずれかの方法。
272. スペーサーが、SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2によってコードされる配列、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34の配列、またはそれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有する前記のいずれかの変異体を含むかまたはそれからなる、態様267および269〜271のいずれかの方法。
273. スペーサーが、SEQ ID NO:1の配列を含む、態様267および269〜272のいずれかの方法。
274. 共刺激分子の細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:182またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含む、態様264〜273のいずれかの方法。
275. 主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインが、それと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15を含む、態様262〜274のいずれかの方法。
276. 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/またはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列ならびにDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/またはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含む、態様262〜275のいずれかの方法。
277. 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、FMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含む、態様262〜276のいずれかの方法。
278. 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域を含む、態様262〜277のいずれかの方法。
279. 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、SEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、態様262〜278のいずれかの方法。
280. 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、SEQ ID NO:42に示されるアミノ酸配列を含むVL領域を含む、態様262〜279のいずれかの方法。
281. 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、順に、任意でSEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列を含む、VHと、任意でSEQ ID NO:59を含む、リンカーと、任意でSEQ ID NO:42に示されるアミノ酸配列を含むVLとを含み、かつ/またはscFvが、フレキシブルなリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO:43として示されるアミノ酸配列を含む、態様262〜270のいずれかの方法。
282. 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、SEQ ID NO:43に示されるアミノ酸配列を含む、態様262〜281のいずれかの方法。
283. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、約1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞、または約1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、約1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、約1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞(それぞれ両端の値を含む)を含む、態様171〜282のいずれかの方法。
284. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとももしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとももしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む、態様171〜283のいずれかの方法。
285. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×107個または約5×107個のCAR発現細胞を含む、態様171〜284のいずれかの方法。
286. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×108個または約1×108個のCAR発現細胞を含む、態様171〜284のいずれかの方法。
287. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1.5×108個もしくは約1.5×108個のCAR発現細胞を含む、態様171〜284のいずれかの方法。
288. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、非経口的に、任意で静脈内に投与される、態様171〜287のいずれかの方法。
289. T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、態様288の方法。
290. T細胞が、対象に対して自己由来である、態様171〜289のいずれかの方法。
291. T細胞が、対象に対して同種異系である、態様171〜289のいずれかの方法。
292. 遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現しているCD4+ T細胞およびCARを発現しているCD8+ T細胞を含み、用量の投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4+ T細胞またはCD8+ T細胞の他方を含む第2の組成物とを含む、態様171〜291のいずれかの方法。
293. 第1の組成物および第2の組成物が、0〜12時間の間隔を空けて、0〜6時間の間隔を空けてもしくは0〜2時間の間隔を空けて投与される、または第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、同じ日に実施され、約0から約12時間の間の間隔を空けて、約0から約6時間の間の間隔を空けてもしくは約0から2時間の間の間隔を空けて実施され;かつ/あるいは
第1の組成物の投与の開始および第2の組成物の投与の開始が、約1分から約1時間の間の間隔を空けて、または約5分から約30分の間の間隔を空けて実施される、
態様292の方法。
294. 第1の組成物および第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下または5分以下の間隔を空けて投与される、態様292または態様293の方法。
295. 第1の組成物が、CD4+ T細胞を含む、態様122〜294のいずれかの方法。
296. 第1の組成物が、CD8+ T細胞を含む、態様122〜294のいずれかの方法。
297. 第1の組成物が、第2の組成物より前に投与される、態様122〜296のいずれかの方法。
299. 投与より前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、態様171〜297のいずれかの方法。
300. 投与の直前に、対象にフルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法を投与する工程をさらに含む、態様171〜299のいずれかの方法。
301. リンパ球枯渇療法が、約200mg/m2〜400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2(その値を含む)のシクロホスファミド、および/または約20〜40mg/m2、任意で30mg/m2のフルダラビンの、毎日2〜4日間、任意で3日間の投与を含む、あるいはリンパ球枯渇療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、態様299または態様300の方法。
302. リンパ球枯渇療法が、300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの毎日3日間の投与を含み;かつ/または
リンパ球枯渇療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの毎日3日間の投与を含む、態様299〜301のいずれかの方法。
303. 対象がヒトである、態様171〜302のいずれかの方法。
304. (a)キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法であって、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、T細胞療法;
(b)免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤であって、任意で、1つまたは複数の個別用量の状態で製剤化されている、チェックポイント阻害剤;ならびに
(c)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤を投与するための説明書であって、態様171〜303のいずれかの方法によるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキット。
305. (a)キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法であって、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、T細胞療法;ならびに
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与するための説明書であって、T細胞療法の投与後に対象が免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤を投与されることになることを指定し、態様171〜303のいずれかの方法に従うT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキット。
306. (a)免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤であって、任意で、1つまたは複数の個別用量の状態で製剤化されている、チェックポイント阻害剤;および
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、チェックポイント阻害剤を投与するための説明書であって、説明書が、チェックポイント阻害剤が、T細胞療法の投与の開始後に投与されることを指定し、T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、態様171〜303のいずれかの方法によるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキット。
以下の実施例は、単に例証目的で含まれるのであって、本発明の範囲を限定することを意図しない。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作されたT細胞を含有するT細胞組成物を、刺激条件の存在下でインキュベーション後にPD-1の発現について評価した。
PD-1/PD-L1の会合が抗CD19 CAR発現細胞活性を示す様々な読取りを阻害したかどうか、およびそのような作用を例示的な抗PD-L1抗体、デュルバルマブの存在下で遮断することができたかどうかを評価するための研究を行った。本質的に実施例1に記載したように、K562.CD19細胞またはヒトCD19およびPD-L1を発現するように形質導入されたK562細胞(K562.CD19.PDL1)のいずれかである標的細胞と共に24時間共培養した後、サイトカイン産生およびT細胞活性化マーカーの発現を3人の健康なドナーから生成された抗CD19 CAR発現T細胞組成物において評価した。デュルバルマブ(20μg/mL)の存在下または非存在下でインキュベーションを実施した。アイソタイプ対照を対照として使用した。
インキュベーションに続いて、各条件からの上清を回収し、サイトカインの産生について分析した。
デュルバルマブの存在下または非存在下でCD19+標的細胞(K562.CD19およびK562.CD19.PDL1)と共に24時間インキュベートされているCD4+抗CD19 CAR発現細胞およびCD8+抗CD19 CAR発現細胞上のPD-1ならびにT細胞活性化マーカーCD25およびCD69の発現をフローサイトメトリーによって評価した。そのとき、標的細胞がPD-L1を発現した培養物(K562.CD19.PDL1標的細胞)において、抗原発現K562.CD19細胞と共に24時間培養されたCAR発現細胞について観察されたPD-1発現における増加が観察されなかったことは、抗原が誘導した抗CD19 CAR発現細胞上のPD-1発現の増加が、標的細胞(K562.CD19.PDL1)上のPD-L1の存在によって阻害されたことを示している。図5A〜5Cを参照されたい。示すように、デュルバルマブの添加は、PD-L1発現(K562.CD19.PDL1)標的細胞との共培養で抗CD19 CAR発現細胞上のPD-1発現レベルに増加を招くことが観察された。いくつかの態様において、PD-L1発現標的細胞の存在下でのPD-1発現の低減(または増加の阻害)は、活性化応答のPD-L1媒介阻害および/または受容体がそのリガンドと会合したときのシェディングもしくはインターナリゼーションが原因であるか、またはそれに関係する場合がある。
実質的に実施例1に記載されるように抗CD19 CAR発現細胞組成物を産生させ、非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象にそれを投与した。CAR発現T細胞の投与前に(d=0)、対象を30mg/m2フルダラビンで毎日3日間および300mg/m2シクロホスファミドで毎日3日間処置した。凍結保存した細胞組成物を静脈内投与前に解凍した。治療用T細胞の用量を、製剤化されたCD4+ CAR発現細胞集団を投与することによって所定の細胞組成物として投与し、製剤化されたCD8+ CAR発現集団を約1:1の標的比で投与した。
CAR発現細胞の投与前および/または投与後に対象から収集された腫瘍生検におけるPD-L1発現を評価した。
実質的に実施例1に記載されるように抗CD19 CAR発現T細胞組成物を産生し、再発性/難治性(R/R)B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に投与する。いくつかの局面において、CAR発現T細胞組成物の投与に続いて投与された抗PD-L1抗体と組み合わせて、そのような組成物をそのような対象に投与する。処置のために選択された対象の群は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL);デノボもしくはインドレントリンパ腫からの形質転換型(NOS);MYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒットリンパ腫);濾胞性リンパ腫グレード3b(FLG3B);T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;エプスタイン-バーウイルス(EBV)陽性DLBCL、NOS;および原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)を有する対象を含む。処置される対象は、CD20を標的とする剤およびアントラサイクリンを含む少なくとも2種類の事前療法に続いて再発した、またはそれに難治性であり、スクリーニング時に1未満または1と等しい米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)スコアを有する。
CD19に特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を発現している自家T細胞を含有する治療用CAR+ T細胞組成物および例示的な抗PD-L1抗体デュルバルマブを、再発性/難治性(R/R)B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に、全般的に上の実施例5に記載されるように投与した。R/R NHLを有する対象に、このような併用療法を投与している進行中の臨床試験における特定の時点により結果を記載する。
CD20を標的とする剤およびアントラサイクリンを含む少なくとも2種類の事前療法に続いて再発した、または事前療法に対して難治性であり、1未満または1と等しいECOGスコアを有する、陽電子放出断層撮影(PET)により観察された形質転換インドレントNHLを含むDLBCL NOS;MYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒットリンパ腫);FLG3B;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;EBV陽性DLBCL、NOS;またはPMBCLを有する対象を含む成人対象を研究に含めた。研究に組み入れられた対象の間で、DLBCL、NOSを有したものもあれば、再発性疾患を有したものもあった。同種造血幹細胞移植(HSCT)が白血球アフェレーシスの90日前よりも前に起こった場合、事前のHSCTを基に、または事前のCD19を標的とするCAR+ T細胞療法もしくは抗PD-L1抗体を受けていることを基に、対象を除外することはなかった。
分析の時点で、CAR+ T細胞単独またはデュルバルマブとの組合せのいずれかによる投与後に用量規制毒性は観察されなかった。
CAR+ T細胞の投与後の様々な時点で測定された対象の末梢血中のCAR+ T細胞数に基づき薬物動態を評価した。3人の例示的な対象において、血液中のCAR+ T細胞の数は、57日目周辺の最初の拡大増殖から減少することが観察されたが、デュルバルマブの最初の1500mg用量の後に(例えば、約57日目から85日目の間に)増加が観察された。3人の対象の1人において、血液中のCAR+ T細胞の数は、57日目に検出不能であったが、85日目に増加し、その結果、この対象における8日目または22日目の血液中のCAR+ T細胞の数よりも数が大きかった。3人の対象のうちもう1人では、6ヶ月目までにCAR+ T細胞の拡大増殖が観察され(この対象では、デュルバルマブの最終1500mg用量が129日目まで遅れた)、6ヶ月の時点で、数は2ヶ月目(例えば57日目)の数よりも10倍超大きかった。別の例示的な対象では、22日目に始まって高い数のCAR+ T細胞が観察され、57日目周辺で実質的な減少はなく、全般的に85日目で高い数が維持されていた。デュルバルマブの最終用量後に血液中のCAR+ T細胞における増加、または高いCAR+ T細胞の維持を示したこれらの4人の例示的な対象は、3ヶ月で少なくとも部分奏効を有することが観察され、これらの対象は、6ヶ月で完全奏効を達成した4人の対象であり、その中にはPRからCRに変わった1人の対象が含まれた。
進行中の研究におけるこの時点で、記載されたようなCD19特異的CAR+ T細胞と組み合わせた、例示的な免疫チェックポイント阻害剤、抗PD-L1抗体デュルバルマブの投与は、グレード3以上のCRSおよび神経学的事象の低い発生率ならびに好都合な応答アウトカムを有する安全性プロファイルを示すことが観察された。一部の対象において、デュルバルマブの投与後に改善された薬物動態プロファイルが観察され、この改善は長期にわたるCRとも関連した。結果は、抗CD19 CAR+ T細胞と組み合わせた例示的な免疫チェックポイント阻害剤、抗PD-L1抗体デュルバルマブの特定の投与計画の許容される安全性プロファイルと一致した。結果はまた、この対象群に示されるように、細胞の長期にわたる存続性、および臨床応答を含むCAR+ T細胞の改善された薬物動態と一致した。
Claims (135)
- (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤を投与する工程であって、チェックポイント阻害剤の総投薬量が、少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれにおいて投与され、少なくとも2つの投薬サイクルの第1におけるチェックポイント阻害剤の総投薬量が、
第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される総投薬量と同じまたはそれ未満であり;かつ
第1の投薬サイクルの間に複数の個別用量の状態で投与され、個別用量の数が、第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される個別用量の数よりも多い、
工程
を含む、処置方法。 - B細胞悪性腫瘍を有する対象に、免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤を投与する工程を含む、処置方法であって、
該対象が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、チェックポイント阻害剤の総投薬量が、少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれにおいて投与され、少なくとも2つの投薬サイクルの第1におけるチェックポイント阻害剤の総投薬量が、
第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される総投薬量と同じまたはそれ未満であり;かつ
第1の投薬サイクルの間に複数の個別用量の状態で投与され、個別用量の数が、第2および/または後続の投薬サイクルにおいて投与される個別用量の数よりも多い、
方法。 - 投薬サイクルが21日サイクルである、請求項1または2記載の方法。
- 投薬サイクルが28日サイクルである、請求項1または2記載の方法。
- 少なくとも2つの投薬サイクルの第1における総投薬量が、少なくとも2つの投薬サイクルの第2における総投薬量と同じである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの投薬サイクルの第1が、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の個別用量を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 投薬サイクルが28日サイクルであり、少なくとも2つの28日サイクルの第1の個別用量が、それぞれ週1回(Q1W)の4つの用量、それぞれ連続2週間のQ1W用量としての2つの用量、またはそれぞれ連続2週間のQ1W用量としての2つの用量とそれに続く2週間に1回(Q2W)の1つの用量として投与される、請求項6記載の方法。
- 少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれが、独立して、チェックポイント阻害剤の400mgまたは約400mgから2000mgまたは約2000mgまでの総投薬量を投与することを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤が、PD-L1、PD-L2、PD-1およびCTLA-4より選択される免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断する、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント経路がPD-1/PD-L1であり、チェックポイント阻害剤が抗PD-1抗体である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブである、請求項10記載の方法。
- 少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれが、独立して、400mgまたは約400mgから600mgまたは約600mgまで、任意で480mgまたは約480mgの総投薬量を投与することを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント経路がPD-1/PD-L1であり、チェックポイント阻害剤が抗PD-L1抗体である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの投薬サイクルのそれぞれが、独立して、750mg〜2000mg、任意で1500mgまたは約1500mgの総投薬量を投与することを含む、請求項1〜11および13のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍、もしくはそれ以上、または1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超、もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満、もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後およびチェックポイント阻害剤の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点、またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内に開始される、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。 - チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日、36日、43日、もしくは50日、または29日以内、36日以内、43日以内、もしくは50日以内に開始される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後22日〜36日または約22日〜36日に開始される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日または約29日に開始される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後43日または約43日に開始される、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めの時点で、対象が、T細胞療法の投与に続く重篤な毒性を示していない、請求項1〜19のいずれか一項記載の方法。
- 重篤な毒性が、重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5のCRSであり;かつ/あるいは
重篤な毒性が、重篤な神経毒性、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
請求項20記載の方法。 - (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍の細胞によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを、28日サイクルのそれぞれ週1回(Q1W)連続2週間の2つの個別用量として、それぞれ375mgまたは約375mgの量の個別用量に続いて、750mgまたは約750mgの量の28日サイクルの2週間に1回(Q2W)の1つの用量を投与することを含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量の4週毎(Q4W)の1つの用量として投与することを含む、
方法。 - B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む処置方法であって、
該対象が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを、28日サイクルのそれぞれ週1回(Q1W)連続2週間の2つの個別用量として、それぞれ375mgまたは約375mgの量の個別用量に続いて、750mgまたは約750mgの量の28日サイクルの2週間に1回(Q2W)の1つの用量を投与することを含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを1500mgまたは約1500mgの量の4週毎(Q4W)の1つの用量として投与することを含む、
方法。 - (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む処置方法であって、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを28日サイクルについてそれぞれ週1回(Q1W)の4つの個別用量として投与することを含み、該4つの用量が、それぞれ独立して225mgまたは約225mgの2つの連続Q1W用量に続く、それぞれ独立して375mgまたは約375mgの2つの連続Q1W用量を含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを、28日サイクルのそれぞれ2週毎(Q2W)の2つの用量として投与することを含み、各Q2W投与が、それぞれ独立して750mgまたは約750mgの量である、
方法。 - B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、処置方法であって、
該対象が、B細胞悪性腫瘍上に発現される標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを28日サイクルについてそれぞれ週1回(Q1W)の4つの個別用量として投与することを含み、4つの個別用量が、それぞれ独立して225mgまたは約225mgの2つの連続Q1W用量に続く、それぞれ独立して375mgまたは約375mgの2つの連続Q1W用量を含み;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを第2および/もしくは後続の28日サイクルについて2週毎(Q2W)の2つの個別用量として投与することを含み、各用量が、独立して750mgまたは約750mgの量である、
方法。 - (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、該投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含む、工程
を含む、処置方法であって、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントをそれぞれ週1回(Q1W)の2つの個別用量として投与することを含み、該2つの用量のそれぞれが、独立して375mgまたは約375mgの量を含み、任意で、2つの用量が連続Q1W用量であり、任意で、2つの用量が、28日サイクルにおける15および22日目に投与され;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを第2および/または後続の28日サイクルにおいて1つの用量について1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
方法。 - B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、処置方法であって、
該対象が、B細胞悪性腫瘍上に発現された標的抗原に特異的に結合するキメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、
第1の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントをそれぞれ週1回(Q1W)の2つの個別用量として投与することを含み、該2つの用量のそれぞれが、独立して375mgまたは約375mgの量を含み、任意で、2つの用量が連続Q1W用量であり、任意で、2つの用量が、28日サイクルにおける15および22日目に投与され;かつ
第2および/または後続の28日サイクルが、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを第2および/または後続の28日サイクルにおいて1つの用量について1500mgまたは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
方法。 - (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程
を含む、処置方法であって、
抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;かつ
該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも1つにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントの複数の個別用量を少なくとも1つの28日サイクルの間に投与することによって実施される、
方法。 - B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、処置方法であって、
該対象が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合し、
抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの投与が、少なくとも2つの28日サイクルを実施することを含み、該少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれが、独立して、抗体または抗原結合フラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み;かつ
該少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも1つにおいて、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、抗体またはフラグメントの複数の個別用量を少なくとも1つの28日サイクルの間に投与することによって実施される、
方法。 - 少なくとも2つの28日サイクルの第1において、抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第2および/または後続の28日サイクルにおける投与と比較して、抗体またはフラグメントのより大きい数の個別用量を投与することによって実施される、請求項28または29記載の方法。
- 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して750mgまたは約750mgから1500mgまたは約1500mgの間である、請求項28〜30のいずれか一項記載の方法。
- 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、750mgまたは約750mgである、請求項28〜31のいずれか一項記載の方法。
- 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1200mgまたは約1200mgである、請求項28〜32のいずれか一項記載の方法。
- 28日サイクルの少なくとも1つにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、請求項28〜31のいずれか一項記載の方法。
- 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して1500mgまたは約1500mgである、請求項28〜31および34のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも2つにおける、任意で少なくとも2つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、同じ総投薬量である、請求項28〜35のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、少なくとも2つの28日サイクルの少なくとも2つにおいて異なるか、または少なくとも2つの28日サイクルのそれぞれにおいて異なる、請求項28〜35のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルの第1における抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、少なくとも2つの28日サイクルの第2および/または後続よりも少ない、請求項28〜35および37のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの2つ、3つまたは4つの個別用量を投与することを含む、請求項28〜38のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを、
(i)28日サイクル内のそれぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの15および22日目の2つの個別用量;
(ii)28日サイクルについてそれぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの1、8、15および22日目の4つの個別用量;
(iii)28日サイクルのそれぞれQ1W連続2週間、任意でサイクルの1および8日目の2つの個別用量に続く、28日サイクルの2週間に1回(Q2W)、任意でサイクルの15日目の1つの用量;または
(iv)28日サイクルについてそれぞれ2週毎(Q2W)、任意で28日サイクルの1および15日目の2つの個別用量
より選択される投与計画に従う個別用量として投与することを含む、請求項28〜39のいずれか一項記載の方法。 - 第1の28日サイクルにおいて投与される各Q1W用量が、独立して、第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の18%もしくは約18%から32%もしくは約32%までであり、任意で第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の25%もしくは約25%であり;かつ/または
第1の28日サイクルにおいて投与される各Q2W用量が、独立して、第1の28日サイクルにおける総投薬量の40%もしくは約40%から62.5%もしくは約62.5%までであり、任意で第1の28日サイクルにおいて投与される総投薬量の50%もしくは約50%である、
請求項40記載の方法。 - 第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを投与計画(iii)に従って投与することを含み、Q1W連続2週間の2つの個別用量のそれぞれが、それぞれ独立して、375mgもしくは約375mgの量であり、750mgもしくは約750mgの量のQ2W1回の1つの用量が続く;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(ii)に示される投与計画に従って投与することを含み、Q1Wの4つの個別用量が、225mgもしくは約225mgの量の2つの連続Q1W用量に続く、375mgもしくは約375mgの量の2つの連続Q1W用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(i)に示される投与計画に従って投与することを含み、2つの連続Q1W用量について、Q1Wの2つの個別用量のそれぞれが、375mgもしくは約375mgの量で実施される、
請求項40または41記載の方法。 - 少なくとも2つの28日サイクルの第1における総投薬量の投与が、個別用量を、
(i)28日サイクルの15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の2つの個別用量;
(ii)28日サイクルの1もしくは約1日目、8もしくは約8日目、15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の4つの個別用量;
(iii)28日サイクルの1もしくは約1日目および8もしくは約8日目の2つの個別用量に続く、サイクルの15もしくは約15日目の1つの用量;または
(iv)28日サイクルの1もしくは約1日目および28日サイクルの15もしくは約15日目の2つの用量
より選択される投与計画に従って投与することを含む、請求項28〜40のいずれか一項記載の方法。 - 第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与計画(iii)に従って投与することを含み、2つの個別用量のそれぞれが、28日サイクルの1もしくは約1日目および8もしくは約8日目の375mgもしくは約375mgの量を含み、サイクルの15もしくは約15日目の750mgもしくは約750mgの量の1つの用量が続く;
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを(ii)に示される投与計画に従って投与することを含み、4つの個別用量が、28日サイクルの1もしくは約1日目および8もしくは約8日目の225mgもしくは約225mgの量の2つの連続用量に続く、15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の375mgもしくは約375mgの量の2つの連続用量を含む;または
第1の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントを(i)に示される投与計画に従って投与することを含み、2つの個別用量のそれぞれが、28日サイクルの15もしくは約15日目および22もしくは約22日目の375mgもしくは約375mgの量の2連続を含む、
請求項28〜43のいずれか一項記載の方法。 - 第2および/または後続の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、独立して、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの1つまたは2つの用量を投与することを含む、請求項30〜44のいずれか一項記載の方法。
- 第2および/または後続の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、独立して、
(i)第2および/もしくは後続の28日サイクルについてそれぞれ2週毎(Q2W)、任意で第2および/もしくは後続のサイクルの1および15日目の2つの個別用量;または
(ii)第2および/もしくは後続の28日サイクルの4週毎(Q4W)、任意で第2および/もしくは後続のサイクルの1日目の1つの用量
より選択される投与計画を含む、請求項30〜45のいずれか一項記載の方法。 - 第2および/もしくは後続の28日サイクルの各Q2W用量が、第2および/もしくは後続の28日サイクルの総投薬量の50%もしくは約50%であり;かつ/または
第2および/もしくは後続の28日サイクルのQ4W用量が、第2および/もしくは後続の28日サイクルの総投薬量であるか、もしくはおよそ総投薬量である、
請求項46記載の方法。 - 第2および/もしくは後続の用量が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを2つの用量について750mgもしくは約750mgの量でQ2W投与することを含む;または
第2および/もしくは後続の用量が、抗PD-L1抗体もしくはその抗原結合フラグメントを1つの用量について1500mgもしくは約1500mgの量でQ4W投与することを含む、
請求項46または47記載の方法。 - 少なくとも2つの28日サイクルが、第3の28日サイクルをさらに含み、かつ/または後続の28日サイクルが、第3の28日サイクルである、請求項4〜48のいずれか一項記載の方法。
- 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、第1および/または第2の28日サイクルにおいて投与される総投薬量と同じである、請求項49記載の方法。
- 第3の28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、請求項49または50記載の方法。
- (a)第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第1および/もしくは第2の28日サイクルと比較してより大きい数の個別用量で、抗体もしくはフラグメントを投与することによって実施される;または
(b)第3の28日サイクルにおいて、抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの総投薬量の投与が、第2の28日サイクルと比較して抗体もしくはフラグメントの同じ数の用量を投与することによって実施される、
請求項49〜51のいずれか一項記載の方法。 - 第3の28日サイクルにおける総投薬量の投与が、任意で第3の28日サイクルの1日目の、第3の28日サイクルの4週毎(Q4W)の1つの用量の投与を含む、請求項49〜52のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、
(a)T細胞療法の投与の開始から22日目から36日目の間の時点;あるいは
(b)(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内
に開始される、請求項22〜53のいずれか一項記載の方法。 - 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、T細胞療法の投与の開始から22日目から36日目の間の時点で開始される、請求項22〜54のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルが、3つ以下の28日サイクルを含み、任意で、該少なくとも2つの28日サイクルの第1が、22日目または約22日目から36日目または約36日目の間に開始される、請求項22〜55のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、T細胞療法の投与の開始後29日目または約29日目に開始される、請求項22〜56のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも2つの28日サイクルの第1が、T細胞療法の投与の開始後43日目または約43日目に開始される、請求項22〜57のいずれか一項記載の方法。
- (a)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与する工程であって、該T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、工程;および
(b)続いて対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程であって、抗体または抗原結合フラグメントの投与が、1から3つの間の28日サイクルを実施することを含み、各サイクルが、抗体またはフラグメントの750mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み、任意で、該1から3つの間の28日サイクルの第1が、T細胞療法の開始後22日目または約22日目から36日目または約36日目の間、任意で29日目に始まる、工程
を含む、処置方法。 - B細胞悪性腫瘍を有する対象に、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、処置方法であって、
該対象が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法を投与されており、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合し、抗体または抗原結合フラグメントの投与が、1つから3つの間の28日サイクルを実施することを含み、各サイクルが、抗体またはフラグメントの900mg〜2000mgの総投薬量を投与することを含み、任意で、該1から3つの間の28日サイクルの第1が、T細胞療法の開始後22日目または約22日目から36日目または約36日目の間、任意で約29日目に始まる、
方法。 - 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、独立して、1200mg〜1500mgまたは約1200mg〜1500mgである、請求項59または60記載の方法。
- 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1200mgまたは約1200mgである、請求項59〜61のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つの28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、請求項59〜61のいずれか一項記載の方法。
- 各28日サイクルにおける抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントの総投薬量が、1500mgまたは約1500mgである、請求項59〜61および63のいずれか一項記載の方法。
- 各28日サイクルにおける総投薬量が、抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの1、2、3または4つの用量を投与することを含む、請求項59〜64のいずれか一項記載の方法。
- 各28日サイクルが、独立して、
(i)それぞれ週1回(Q1W)、任意で28日サイクルの1、8、15および22日目の4つの用量;
(ii)それぞれQ1W、任意で28日サイクルの1および8日目の2つの連続用量に続く、1つの用量について2週間に1回(Q2W)、任意で15日目の1つの用量;
(iii)それぞれ2週毎(Q2W)、任意で28日サイクルの1および15日目の2つの用量;または
(iv)4週毎(Q4W)、任意で28日サイクルの1日目の1つの用量
より選択される投与計画を含む、請求項59〜65のいずれか一項記載の方法。 - 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8および15日目、第2の28日サイクルにおける1日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与される、請求項59〜66のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、第1の28日サイクルにおける1、8、15および22日、第2の28日サイクルにおける1および15日目、ならびに第3の28日サイクルにおける1日目に投与される、請求項59〜67のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、各28日サイクルにおける1日目に投与される、請求項59〜68のいずれか一項記載の方法。
- 対象が処置に続いて部分奏功(PR)以下を示し、かつ/あるいはT細胞療法および/または抗PD-L1抗体もしくはフラグメントの投与の開始に続いて3ヶ月目にPR以下を示す場合に、1つまたは複数のさらなる28日サイクルにおいて抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントを投与する工程をさらに含む、請求項59〜69のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、1つまたは複数のさらなる28日サイクルのそれぞれにおいて900mg〜2000mgの総投薬量で、任意で1500mgまたは約1500mgの総投薬量で投与される、請求項70記載の方法。
- 抗PD-L1抗体または抗原結合フラグメントが、12ヶ月以下の総持続期間に投与される、請求項13〜71のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始の21日後よりも後に開始される、請求項13〜72のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、
(i)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが、対象の血液中で検出可能となった;
(ii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、血液中で検出可能となった後に、検出不可能となったかもしくは低減された、任意でT細胞療法の投与後の先行する時点と比較して低減された;
(iii)血液中で検出可能なT細胞療法の細胞の数が、T細胞療法の投与開始後の対象の血液中で検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数もしくは最大数の1.5倍、2.0倍、3.0倍、4.0倍、5.0倍、10倍もしくはそれ以上、もしくは1.5倍超、2.0倍超、3.0倍超、4.0倍超、5.0倍超、10倍超もしくはそれ以上減少した;
(iv)T細胞療法の細胞のピークレベルもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象からの血液中で検出可能な細胞もしくはそれに由来する細胞の数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞(PBMC)の10%未満、5%未満、1%未満もしくは0.1%未満を下回った;
(v)対象が、T細胞療法による処置後に疾患進行を示し、かつ/もしくは寛解に続いて再発した;ならびに/または
(iv)対象が、細胞の投与前もしくは後および抗PD-L1抗体の投与の開始前の時点の腫瘍量と比較して増加した腫瘍量を示した
時点またはその後、任意でその直後またはその1〜3日後以内に開始される、請求項13〜73のいずれか一項記載の方法。 - 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後29日、36日、43日もしくは50日、または29日以内、36日以内、43日以内もしくは50日以内に開始される、請求項13〜74のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後22日〜36日または約22日〜36日に開始される、請求項13〜75のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めが、T細胞療法投与の開始後29日もしくは約29日に開始される、請求項13〜76のいずれか一項記載の方法。
- チェックポイント阻害剤の投与および/または第1の投薬サイクルの始めが、T細胞療法の投与の開始後43日もしくは約43日に開始される、請求項13〜77のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体もしくは抗原結合フラグメントの投与および/または第1の28日サイクルの始めの時点で、対象が、T細胞療法の投与に続く重篤な毒性を示していない、請求項13〜78のいずれか一項記載の方法。
- 重篤な毒性が、重篤なサイトカイン放出症候群(CRS)、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5のCRSであり;かつ/あるいは
重篤な毒性が、重篤な神経毒性、任意でグレード3以上、長期にわたるグレード3以上またはグレード4もしくは5の神経毒性である、
請求項79記載の方法。 - 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、PD-L1の細胞外ドメインに特異的に結合する、請求項13〜80のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)、MDPL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105(BMS-936559)、LY3300054、もしくはMSB0010718C(アベルマブ)であるか、または前記のうちいずれかの抗原結合フラグメントもしくは領域であるかもしくはそれを含む、請求項13〜81のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)であるか、またはその抗原結合フラグメントもしくは領域であるかもしくはそれを含む、請求項13〜82のいずれか一項記載の方法。
- 抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、MEDI4736(デュルバルマブ)である、請求項13〜83のいずれか一項記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項1〜84のいずれか一項記載の方法。
- T細胞療法の投与時またはその直前に、対象が、NHLに対する1つまたは複数の事前の療法、任意でCARを発現している細胞の別の用量以外の1つまたは2つの事前の療法による処置後の寛解に続いて再発したか、または事前の療法に対して難治性になっており、任意で、1つまたは複数の事前の療法が、CD20を標的とする剤またはアントラサイクリンであるか、またはそれを含む、請求項85記載の方法。
- NHLが、侵攻性NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、DLBCL-NOS、任意で形質転換インドレント;EBV陽性DLBCL-NOS;T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫;原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL);濾胞性リンパ腫(FL)、任意で濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはMYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、請求項85または86記載の方法。
- NHLが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL);DLBCL-NOS;DLBCL-NOS形質転換インドレント;濾胞性リンパ腫グレード3B(FL3B);ならびに/またはMYCとBCL2および/もしくはBCL6との再構成を有し、DLBCL組織像を有する高悪性度B細胞リンパ腫(ダブル/トリプルヒット)を含む、請求項85〜87のいずれか一項記載の方法。
- 対象が、1未満または1と等しい米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータス(ECOG)のステータスを有すると特定されるかまたは特定されている、請求項1〜88のいずれか一項記載の方法。
- 標的抗原がB細胞抗原である、請求項1〜89のいずれか一項記載の方法。
- 標的抗原がCD19である、請求項1〜90のいずれか一項記載の方法。
- キメラ抗原受容体(CAR)が、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、請求項91記載の方法。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖のシグナル伝達ドメインを含む、請求項92記載の方法。
- キメラ抗原受容体(CAR)が、共刺激分子の細胞質シグナル伝達ドメインを含む共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、請求項92または93記載の方法。
- 共刺激シグナル伝達領域が、CD28または4-1BBの細胞質シグナル伝達ドメインを含む、請求項94記載の方法。
- 共刺激ドメインが、4-1BBの細胞質シグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、請求項94または95記載の方法。
- CARが、
CD19に特異的なscFvと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかもしくはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含み、
任意で膜貫通ドメインとscFvとの間にスペーサーをさらに含む、
請求項1〜96のいずれか一項記載の方法。 - CARが、順に、
CD19に特異的なscFvと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインである、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む、請求項1〜96のいずれか一項記載の方法。 - CARが、順に、
CD19に特異的なscFvと、
スペーサーと、
膜貫通ドメインと、
任意で4-1BBシグナル伝達ドメインである、共刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、
任意でCD3ゼータシグナル伝達ドメインであるかまたはそれを含む、主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと
を含む、請求項1〜96のいずれか一項記載の方法。 - スペーサーが、
(a)免疫グロブリンヒンジもしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる、または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、
(b)免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4ヒンジ、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなり、かつ/または約15個以下のアミノ酸を含み、かつCD28細胞外領域もCD8細胞外領域も含まない、あるいは
(c)12アミノ酸長もしくは約12アミノ酸長であり、かつ/または免疫グロブリンヒンジ、任意でIgG4、もしくはその改変バージョンのすべてもしくは一部を含むかもしくはそれからなる、
ポリペプチドスペーサーである、請求項97または99記載の方法。 - スペーサーが、式X1PPX2P(SEQ ID NO:58)を含むかまたはそれからなり、式中、X1はグリシン、システインまたはアルギニンであり、X2はシステインまたはトレオニンである、請求項97、99および100のいずれか一項記載の方法。
- スペーサーが、SEQ ID NO:1の配列、SEQ ID NO:2によってコードされる配列、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34の配列、またはそれらと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有する前記のいずれかの変異体を含むかまたはそれからなる、請求項97および99〜101のいずれか一項記載の方法。
- スペーサーが、SEQ ID NO:1の配列を含む、請求項97および99〜102のいずれか一項記載の方法。
- 共刺激分子の細胞質シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:12またはそれと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくはそれ以上の配列同一性を有するその変異体を含む、請求項94〜103のいずれか一項記載の方法。
- 主要シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインが、それと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を有するSEQ ID NO:13または14または15を含む、請求項92〜104のいずれか一項記載の方法。
- 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、RASQDISKYLN(SEQ ID NO:35)のCDRL1配列、SRLHSGV(SEQ ID NO:36)のCDRL2配列、および/またはGNTLPYTFG(SEQ ID NO:37)のCDRL3配列、ならびにDYGVS(SEQ ID NO:38)のCDRH1配列、VIWGSETTYYNSALKS(SEQ ID NO:39)のCDRH2配列、および/またはYAMDYWG(SEQ ID NO:40)のCDRH3配列を含む、請求項92〜105のいずれか一項記載の方法。
- 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、FMC63のCDRL1配列、FMC63のCDRL2配列、FMC63のCDRL3配列、FMC63のCDRH1配列、FMC63のCDRH2配列、およびFMC63のCDRH3配列を含む、請求項92〜106のいずれか一項記載の方法。
- 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、FMC63の可変重鎖領域およびFMC63の可変軽鎖領域を含む、請求項92〜107のいずれか一項記載の方法。
- 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、SEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列を含むVH領域を含む、請求項92〜108のいずれか一項記載の方法。
- 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、SEQ ID NO:42に示されるアミノ酸配列を含むVL領域を含む、請求項92〜109のいずれか一項記載の方法。
- 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、
scFvが、順に、
任意でSEQ ID NO:41に示されるアミノ酸配列を含む、VHと、
任意でSEQ ID NO:59を含む、リンカーと、
任意でSEQ ID NO:42に示されるアミノ酸配列を含む、VLと
を含み、かつ/または
scFvが、フレキシブルなリンカーを含み、かつ/もしくはSEQ ID NO:43として示されるアミノ酸配列を含む、
請求項92〜110のいずれか一項記載の方法。 - 細胞外抗原認識ドメインがscFvであり、scFvが、SEQ ID NO:43に示されるアミノ酸配列を含む、請求項92〜111のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞、または約1×105〜5×108個の総CAR発現T細胞、約1×106〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×106〜1×108個の総CAR発現T細胞、約1×107〜2.5×108個の総CAR発現T細胞、約5×107〜1×108個の総CAR発現T細胞(それぞれ両端の値を含む)を含む、請求項1〜112のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、少なくとももしくは少なくとも約1×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×105個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×106個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約5×107個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約1×108個のCAR発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約2.5×108個のCAR発現細胞、または少なくとももしくは少なくとも約5×108個のCAR発現細胞を含む、請求項1〜113のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、5×107個または約5×107個のCAR発現細胞を含む、請求項1〜114のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1×108個または約1×108個のCAR発現細胞を含む、請求項1〜114のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、1.5×108個もしくは約1.5×108個のCAR発現細胞を含む、請求項1〜114のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、非経口的に、任意で静脈内に投与される、請求項1〜117のいずれか一項記載の方法。
- T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、請求項118記載の方法。
- T細胞が、対象に対して自己由来である、請求項1〜119のいずれか一項記載の方法。
- T細胞が、対象に対して同種異系である、請求項1〜119のいずれか一項記載の方法。
- 遺伝子操作されたT細胞の用量が、CARを発現しているCD4+ T細胞およびCARを発現しているCD8+ T細胞を含み、用量の投与が、複数の別々の組成物を投与することを含み、該複数の別々の組成物が、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞の一方を含む第1の組成物と、CD4+ T細胞またはCD8+ T細胞の他方を含む第2の組成物とを含む、請求項1〜121のいずれか一項記載の方法。
- 第1の組成物および第2の組成物が、0〜12時間の間隔を空けて、0〜6時間の間隔を空けて、もしくは0〜2時間の間隔を空けて投与されるか、または第1の組成物の投与および第2の組成物の投与が、同じ日に実施され、約0から約12時間の間の間隔を空けて、約0から約6時間の間の間隔を空けて、もしくは約0から2時間の間の間隔を空けて実施され;かつ/あるいは
第1の組成物の投与の開始および第2の組成物の投与の開始が、約1分から約1時間の間の間隔を空けて、または約5分から約30分の間の間隔を空けて実施される、
請求項122記載の方法。 - 第1の組成物および第2の組成物が、2時間以下、1時間以下、30分以下、15分以下、10分以下、または5分以下の間隔を空けて投与される、請求項122または123記載の方法。
- 第1の組成物が、CD4+ T細胞を含む、請求項122〜124のいずれか一項記載の方法。
- 第1の組成物が、CD8+ T細胞を含む、請求項122〜124のいずれか一項記載の方法。
- 第1の組成物が、第2の組成物より前に投与される、請求項122〜126のいずれか一項記載の方法。
- 投与より前に、対象が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、請求項1〜127のいずれか一項記載の方法。
- 投与の直前に、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドの投与を含むリンパ球枯渇療法を対象に投与する工程をさらに含む、請求項1〜129のいずれか一項記載の方法。
- リンパ球枯渇療法が、約200mg/m2〜400mg/m2、任意で300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミド(その値を含む)、および/または約20mg/m2〜40mg/m2、任意で30mg/m2のフルダラビンの毎日2〜4日間、任意で3日間の投与を含むか、あるいは
リンパ球枯渇療法が、約500mg/m2のシクロホスファミドの投与を含む、
請求項129または130記載の方法。 - リンパ球枯渇療法が、300mg/m2もしくは約300mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの毎日3日間の投与を含み;かつ/または
リンパ球枯渇療法が、500mg/m2もしくは約500mg/m2のシクロホスファミドおよび約30mg/m2のフルダラビンの毎日3日間の投与を含む、
請求項129〜131のいずれか一項記載の方法。 - 対象がヒトである、請求項1〜132のいずれか一項記載の方法。
- (a)キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法であって、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、T細胞療法;
(b)免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤であって、任意で、1つまたは複数の個別用量の状態で製剤化されている、チェックポイント阻害剤;ならびに
(c)B細胞悪性腫瘍を有する対象にT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤を投与するための説明書であって、請求項1〜133のいずれか一項記載の方法によるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキット。 - (a)キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含むT細胞療法であって、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合する、T細胞療法;ならびに
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、T細胞療法を投与するための説明書であって、対象が、T細胞療法の投与後に免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤を投与されることを指定し、請求項1〜133のいずれか一項記載の方法によるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキット。 - (a)免疫チェックポイント経路タンパク質を遮断することが可能な抗体またはその抗原結合フラグメントであるチェックポイント阻害剤であって、任意で、1つまたは複数の個別用量の状態で製剤化されている、チェックポイント阻害剤;および
(b)B細胞悪性腫瘍を有する対象に、チェックポイント阻害剤を投与するための説明書であって、該説明書が、チェックポイント阻害剤が、T細胞療法の投与の開始後に投与されることを指定し、T細胞療法が、キメラ抗原受容体を発現している遺伝子操作されたT細胞の用量を含み、キメラ抗原受容体が、B細胞悪性腫瘍によって発現される標的抗原に特異的に結合し、該説明書が、請求項1〜133のいずれか一項記載の方法によるT細胞療法および/またはチェックポイント阻害剤の投与を指定する、説明書
を含むキット。
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