CN111432819A

CN111432819A - 治疗鲍恩病和相关疾病的组合物和方法

Info

Publication number: CN111432819A
Application number: CN201780097005.2A
Authority: CN
Inventors: 贾斯蒂斯·E·奥比; 詹姆斯·E·巴施金
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-09-25
Filing date: 2017-09-25
Publication date: 2020-07-17
Also published as: EP3687541A1; CA3077028A1; WO2019059943A1

Abstract

描述了治疗一种罕见疾病鲍恩病的组合物和方法。此外，描述了用于治疗一种罕见疾病复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)的组合物和方法。还描述了用于治疗1期黑素瘤的组合物和方法。所述组合物包含一种或多种活性成分，其选自氯喹、阿莫地喹和抗生素，例如甲硝唑。所述方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的这类组合物。

Description

治疗鲍恩病和相关疾病的组合物和方法

技术领域

一般而言本发明涉及皮肤病领域，更具体涉及用于治疗鲍恩病和相关疾病的组合物和方法。

背景

鲍恩病和相关疾病、例如复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)是罕见疾病，其医疗需求尚未得到满足，且需要药物来治愈或治疗它们。1期黑色素瘤是一种通常最初通过手术治疗的疾病。这些疾病中的每一种都将从新疗法中受益。鲍恩病也可被鉴定为是一种罕见疾病，罕见疾病是指影响少于200,000人的疾病或病况，因此，经常没有注意到它为研究人员和企业提供开发治疗药物的充分动机。

鲍恩病(也称作“原位鳞状细胞癌”)是皮肤癌的一种非常早期的形式。主要可见症状是皮肤上的红色鳞状斑块。鲍恩病涉及皮肤最外层的鳞状细胞异常生长。有时，癌细胞沿皮肤表面扩散，但通常生长非常缓慢，并且可能多年不变。偶然地(在3-5％的患者中)，鲍恩病浸润皮肤的较深层，并转变为更严重类型的皮肤癌。然而，这种疾病是可以管理的，只有在对其不诊断或不治疗的情况下，才存在风险。

复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)也称作“喉乳头状瘤病”。它是由HPV，典型地由HPV6和11导致，并牵涉在喉或声带上形成通常为非恶性的肿瘤，但可以扩散到气管、支气管甚至肺部。这种罕见的疾病典型地为致命的，且每年可能需要进行大量手术才能保持呼吸道开放。当母亲有尖锐湿疣活跃病例时，儿童可通过阴道分娩在产道中感染RRP，且成人也可感染该疾病。

I期恶性黑色素瘤(有时称为局部化黑色素瘤)是表皮(皮肤的外层)和/或真皮(皮肤内层的上层部分)中的癌症，但其尚未扩散到淋巴结或体内其它任何部位。黑素瘤的一个重要特征在于黑色素瘤的厚度(“布雷洛厚度”，以毫米为单位测量它)。基于该肿瘤的厚度，黑素瘤被分成3大类：(1)薄型黑素瘤，其中厚度小于或等于1毫米；(2)中间厚度黑素瘤，其中厚度在1毫米和4毫米之间；以及(3)厚型黑素瘤，其中厚度大于4毫米。较厚的黑素瘤更有机会扩散到初始肿瘤以外的部位，并且有更大的复发机会。通常，当黑素瘤扩散时，它首先扩散到原发性肿瘤区域中的淋巴结。1期黑素瘤通常使用手术治疗。患者将接受手术以切除黑素瘤周围的较大健康组织区域。周围组织的这种去除称为广泛局部切除。在广泛局部切除中去除的组织数量取决于黑素瘤的厚度。尽管这是一个小手术，但在治疗如此早期检测到的黑色素瘤中可替代性非手术疗法将是合乎需求的。

发明概述

本公开发明提供用于治疗鲍恩病、复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)和黑素瘤(1期)的组合物和方法。本公开发明在于如下发现：已知化合物氯喹和阿莫地喹或它们的药学上可接受的盐之一或组合在治疗鲍恩病、复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)和黑素瘤(1期)中也具有效用，此前所述化合物全部用作抗疟药和/或用于治疗免疫系统障碍。在一些情况下，这些化合物之一或组合可以有效地用于进一步与抗生素例如甲硝唑组合。

在另一方面，本公开发明提供包含氯喹、阿莫地喹和甲硝唑中的一种或多种的组合物；以及使用这些组合物治疗鲍恩病的方法。在另一方面，本公开发明提供使用包含甲硝唑的组合物治疗鲍恩病的方法。

在还另一方面，本公开发明提供包含氯喹、阿莫地喹和甲硝唑中的一种或多种的组合物和使用这些组合物治疗复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)的方法。

在另一方面，本公开发明提供包含氯喹、阿莫地喹和甲硝唑中的一种或多种的组合物和使用这些组合物治疗1期黑素瘤的方法。

优选实施方案的详细描述

本公开发明提供包含选自氯喹、阿莫地喹和抗生素的一种或多种活性成分的组合物。根据一些实施方案，所述的抗生素为甲硝唑。

本公开发明提供使用这些组合物治疗鲍恩病的方法。本公开发明还提供使用这些组合物治疗RRP的方法。本公开发明还提供使用这些组合物治疗1期黑素瘤的方法。

氯喹(IUPAC名称：(RS)-N'-(7-氯喹啉-4-基)-N,N-二乙基-戊-1,4-二胺)、羟氯喹(IUPAC名称：(RS)-2-[{4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]戊基}(乙基)氨基]乙醇)和阿莫地喹(IUPAC名称：4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]-2-[(二乙基氨基)甲基]苯酚)的分子结构提供如下，分别为式I、式II和式III。

已知且可以从上示结构式中看出，这三个化合物彼此相关，因为它们的结构共同具有杂二环部分，即4-氨基喹啉部分的7-氯衍生物。氯喹(式I)已经以商品名RESOCHIN上市销售，而羟氯喹(式II)已经以商品名PLAQUENIL上市销售，且阿莫地喹(式III)已经以商品名CAMOQUIN上市销售。氯喹可以药学上可接受的盐磷酸氯喹通过商业途径获得，且可以固体(片剂)形式从广泛不同来源例如美国N.J.的North Brunswick的公司Ohm Laboratories购得，而易于制备的水溶液可以购自广泛不同来源，包括印度Hyderabad的SalParenterals(P)Ltd.或印度Jhannajri的Scott Edil Pharmacia Ltd.。固体(片剂)形式的羟氯喹可以药学上可接受的盐硫酸羟氯喹通过商业途径获得，且可以固体(片剂)形式从广泛不同来源例如美国N.J.的Eatontown的West-Ward Pharmaceutical Corporation购得。固体(片剂)形式的阿莫地喹可以药学上可接受的盐盐酸阿莫地喹通过商业途径获得，且可以从广泛不同来源，包括总部位于美国纽约N.Y.的辉瑞公司(Pfizer Inc.)的分公司Parke,Davis&Company购得。

在某些实施方案中，本公开发明的组合物包含抗生素。在一些实施方案中，所述的抗生素为甲硝唑。甲硝唑为硝基咪唑类抗生素和抗原生动物药物。它可以通过口服或胃肠外(包括局部、静脉内和阴道内)施用进行给药。甲硝唑已经以名称METROGEL、FLAGYL、NORITATE、METROCREAM、ROSADAN和METROLOTION等上市销售。甲硝唑(IUPAC名称：2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醇)的分子结构提供如下，为式IV。

在某些实施方案中，本公开发明的组合物包含单独的氯喹(式I)或单独的阿莫地喹(式III)作为活性成分，或与阿莫地喹组合的氯喹，或与甲硝唑(式IV)组合的氯喹，或与甲硝唑组合的阿莫地喹，或与阿莫地喹和甲硝唑二者组合的氯喹，作为活性成分。

一般而言，如上所提及且如下进一步详细描述的，在某些实施方案中，本公开发明的方法包括使用一种或多种特定施用途径对受试者例如人施用本公开发明的包含所述一种或多种活性成分的本公开发明药物组合物，所述的施用途径包括直接局部(表皮)施用，以例如凝胶剂、灌洗液、霜剂、洗剂、溶液、喷雾剂、皂或其他沐浴用具形式；透皮施用，以贴剂形式；通过阴道或直肠的透粘膜施用(也称作药物阴道药栓递送)，以例如卵形剂或栓剂，包括阴道栓剂的形式；呼吸系统施用，例如经由通过例如借助于雾化器产生的气雾剂液滴的鼻孔和鼻道吸入输送；以及以表皮内注射的形式在皮肤下输注。

尽管下文将参考局部、透粘膜、口服和其他施用途径示例性地描述本公开发明的组合物和方法，但是应当理解本公开发明不限于所描述的具体情况，而是还延伸至使用对本领域技术人员明显可见的施用根据本公开发明的给药组合物的其他相容性途径，包括但不限于其他局部和/或肠胃外途径，例如经颊粘膜、经结膜、气管内、肌内、血管内、经喉或经眼，甚或经肠(经口)途径，可以使用它们中的任何一种或多种。最终选择的任何施用途径的适合制剂是已知的，并被描述在周知的教科书中，包括，例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版,2005,Mack出版公司,Easton,Pa.，因此本领域普通技术人员可以容易地制备这样的制剂。

然而，众所周知任何药物的适当剂量可能根据不同个体而变化，取决于许多因素，例如疾患的强度和所选择的施用途径，以及受试者或患者的体重、年龄和性别。因此，本公开发明的药物组合物的有效剂量应由这方面的专业技术人员，例如医学博士或其他健康护理提供者确定，取决于这些和其他参数。尽管如此，仅为举例说明的目的，为指导起见本申请中提供用于局部、透粘膜和其他施用途径的示例性制剂、制备方法和剂量。

当将包含氯喹、阿莫地喹和甲硝唑中的一种或多种作为唯一活性成分的本公开发明的组合物通过局部(经表皮)以凝胶剂或喷雾剂形式施用时，该组合物可以包含氯喹和/或阿莫地喹和/或甲硝唑+任选的非活性成分。该非活性成分可以包含羧甲基纤维素钠、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲基酯，例如0.5％)、纯水、通用凝胶基质以及乙醇和薄荷精油，且凝胶形式还可以包含利多卡因凝胶剂或软膏剂，而喷雾剂形式还可以包含作为2％溶液的利多卡因。所述非活性成分全部都是常规的，并且可以从广泛不同来源通过商业途径获得。所述的非活性成分仅是示例性的，但出于以下目的而被包括在内：利多卡因起镇痛作用，乙醇起防腐剂作用，而薄荷精油则起提供令人愉悦的气味的作用。还以栓剂和灌洗液形式提供包含氯喹、阿莫地喹和甲硝唑中的一种或多种的本公开发明的组合物。栓剂形式可以包含氯喹和/或阿莫地喹和/或甲硝唑+任选的非活性成分。灌洗液形式可以包含氯喹和/或阿莫地喹和/或甲硝唑+任选的非活性成分。栓剂形式中的非活性成分可以包含聚乙二醇栓剂基质(例如，包含PEG 400、PEG 8000和聚山梨酯80)和柠檬酸，而灌洗液形式中的非活性成分可以包含冲洗用纯水、氯化钠(例如0.9％或生理盐水)、柠檬酸、防腐剂(例如，苯甲酸钠)。

可以如下文制剂实施例中所述制备凝胶剂、栓剂和灌洗液形式的组合物的特定实施方案。

这些药物的凝胶形式可以如下施用给受试者：首先用一个或多个酒精拭子清洁受侵袭区域。此后，将大约等于每个受侵袭区域的表面积的凝胶量(或等于手指尖的表面积的凝胶量)涂抹于受侵袭区域，此后可以任选地用无菌绷带覆盖该区域。可以每天一次或两次以前述方式将凝胶形式施用给受试者，持续约1-4周，直到受侵袭区域恢复成正常皮肤外观。

可以以相同的方式将这些药物的喷雾剂形式施用给受试者，尽管剂量可以是两喷，每日1次或2次施用于受侵袭区域。

可以通过将“子弹”或栓剂放入阴道中将用于阴道施用这些组合物的栓剂形式施用给受试者。用于阴道施用的栓剂形式可以每天一次或两次施用给受试者，持续约1-4周，直到受侵袭区域恢复成正常皮肤外观。用于阴道施用的栓剂形式可以在就寝时间前或就寝时间施用。

用于阴道或经口施用这些组合物的灌洗液形式可以使用瓶或其他适合的装置经阴道施用。如果需要，也可以通过含漱灌洗溶液经口施用灌洗液形式。可以将任意一种形式(如果适合)每天一次或两次施用给受试者，持续约1-4周。

A.术语、定义和缩写

如本申请中所用且除非上下文另外明确指出或要求，否则所有百分比均指总组合物的重量(wt-％)百分比(w/w)。

如本申请中结合所测量的量，例如重量所用，“约”是指本领域技术人员行使与测量目的和所用设备相称的注意水平所预期的所测量的量的变化，并且包括可能由数学舍入误差引入的不确定性。

如本申请中所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本公开发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐。可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本公开发明的药学上可接受的盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备这类盐；通常，可以使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适合的盐的清单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，通过引用将它们各自的内容全部并入本申请。

B.实施方案

提供以下实施例以进一步阐明本申请的优点和特征，但并不想使它们限制本申请的范围。这些实施例仅用于举例说明性目的。在制备如下所述的制剂中使用了美国药典(USP)药物级别产品。

制剂实施例

无论是一种活性成分还是两种活性成分，还是三种活性成分的混合物，制剂百分比范围覆盖2.5％至25％的活性成分。

关于鲍恩病(原位鳞状细胞癌)和其他相关疾病如RRP和黑素瘤(1期)的局部治疗。

凝胶配方1

对于氯喹混合，制备60克的10％凝胶管：

足以制成10％氯喹的60克管凝胶。每天约2次应用，持续约14天，以局部覆盖受侵袭区域。可以通过在研钵中将磷酸氯喹片剂压碎或使用磷酸氯喹粉末，然后按如上所列的顺序加入足以制成总计约60克凝胶的每种非活性成分，制备组合物。然后可以将该凝胶形式转移到管或其他适合的容器中。

凝胶配方2

对于氯喹混合，制备60克的三种化合物的10％凝胶：

足以制成60克管凝胶。每天约2次应用，持续约14天，以局部覆盖受侵袭区域。可以通过添加氯喹、阿莫地喹和甲硝唑，然后按如上所列的顺序加入足以制成总计约60克凝胶的每种非活性成分，制备组合物。然后可以将该凝胶形式转移到管或其他适合的容器中。

阴道栓配方1

配制24个子弹状栓剂用于治疗鲍恩病(原位鳞状细胞癌)和其他相关疾病如RRP和黑素瘤(1期)。

1)氯喹 6克纯粉末

2)聚乙二醇栓剂基质，包含PEG 400、PEG 8000和聚山梨酯80

3)柠檬酸粉末 1.5克

足以制备24个子弹状阴道栓剂。在就寝时间经阴道应用约14天。任选的活性成分：甲硝唑–6克/60毫升，其中每毫升包含100毫克甲硝唑。可以通过添加氯喹(和甲硝唑(如果包括))，然后按如上所列的顺序添加足以制成所述栓剂的每种非活性成分，制备阴道栓剂组合物。

阴道栓配方2

配制24个子弹状栓剂，用于治疗鲍恩病(原位鳞状细胞癌)和其他相关疾病如RRP和黑素瘤(1期)。

足以制备24个子弹状阴道栓剂。在就寝时间经阴道应用约14天。可以通过添加阿莫地喹和甲硝唑，然后按如上所列的顺序添加足以制成所述栓剂的每种非活性成分，制备阴道栓剂组合物。

灌洗溶液

制备4.5盎司(133ml)的10％氯喹灌洗液。就寝时间经阴道或经口(含漱)应用约14天。

任选的活性成分：甲硝唑–6克/60毫升，其中每毫升包含100毫克甲硝唑。可以通过添加氯喹(和甲硝唑(如果包括))，然后按如上所列的顺序添加足以制成所述栓剂的每种非活性成分，制备灌洗液组合物。

治疗实施例

下面描述证明上述组合物的功效的体内实验结果。具体而言，以下工作实施例举例说明了在患有与鲍恩病相关的至少症状的人受试者中使用本公开发明的组合物的代表性样品的方式和所获得的实验结果，该实验结果证明了所公开的组合物和方法的功效。

实施例1

一位患有鲍恩病近10年的61岁白人高加索男性，其手臂和手指上有粉红色/红色肿块，有斑块和不规则厚边界，表面结痂和有瘢痕，有时有瘙痒感。他用含有氯喹作为活性成分的凝胶形式的组合物(以上文针对该类组合物所述的方式进行制备)进行了治疗。将该凝胶组合物每天两次涂抹于受侵袭区域。两周治疗后，整个受侵袭的皮肤区域恢复成正常皮肤。

实施例2

一位患有鲍恩病的欧洲血统的成年女性在脐部位下方出现一个局部化7厘米斑块，呈红色和厚边界。她用含有氯喹作为活性成分的凝胶形式的组合物(以上文针对该类组合物所述的方式进行制备)进行了治疗。每天两次将凝胶组合物涂抹于受侵袭区域两周。两周治疗后，红色消失，且斑块从受侵袭区域脱落。

实施例3

一位患有鲍恩病超过5年的26岁高加索女性在大阴唇和小阴唇附近出现病变。她用含有氯喹作为活性成分的凝胶形式的组合物(以上文针对该类组合物所述的方式进行制备)进行了治疗。将该凝胶组合物每天两次涂抹于受侵袭区域。两周治疗后，受侵袭的皮肤区域恢复成正常皮肤。该女性的男友在他的耻骨部位也出现了鲍恩病，为厚疤痕组织，呈粉红色。他也用含有氯喹作为活性成分的凝胶形式的组合物进行了治疗。每天两次的两周治疗后，他的受侵袭的皮肤区域也恢复成正常皮肤。

实施例4

用含有氯喹作为活性成分的凝胶形式的组合物(以上文针对该类组合物所述的方式进行制备)治疗了一位患有位于其生殖器部位的鲍恩病的印度血统成年女性。将该凝胶组合物每天两次涂抹于受侵袭区域。不到12天的治疗后，受侵袭的皮肤区域恢复成正常皮肤。

实施例5

一位患有鲍恩病的成年女性出现了疣。首先用含氯喹作为活性成分的凝胶形式的组合物治疗无效，再用含氯喹和羟氯喹作为活性成分的凝胶形式的组合物治疗无效。然而，在用含有氯喹和甲硝唑作为活性成分的凝胶形式的组合物每天两次进行两周治疗后，受侵袭的皮肤区域恢复成正常皮肤。

实施例6

使用包含氯喹和甲硝唑作为活性成分的凝胶形式和灌洗液形式的组合物每天各两次持续21天治疗了一位36岁患有鲍恩病的非洲女性。21天治疗后，受侵袭的皮肤区域恢复成正常皮肤。

实施例7

对九(9)名具有鲍恩病的患者进行了如上所述，用另外的非活性成分利多卡因制备的含氯喹的凝胶组合物的临床试验。治疗时间长度从1周到6周，8/9患者达到了疾病的清除。这些研究的结果显示在下表中。

ID

性别

年龄

诊断

位置

HPV类型

治疗期限

副作用

结果

1

女性

34

外阴尖锐湿疣

外阴

6

4周

无

疾病清除

2

男性

22

生殖器疣

阴茎，足

6/11/44

5周

无

疾病清除

3

女性

23

外阴尖锐湿疣

外阴

6/58

2周

无

疾病清除

4

男性

36

扁平疣

面部

6

2周

无

疾病清除

5

男性

24

尖锐湿疣

足

44

4周

无

无改变

6

女性

19

外阴尖锐湿疣

外阴

11

4周

无

疾病清除

7

女性

24

外阴尖锐湿疣

外阴

11

1周

无

疾病清除

8

女性

28

外阴尖锐湿疣

外阴

11

1周

无

疾病清除

9

女性

40

外阴尖锐湿疣

外阴

6/11/52

6周

前2天内疼痛

疾病清除

实施例8

应用于复发性呼吸道乳头状瘤病：体外氯喹诱导的喉角质形成细胞杀灭

除了上述实施例以外，还获得了体外实验数据，该数据表明本公开发明的组合物和方法可用于治疗复发性呼吸道乳头状瘤病(RRPRRP)，该疾病也称作喉乳头状瘤病。RRP是由人乳头瘤病毒(HPV)，典型地由HPV6和HPV11导致，并且牵涉喉或声带上通常为非恶性肿瘤的形成，并且可以扩散到气管、支气管和肺部。将从复发性呼吸道乳头状瘤病患者获得的HPV⁺和HPV^-喉角质形成细胞在具有10uM Y27632(ROCK抑制剂)的E培养基中经丝裂霉素C处理的J23T3饲养细胞层上扩增。然后将这些细胞在无饲养层的情况下铺板于2.5uM Y27632中，并使其生长直至它们达到90％汇合。此时，将不含Y27632的新鲜E培养基与递增浓度的氯喹一起添加到细胞中。使用的氯喹浓度为0ug/ml、2.5ug/ml、25ug/ml、250ug/ml、2.5mg/ml和25mg/ml。将氯喹粉末(Sigma)以25mg/ml重新悬浮在E培养基中，并用1N NaOH调节至pH7。用完全E培养基制备工作稀释液。将细胞在氯喹中温育两天，然后目视检查存活，如通过(a)孔中细胞的存在和(b)细胞的形态所注意到的。

250ug/ml或更高浓度的氯喹杀灭了HPV⁺和HPV^-细胞。在25ug/ml浓度的氯喹，两组细胞均存活。因此，用氯喹治疗呼吸道HPV感染可能有用。

实施例9

一位住在威斯康辛(Wisconsin)作为欧洲血统的照顾者的48岁妇女由她的医生转介，该医生无法帮助治愈她的鲍恩病。根据她的陈述，她说最近被诊断在她阴道内和肛周患有鲍恩病，其可能导致宫颈癌或阴道癌，还可能导致由HPV 16型引起的生殖器部位的皮肤癌。过去，她曾尝试过被称为香菇还有牛至油的草本治疗，但没有注意到改善。她声称自己一直在榨汁、服用维生素和总体上尝试吃得更好以便保持健康。她甚至戒烟，但对治愈鲍恩病而言上天或她的医生没有帮助。她不太确定该相信什么，并发表了重要评论，说：“如果该药物作用很好，那怎么美国政府没有给我(Obi博士)拨款以开发新型制剂。”她甚至说，如果我找到一个诚实的投资者，我(Obi博士)将会是一个万亿富翁。

尽管如此，在通过灌洗和在皮肤上涂抹应用所述凝胶剂12天后，在重新测试后她被宣布治愈且洁净，且结果显示她在外部肛周和阴道内病变上均为HPV阴性。此外，她声称喉痛，其通常被称为鲍恩病引起的口喉炎。该患者用新发现的蜂蜜甜糖浆制剂进行了治疗，她每天口服两次，持续5天，并且喉痛刺激消失。如果不使用本发明制剂治疗，鲍恩病将导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌和喉癌。

实施例10

一位来自Skokie Illinois的33岁女性在2015年12月去找她医生进行测试，原因是她在她皮肤上发现了一些肛周鲍恩病病变。据她说该结果对高风险HPV的肛周鲍恩病恢复阳性，这使她认为她可能感染了超过一株的高危型病毒，这意味着除了皮肤病变之外，她还可能具有阴道内鲍恩病的病变。她的医生对她说：“我很遗憾听到您诊断有肛周鲍恩病；但是，由于一些资金问题，我无法为帮助你，我在用我的化合物继续前进方面一直有点困难，无论如何它对抗鲍恩病可能无效。但是，与此同时，我遇到了Justice Obi博士，一位在他的祖国尼日利亚获得执照的医学博士，他发现了一种对抗鲍恩病具有极高活性的已经批准的药物。请尽快联系他，他的发现可免费利用，但作为回报要一份书写其如何起作用或不起作用的证明。他已非常成功地治疗了许多人，且Obi博士(申请人)的发明已经在中国处于临床试验中。”该患者是一名不吸烟的人，他尝试了一种名为TCA(三氯乙酸)的非处方药，她说这使得鲍恩病病变恶化，但我告诉她，有些药物比该病更糟糕；她笑了，并且她说毫无疑问地同意我的意见。

根据她的陈述，她说她一直尝试吃得更健康，服用维生素，有时锻炼身体以尝试和增强其免疫系统。她从不吸烟，很少喝酒，且她在其他方面非常健康，因此伴随她发生的所有这些事情，她感到她有很大的机会自然抗击鲍恩病，但它没起作用。她有两个小孩，并且她一直担心她可能无法在他们身边，因为由鲍恩病可能会发展成宫颈癌或任何类型的癌症。尽管如此，在就寝时间应用所述制剂一周半后，她的鲍恩病的外部皮肤病变消失了，没有痕迹，包括阴道内病变，正如她给我写信：“对于你重新给我生命为我的两个孩子而活，我非常非常高兴并且非常非常感谢。”她还口服了所述凝胶剂的蜂蜜甜糖浆，并在5天内喉痛刺激消失了。如果不使用我的新发现治疗，鲍恩病将导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌和喉癌。

实施例11

一位来自北卡罗来纳Browns Summit的49岁高加索妇女，她在北卡罗来纳担任PT助理(有执照的PTA)，对任何药物均不过敏。她于2013年被诊断有ASCUS且HPV 31阳性。

ASCUS被定义为不确定意义的非典型鳞状细胞(“ASCUS”)-鳞状细胞薄而扁平并且在健康子宫颈的表面上生长。就ASCUS而言，宫颈刮片显示鲍恩病起源的鳞状细胞轻微异常，但该变化清楚提示存在或可能不存在癌前细胞。

根据她的陈述，她假定她患鲍恩病的风险较大，因为她开始与一个新的UFO有了关系，并且处于该关系中两个月后，她被诊断有HPV 16型鲍恩病。当然，她变得心烦意乱和困惑，将来她可能会患上癌症。根据她的陈述，她声称没有任何免疫缺陷障碍，但只是有时喉痛，但每天两次经口使用我的药物5天后，喉刺激消失了，她又感觉正常，且生殖器部位的鲍恩病也消失了。如果不使用我的新制剂治疗，鲍恩病将导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌和喉癌。这可能花费美国政府数十亿美元来治疗发生第4期癌症的患者。

应用本发明的有益性

对于鲍恩病存在不同类型的治疗，它们各有优缺点。选择最佳疗法选择是关键且成本有效，其涉及各种因素例如病变大小，数量，位置，功能受损程度，模态可用性和成本有效性的分析，因为大多数治疗有复发风险，还建议随访6-12个月以评价复发。以下药物用于鲍恩病但无效；

1)5-氟尿嘧啶片剂和注射剂(也称作Hawaii 5-0)

2)咪喹莫德乳膏

3)光动力疗法

4)通过烧灼或冷冻疗法手术去除

它们全部被用于治疗鲍恩病，几乎没有成功或没有成功。然而，使用我的新制剂是鲍恩病无法克服的有效治疗。用我的新配方的凝胶剂局部治疗某人将花费更少的钱，并且在6-12天内鲍恩病消失。它是具有比其他治疗方法更大得多的成本效益的制剂，反过来它将为美国政府、保险公司和消费者节省数十亿美元的医疗保健费用。

尽管已经参考以上实施例描述了所公开的组合物和方法，但是将被理解在本公开发明的精神和范围内覆盖变型和改变。

Claims

1.治疗有需要的受试者中鲍恩病的方法，它包括对该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含一种或多种选自氯喹、阿莫地喹以及它们的药学上可接受的盐的化合物。

2.权利要求1的方法，其中所述的药物组合物还包含抗生素。

3.权利要求2的方法，其中所述的抗生素为甲硝唑。

4.权利要求1的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

6.权利要求1的方法，其中所述的药物组合物包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

7.权利要求1的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐、阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

8.权利要求1的方法，其中所述的药物组合物为凝胶剂、栓剂或灌洗制剂形式。

9.权利要求1的方法，其中局部、经阴道或经口将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

10.权利要求1的方法，其中每天一次将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

11.权利要求1的方法，其中每天两次将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

12.权利要求1的方法，其中将所述的药物组合物施用给所述的受试者至少1周。

13.权利要求1的方法，其中将所述的药物组合物施用给所述的受试者至少2周。

14.治疗有需要的受试者中复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)的方法，它包括对该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含一种或多种选自氯喹、阿莫地喹以及它们的药学上可接受的盐的化合物。

15.权利要求14的方法，其中所述的药物组合物还包含抗生素。

16.权利要求15的方法，其中所述的抗生素为甲硝唑。

17.权利要求14的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐。

18.权利要求14的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

19.权利要求14的方法，其中所述的药物组合物包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

20.权利要求14的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐、阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

21.权利要求14的方法，其中所述的药物组合物为凝胶剂、栓剂或灌洗制剂形式。

22.权利要求14的方法，其中局部、经阴道或经口将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

23.权利要求14的方法，其中每天一次将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

24.权利要求14的方法，其中每天两次将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

25.权利要求14的方法，其中将所述的药物组合物施用给所述的受试者至少1周。

26.权利要求14的方法，其中将所述的药物组合物施用给所述的受试者至少2周。

27.治疗有需要的受试者中1期黑素瘤的方法，它包括对该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含一种或多种选自氯喹、阿莫地喹以及它们的药学上可接受的盐的化合物。

28.权利要求27的方法，其中所述的药物组合物还包含抗生素。

29.权利要求28的方法，其中所述的抗生素为甲硝唑。

30.权利要求27的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐。

31.权利要求27的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

32.权利要求27的方法，其中所述的药物组合物包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

33.权利要求27的方法，其中所述的药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐、阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

34.权利要求27的方法，其中所述的药物所述组合物为凝胶剂、栓剂或灌洗制剂形式。

35.权利要求27的方法，其中局部、经阴道或经口将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

36.权利要求27的方法，其中每天一次将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

37.权利要求27的方法，其中每天两次将所述的药物组合物施用给所述的受试者。

38.权利要求27的方法，其中将所述的药物组合物施用给所述的受试者至少1周。

39.权利要求27的方法，其中将所述的药物组合物施用给所述的受试者至少2周。

40.药物组合物，它包含选自氯喹、阿莫地喹以及它们的药学上可接受的盐的一种或多种化合物。

41.权利要求40的药物组合物，它还包含抗生素。

42.权利要求41的药物组合物，其中所述的抗生素为甲硝唑。

43.权利要求40的药物组合物，其中该药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐。

44.权利要求40的药物组合物，其中该药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

45.权利要求40的药物组合物，其中该药物组合物包含阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

46.权利要求40的药物组合物，其中该药物组合物包含氯喹或其药学上可接受的盐、阿莫地喹或其药学上可接受的盐和甲硝唑。

47.权利要求40的药物组合物，其中该药物组合物还包含利多卡因。