KR970010055B1 - 정신병 치료용 이미다조벤조디아제핀 함유 약제 - Google Patents

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Description

정신병 치료용 이미다조벤조디아제핀 함유 약제

본 발명은 사람의 정신질환, 특히 정신분열증의 치료 및 이의 악화를 방지하는데 있어서의, 이후부터 화합물 A로서 언급되는 하기 구조식의 t-부틸 (S)-8-브로모-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트의 용도에 관한 것이다.

화합물 A는 단일 치료제로서 또는 할로페리돌과 같은 신경이완제와 배합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 목적은 정신질환의 치료 및 이의 악화 방지에 있어서의 임의로, 신경이완제와 배합한 화합물 A의 용도, 정신질환의 치료 및 이의 악화방지를 위한 약제 제조에 있어서의 화합물 A의 용도 뿐만 아니라, 정신질환의 치료 및 이의 악화 방지를 위한 방법 및 약제이다.

화합물 A는 공지된 물질이고, 이의 제조 및 이의 공지된 진경 및 불안완화 특성은, 예를 들어, 유럽 특허공보 제59 391호에 기술되어 있다.

정신분열증에 대한 하기의 설명은 문헌[참조 : PA(American Psychiatric Association)의 문헌(American Statistical and Diagnostic Handbook)의 세번째 개정판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-Ⅲ-R)]의 진단 기준에 따른 것이다. 정신분열증은 원인이 공지되지 않은 정신질환으로서, 일반적으로 처음에는 성인 초기에 나타나며, 직업적 능력 및 사회적인 행동에 있어서 지금까지 수득된 최고 수준 이하의 범위에서 나타나는 많은 특징, 정신병 증상, 가족성 진행, 반응시기의 전개 및 악화에 의해 뚜렷해진다. 특징적인 정신병 증상으로는 사고력의 장애(다발성, 분절성, 모순성, 말이 안되는 또는 단순한 망상, 또는 피해망상) 및 정신력의 장애(연산능력 상실, 사고비약, 이해불능 정도까지의 모순성)뿐만 아니라 지각능력의 장애(환각), 감정의 장애(피상적 또는 부적합한 감정), 자각의 장애, 의사 및 충동의 장애, 대인 관계에 있어서의 장애, 및 마지막으로 정신운동의 장애(예를 들어, 긴장병)가 있다. 다른 많은 증상들도 관련될 수 있다.

한 가지 차이점은 전구의 활성 시기(phase)와 잔류시기 사이에 있다. 아만성(subchronic)의 정신분열증, 급성으로 악화되는 아만성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 급성으로 악화되는 만성 정신분열증은 시기의 횟수 및 형태에 따라 분류된다. 최종적으로, 간장성의 분열성-파과형 정신분열증 및 편집형 정신분열증 뿐만 아니라 여러 형태가 혼합된 형은 이완성 정신병 증상에 따라 분류된다.

정신분열증, 및 편집증, 분열형-감정 정신병, 분열병형 정신병 및 다른 정신병과 같은 유사한 정신질환에 대한 현행이 증후성 치료법은 신경이완제를 사용한 약물요법이다. 신경이완제의 단점은 많은-어느 정도까지는 비가역적인-부작용, 예를 들어, 파킨슨증, 2차 운동장애, 프로락틴 증가 및 이의 영향, 및 항클린성 부작용을 갖는다는 것이다. 더구나, 당해 신경이완제는 일반적으로 감정의 장애, 충동의 장애, 의사의 장애 및 정신운동의 장애(예를 들어, 환각 또는 망상과 같은 소위 다산성 증상과는 대조를 이루는 정신분열증의 음성적 증상)에 대해 부적합한 또는 바람직하지 않은 영향을 나타낸다.

정신분열증에 있어서, 높은 투여량의 벤조디아제핀의 정신병 치료효과가 때때로 연구되어 왔다. 당해 효과를 처음에 고유의 불안제거 효과로 제한하지 않는 경우, 높은 투여량의 벤조디아제핀 치료는 단시간 후에 철회되어야 하는데, 그 이유는 용납될 수 없는 부작용이 나타나거나 사용된 치료법이 규정에 따라 허용되지 않는 실험적인 투여량 범위에서 작용하게 되기 때문이다.

놀랍게도, 화합물 A는 공지된 진경성 및 불안완화 활성 이외에도, 다산성 증상 뿐만 아니라 음성적 증상에 대해서도 뚜렷한 정신병 치료활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, 매우 우수한 내성, 특히 추체외로의 운동성, 항콜린성 및 프로락틴-유도된 부작용의 부재에 의해 특징화된다.

만성 편집성 정신분열증 환자 10명에 대한 단일 맹검 연구(single blind study)를 기준으로 한, 화합물 A의 정신분열증에 대한 효과는 당해 화합물 A의 정신병 치료 효과의 일례로 보여질 수 있다.

당해 연구에서 화합물 A는 활성 물질 0.5mg을 함유하는 정제 형태로 사용된다.

DSM-Ⅲ의 기준에 따라 선택된 환자들에게 4주 동안 하루에 1.5mg 이상의 분할 투여량을 투여한다. 치료 첫주 동안, 이러한 1일 투여량을 활성 및 부작용에 따라 4.5mg까지 적정할 수 있다. 2 및 3주 동안 최적투여량을 유지시키고 치료 4주째에는 서서히 0까지 감소시킨다. 치료는 위약을 투여하는 5주째에 종료시킨다. 조사일은 0, , 3, 7, 14, 21, 28, 30 및 35일째이다. 이러한 모든 치료일에 대한 데이타는 BPRS(Brief Psychiatric Rating Scale ; 정신병 증상에 대한 지표), 코비(Covi)에 따른 불안 지표 및 라스킨(Raskin)에 따른 우울지표, CGI(Clinical Global Impressions), 생체기능 및 부작용 지표에 따라 확인한다. 혈액학적 및 임상-화학적 파라메터는 심전도 및 일반적인 의학적 검사와 함께 화합물 A 를 사용한 치료 시작전과 치료 완료후에 확인한다. 프로락틴의 혈청농도는 0. 7. 14 및 21일째에 측정하고 추체외로의 부작용은 심프슨 및 안거스(Simpson and Angus)의 지표를 기준으로 하여 확인한다.

만성 전신분열증이 급성 악화된 여성 환자 1명 및 남성 환자 9명을 연구에 포함시킨다. 이들의 평균 연령은 33±4.9년이고, 평균 체중은 68±7.3kg이며, 평균 신장은 172±4.8cm이다. 본 연구를 시작할 때, 정신질환이 평균 79±66개월 동안 지속되어 왔으며 이러한 이유로 환자들은 평균 5.7±3.3회 입원해 있었다. 정신질환의 발생은 BPRS에 따른 65포인트의 초기 수치에 의해 뒷받침되는 바와 같이, 대부분 환자의 경우 심각한 것으로 평가되었다.

한명을 제외한 모든 환자들은 화합물 A를 사용한 치료에 대해 매우 우수하게 반응하며, 선행기술의 신경이완제(대부분의 경우 매우 적당한 투여량의 할로페리돌)로 치료하는 것보다 우수하다. 다산성 정신병 증상뿐만 아니라 음성적 정신병 증상의 횟수 및 강도는 치료 3일째부터 뚜렷히 감소된다. 임상 조건에 있어서의 이러한 개선은 BPRS에 의해 잘 나타내질 수 있다 : 치료 시작전에 평균 총 수치는 65.5포인트였고 1일 동안 치료한 후에는 60.8포인트, 3일 후에는 37.4포인트, 7일 후에는 13.3포인트, 14일 후에는 9.5포인트, 21일후에는 7.1포인트 및 배제시기의 말기인 28일 치료 후 5.8포인트였다. 위약으로 치료하는 5주째 다시 약간의 증가가 나타났다(30일 : 7.4포인트, 35일 : 11.2포인트), CGI에서도 같은 현상이 나타난다 : 정신질환의 중증도(최대 6포인트, 최소 0포인트) : 치료전 4.9포인트, 1일 : 4.6포인트, 3일 : 3.3포인트, 7일 : 1.8포인트, 14일 : 1.4포인트, 21일 : 1.2포인트, 28일 : 1.1포인트, 35일째 1.2로 다시 증가 ; 치료 효과(최대 3포인트, 최소 0포인트) : 1일 : 0.6포인트, 3일 : 2.2포인트, 7일 : 2.7포인트, 14일 : 2.8포인트, 21일 및 28일 : 2.9포인트. 불안 및 우울 증상만을 제외한 BPRS의 모든 증상 및 인자가 호전된다. 환자의 기능적 및 사회적 행동에 있어서의 호전은 정신병학적 지표에 의해 나타날 뿐만 아니라 환자들의 관계 및 환자들 자신에 의해 입중된다. 7일(35일째) 동안 위약 치료한 후 수치가 7일전의 수치보다 약간만 높기 때문에, 호전은 화합물 A를 사용한 치료 말기 이후에도 지속된다.

화합물 A의 매우 우수한 총체적 내성은 CGI에 관계되는 부작용을 기준으로 하여 나타낼 수 있다(가장 악화된 수치 3포인트, 가장 좋은 수치 0포인트) : 1일 동안 치료한 후의 수치는 0.1포인트이고, 3일 후는 0.1포인트이며, 7일 후는 0.0포인트이고, 14일 후는 0.2포인트이며 21 및 28일 후는 각각 0.0포인트이다. 심프슨 및 안거스에 따른 지표는 선행기술의 신경이완제 치료에 의해 유도되는 추체외로 질환의 소멸을 간단히 보여준다 : 1일에 1.1포인트; 3일에 1.1포인트; 7 및 14일에 0.6포인트; 28일에 0.4포인트. 혈청 프로락틴 농도(정상치 20ng/ml)도 유사한 거동을 나타낸다 : 0일에 21.5±19.8ng/ml; 7일에 10.2±8.3ng/ml ; 14일에 5.7±2.2ng/ml 및 21일에 6.7±2.7ng/ml.

이 연구 결과는 화합물 A가 뚜렷한 내성을 갖는 동시에 편집형 정신분열증에 있어서 정신병 치료활성을 갖음을 증명한다. 또한, 추체외로 및 프로락틴-유도된 부작용은 관찰할 수 없었다.

본 발명의 범위내에서, 화합물 A는 바람직하게는 경구내 투여가능한 약제학적 제제, 예를 들어, 정제, 피복 정제, 당의정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 사용된다. 정제가 투여형태로서 바람직하다.

약제학적 제제의 제조를 위해, 화합물 A를 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유리 담체와 함께 가공한다. 정제, 피복 정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캡슐제를 위한 담체로서는, 예를 들어, 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제를 위한 적당한 담체는, 예를 들어, 식용유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이다. 용액제 및 시럽제의 제조를 위한 적당한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 삭카로오즈, 전화당, 글루코오즈 등이다.

약제학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 중요한 물질, 예를 들어, 이미 언급한 신경이완제를 함유할 수도 있다.

앞에서 언급한 것과 같이, 화합물 A는 정신질환, 특히 정신분열증의 치료 및 이의 악화를 방지하기 위하여 사용할 수 있다. 투여량은 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중에 따라 변화될 수 있으며, 물론 특정한 각 경우에 개별적인 필요에 따라 조절된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 약 0.5mg 내지 6mg이 적당하다.

하기 실시예는 본 발명의 실질적인 작용을 위한 적당한 투여 형태를 설명한다. 그러나, 이것은 어느 의미에서건 그 범위를 제한하려는 것은 아니다.

[실시예]

화합물 A, 락토오즈 및 옥수수 전분을 혼합하여 수성 및/또는 알코올성 포비돈 용액으로 과립화한다. 건조시켜 분쇄한 과립을 Na 카복시메틸전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 200mg의 정제로 압축시킨다.

Claims (4)

1. 하기 구조식의 화합물 A, 즉 t-부틸 (S)-8-브로모-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조[1,5-a]피롤로-[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-1-카복실레이트의 치료 유효량과 치료학적으로 불활성인 담체물질을 함유하는, 정신질환의 치료 및 이의 악화 방지용 약제.

   
2. 제1항에 있어서, 추가의 활성 물질로서 신경이완제를 함유하는 약제.
3. 제1항에 있어서, 정신질환이 정신분열증인 약제.
4. 제2항에 있어서, 신경이완제가 할로페리돌인 약제.