HU206623B - Process for producing pharmaceutical compositions containing imidazo-pyrrolo-benzodiazepine as antipsychotic active component - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás antipszichotikus hatású imidazo-pirrolo-benzodiazepint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) képletű (S)-8-bróm-lí,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9Himidazo-[l,5a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butil-észter (a továbbiakban: „A-vegyület”) antipszichotikus hatással rendelkezik, és a humán gyógyászatban pszichotikus betegségek - különösen skizofrénia - kezelésére és a betegség súlyosbodásának (exacerbatio) megelőzésére alkalmazható.

Az A-vegyület ismert anyag. E vegyületet, előállítását, valamint ismert antikonvulzív és anxiolatikus tulajdonságait pl. az 59391 sz. európai szabadalmi leírásban ismertették.

Az alábbiakban a skizofréniát az Amerikai Pszichiátriai Társaság (APA) amerikai statisztikai és diagnosztikai kézikönyve (Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders, DSM-III-R) 3. felülvizsgált kiadásában szereplő diagnosztikai kritériumok alapján írjuk le. A skizofrénia ismeretlen eredetű, először általában a korai felnőtt korban fellépő elmebetegség, amelyet számos jellemző pszichotikus tünet, egy családon belül gyakori előfordulás, fázisokban történő lezajlás, valamint a szociális viselkedésnek és a hivatásbeli képességnek az elérhető legmagasabb szint alá történő sülylyedése jellemez. A skizofrénia jellemző pszichotikus tünetei az alábbiak:

a gondolkodás tartalmának zavarai (többszörös, töredezett, összefüggéstelen, elfogadhatatlan gondolkodás vagy éppenséggel téveszmék és üldözési tévképzetek), a gondolkozás módjának zavarai (asszociációs kiesések, gondolatkiesés, az érthetetlenségig menően összefüggéstelen gondolkozás), továbbá az észlelés (hallucinációk), az érzelmek (ellaposodott vagy kiegyensúlyozatlan érzelmek), az önérzékelés, akarat és ösztönök zavarai, továbbá az emberi kapcsolatok zavarai, valamint pszichomotorikus zavarok (pl. katatónia). A fentiekhez számos egyéb tünet is kapcsolódhat.

A betegségnek előstádiumát, aktív fázisát és visszamaradó stádiumát különböztetjük meg. A fázisok száma és típusa szerint szubkrónikus skizofréniáról, akut súlyosbodással járó szubkrónikus skizofréniáról, krónikus skizofréniáról és a betegség akut súlyosbodásával járó krónikus skizofréniáról beszélhetünk. A legfontosabb pszichotikus tünetek alapján a skizofrénia kataton, dezorganizált serdülőkori és paranoid típusát, valamint a különböző típusok kevcrékfomiáit különböztetjük meg.

A skizoférnia, valamint hasonló pszichotikus betegségek (pl. paranoia, érzelmi alapon működő skizo-pszichózis, skizofréniás pszichózis és más pszichózisok) legfontosabb tüneti kezelésének a neuroleptikus szerekkel történő farmakoterápia tekinthető. A neuroleptikus szerek alkalmazásának hátránya a nagyszámú részben irreverzíbilis - mellékhatás (pl. parkinsonizmus, késői dyskinesia, prolaktin-növekedés és következményei, valamint az antikolinerg mellékhatások). A neuroleptikus szerek, továbbá az érzelmek, ösztön, akarat és a pszichomotorikus tünetek zavarait (a skizofrénia „negatív” tünetei, szemben az ún. „produktív” + .

tünetekkel, pl. hallucinációkkal vagy téveszmékkel) általában nem kielégítő mértékben vagy éppenséggel kedvezőtlenül befolyásolják.

Visszatérően vizsgálják magas dózisban alkalmazott benzodiazepinek skizofrénia kezelése során kifejtett antipszichotikus hatásait. Amennyiben a hatás kifejezetten az anxiolitikus aktivitásra korlátozott, a benzodiazepinek magas dózisaival történő kezelést rövid idő után meg kellett szakítani, minthogy elviselhetetlen mellékhatások léptek fel, vagy az alkalmazott terápia már egyébként is a kísérleti, a rendelkezések értelmében nem megengedett dózis-tartományba esett.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az A-vegyület ismert antikonvulzív és anxiolitikus hatékonysága mellett a produktív és negatív tünetek ellen egyaránt kifejezett antipszichotikus hatást fejt ki. Az A-vegyület továbbá igen jól elviselhető és különös előnye, hogy extrapiramidális motorikus, antikolinerg és prolaktinképző mellékhatások nem lépnek fel.

Az A-vegyület antipszichotikus hatását tíz, krónikus paranoid skizofréniában szenvedő betegen egyszeri vakkísérlet segítségével igazoltuk.

A kísérlet során az A-vegyületet 0,5 mg hatóanyagtartalmú tabletták formájában alkalmaztuk.

A DSM-ΠΙ kritériumai alapján kiválasztott betegek 4 héten át több részletben naponta legalább 1,5 mg hatóanyagot kaptak. A kezelés első hetében a napi dózis a hatékonyság és mellékhatások figyelembevételével 4,5 mg értékig volt emelhető. Az optimális dózist a 2. és 3. héten adagoltuk, míg a hatóanyag mennyiségét a kezelés 4. hetében fokozatosan nullára csökkentettük. A kezelést az 5. héten fejeztük be, amikor a betegek placebót kaptak. A vizsgálatokat a 0., 1., 3., 7., 14., 21., 28., 30. és 35. napon végeztük el. Ezeken a vizsgálati napokon az eredményeket a rövid pszichiátriai értékelési skála (Brief Psychiatric Rating Scale; a továbbiakban „BPRS”; a pszichotikus tünetek összessége), a Covi-féle szorongás-skála, a Raskin-féle depresszióskála, a globális klinikai benyomások (Clinical Global Impressions, a továbbiakban „CGI”), valamint az életfunkciók és a mellékhatások alapján értékeltük. A haematológiai és klinikai-kémiai paramétereket az A-vegyülettel végzett kezelés megkezdése előtt és befejezése után határoztuk meg, ezenkívül EKG-t vettünk fel és a betegeket általános orvosi vizsgálatnak vetettük alá. A szérum prolaktinszintjét a 0., 7., 14. és 21. napon mértük; az extrapiramidális mellékhatásokat a Simpson-Angus-skála segítségével határoztuk meg.

A vizsgálatokhoz krónikus skizofrénia akut súlyosbodásában szenvedő kilenc férfit és egy nőt alkalmaztunk. A betegek átlagos életkora 33 +4,9 év, átlagos testtömege 68 ±7,3 kg, átlagos testmagassága 172 +4,8 cm volt. A kísérlet kezdetén a betegség átlagosan már 79 ± 66 hónapja tartott, és ezért, a betegeket átlagosan 5,7 ±3,3 ízben kezelték már kórházban. A betegség kórképe a legtöbb beteg esetében „súlyos” minősítést kapott, amit a kezdeti BPRS-pontszám 65-ös értéke is alátámasztott.

Az A-vegyülettel történő kezelésre egy kivételével az összes beteg nagyon jól reagált. A betegek az A-vegyületre kedvezőbben reagáltak, mint a korábban neuroleptikus

HU 206 623 Β szerrel (a legtöbb esetben megfelelő dózisú haloperidollal) végzett kezelésre. A produktív és negatív pszichotikus tünetek száma és intenzitása a kezelés 3. napjától jelentősen csökkent. A klinikai állapot javulása a BPRS változásával nagyon jól volt nyomon követhető; a kezelés előtt az átlagos összpontszám 65,5 pont, a kezelés 1. napja után 60,8 pont, 3 napos kezelés után 37,4 pont, 7 nap után 13,3 pont, 14 nap után 9,5 pont, 21 nap után

7.1 pont és 28 napos kezelés után (a kezeléses időszak végén) 5,8 pont volt. Aplacebóval végzett 5. kezelési héten a pontszám kissé emelkedett (a 30. napon 7,4 pont, a 35. napon 11,2 pont). Hasonló képet mutatott a CGI: a betegség súlyossága (maximum 6 pont, minimum 0 pont): a kezelés előtt 4,9 pont, az 1. napon 4,6 pont, a

3. napon 3,3 pont, a 7. napon 1,8 pont, a 14. napon 1,4 pont, a 21. napon 1,2 pont, a 28. napon 1,1 pont. Ez a pontszám a 35. napon 1,2-re emelkedett. Terápiás hatások (maximum 3 pont, minimum 0 pont): az első napon 0,6 pont, a 3. napon 2,2 pont, a 7. napon 2,7 pont, a 14. napon 2,8 pont, a 21. és 28. napon 2,9 pont. A BPRSértékelés szerint az összes tünet és faktor tekintetében javulás lépett fel, nem csupán a szorongásos és depressziós tünetek terén. A beteg funkcionális és szociális viselkedésének javulását nem csupán a pszichiátriai skála jelezte, hanem erről a betegek rokonai is beszámoltak és a betegek is tanúsították. A javulás az A-vegyülettel történő kezelés befejezése után is tartott, minthogy a placebókezelés 7. napján (a 35. napon) mért értékek csupán jelentéktelen mértékben voltak nagyobbak, mint 7 nappal korábban.

Az A-vegyület nagyon jó elviselhetősége a CGI kapcsán meghatározott mellékhatásokon mérhető (legrosszabb érték 3 pont, legjobb érték 0 pont): a kezelés után 1 nappal ez az érték 0,1 pont, a 3. napon 0,1 pont, a 7. napon 0,0 pont, a 14. napon 0,2 pont, míg a 21. és 28. napon 0,0, illetve 0,0 pont. A Simpson-Angus-skála (szélső értékek: 0 és 9 pont) csupán a neuroleptikummal végzett korábbi kezelés által előidézett estrapiramidális zavarok eltűnését jelezte; az 1. napon

1.1 pont, a 3. napont 1,1 pont, a 7. és 14. napon 0,6 pont és a 28. napon 0,4 pont. Hasonló viselkedést mutatott a szérum-prolaktín-szint (normál értékek ng/ml): 21,5 ±19,8 a 0. napon; 10,2±8,3 a 7. napon; 5,7±2,2 a 14. napon és 6,7+2,7 ng/ml a 21. napon.

A fenti vizsgálati eredmények igazolják, hogy az A-vegyület kiváló elviselhetősége mellett paranoid skizofréniában antipszichotikus hatást fejt ki és extrapiramidális, valamint prolaktinnel összefüggő mellékhatások nem figyelhetők meg.

Találmányunk értelmében az A-vegyületet előnyösen orálisan adagolható gyógyászati készítmények (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakjában alkalmazhatjuk. Előnyösen tablettákat adagolhatunk.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények előállítása oly módon történik, hogy az A-vegyületet gyógyászatilag inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. Tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. tejcukrot, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.

A gyógyászati készítmények továbbá tartósítószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását elősegítő sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy oxidációgátlókat, továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat (pl. a korábbiakban említett neuroleptikus szereket) tartalmazhatnak.

Az A-vegyületet - mint már említettük - pszichotikus betegségek - különösen skizofrénia - kezelésére és a betegség súlyosbodásának megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis a betegség súlyosságától és a beteg korától, valamint testtömegétől függően változik, és természetesen mindenkor az adott eset követelményeitől függ. Orális adagolás esetén az átlagos napi dózis kb. 0,5 mg és kb. 6 mg közötti érték.

Találmányunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példára korlátoznánk.- A példában az A-vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be.

Példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mgltabletta

A-vegyület 05

Tejcukor 1265

Kukoricakeményítő 54,0

Povidone K30 8,0

Nátrium-karboxi-metil-keményítő 10,0

Magnézium-sztearát 1,0

Össztömeg: 200,0 mg

Az A-vegyületet a tejcukorral és a kukoricakeményítővel összekeverjük és a Povidone vizes és/vagy alkoholos oldatával granuláljuk. A szárított és aprított granulátumot a nátrium-karboxi-metil-keményítővel és a magnézium-sztearáttal összekeverjük, majd 200 mg tömegű tablettákká préseljük.

SZABADALMI IGÉNYPONT

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   Eljárás hatóanyagként (I) képletű (S)-S-bróm11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilésztert tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) képletű vegyületet gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, gyógyszertechnológiai műveletekkel antipszichotikus hatású, pszichotikus betegségek - különösen skizofrénia - kezelésére és a betegség súlyosbodásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

   HU 206 623 Β Int.Cl.⁵: A 61 Κ 31/55