BE898918A - Farmaceutisch preparaat met metabole en energetische activiteit voor toepassing in een hart- en vaattherapie - Google Patents

Abstract

Een farmaceutisch preparaat met daarin carnitine of acetylcarnitine en een ubi-chinon-coenzym, liefst coenzym Q10, bij voorkeur in een verhouding 100:1 tot 2:1 en tezamen met farmaceutisch geschikte excipientia. Deze farmaceutica zijn geschikt voor het behandelen van weefsel-energetische en metabole afwijkingen, speciaal bij het hart en de bloedvaten, optredend bij artherosclerose, voorts bij myocard of coronaire insufficientie bij te hoge bloeddruk, bij hersen-ischemie en in het algemeen gesproken bij weefselanoxie.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    BESCHRIJVING   behorende bij een   ¯UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE   ten name van
SIGMA TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S. P. A. gevestigd te
Rome, Italië voor : Farmaceutisch preparaat met metabole en energetische activiteit voor toepassing in een   hart-en vaattherapie.   Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage no. 858/83-1, ingediend in Zwitserland dd. 16 februari 1983 op naam van SEUREF AKTIENGESELLSCHAFT. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   De uitvinding betreft een nieuw farmaceutisch preparaat met een combinatie aan    produkten, toegepast   in weefsel-metabole en energetische biochemische processen, zoals coenzym    Q10 en carnitine   of acetylcarnitine. Bij voorkeur bevat het preparaat volgens de uitvinding carnitine (of acetylcarnitine) in de L-vorm. 



   Als bekend is carnitine het   6-hydroxy-Y-trimethyl-amino-boterzuur   terwijl coenzym Q10 een synoniem is voor 2,   3-dimethoxy-5-methyl-6-deca-   prenyl-benzochinon. 



   Het onderhavige preparaat ontwikkelt een effectief therapeutisch effect bij het verhinderen en behandelen van atherosclerotische verschijnselen, bij myocard-en coronaire insufficientie alsmede bij te hoge bloeddruk en in het algemeen bij pathalogische verschijnselen door weefsel-anoxie. 



   L-carnitine is afgeleid van lysine door een omzetting van   -N-   
 EMI2.1 
 trimethyllysine in y-butyrobetaine onder toepassing van hydroxylase-en proteino-methyltransferase-systemen. 



   Reeds in 1952 is waargenomen (Carter et al, Arch. Biochem. Biophys. 



  38, 405 (1952)), dat bij afwezigheid van carnitine larven van Tenebrio moliter stierven door vetaccumulatie en een verklaring van dit verschijnsel kan nu worden gegeven aan de hand van de biochemische waarnemingen betreffende de functie van carnitine. Carnitin kan worden geacetyleerd met acetyl-CoA en kan de oxydatie van vetzuren stimuleren (Friedman en Freankel, Arch. Biochem. Biophys. 59, 491 (1955)). 



   Aangezien carnitine optreedt als een acceptor voor acylgroepen van acyl-CoA, is het tevens in staat dit coenzym vrij te stellen voor zijn katalytische functies en in het bijzonder voor de Krebs-cyclus waardoor het katalytischeen energetische functiesontplooit (Sili-prandi :
Biochem. J. 96,777 (1965)). 



   Coenzym    Q10   speelt voorts een belangrijke rol in het energetisch metabolisme van de cel. Daarbij fungeert coenzym Q10 als een drager voor sterk mobiele electronen tussen de flavoproteinen en de cytochromen van het ademhalingssysteem (Morton, Nature 182,1764 (1958) en Gale : Arch. 



  Biochem. Biophys. 93, 211 (1961)). 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   De   S-oxydatie-processen   van vetzuren verlopen in de mitochondriën en daarbij is   behoefteaan deenzymenFAD   en NAD, die op hun beurt worden geoxydeerd via het ademhalingssysteem, waarbij coenzym    Q   als een essentieel element fungeert. 



   Op hun beurt moeten vetzuren om de mitochondrion-membranen te kunnen passeren, in acyl-carnitin worden omgezet. Kort gezeg dus zorgt carnitine voor het transport van de acylgroepen door de mitochondrionmembraan. 



   Het carnitine-systeem is dus een op en neer gaand transportsysteem waardoor acyl-CoA in en uit de mitochondriën kan treden zonder dat er behoefte is aan energie. Zodra het in het mitchondrion is gekomen wordt acyl-CoA geoxydeerd via het   B-oxydatie-proces.   



   De biochemische processen verbonden met de verschillende metabole trappen waarbij zowel carnitine als coenzym Q een rol spelen en die een nauwe onderlinge afhankelijkheid vertonen van deze twee verschillende systemen voor de cellulaire, weefsel en metabole energetische functies, correleren tevens met de biologische waarneming omtrent de verschillende activiteiten die zowel carnitine als coenzym Q kunnen ontplooien. 



   Via het preparaat van de uitvinding is het mogelijk gebleken het synergisme waar te nemen dat deze twee stoffen bij de myocard capaciteit en de coronaire circulatie ontplooien alsmede wat betreft het vetmetabolisme en wat betreft bloedvaten. 



   De volgende farmacologische proeven tonen de activiteit aan van het nieuwe farmaceutische preparaat en geven het synergistisch effect weer verkregen bij toepassing van dit preparaat. 



   Een verder aspect van het synergisme resulterend uit de combinatie van carnitine en coenzym Q is dat wat berust op de verschillende activiteiten van de twee verbindingen bij het tegengaan van diverse pathalogische verschijnselen, zoals bijvoorbeeld weefsel-anoxie. Enerzijds is carnitine via de   s-oxydatie   van vetzuren in staat de energietoevoer benodigd voor het leven van de cel te herstellen, anderzijds is coenzym Q in staat de ATP toevoer benodigd voor de energetische metabole processen van de cel te herstellen. 



   Dit laatste mechanisme verbonden met de activiteit van coenzym Q kan waarschijnlijk worden toegeschreven aan zijn interventie wat betreft 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 de calciumionen. spiegel en een blokkade van hun binnenkomst in de micochondrion, hetgeen gepaard zou gaan met een verlaging van de   ATP-spiegel   alsmede een activering van de proteinase, die zou kunnen leiden tot een vernietiging van celstructuren. 



   Het effect van de uitvinding is echter niet beperkt tot een regeling van het biologisch mechanisme als hierboven   weergegeven.   



    TOXICOLOGISCH   PROEVEN
Zowel carnitine als coenzym Q zijn op zichzelf niet giftig bij toediening in combinatie per os aan dieren, zoals is gebleken bij een toediening van zeer hoge doses coenzym en L-carnitine aan Swiss muizen en Wistar ratten van beiden sexen. In de praktijk is een toediening per os van 1 g coenzym Q gecombineerd met 1 g, 2 g of 5 g carnitine nooit gevolgd door een sterven van de aldus behandelde dieren. 



   Zelfs een parenterale toediening van hoge doses carnitine in combinatie met coenzym Q leidde niet tot enigerlei soort giftig effect en men heeft geen mortaliteit kunnen waarnemen bij'dieren na een injectie van een combinatie van 400 mg coenzym Q en 2 g carnitine. 



   Ook chronische toxicologische proeven (3 maanden) uitgevoerd bij Sprague-Dawley ratten en Beagle honden (100 mg coenzym Q en 500 mg carnitine dagelijks toegediend per os) bevestigden de goede verdraagbaarheid en het ontbreken van iedere giftigheid aan de combinatie van coenzym Q en carnitine. 



  FARMACOLOGISCHE PROEVEN
Proeven met een door pitrexine veroorzaakte myocard-anoxie. 



   Deze proeven toonden aan hoe een myocard-anoxie, veroorzaakt door een coronaire kramp opgewekt door een veneuze toediening van pitrexine bij de rat kon worden verhinderd door een toediening van de combinatie coenzym   Q/camitine vergeleken   met de twee afzonderlijke componenten van de combinatie op zichzelf. 



   Een veneuze injectie van 1 E/kg pitrexine aan de rat veroorzaakt een coronair spasma met daaropvolgend een verminderde coronaire doorlating en een myocard zuurstofvoorziening, die electrocardiografisch kunnen worden opgetekend via de karakteristieke T-golf (Lindler's T-golf). 



   Uit de uitgevoerde proeven was het mogelijk aan te tonen dat een toediening van coenzym Q, in tegenstelling tot een toediening van carnitine op zichzelf, de amplitudevan deT-golf door een pitrexine-injectie 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 vermindert, maar dat bij een combinatie van de twee geneesmiddelen (coenzym   Q.-,     50 mg + camitine   250 mg   i.   p.) het mogelijk is genoemde golf nagenoeg te doen verdwijnen, dat wil zeggen een myocard-anoxie van het hartweefsel op te heffen. 



   Het is dus duidelijk, dat er een synergisme bestaat tussen de activiteit van carnitine en die coenzym Q. In feite vertoonde geen enkele rat die behandeld werd met coenzym Q en carnitine wijzigingen wat betreft zijn T-golf na een toediening van pitrexine, terwijl meer dan 90% van de ratten die alleen met carnitine werden behandeld en meer dan 60% van de ratten die alleen met coenzym Q werden behandeld het electrocardiografische teken van een myocard   anoxiewel vertoonden-  
Onderzoek op de anti-anoxische hersenactiviteit. 



   Om de   anti-anoxje activiteit   tevens bij de hersens te onderzoeken werden konijnen gebruikt die in een nauwe, luchtdichte kooi werden opgesloten, waarin de lucht vervolgens werd vervangen door stikstof. 



   Een hertoelaten van lucht in de kooi kan het dier doen herstellen en terugbrengen tot normale omstandigheden. 



   Het is mogelijk de anti-anoxieactiviteit van een stof te beoordelen door vergelijking van de tijd benodigd tussen   controle=dieren   en behandelde dieren tot het optreden van een anoxie in het   electroëncefalo-   gram alsmede door de hersteltijd benodigd voor een normaal electroëncefalogram nadat lucht weer in de kooi is toegelaten. De anoxie, veroorzaakt door een voortschrijdende vervanging van de lucht door stikstof levert wijzigingen in het   electroëncefalogram,   tot een elektrische stilte optreedt, deze wijzigingen zijn gemakkelijk aantoonbaar op het electroencefalogram. 



   Bij deze proeven werd vastgesteld, dat coenzym Q alleen (50 mg per kg i. p. of 200 mg per os) een duidelijk verschil induceert tussen de controle-groepen en de behandelde groepen wat betreft de tijd benodigd voor het optreden van hersen-anoxie, alsmede wat betreft de hersteltijd benodigd voor een weer normaal   electroëncefalogram ; maar   deze tijdsspannen worden veel duidelijker indien carnitine aan het coenzym Q wordt toegevoegd (350 mg per kg i. p. of 500mg per os), welk carnitine zelf bij deze proeven niet resulteert in enige verkorting van de anoxie-tijden Uit deze proeven volgt een synergisme tussen coenzym    Q     en carnitine.   



  Ook de mate van een weef selanoxie veroorzaakt door serotonine, geinjec- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 teerd bij de wortel van de rattestaart, die gewoonlijk gangreen en necrose van de staart zelf tot gevolg heeft, kan een effectieve proef zijn voor het meten van de anti-anoxiecapaciteit van verschillende stoffen. 



   Tijdens deze proeven werd een groep   Wistar-ratten   dagelijks geinjecteerd met 10 mg per kg serotoninesulfaat bij de staartwortel. Ter- 
 EMI6.1 
 w L wijl één groep dieren als controlegroep werd gebruikt, kregen andere groepen dieren gelijktijdig ofwel coenzym Q (100 mg per kg) alleen per os of parenteraal (25 mg per   kg), dan   wel carnitine alleen per os (100 mg per kg) of parenteral (250 mg per kg) toegediend. Een verdere groep dieren kreeg de beide produkten in combinatie zowel per os als parenteraal toegediend. 



   Veertien dagen na het begin van de behandeling werd zowel de tijd tot het optreden van een cutane dyschromasie in de staart als het optreden van gangreen en necrose opgetekend. 



   Bij geen van de met coenzym   Q/camitine   combinaties behandelde dieren trad een teken van gangreen of necrose in de staart op na 14 dagen, terwijl zowel bij de met coenzym    Q10   behandelde ratten als bij de met carnitine behandelde ratten deze tekenen reeds na 7 dagen na het begin van de serotoninesulfaat toediening duidelijk zichtbaar werden. 



   Ook in dit geval bestaat er dus een duidelijk synergisme tussen coenzym Q en carnitine. 



   Activiteiten op te hoge bloeddruk. 



   Ratten waren experimenteel hypertensief gemaakt door een dagelijkse toediening van 10 mg desoxycorticosteronacetaat en wel gedurende 5 dagen per week gedurende 3 achtereenvolgende weken. Tegelijkertijd was 1%'s zoutoplossing aan de dieren toegediend. 



   Eén groep van deze dieren werd gelijktijdig met de desoxycorticosteronacetaat-oplossing behandeld met alleen coenzym Q, een andere groep met alleen carnitine en een verdere groep met een combinatie van de twee produkten in dezelfde dosis als aangegeven bij de voorgaande proeven. 



   Na 3 weken behandelen vertoonde de groep dieren die alleen was behandeld met desoxycorticosteronacetaat een arteriële druk die hoger was dan 120, terwijl de groep dieren behandeld met de twee geneesmiddelen, coenzym Q en carnitine in combinatie geen verschil vertoonde wat betreft de   arteriële   druk, vergeleken met normale ratten ; daarentegen 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 werden wel verschillen waargenomen bij de groep dieren die alleen met coenzym Q en bij de groep dieren die alleen met carnitine was behandeld ; tekenend was hierbij, dat geen verschil kon worden aangetoond tussen de groep die alleen met carnitine was behandeld en de ratten die in het geheel geen   coenzym Q of carnitine kregen   toegediend. 



   Proeven betreffende een remming van experimentele arterosclerotische lesies. 



   Bij deze proeven werd de activiteit van de combinatie carnitine/ coenzym Q waargenomen, vergeleken met de twee produkten, indien zij afzonderlijk worden toegediend, ter verhindering van het optreden van vaatweefselbeschadigingen bij de rat, veroorzaakt door een toediening van een atherogeen hypercholesteremiedieet met de volgende samenstelling : 
 EMI7.1 
 caseine 24%, katoenzaad olie 10%, zout 5%, suiker 61%, cholesterol 0, 5%, vitamine 200 mEST/g dieet. 



   Na 6 weken van dit dieet werden de dieren gedood na bepaling van hun plasma-cholesterolspiegel, waarna aorta en hart werden gefixeerd en histologisch bekeken. 



   Terwijl de ratten behandeld met het hypercholesteroleremie en vitamine B2 dieet alleen, alsmede de ratten, behandeld met ditzelfde dieet en carnitine een duidelijke verhoging vertoonden van de hypercholesterolremie en ernstige beschadidingen aan zowel aorta als myocard, vertoonde de groep dieren, behandeld met een combinatie van   carnitine/coenzym   Q (coenzym Q 50 mg per kg per os, carnitine 500 mg per kg os) een duidelijke verminderd optreden van dit   soortdoorhetdieet veroorzaakte   artherosclerotische beschadidingen. 



   De uitvinding betreft alle aspecten van een toepassing van de   ubi-chinon-carnitine   combinatie bij een hart-vaat-therapie. 



   Een hoofdaspect van de uitvinding vormen derhalve farmaceutische preparaten   met daarin ubi-chinon-coenzym,   liefst coenzym   Elzen   carnitine of acetylcarnitine, liefst in de L-vormen, en wel in verhoudingen tussen 1 : 100 en 1 : 2, liefst in combinatie met verdere geschikte excipientia in de vorm van bijvoorbeeld capsules, tabletten, pillen, granulaten, stropen en injecteerbare oplossingen. 



   Enkele niet limitatieve voorbeelden van farmaceutica, die kunnen worden verkregen volgens gebruikelijke farmaceutische methoden worden hieronder opgesomd. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 - Tabletten met daarin 500 mg acetyl L-carnitine en 10 mg coenzym Q10. 



   Capsules met daarin 500 mg L-carnitine en 5 mg coenzym   Q10.   



   Capsules met daarin 50 mg   L-carnitine   en 50 mg coenzym Q10. 



   - Pillen met daarin 50 mg L-carnitine en 25 mg coenzym Q10.

Claims (6)

CONCLUSIES.

1. Farmaceutisch preparaat met metabole anti-anoxie en weefsel-ener- getische activiteit met het kenmerk, dat het een ubi-chinon-coenzym en een quaternaire ammoniumverbinding in de vorm van carnitine of acetyl- carnitine bevat, al of niet gecombineerd met farmaceutisch geschikte excipientia.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ubi-chinon-coenzym coenzym Q is en de quaternaire ammoniumverbin- 10 ding carnitine in de L-vorm.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat het ubi-chino-enzym het coenzym Q10 is en de quaternaire ammoniumverbin- ding het acetyl-L-carnitine.

4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 1-3 met het kenmerk, dat het coenzym derivaat en de quaternaire ammoniumverbinding daarin aanwezig zijn in een verhouding tussen 1 : 100 en 1 : 2.

5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 1-4 in de vorm van capsules, tabletten, pillen, granulaten, stropen, of injecteerbare op- lossingen.

6. Werkwijze voor het behandelen van metabole en weefselenergetische afwijkingen met het kenmerk, dat een farmaceutisch preparaat volgens een van de conclusies 1-5 wordt toegediend.