JPS59186914A - 心臓及び血管系の治療に使用するための代謝及びエネルギ−活性を有する医薬組成物 - Google Patents

心臓及び血管系の治療に使用するための代謝及びエネルギ−活性を有する医薬組成物

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JPS59186914A
JPS59186914A JP59026179A JP2617984A JPS59186914A JP S59186914 A JPS59186914 A JP S59186914A JP 59026179 A JP59026179 A JP 59026179A JP 2617984 A JP2617984 A JP 2617984A JP S59186914 A JPS59186914 A JP S59186914A
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、補酵素Ｑ１０とカルニチンまたはアセチルカ
ルニチンのような組織代謝性かつ生化学的過程に用いら
れる゛物質の組合せを含む新規医薬島組成物に関する。
好ましくは本発明の組成物はＬ型のカルニチン（または
アセチルカルニチン）を含む。
周知の如くカルニチンは矛−ヒドロキシ−γ−トリメチ
ルアミノ酪酸であり、補酵素。　は２，３ニジメトキシ
−５−メチル−６−デカプレニルーペンゾキノンに相当
する。
本発明の組成物は、アテローム現象の予防と処置や心筋
梗塞及び冠動脈不全並びに高血圧や１だ一般的に組織ア
ノキシア（ａｎｏｘｉａ−酸素欠乏）に起因する病理的
状況にも有効な治療作用を発現し得る。
Ｌ−カルニチンは、ヒドロキシラーゼおよび蛋白−メチ
ルトランスフェラーゼ系の媒介によるε−Ｎ−トリメチ
ルリジンからγ−ブチロベタインへの変換を含む諸過程
を経てリジンから誘導される。
１９５２年にすでに（ＣａｒｔｅｒほかＡｒｃｈ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ　。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、　３８　、４０５　、１９５２　）　
、カルニチンの不在下においてテネブリオモリター（Ｔ
ｅｎｅｂｒｉｏ　ｍｏｌｉｔｅｒ　）の幼生が脂肪の蓄
積のために死滅することが観察されており２この現象は
今やカルニチン作用に関する生化学的観察を通じて説明
が可能となっている。カルニチンは事実、アセチル−Ｃ
ｏＡの代償においてアセチル化可能であり、そして脂肪
酸の酸化を刺戟することができる（Ｆｒｉｅｄｍａｎ　
Ｓ　、　＋Ｆｒａｅｎｋｅｌ　Ｇ、−Ａｒｃｈ、　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ　、　＋　５９　＋　４９
ｊ＋１９５５）。
カルニチンはアシル−ＣｏＡのアシル基を受ケトること
ができるため、アシル−ＣｏＡの触媒作用および特にク
レーブスサイクルのためにこの補酵素を役立てることも
可能で、その際触媒的にエネルギー的機能を果している
（　５ｉｌｉｐｒａｎｄｉ　Ｎ、　；Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｊ、、９６，７７７．１９５５）。
補酵素Ｑ１０は細胞エネルギー代謝に重要な役割を果し
ている。
補酵素Ｑ１０は事実、呼吸器系のフラボプロティンとチ
トクローム間の易動性（モビリティ）の高い電子担体と
して寄与している（　Ｍｏｒｔｏｎ　Ｒ，Ａ、＋Ｎａｔ
ｕｒｅ　ｒ　１８２＋１．７６４．］−９５８；Ｇａ１
ｅ　Ｐ、ｅｔ　ａｌ、ＩＡｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　Ｂｉｏｐｈｙｓ、、　９３　＋　２　］　］　＋　１
９６１　）。
脂肪酸のベータ酸化過程はミトコンドリア中で起るが、
それらは酵素として、呼吸系によって再酸化されるＦＡ
ＤおよびＮＡＤを必要とし、その際補酵素Ｑ、。は不可
欠の要素として作用する。−一方、脂肪酸はミトコンド
リア膜を通過できるためには、アシルカルニチンに変換
されなくてはならない。
それ改装するに、カルニチンは、アシル基がミトコンド
リア膜を通過させるのである。
したがってカルニチン系は、アンルーＣｏＡカエネルギ
ーの消費せずにミトコンドリアに入っタリ出たりするこ
とができるだめの振子系（ｓｈｕｔｔｌｅｓｙｓｔｅｍ
　）である。アシル−ＣｏＡが−たんミトコンドリア内
に入ったあとは、アシル−ＣｏＡはβ−酸化過程によっ
て酸化されている。
カルニチンと補酵素Ｑ両者の作用を種々の代謝段階で結
び付ける生化学的諸過程は、これら二つの異なる系の細
胞上および組織上、そして代謝エネルギー的機能に関す
る密接な相互依存を示すものであるが、同時に生物学的
実験を通じてカルニチンと補酵素Ｑの両者が発揮できる
いろいろの作用の間を関係づけてくれる。
本発明の組成物によって、これら二つの物質のもつ協同
作用を、心筋梗塞機作能力および冠動脈循環のレベルで
また脂肪代謝変動のレベルや血管系のレベルで観測が可
能になった。
（５） 以下の薬学試験は、この新しい医薬組成物の作用を示す
ものでそれらはこの組成物を用いて得られる協同作用を
明かにしている。
カルニチンと補酵素Ｑの連係がもたらす協同作用の今一
つの側面は、たとえば組織アノキシアのような多くの病
理的状況の予防におけるこれら二つの化合物の種々な作
用に関するものである。事実一方でカルニチンは、脂肪
酸のベータ酸化を介して細胞の生命に必要なエネルギー
源を蓄えることができ、他方補酵素Ｑは細胞のエネルギ
ー代謝過程に必要なＡＴＰ源を蓄えることができる。
補酵素Ｑの作用に係わる後者のメカニズムは。
カルシウムイオンのレベルに対する補酵素Ｑの干渉と、
ミトコンドリアのレベルでの両者の介入の阻害に起因す
るものであろう。それは、　ＡＴＰレベルの低下をうか
がわせ、また細胞構造の破壊をもたらすノロテイナーゼ
の活性化をもうかが・わせるものであろう。
本発明の有効性は、しかしこれまでに明らかにされた生
物学的メカニズムの制御を限定されるも（６） のでない。
青性試験 カルニチンと補酵素Ｑの両者とも、−緒に経口的に動物
に投与されるならばそれ自体の毒性はない。というのは
スイス・マウスおよびウィスター・ラットの両性に大量
の補酵素とＬ−カルニチンを投与できることができたか
らである。事実１ｇの補酵素Ｑを、１ｇ、２ｇ、５ｇの
カルニチンとともに経口的に投与しても被処理動物の死
は全く見られなかった。
動物の親へのカルニチンと補酵素Ｑの同時大量投力でも
毒作用や不耐容性を示さず、同じように。
補酵素４００　ｍ９とカルニチン２ｇを含む組成を注射
しても、動物の目だった致死率を認めることができなか
った。
スノラグーダウレ一種（ＳｐｒａｇＬＡｅ　−Ｄａｗｌ
ｅｙ　）ラットおよびピーグル犬（１日経口補酵素Ｑ１
００ｍ９とカルニチン５００ｍ９を投与）でおこなった
慢性毒性試験（３ケ月間）により併用されだ補酵素Ｑ＋
カルニチンの良好な容認性および無術性が確認された。
薬学試験 ヒトレキシン誘発心筋梗塞アノキシアでの試験ラットへ
のヒトレキシンの静注投与に起因する冠状動脈けい縮に
より誘発された心筋梗塞アノキシアが補酵素Ｑ十力ルニ
チア組合せ投与によって如何に阻止されるかを２組合わ
せの二つの個々の成分それ自体との比較で示した。　　
　゛ラットに１単位／ｋｇのヒトレキシン静脈注射によ
って冠動脈けい縮が生じ、これには冠動脈血管新生の減
小と心筋酸素化（・ｘｙｇｅ牝ｒｏｎ）の減小をともな
うので、これを固定Ｔ−波（ＬｉｎｄｌｅｒのＴ波）を
介して心電図に記録することができる。
実施しだ試験から確かめられたことは、補酵素Ｑの投与
は、カルニチン単独の投与とちがい、ヒトレキシン注射
によってひき起こされたＴ波の振幅を減小させるが、二
つの薬品を併用（補酵素Ｑｌｏｍ９５０＋カルニチンｍ
９２５　ｏ　ｉ−ｐ、）するとこの波の事実上の消失す
なわち心筋梗塞関与酸素欠乏組織過程の阻止を達成する
ことができる。
それ故カル二ｆンの活性と補酵素Ｑの活性との間に相乗
作用の存在することは明白である。
事実、補酵素Ｑ十カルニチン処理をうけたラットはピト
レキシン投与後のＴ波に対する変動を示さないのに対し
、カルニチンだけで処理されたラットの９０チ以上、補
酵素だけで処理されたラットの６０係以上が、心筋梗塞
アノキシアによるこの心電図形を示すのである。
大脳レベルでの抗アノキシア活性を評価するだめにうさ
ぎを用い、うさぎを入れた密閉、気密のケージの中の空
気は後に屋素を吹きこんで置換した。
ケージへの空気再吹きこみによって動物を回復させ、正
常に戻すことができる。
対照動物と被処理動物との間で、アノキシア（酸素不足
）による脳波計図形があられれるまでの所要時間を比較
することにより、またケージ内に空気再吹きこみ後に正
常の脳波を取りもどすに必要な回復時間により、耐アノ
キシア活性を評価（９） できる。空気を徐々に窒素で置換するとおきるアノキシ
アは、脳波の変化を生じ、遂には電気的静止に至る。こ
の変化は脳波計により容易に検出できる。
これらのテストで確認することができたことは。
補酵素のみで（ｍｙ　５０７ｋｇ静注又はｍ９２００経
口）。
脳アノキシア症状があられれる壕での時間のみならず、
正常な脳波に戻る所要時間についても、対照群と被処理
群の間に目立った差を生じさせることである。カルニチ
ンを補酵素Ｑと併用すると（ｍ９２５０／ｋｇ静注又は
Ｔｎ９５００経口）、これらの所要時間はさらに目立っ
たものとなるが、カルニチン自身では酸素欠乏時間の有
意な短縮をもたらさない。
これらの試験から、補酵素ＱＩＯとカルニチンの間の相
乗作用は明白である。ラットの尾の根に注射されたセロ
トニンによってひきおこされた組織アノキシア状態は２
尾自体の壊痕や壊死を生ずるが、これもいろいろの物質
の抗アノキシア活性を測定する効果的な試験になり得る
。
（１０） これらの経験の際には、ウィスタ一種ラットの一群に２
尾根に硫酸セロトニン１０ｍ９７ｋｇを毎日注射した。
一群の動物を対照グループとして用いる一方、他の群の
動物には補酵素Ｑ　（ｍ９１０　ｏ／ｋｇ）のみを経口
的にもしくは親からの経路で（ｍｇ２５Ａｇ）。
またはカルニチンのみを経口的に（ｍ９１　Ｑ　０７ｋ
ｇ）もしくは親からの経路で（ｍ９２５　ｏ／ｋｇ）、
、いずれかを同時に投与した。別の群の動物には、経口
及び親からの経路の両方で二つの物質が併せ投与した。
処理の開始後１４日で、皮ふの色素不良（ｃｕｔａｎｅ
ｏｕｓ　ｄｙｓｃｈｒｏｍａｓｉａ　）が尾にあられれ
る時間と。
壊痘および壊死の発現の時間とが算出された。
補酵素Ｑ１０＋カルニチンの組合せで処理された動物の
どれにも１４日後に尾の壊痕や壊死の兆候はあられれな
かっだに対し、補酵素Ｑ、。で処理されたラットおよび
カルニチンで処理されたラットではどちらも、硫酸セロ
トニン投与の開始後７日ですでにこれらの兆候があられ
れた。
この場合においても、補酵素Ｑとカルニチンと。
この二つの併用された物質によシ呈される相乗作用は明
白である。
毎Ｅ１９１０のＤＯＣＡ　（デオキシコルチコステロン
酢酸塩）を連続した３週間毎週５日ずつ投与することに
よって実験的に高血圧にされたラットを用いた。
同時に、１％塩類溶液を動物に投与した。
これらの動物の一群は、　ＤＯＣＡ溶液に加えて同時に
、前述の試験におけると同じ量で補酵素Ｑのみ。
カルニチンのみ、および両物質を併用して、それぞれ処
理した。
３週間の処理後、　ＤＯＣＡ処理された群の動物は１２
０をこえる動脈血圧値を示し、２つの薬品補酵素Ｑとカ
ルニチンを併用して処理した群の動物は正常のラットと
比べて動脈血圧の目立った変化を示さなかったが、補酵
素Ｑで処理した群およびカルニチンで処理した群の動物
ではどちらも明らかな変化があった。さらに、カルニチ
ンで処理した群と高血圧ラット対照群との間では全く差
が見られなかった。
この試験では実験的にラットに誘発された組織バーザル
血管症状の発生を阻止する能力について。
カルニチン＋補酵素Ｑ併用の場合が、それぞれを単独に
投与された場合との比較で示された。ラットには次の組
成をもつアテローム性高コレステロール食餌を与えた：
カゼイン２４チ、綿実油１゜チ２食塩５チ、糖６１％、
コレステロール０５％。
ビタミンＤ２２００　　ｍＵＳＴ／、ｊ９食餌。この食
餌で６週間飼育後、血しょう（漿）コレステロール測定
（７）上で全ての動物は殺された。一方、大動脈と心臓
は固定し組織テストをおこなった。
コレステロールビタミンＤ２食餌だけ与えたラットのほ
か同じ食餌とカルニチンで処理されたラットでは、高コ
レステロール症および大動脈と心筋レベルでの重い障害
の明らかな増加を示しだのに対し、カルニチン＋補酵素
Ｑの併用（補酵素Ｑｍｙ　５０　／ｋｇ経ロ、カルニチ
ンｍｙ　５００　／ｋｇ経口）で処理された群の動物で
は、前記のような食餌誘発（１３） 性アテローム性障害の程度は著１く低かった。
本発明はまた。心臓血管治療におけるユビキノン＋カル
ニチン併用に関連する治療産業上利用し得る観点のすべ
てに関係している。
本発明の基本的観点は、ユビキノン補酵素、好ましいの
は補酵素Ｑ１０１およびカルニチン又はアセチルカルニ
チン（好ましくはＬ型）を１：１００乃至１：２の比で
含み、他の適当な増量剤とともに例えばカプセル、錠剤
、ピル、顆粒、シロップ。
注射液の形とした医薬組成物で代表される。
製薬工程の常法で得られる医薬組成物の例を以下に記載
するがそれらに本発明は限定されるものではない。
１）アセチルＬ−カルニチン５００ｍ９と補酵素Ｑ、。
１０〜を含む錠剤 １１）Ｌ−カルニチン５００■と補酵素Ｑ１０５ｍ９を
含む（オペルキュレート）錠剤 １ｉｉ）　　Ｌ−カルニチン２５０ｍｇと補酵素Ｑ１ｏ
５０ｍ９ヲ含ム（オペルキーレニト）錠剤 ｉｖ）　　Ｌ−力ルニチン５０ｍ９と補酵素Ｑ１ｏ２５
■を含む丸薬（１４）

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　　カルニチンおよびアセチルカルニチンから選
    ばれた四級アンモニウム化合物とユビキノン補酵素との
    外場台により医薬的に許容できる増量剤を含むことを特
    徴とする代謝的な抗アノキシ活性及び組織エネルギー活
    性を有する医薬組成物。
  2. （２）　　ユビキノン補酵素が補酵素Ｑ、。であり、そ
    して四級アンモニウム塩がＬ型カルニチンである特許請
    求の範囲（１）の医薬組成物。
  3. （３）　　ユビキノン補酵素が補酵素Ｑ、。であり、四
    級アンモニウムがアセチル−Ｌ−カルニチンである特許
    請求の範囲（１）の医薬組成物。
  4. （４）補酵素誘導体と四級アンモニウム化合物が１：１
    ００から１：２までの比率で含まれる特許（６）　　カ
    プセル、錠剤、♂ル、顆粒、シロップ又は注射液の形で
    ある特許請求の範囲（１）乃至（５）の医薬組成物。
JP59026179A 1983-02-16 1984-02-16 心臓及び血管系の治療に使用するための代謝及びエネルギ−活性を有する医薬組成物 Granted JPS59186914A (ja)

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CH858/831 1983-02-16

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