JP2013530170A - 神経組織における神経発生を増大させるための方法における使用のためのアセチル−カルニチン - Google Patents
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Abstract
本明細書に説明される本発明は、神経組織における神経発生を増大させるための薬剤を調製するための、アセチルL-カルニチン、もしくはプロピオニルL-カルニチン、またはそれらの塩の使用に関するものであり、ここで、該増大した神経発生は、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防するのに有用である。
Description
本発明は、神経発生を増大させるためのアルカノイルL-カルニチンの使用に関する。
特に、本発明は、神経発生を増大させるための、アセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチンまたはそれらの塩の使用に関する。
神経発生または新たなニューロン細胞の誕生は、生体を発生させる上でのみ生じると考えられていた。しかしながら、近年の研究は、神経発生が実際、脊椎動物および無脊椎動物の両方の生体において成熟期へと続き、および成熟期を通じて続いていることを示した。神経幹細胞（NSC）は、哺乳類の中枢神経系（CNS）における新たなニューロンのための源である。NSCは、側脳室を裏打ちする脳室上衣および／または脳室下領域（SVZ）内に（Cell 1999; 97:703-716; Cell 1999; 96:25-34）、ならびに海馬形成の歯状回の中に（J. Neurobiol. 1998; 36:249-266）位置する。研究は、成体CNS内のNSCのいくつかの追加的な位置についての可能性を明らかにした（J. Neurosci. 1999; 19:8487-8497）。NSCの非対称性分割は、それらの数を維持しながら、迅速に分割する前駆体また前駆細胞の集団を生じる（Cell 1999; 96:25-34）。前駆細胞は、それらの増殖の程度およびそれらの運命を、分化および位置決定の両方の点において指示する、ある範囲の手掛かりに応答する。
成体における脳室系のNSCは、神経管を裏打ちする胚性脳室体幹細胞の対応物のようである。これらの胚細胞の後代は、遊走して、CNSを、分化したニューロンおよび神経膠として形成する（Developmental Neurobiology. 1991; pp 401-451）。NSCは、成体側脳室壁（LVW）において持続し、吻側移動経路から嗅球へと遊走するニューロン前駆細胞を生じる。そこで、NSCは、顆粒細胞および傍糸球体ニューロンへと分化する（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90:2074-2077）。実質的なニューロン死は、嗅球において生じ、LVW由来の遊走する前駆細胞によって満たされる失われたニューロンの持続的な置き換えについての必要性を作る（Neurosci. Lett. 2000; 291 : 17-20）。加えて、他の脳領域由来の失われたニューロンが、適切なニューロン突起および正確な標的細胞種類を有するシナプスを有する失われたニューロンの表現型へと分化するLVW由来の遊走する前駆細胞によって置き換えられることができるという徴候がある（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 1 1663- 1 1668; Nature 2000; 405:951-955）。
インビトロでの培養技術は、NSCの増殖および分化の調節に関与する外部シグナルを同定するために確立されてきた（Cell 1999; 96:25-34; Exp. Cell Res. 1999; 253:733-736）。有糸分裂促進因子EGFおよび塩基性FGFは、脳室壁および海馬から単離された神経前駆細胞の細胞培養増殖を可能にする（Science 1997; 276:66-71; Exp. Cell Res. 1999; 253:733-736）。これらの分割する前駆細胞は、未分化の状態で残っており、神経球として公知の細胞の大きなクローンへと発達する。有糸分裂促進因子の退薬および血清の添加の際に、前駆細胞は、脳の3つの細胞系譜であるニューロン、星状細胞、およびオリゴデンドロサイトへと分化する（Cell 1999; 97:703-716; Cell 1999; 96:25-34）。
特異的な増殖因子を添加して、形成される各細胞種類の割合を変化させることができる。例えば、CNTFは、神経前駆細胞を星状細胞の運命へと方向づけるよう作用する（Genes Dev. 1996; 10:3129-3140; J. Neurosci. 1998; 18:3620-3629）。甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニン（T3）は、オリゴデンドロサイトの分化を促進する（Genes Dev. 1996; 10:3129-3140）のに対し、PDGFは、前駆細胞によるニューロンの分化を増強する（Genes Dev. 1996; 10:3129-3140; Neuron 1997; 18:553-562）。近年、実際の成体の再生したニューロンが既存の脳回路に組み込まれ、神経学的欠損を寛解させることに寄与することが示された（Cell 2002; 1 10:429441）。興味深いことに、観察は、神経発生が、嗅球および海馬のレベルでのみ生じているというわけではないことも示した。この点において、この過程が、成体マウスの黒質においても生じ得ることが示唆され、パーキンソン病の治療のための研究の新たな分野を切り開いた（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100:7925-7930）。
神経前駆細胞を増殖させ、それらの細胞の運命を操作する能力は、特異的な細胞種類が失われた神経学的疾患のための移植療法のための多大なる含意を有する。例えば、パーキンソン病（PD）は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変質を特徴とする。PD患者のための先行移植治療は、黒質のドーパミン作動性ニューロンが、末期分化を受けている時に腹面中脳から採取した胎仔組織を用いた（Prog. Neurobiol. 1994; 44: 1-35）。これらの細胞が、それらの正常なシナプス標的である宿主線条体ニューロンとシナプス接触を形成する線条体へと移植された。このことは、患者に対する有意な機能的利点を伴って、ドーパミンの回転置換および放出を正常レベルに回復させる（Prog. Neurobiol. 1994; 44: 1-35）。しかしながら、胎仔組織の移植は、倫理的考慮およびドナー組織の不足によって限定されている。成体NSCの増殖および操作は、PD等の神経変性疾患のための移植片系戦略のために十分特徴づけられたある範囲の細胞を提供する。この目的のために、神経細胞種類の増殖および分化を統治する因子および経路の同定は、根本的に重要である。
研究は、EGFおよび塩基性FGFの両方の脳室内注入が、成体脳室壁細胞集団の増殖を誘導することを示した。EGFの場合、前駆細胞の隣接する線条体柔組織への広範な遊走が観察された（J. Neurosci 1996; 16:2649-2658; J. Neurosci 1997; 17:5820-5829）。加えて、成体ラットにおけるBDNFの脳室内注入は、嗅球および吻側移動経路において、ならびに、線条体、中隔、視床、および視床下部を含む実質構造において、新たに生じたニューロンの数を増加させる（J. Neurosci. 2001; 21 :6706-6717）。したがって、いくつかの研究は、LVWのSVZ内の前駆細胞の増殖が刺激されることができること、およびそれらの系譜が、ニューロンのまたは神経膠の運命へと誘導されることができることを示した。それにもかかわらず、インビボでの神経発生に影響することが公知の因子の数は少なく、それらの効果は有害であるかまたは限定されている。
先に言及したように、神経細胞種類の増殖および分化を統治する因子および経路の同定は、医学分野において根本的に重要である。
医学分野におけるアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの使用は、すでに公知である。
米国特許第4346107号は、例えば、老年性および初老性の精神運動衰退の状態において、ならびに老年性および初老性の認知症においてのように、脳代謝を損なった患者の治療的処置のためのアセチルL-カルニチンの使用に関する。
米国特許第4343816号は、典型的にはレイノー病等の末梢循環器疾患を有する患者の治療的処置のためのアセチルL-カルニチンの使用に関する。
WO9857629は、向精神性物質の限局的な乱用を包含する、DMS IVおよびAXIS II分類に基づいて、気分変調症（DMS IV）および抑うつ性の、癇癪的、気分循環性の人格として分類可能な気分障害を罹患している若年者の治療的処置のためのアセチルL-カルニチンの使用に関する。
WO03066041は、大うつ病性障害（NDG-MDD）を有する非認知症性老年対象におけるうつ病の治療的処置のためのアセチルL-カルニチンの使用に関する。
欧州特許第0256999号は、急性または慢性の末梢ニューロパチーによって影響される患者の治療的処置のためのアセチルL-カルニチンの使用に関する。
欧州特許第0498144号は、外傷性昏睡の治療的処置のためのアセチルL-カルニチンの使用に関する。この刊行物においても、アセチルL-カルニチンが、SPECT（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）によって測定される脳血流量を増加させることができることが報告されている。
欧州特許第0793962号は、重度に不能となる間欠性跛行を有する患者における慢性閉塞性動脈硬化症を治療するためのプロピオニルL-カルニチンの使用である。
新たなニューロンが、神経幹／前駆細胞（NSC）によって、寿命を通じて成体の海馬において生じることは十分に確立されている。神経発生は、学習、記憶、および気分調節に関与する外部至芸に応答する再生過程である。したがって、神経発生は、生体が、寿命を通じて環境変化に適応することを可能にする神経再生の重要な形態と考えられている。
海馬の神経発生速度は、身体活動、環境の富化、ストレス、気分障害、加齢、および神経変性障害等の生理学的または病理学的影響に関して有意に変化する。実際、加齢の間、成体の神経発生に加齢関連低下が存在する。この低下は、加齢している脳において増殖するための低下した刺激と関連した、低下した増殖に大部分が関する。自然なまたは刺激された海馬神経発生は、抗うつ薬の臨床効果において重要な役割を担っており、おそらく、低下した神経原性は、うつ病と関連した脳面積（海馬を含む）萎縮に関与し得る。アルツハイマー病（AD）において、該疾患に特徴的なニューロン損失を付随する低下した神経発生についての証拠も存在する。
医学の分野において、脳における正常なまたは病理学的な過程におけるニューロンの損失の予防のために神経発生を刺激するのに有用な、利用可能な新たな化合物、または公知の化合物の新たな使用を有する知覚された需要が理解されている。
本発明の説明
本発明は、神経組織における神経発生を増大させるための使用のための、アルカノイルL-カルニチン、またはその塩に関する。
本発明は、神経組織における神経発生を増大させるための使用のための、アルカノイルL-カルニチン、またはその塩に関する。
したがって、本発明の目的は、神経組織における神経発生を増大させるための使用のための、アセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチンまたはそれらの塩である。
本発明のさらなる目的は、神経組織における神経発生を増大させるための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであり、ここで、該増大した神経発生は、中枢神経系障害を予防するのに有用である。
本発明のさらなる目的は、神経組織における神経発生を増大させるための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであり、ここで、該増大した神経発生は、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防するのに有用である。
本発明のさらなる目的は、中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであり、ここで、該疾患または妨害は、齢または遺伝的素因によるニューロンの損失によって生じる。
本発明のさらなる目的は、中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであり、ここで、該疾患または妨害は、増大した神経発生に応答する。
本発明のさらなる目的は、神経組織における神経発生を増大させるための薬剤または栄養補助食品を調製するための、アセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチン、またはそれらの塩の使用であり、ここで、該増大した神経発生は、中枢神経系障害を予防するのに有用である。
本発明のさらなる目的は、神経組織における神経発生を増大させるための薬剤または栄養補助食品を調製するための、アセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチンまたはそれらの塩の使用であり、ここで、該増大した神経発生は、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防するのに有用である。
本発明のさらなる目的は、中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品を調製するための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの使用であり、ここで、該疾患または妨害は、齢または遺伝的素因によるニューロンの損失によって生じる。
本発明のさらなる目的は、中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品を調製するための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの使用であり、ここで、該疾患または妨害は、増大した神経発生に応答する。
本発明のさらなる目的は、中枢神経系障害を予防するために、神経発生を増大させることを必要とする患者に、好適な量のアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンを投与することによる、神経発生を増大させるための方法である。
本発明のさらなる目的は、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防するために、神経発生を増大させる必要のある患者に、好適な量のアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンを投与することによる、神経発生を増大させるための方法である。
本発明のさらなる目的は、神経発生を増大させるための方法であり、ここで、該増大した神経発生は、中枢神経系障害を予防する必要のある患者に、好適な量のアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンを慢性的に投与することによって、中枢神経系障害を予防するのに有用である。
本発明のさらなる目的は、神経発生を増大させるための方法であり、ここで、該増大した神経発生は、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防する必要のある患者に、好適な量のアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンを慢性的に投与することによって、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防するのに有用である。
本発明に従って予防されることのできる、遺伝的素因によるおよび／または加齢と連関した疾患または妨害は、神経変性障害、パーキンソン病およびパーキンソン障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、レビー小体病、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、老年認知症、他の認知障害、およびうつ病からなる群から選択される。
本発明に従って、神経の外傷性妨害（例えば、損傷した神経）または中枢神経系の外傷性妨害（例えば、外傷性昏睡）を有する患者を含まないことは明らかである。
「神経発生」は、インビボまたはインビトロでの神経細胞の増殖、分化、遊走、または生存として本明細書で定義される。好ましい実施態様において、神経細胞は、成体、胎仔、または胚性の神経幹細胞または前駆細胞である。また、神経発生は、細胞数の正味の増加、または細胞生存の正味の増大を指す。本明細書で使用する場合、「NSC」には、少なくとも、脳のすべての幹細胞、すべての脳前駆細胞、およびすべての脳前駆細胞が含まれるであろう。
本開示において、用語疾患または障害は、同じ意味を有することになっている。
アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの投与は、全身的にまたは患者の中枢神経系に直接であり得る。投与経路には、経口、皮下、経皮、腹腔内、筋肉内、静脈内、脳室内、実質内、髄腔内、頭蓋内、頬側、粘膜、点鼻、肺、および直腸投与、またはリポソーム送達系による投与が含まれる。
好ましくは、医薬組成物を用いて、神経発生（例えば、細胞の発達、増殖、遊走、生存、および／または分化）を刺激することによって疾患を予防する。予防のために、本発明の方法は、対象に、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンを0.1g／日〜4.00g／日の薬用量範囲で、好ましくは1〜2.00g／日の薬用量範囲で、最も好ましくは1.5g／日で単回用量または複数回用量で含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
本発明の組成物はさらに、生理学的に許容し得る担体を含み得る。
本発明によると、生理学的に許容し得る担体は、医薬的（すなわち、局所、経口、および非経口）適用に好適であるものとして当該分野で公知のいずれかの担体であり得る。好適な医薬担体および製剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed.) (Genarro, ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa.)に説明されている。
本発明の方法のいずれかを用いて、原発性パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、および脳炎後パーキンソン症候群を含むパーキンソン病（振戦麻痺）、パーキンソン症候群、急性ジストニア、遅発性ジスキネジア、および神経遮断薬悪性症候群を含む薬物誘発性運動障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病、慢性進行性舞踏病、遺伝性舞踏病）、譫妄（急性錯乱状態）、認知症、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、脳血管性認知症、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、ボクサー認知症、正常圧水頭症、全身不全麻痺、前頭側頭型認知症、多発梗塞性認知症、およびエイズ認知症を含む非アルツハイマー型認知症、加齢関連記憶障害（AAMI）、逆向性健忘、全健忘、様式特異的健忘、一過性健忘、安定健忘、および進行性健忘等の健忘、ならびにコルサコフ病等の神経学的疾患または障害の症状を予防し得る。
他の疾患および障害には、特発性起立性低血圧、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺（スティール‐リチャードソン‐オルスゼフスキー症候群）、梗塞、出血、または腫瘍と関連したもの等の小脳の構造傷害、フリードライヒ運動失調症、無ベータリポタンパク血症（例えば、バッセン‐コーンツバイク症候群、ビタミンE欠乏症）、レフサム病（フィタン酸蓄積症）、小脳性運動失調、多系統萎縮症（オリーブ橋小脳萎縮症）、毛細管拡張性運動失調症、およびミトコンドリア多系統障害と関連したもの等の脊髄小脳変性、急性散在性脳脊髄炎（感染後脳脊髄炎）、副腎白質萎縮症および副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経萎縮、HTLV関連脊髄症、および多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症および進行性仮性球麻痺、ならびにI型脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン病）、II型（中間型）脊髄性筋萎縮症、III型脊髄性筋萎縮症（ウォルファルト‐クーゲルベルク‐ウェランダー病）、ならびにIV型脊髄性筋萎縮症等の運動ニューロン障害が含まれる。
本発明の方法を用いて、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、およびネコを含むすべての哺乳類を治療することができる。好ましくは、本発明の方法を用いて、ヒトを治療する。一態様において、本発明は、細胞（例えば、幹細胞）を刺激して、失われたまたは破壊された神経細胞を置き換えるよう発達、増殖、遊走、生存、および／または分化することによって、神経学的障害についての再生性予防を提供する。このような細胞（例えば、幹細胞）のインビボでの刺激は、本発明の神経発生調節薬を適切な処方で細胞に（いずれかの経路を介して）局所的に投与することによって達成されることができる。
本発明における使用に好適な医薬組成物には、活性成分が、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量とは、（例えば、幹細胞または前駆細胞の）増殖を最適に刺激するのに有効な量を意味する。各剤形の個々の用量に含有される活性成分または成分類の単位含有量はそれ自体、必要な有効量が複数の薬用量単位（カプセルまたは錠剤またはそれらの組み合わせなど）の投与によって達成されることができるので、有効量を構成する必要がないことは認識される。加えて、いくつかの薬用量レベルで、有効量が、1週間、1か月、3か月、6か月、または1年以上の使用後まで、いずれの測定可能な効果も示さないかもしれないことは理解される（測定可能な効果は、変質がない可能性があり得る）。有効量の決定は、十分、当業者の能力内である。いずれかの特定の使用者について特異的な用量レベルは、齢、身体活動レベル、一般的な健康状態、および予防されるべき障害の重症度を含む種々の因子に依存する。
いずれの化合物についても、治療有効量は、細胞培養アッセイにおいてまたは動物モデル、通常、マウスまたはラットにおいてのいずれかで初期的に概算することができる。
また、動物モデルを用いて、適切な濃度範囲および投与経路を決定してもよい。次に、このような情報を用いて、ヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。
ヒト対象のための精確な有効量は、疾患状態の重症度、対象の一般的な健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の回数および頻度、反応感度、ならびに療法に対する耐性／応答に依存する。この量は、常規の実験によって決定されることができ、臨床医の判断内である。
アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの塩によって意味されるものは、毒性効果または副作用を招来しない酸を有するすべての塩である。
このような塩の非限定的な例は、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩および酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、リン酸グルコース、酒石酸塩および酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩である。
米国食品医薬品局認可の、医薬として許容し得る塩のリストは、刊行物Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217に与えられている。
アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンは、公知の化合物であり、それらの調製過程は、米国特許第4,254,053号に説明されている。したがって、それらの調達は、これらの製造物が今や長期間、市場にある限り非常に容易であり、ヒトへの投与に好適な等級に属している。
以下において報告される実験の部において示されるように、本発明に従ったアセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの神経原性活性は、それらの神経保護活性と相関しない。
実際、神経発生を誘導した濃度で、アセチルL-カルニチンおよびプロピオニルL-カルニチンは、アポトーシス性の核の百分率も、壊死の指標であるLDH酵素の活性も低下させなかった。
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明する。
実施例1
インビトロのALCは、マウス海馬から採取された成体神経前駆細胞のニューロン分化を調節する
序論
神経幹細胞から出発する成体神経発生を特徴づける細胞増殖、分化、遊走、および生存と関連した複雑なセットの事象は、成体期の間でさえ生じる。これらの事象は主として、脳の2つの個別の領域、すなわち、海馬歯状回における顆粒細胞下領域（SubGranular Zone（SGZ））および側脳室の壁における脳室下領域（SubVentricular Zone（SVZ））において生じており、そこでは、幹細胞が生存して、ニューロン分化に向けていくつかが移動する迅速に分割する前駆細胞を招来して、周期的かつ非対称的に分割することのできる好ましい微小環境（適所）であると考えられている。
インビトロのALCは、マウス海馬から採取された成体神経前駆細胞のニューロン分化を調節する
序論
神経幹細胞から出発する成体神経発生を特徴づける細胞増殖、分化、遊走、および生存と関連した複雑なセットの事象は、成体期の間でさえ生じる。これらの事象は主として、脳の2つの個別の領域、すなわち、海馬歯状回における顆粒細胞下領域（SubGranular Zone（SGZ））および側脳室の壁における脳室下領域（SubVentricular Zone（SVZ））において生じており、そこでは、幹細胞が生存して、ニューロン分化に向けていくつかが移動する迅速に分割する前駆細胞を招来して、周期的かつ非対称的に分割することのできる好ましい微小環境（適所）であると考えられている。
材料および方法
動物および、培養物中の海馬神経球の調製
Denis-Donini S. et al. J. Neuroscience, 2008において既に説明されたように、マウス海馬由来の成体幹細胞を調製し、神経球の形態で培養物中で維持した。特に、3〜5か月齢の雄CD1マウスを、動物実験法に従って用いた。
動物および、培養物中の海馬神経球の調製
Denis-Donini S. et al. J. Neuroscience, 2008において既に説明されたように、マウス海馬由来の成体幹細胞を調製し、神経球の形態で培養物中で維持した。特に、3〜5か月齢の雄CD1マウスを、動物実験法に従って用いた。
幹細胞／成体神経前駆細胞の増殖
4〜12回経代した神経球を解離し、異なる濃度のALC（0.1〜2mM））またはビヒクル中で、96ウェルプレートにおいて1×105個／mLの密度で播種した。24、48、72、および96時間後、存在する細胞ATPの量を測定するために、CellTiter-Glow（商標）Luminescent Kit（Promega）を用いて細胞を加工した。
4〜12回経代した神経球を解離し、異なる濃度のALC（0.1〜2mM））またはビヒクル中で、96ウェルプレートにおいて1×105個／mLの密度で播種した。24、48、72、および96時間後、存在する細胞ATPの量を測定するために、CellTiter-Glow（商標）Luminescent Kit（Promega）を用いて細胞を加工した。
幹細胞／成体神経前駆細胞の分化
分化のために、4〜12回経代した海馬神経球由来の細胞を解離し、約40,000個／cm2の密度で、マウスラミニン（2.5μg／cm2、Sigma）であらかじめ被覆したLab-Tek8ウェルパーマノックスチャンバースライド（Nunc, Wiesbaden, Germany）上に配置した。分化培地の組成は、Neurobasal-A、栄養補助剤B27、2mMのグルタミン、100U／100μg／mLのペニシリン／ストレプトマイシンであった。ALC（0.1〜2mM）またはビヒクルを培地に添加した。24時間後、免疫蛍光を用いたその後の分析のために、細胞を洗浄し、4％パラホルムアルデヒド中で20分間固定した。
分化のために、4〜12回経代した海馬神経球由来の細胞を解離し、約40,000個／cm2の密度で、マウスラミニン（2.5μg／cm2、Sigma）であらかじめ被覆したLab-Tek8ウェルパーマノックスチャンバースライド（Nunc, Wiesbaden, Germany）上に配置した。分化培地の組成は、Neurobasal-A、栄養補助剤B27、2mMのグルタミン、100U／100μg／mLのペニシリン／ストレプトマイシンであった。ALC（0.1〜2mM）またはビヒクルを培地に添加した。24時間後、免疫蛍光を用いたその後の分析のために、細胞を洗浄し、4％パラホルムアルデヒド中で20分間固定した。
免疫蛍光を用いた分析
ALC、ビヒクル、または参照薬の存在下での分化後に固定した細胞を、PBSで3回洗浄し、0.48％（容積／容積）Triton X-100（Sigma）を補充したPBSを用いた室温で5分間のインキュベーションによって透過させた。その後、細胞を以下の一次抗体、すなわち、抗ネスチン（マウスモノクローナル抗体、1：1200、Abcam、Cambridge, MA）、抗MAP-2（ウサギポリクローナル抗体、1：600、Chemicon）とともにインキュベートした。細胞を一次抗体中で、室温で150分間、8％（容積／容積）のヤギ血清を含有する溶液中でインキュベートした。用いた二次抗体は、16％（容積／容積）のロバ血清を含有する溶液中のAlexa Fluor 594抱合型ロバ抗マウス抗体（1：1400、Molecular Probes）、Alexa Fluor 488抱合型ロバ抗ウサギ（1：1600、Molecular Probes）であった。次に、核を、PBS中で調製したDraq5（1：2000、Alexis Biochemicals）を用いて対比染色した。スライドを、Fluorescent Mounting Medium（DakoCytomation, Glostrup）を用いて構築した。
ALC、ビヒクル、または参照薬の存在下での分化後に固定した細胞を、PBSで3回洗浄し、0.48％（容積／容積）Triton X-100（Sigma）を補充したPBSを用いた室温で5分間のインキュベーションによって透過させた。その後、細胞を以下の一次抗体、すなわち、抗ネスチン（マウスモノクローナル抗体、1：1200、Abcam、Cambridge, MA）、抗MAP-2（ウサギポリクローナル抗体、1：600、Chemicon）とともにインキュベートした。細胞を一次抗体中で、室温で150分間、8％（容積／容積）のヤギ血清を含有する溶液中でインキュベートした。用いた二次抗体は、16％（容積／容積）のロバ血清を含有する溶液中のAlexa Fluor 594抱合型ロバ抗マウス抗体（1：1400、Molecular Probes）、Alexa Fluor 488抱合型ロバ抗ウサギ（1：1600、Molecular Probes）であった。次に、核を、PBS中で調製したDraq5（1：2000、Alexis Biochemicals）を用いて対比染色した。スライドを、Fluorescent Mounting Medium（DakoCytomation, Glostrup）を用いて構築した。
各実験において、少なくとも5視野／ウェルの細胞（約150個に相当）を、それら、すなわち、未分化の幹前駆細胞、未成熟ニューロン、成熟ニューロン間で区別するために1以上の表現型マーカーに対して陽性である場合、定量化した。細胞を、60倍レンズを装填したECLIPSE E600蛍光顕微鏡（NIKON, Calenzano, Italy）を用いて、（細胞の受けた処理の性質に対して盲である）操作者によって計数した。すべての実験を、少なくとも5つの細胞調製物に関して実施し、各実験点を三つ組にした。
評価および細胞生存
ALC、ビヒクル、または参照薬であるの存在下での分化後、培地を回収し、LDH酵素の活性を、Cytotoxicity Detection Kit LDH（Roche Applied Science）を用いて、製造元の説明書に従って決定し、壊死による死滅を定量化した。並行して、アポトーシス性の死も評価するために、固定後、細胞核を、PBS中に希釈した0.8ng／mLのHoechst（Sigma-Aldrich）で標識した。アポトーシス性の核を、60倍レンズを装填したECLIPSE E600蛍光顕微鏡（NIKON, Calenzano, Italy）を用いて、（細胞の受けた処理の性質に対して盲である）操作者によって計数した。すべての実験を、少なくとも5つの細胞調製物に関して実施し、各実験点を三つ組にした。
ALC、ビヒクル、または参照薬であるの存在下での分化後、培地を回収し、LDH酵素の活性を、Cytotoxicity Detection Kit LDH（Roche Applied Science）を用いて、製造元の説明書に従って決定し、壊死による死滅を定量化した。並行して、アポトーシス性の死も評価するために、固定後、細胞核を、PBS中に希釈した0.8ng／mLのHoechst（Sigma-Aldrich）で標識した。アポトーシス性の核を、60倍レンズを装填したECLIPSE E600蛍光顕微鏡（NIKON, Calenzano, Italy）を用いて、（細胞の受けた処理の性質に対して盲である）操作者によって計数した。すべての実験を、少なくとも5つの細胞調製物に関して実施し、各実験点を三つ組にした。
結果
本研究において、微小管関連タンパク質2（MAP2）を、ニューロン特異的マーカーとして用いた。MAP-2は、脳組織の主要な微小管関連タンパク質である。MAP2が、いくつかの種類のニューロンにおいて、その多よりも高いレベルで発現するという何らかの徴候がある。MAP2は、微小管重合を促進し、かつ微小管上に側鎖を形成することが公知であり、後者は、神経発生において必須の工程である。また、ニューロフィラメント、アクチン、および他の要素の細胞骨格と相互作用する。
本研究において、微小管関連タンパク質2（MAP2）を、ニューロン特異的マーカーとして用いた。MAP-2は、脳組織の主要な微小管関連タンパク質である。MAP2が、いくつかの種類のニューロンにおいて、その多よりも高いレベルで発現するという何らかの徴候がある。MAP2は、微小管重合を促進し、かつ微小管上に側鎖を形成することが公知であり、後者は、神経発生において必須の工程である。また、ニューロフィラメント、アクチン、および他の要素の細胞骨格と相互作用する。
陽性の神経発生調節因子であるバルプロ酸（VPA）と比較して、マウス海馬由来の成体神経球では、ALCが、幹細胞／成体前駆細胞の成熟および未成熟ニューロンへの分化に及ぼす用量依存的強化効果を有することが示された（図１）。実際、ALCは、培養物中のMAP-2陽性細胞の百分率の増加によって示されるように、顕著な濃度依存的海馬神経原性活性を有する。
また、ALCの海馬神経発生活性を、免疫蛍光染色による培養されたニューロンのMAP-2染色（緑色）によって評価した。核をDraq5で染色した（図２）。
ALCの神経原性活性は、神経保護活性と相関しない。実際、神経発生を誘導した濃度で、ALC（100μM、300μM、または1mM）は、アポトーシス性の核の百分率を低下させることもせず（図３）、壊死の指標であるLDH酵素の活性を低下させることでさえもしなかった（図４）。
また、神経幹細胞によって優勢に発現する中間径フィラメントタンパク質であるネスチンを特異的マーカーとして用いた。実際、神経幹細胞に用いられる培養条件下に置くと、ネスチン陽性細胞のみが球を形成する。特に、成熟ニューロンは、MAP2に対して陽性であり、かつネスチンに対して陰性であり、未成熟ニューロンは、MAP2およびネスチンの両方に対して陽性であり、幹／前駆細胞は、MAP2に対して陰性であり、かつネスチンに対して陽性であり、ならびに前駆細胞は、MAP2およびネスチンの両方に対して陰性である（図５）。
ALCによる処理は、濃度依存性様式で成熟ニューロンの数および未成熟ニューロンの数を増加させ、ALCは、幹／前駆細胞の数に何ら効果を有さず、かつ前駆細胞の数を減少させた。
図１〜６に報告された実験データは、ALCおよびPLCが、成体マウス海馬ニューロン前駆細胞のニューロン分化を促進することができることを示す。特に、ALCは、成熟ニューロンおよび未成熟ニューロンの両方の数を増加させ、未分化の幹／神経前駆細胞の分集団の数を減少させ、その保護効果によらない活性を実行する。
実施例2
マウス海馬から採取された成体神経前駆細胞のニューロン分化の調節に関するALC PLCおよびLCのインビトロでの比較
実施例2において、実施例1についてのものと同じ実験手順を用いることによって、成体神経前駆細胞のインビトロモデルにおける成体海馬神経発生の調節因子としてのALC（1mM）の活性を、プロピオニル-L-カルニチン（PLC）（0.3〜1mM）およびL-カルニチン（LC）（0.3〜1mM）のものと比較した。図６に報告するように、ALCと比較して、PLCは、NPCニューロン分化に関する、あまり効能のない活性化因子であるように見えた。実際、PLCは、成熟ニューロンおよび未成熟ニューロンの両方の数を増加させ、かつ未分化の幹／神経前駆細胞の分集団の数を減少させたが、ALCと比較してその程度は小さかった。対照的に、LCは、何ら効果を有さなかった。その上、本結果は、NPC分化に及ぼすALCおよびPLCの効果が、新たに生じた未成熟または成熟ニューロンに及ぼす神経保護効果によるものではないことを示した。
マウス海馬から採取された成体神経前駆細胞のニューロン分化の調節に関するALC PLCおよびLCのインビトロでの比較
実施例2において、実施例1についてのものと同じ実験手順を用いることによって、成体神経前駆細胞のインビトロモデルにおける成体海馬神経発生の調節因子としてのALC（1mM）の活性を、プロピオニル-L-カルニチン（PLC）（0.3〜1mM）およびL-カルニチン（LC）（0.3〜1mM）のものと比較した。図６に報告するように、ALCと比較して、PLCは、NPCニューロン分化に関する、あまり効能のない活性化因子であるように見えた。実際、PLCは、成熟ニューロンおよび未成熟ニューロンの両方の数を増加させ、かつ未分化の幹／神経前駆細胞の分集団の数を減少させたが、ALCと比較してその程度は小さかった。対照的に、LCは、何ら効果を有さなかった。その上、本結果は、NPC分化に及ぼすALCおよびPLCの効果が、新たに生じた未成熟または成熟ニューロンに及ぼす神経保護効果によるものではないことを示した。
Claims (15)
- 神経組織における神経発生を増大させるための使用のための、アセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチンまたはそれらの塩。
- 神経組織における神経発生を増大させるための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記増大した神経発生が、中枢神経系障害を予防するのに有用である、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- 神経組織における神経発生を増大させる薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記増大した神経発生が、加齢または遺伝的素因による中枢神経系障害を予防するのに有用である、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- 前記中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記疾患または妨害が、齢または遺伝的素因によるニューロンの損失によって生じる、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- 前記中枢神経系の疾患または妨害の予防のための薬剤または栄養補助食品としての使用のための、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンであって、ここで、前記疾患または妨害が、増大した神経発生に応答する、アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチン。
- アセチルL-カルニチンまたはプロピオニルL-カルニチンの塩が、塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸マグネシウム、リン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩および酸性フマル酸塩、フマル酸マグネシウム、乳酸塩、マレイン酸塩および酸性マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸性シュウ酸塩、パモ酸塩、酸性パモ酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、リン酸グルコース、酒石酸塩および酸性酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムチン酸塩、酒石酸マグネシウム、2-アミノ-エタンスルホン酸塩、2-アミノ-エタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸塩、酒石酸コリン、トリクロロ酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
- アセチルL-カルニチン、またはプロピオニルL-カルニチンが、0.1〜4.00g／日の用量で、好ましくは1〜2.00g／日の用量で、最も好ましくは1.5g／日の用量で、単回用量または複数回用量で投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
- アセチルL-カルニチン、またはプロピオニルL-カルニチンが、経口、皮下、経皮、腹腔内、筋肉内、静脈内、脳室内、実質内、髄腔内、頭蓋内、頬側、粘膜、点鼻、肺、直腸、またはリポソーム投与から選択される経腸または非経口経路によって投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
- 本発明に従って予防することのできる、遺伝的素因によるおよび／または加齢と連関した疾患または妨害が、神経変性障害、パーキンソン病およびパーキンソン障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、レビー小体病、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、老年認知症、他の認知障害、およびうつ病からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
- 神経発生を増大させるのに好適な量のアセチルL-カルニチン、もしくはプロピオニルL-カルニチン、またはそれらの塩を、中枢神経系障害を予防することを必要とする患者に投与することによる、中枢神経系障害を予防するための方法。
- 前記中枢神経系障害が、加齢または遺伝的素因による、請求項１０に記載の方法。
- 中枢神経系障害を予防することを必要とする患者に、中枢神経系障害を予防するのに好適な量のアセチルL-カルニチンもしくはプロピオニルL-カルニチンまたはそれらの塩を投与することによる、神経発生を増大させるための方法。
- 前記中枢神経系障害が、加齢または遺伝的素因による、請求項１２に記載の方法。
- 前記増大した神経発生が、中枢神経系障害を予防することを必要とする患者に、好適な量のアセチルL-カルニチン、もしくはプロピオニルL-カルニチン、またはそれらの塩を慢性的に投与することによって、中枢神経系障害を予防するのに有用である、神経発生を増大させるための方法。
- 前記中枢神経系障害が、加齢または遺伝的素因による、請求項１４に記載の方法。
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