KR0136790B1 - 페리오퍼레이티브 치료에 유용한 4-치환 이미다졸 유도체를 포함하는 약제 - Google Patents

페리오퍼레이티브 치료에 유용한 4-치환 이미다졸 유도체를 포함하는 약제

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Abstract

내용 없음

Description

페리오퍼레이티브 치료에 유용한 4-치환 이미다졸 유도체를 포함하는 약제
본 발명은 라세미체 및 덱스트로 -4-[1-(2,3,-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 이들의 비독성의 제약학적으로 허용가능한 염의 페리오퍼레이티브(perioperative)사용에 관한 것이다. 이들 4-치환 이미다졸 화합물의 존재 하에서는, 요구되는 외과적 마취 수준을 얻기 위하여, 보다 적은 양의 마취제를 사용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 순환 카테콜라민을 감소시키므로써, 페리오퍼레이티브 기간 동안에 받게 되는 스트레스를 감소시킨다.
메데토미딘이라고 알려진 하기 일반구조식(I)을 갖는 라세미 -4-[1-(2,3,-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸은, 선택적이며 효능있는 α₂-아드레노수용체 동근 (α₂-adrenoreceptor agonist)이다. 이것은 일찍이, 예컨대 유럽 특허 공고 제 72615호에서는 항 고혈압제로서, 그리고 유럽 특허 공고 제187471호에서는 수의학적 진정-진통제로서 개시되었다.
또한 이 화합물은 불안해소효과(anxiolytic effect)를 가지므로, 일반적인 불안, 공황병(panic disorder) 및 다양한 종류의 자폐증 증상의 치료에 사용 될 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 1개의 비대칭 탄소 원자를 가질 때, 2개의 광학적 활성 입체 이성질체의 라세미 혼합물인 이 화합물은 그의 d -및 ℓ-에난티오머(enantiomer)로 분리될 수 있다. 특히, d-에난티오머는 놀랍게도 높은 선택도 및 α₂-아르레노수용체 동근오르서의 능력을 보이는 것으로 발견되었다.
공지의 항 고혈압 약제인 클로니딘(US특허 3202660)은 최근에 페리오퍼레이티브 분야에서의 사용을 위한 유용한 성질을 보이는 것으로 보고되고 있다. 이들 관찰은 하기 2개의 논문에 보고되어 있다 : 플락크 J.W., 블로르 B.C, 플락크 W.E, 윙 D., S., 스테드 S.W., 락크스 H. : 관상 보조 외과 수술을 받은 환자에 있어서 개선된 헤모다이나믹 및 아드레날린 안정성을 갖는 클로니딘(clonidine)에 의한 감소된 마취제 요구량; Anesthesiology 67;909-917, 1987, 및 기그논 M., 칼빌로 O., 퀸틴 L. : Anesthesia and hypertension :페리오퍼레이티브 헤모다이나믹 및 이소플루란 요구량에 있어서의 클로니딘의 효과; Anesthesiology 67:901-908, 1987.
첫 번째 논문은 관상 동맥 보조 이식 수술을 받는 환자의 연구에 관한 것이다. 클로니딘은 예비약제로서 뿐만 아니라 내수술적(intraoperatively)으로도 사용된다. 클로니딘의 투여는 마취제 요구량에 있어서의 감소 및 카테콜라민의 플라스마 농도를 감소시킨다. 두 번째 논문은 고혈압 환자에게 페리오퍼레이티브 헤모다이나믹 상의 클로니딘 예비약제(premedication)의 영향에 대한 연구에 관한 것이다. 클로니딘은 고혈압 환자에게 있어서 심박도수 및 혈압의 불안정성을 감소시키고 마취제에 대한 요구량을 약 40%정도 감소시킨다.
이제, 4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸의 d-에난티오머 및 메데토미딘, 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염이 포유 동물의 페리오퍼레이티브 치료에 유용한 성질을 보인다는 것을 발견하게 되었다. d-에난티오머는 특히 이 점에서 유용하다.
그러므로 본 발명은, 수술하는 동안 스트레스를 주는 자극에 대한 자율신경계의 반응을 감소시키기 위하여 포유 동물의 페리오퍼레이티브 처리용 약제로서 사용될 수 있는 라세미 또는 덱스트로 4-[1-2,3-(디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 또는 이들의 비독성인 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하여 구성되는 약제를 제공한다.
본 발명은 또한 덱스트로 4-[1-(2,3,-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 또는 이의 비독성 제약학적 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물도 제공한다.
메데토미딘 및 그의 d-에난티오머는 수술하는 동안 필수적으로 마취제 요구량 및 기타 스트레스 인자를 감소시킨다.
할로탄(halothane)으로 마취시킨 개에 있어서 이들 화합물의 심장 혈관 효과 및 MAC-회피(MAC=최소 폐포 농도)는 다음과 같이 보고된다:
수컷 개 (8내지 11kg)에게 산소 내 할로탄의 마스크 흡입에 의해 마취를 유도한다. 기관삽관법(tracheal intuvation) 후, 노르모카르비아(CO2ET-4.5%)를 유지하기 위하여 통기를 조절하였다. 1)동맥 내 혈액 가스측정 및 압력 기록(대퇴골 동맥)을 위하여 ; 2)폐동맥 및 중심 정맥압의 모니터 및 심장박출량(열회석)분석을 위하여; 그리고 3) 정맥내 유동 및 약제투여를 위하여, 카테테르(catheters)를 삽입하였다. 말단-변동(tidal)할로탄 및 CO₂농도(적외선 분석), 심박도수 및 리듬 (EKG 의 납(lead) II), 전신동맥압, 중심 정맥압 및 폐동맥압을 계속해서 관찰하고 기록하였다. 절연 블랭킷(blanket) 및 가열 램프에 의하여 코어 온도를 37℃로 유지하였다. 2시간의 평형 기간후, 할로탄에 대한 MAC를 상기한 바와 같이 측정하고(니콜 E.A.,루이스 G.L.,프로코키메르 P.G., 메즈 M. : 쥐 및 개에 있어서, 아미노필린 처리에 의해 할로탄 마취 요구량이 영향을 받지 않았다. 마취학 65 : 637-641,1986), 기초 헤모다이나믹 기능(평균 동맥 혈압, 심박도수, 중심 정맥압, 폐동맥 확장기 혈압, 폐동맥 수축기 혈압, 심장 박출량 및 유도된 전신 혈관 저항성)을 분석하였다. 할로탄에 대한 그 각각의 MAC로 개를 유지시키면서, 15분에 걸쳐 우동맥 출구를 통하여 각각의 3가지 투여량(1,3 및 10㎍/kg)에서의 별도 실험으로서, DL-(n-7), D-(n-5), 및 L-형태의 메데토미딘을 투여하였다. 주입 종결 10분 후 (이시간에서 프로필은 안정하다), 헤모다이나믹 기능을 재분석하였다. 또한 이 시간에서 1) 가스 이완 및 산/염기 상태의 측정을 위해, 그리고 2)순환 노레피네피린의 측정을 위하여 동맥 혈액을 채취하였다. 그후 MAC측정을 반복한 다음, 메데토미딘의 연속적 투여량을 공급하고 이를 반복하였다. ANOVA에 의하여, 그리고 연이어 본페로니 보정 (Bonferronicorrection)에 의해 짝지은(paired) t -테스트에 의하여 자료를 비교하였다.
0.05보다 적은 p값은 통계적 의미에 대한 수준으로 생각되었다.
DL -메데토미딘 투여에 따라 할로탄에 대한 MAC 는, 최고 투여량(10㎍/kg)에서 할로탄 MAC가 0.1%보다 적은 정도까지, 투여량에 의존하여 상당히 감소하였다.
이 효과는 D-이성질체에 의해서도 모사될 수 있는 반면, L-이성질체는 이 효과가 없다. 어떠한 이성질체도 평균 동맥압은 변화시키지는 않는 한편, 오직 D-이성질체만이 심박도수 및 심장 박출량을 현저히 감소시켰다.
결과 : 할로탄에 대한 MAC는 투여량 의존 방식으로 메데토미딘의 투여에 따라 상당히 감소하였다. D-에난티오머는 동일한 MAC-회피 효과를 보인다. (표 1).
[ 표 1] : MAC에 미치는 메데토미딘 및 d-에난티오머의 영향
Figure kpo00001
표 2 및 표 3은 화합물의 투여로부터 초래된 감소된 심박도수 및 심장 출력량을 나타낸다.
[표 2] : 1 MAC할로탄에서의 심박도수(비이트/분)에 미치는 메데토미딘 및 d-에난티오머의 영향
Figure kpo00002
[표 3] : 1 MAC할로탄에서의 심장 출력량에 미치는 메데토미딘 및 d-에난티오머의 영향
Figure kpo00003
화합물은 i.v., i.m.,또는 경구적으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량 범위는 1㎍/kg 이다.
치아 수술전 예비약제로서 메데토미딘 :임의의 순서, 교차, 위약-조절상 II (placebo-controlled phase II)임상적 조사에서의 외과적 제 3 구치를 뽑기 20-30분 전 건강한 10개의 대상체에 대하여, 예비약제로서 라세미메데토미딘을 제공하였다(50㎍, 정맥 내). 리도카인/에피네프린으로 국부 마취를 하였다. 각 환자는 적어도 3주 내에 별도의 2가지 수술을 받았다. 환자 및 치과의사 모두에 의하여 위약(placebo)에 비하여 메데토미딘이 명백하게 월등한 것으로 평가되었다 (표 4참조). 헤모다이나믹 변수, 임상 화학시험, 및 환자의 주관적 보고 그 어디에서도, 부작용은 발견되지 않는다.
[표 4] : 외과적 제 3구치를 뽑기 전 예비약제로서의 메데토미딘의 효과 (10명의 환자, 양쪽 수술)
Figure kpo00004

Claims (4)

  1. 라세미 또는 덱스트로 4-[1-(2,3,-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 비독성 염을 포함하여 구성되는 수술하는 동안 스트레스를 주는 자극에 대한 자율 신경계의 반응을 감소시키기 위한 포유 동물의 페리오퍼레이티브(perioperative)치료용 약제.
  2. 제 1항에 있어서, 덱스트로 4-[1-(2,3,-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 약제가, 국부 마취 또는 전신 마취가 있거나 없는 수술 전에 불안 해소 진통성 예비약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 약제가, 마취 효과를 제공하여 마취제 요구량을 감소시키는 진정 진통제로서 수술전에 투여되어 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
KR1019890002361A 1988-02-29 1989-02-27 페리오퍼레이티브 치료에 유용한 4-치환 이미다졸 유도체를 포함하는 약제 KR0136790B1 (ko)

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