DK175282B1

DK175282B1 - Anvendelse af 4-[1-(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imidazol til fremstilling af lægemidler til perioperativ anvendelse

Info

Publication number: DK175282B1
Application number: DK198900464A
Authority: DK
Inventors: Mervyn Maze; Mika Scheinin
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-02
Publication date: 2004-08-09
Also published as: GB2215206B; ATE101514T1; GB8804683D0; DE68913054D1; JP2856410B2; KR890012647A; EP0331374B1; GB2215206A; AU3027289A; EP0331374A3; CA1338556C; AU611262B2; IE890639L; HUT51139A; DK46489A; EP0331374A2; HU202751B; JPH01294623A; KR0136790B1; ZA891493B

Description

i DK 175282 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af racemisk eller dextro-4-[1 -(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imidazol og ugiftige, farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af et lægemiddel til perioperativ 5 behandling af pattedyr til nedsættelse af det autonome nervesystems reaktioner på stressgivende stimuli under operation. Ved tilstedeværelse af de 4-substituerede imidazolforbindelser behøves der en mindre mængde bedøvelsesmiddel til opnåelse af en given grad af kirurgisk 10 anæstesi. Disse forbindelser nedsætter også mængden af cirkulerende katekolaminer og nedsætter herved det stress som hjerte-karsystemet er udsat for i den perioperative periode.

Racemisk 4-[1-(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imida-15 zol, der er kendt under betegnelsen medetomidin og som har formel I

ch3

ir-Q

I CH., CH-.

20 H 3 3 er en selektiv og kraftigt virkende c^-adrenoreceptor-agonist. Forbindelsen er tidligere angivet i fx europæisk patentpublikation nr. 72.615 som antihypertensivt 25 middel og i europæisk patentpublikation nr. 187.471 som et veterinært sedativt-analgetisk middel.

Det er tidligere iagttaget at denne forbindelse også har anxiolytiske virkninger og derfor kan bruges ved behandling af almene angsttilstande, paniske forstyr-30 reiser og forskellige slags tilbagetrækningssystemer.

Eftersom forbindelsen med formel I indeholder ét asymmetrisk kulstofatom kan forbindelsen, der er en racemisk blanding af to optisk aktive stereoisomerer, op-spaltes i d- og 1-enantiomererne. Navnlig d-enantiomeren 35 har vist sig at have overraskende høj selektivitet og styrke som c^-adrenoceptor-agonist.

I DK 175282 B1 I

I I

I Det er for nyligt oplyst at klonidin, et kendt H

I antihypertensivt lægemiddel (se US patentskrift nr. H

I 3.202.660) har værdifulde egenskaber til anvendelse på H

I det perioperative område. Disse iagttagelser er rappor- H

I 5 teret i to afhandlinger: J.W. Flacke, B.C. Bloor, W.E. f I

I Flacke, D. Wong, S. Dazza, S.W. Stead og H. Laks: Reduced H

I narcotic requirement by clonidine with improved hemody- ‘· H

I namic and adrenergic stability in patients undergoing H

I coronary bypass surgery, Anesthesiology 67, 909-917, 1987 H

I 10 og M. Ghignone, 0. Calville og L. Quintin: Anesthesia H

I and hypertension: The effect of clodinine on perioperat- H

I ive hemodynamics and isoflurane requirement, Anesthesio- H

I logy 67: 901-908, 1987.

I Den første af disse afhandlinger beskriver H

I 15 en undersøgelse af patienter som blev underkastet koro- H

I nar-arterie bypass-trahsplantationsoperationer. Kloni- H

I din blev givet som præmedicinering så vel som intraope- H

I rativt. Indgiften af klonidin bevirkede nedsættelse i I

I behovet for anæstesi og nedsatte plasmakoncentrationen H

I 20 af katekolaminer.- Den anden af afhandlingerne beskriver H

I en undersøgelse af indvirkningen af klonidin-formedici- I

I nering på perioperativ hæmodynamik hos hypertensive pa- I

I tienter. Klonidin nedsatte hjerteratens labilitet og H

I blodtrykket hos hypertensive patienter, og anæstesibeho-

I 25 vet gik ned med ca. 40%s. H

I Det har nu vist sig at medetomidin og d-enantio- I

I meren af 4-(1-(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imidazol og I

I farmaceutisk acceptable salte deraf har egenskaber som r H

I gør dem nyttige ved perioperativ pleje af pattedyr, d- H

I 30 enantiomeren er særlig nyttig i så henseende. ^ H

I Opfindelsen angår følgelig racemisk eller dextro- H

I 4-[1-(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-IH-imidazol eller ugiftige,

I farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af H

I medikanter til perioperativ behandling af pattedyr for at I

I 35 nedsætte det autonome nervesystems reaktioner på stress- I

I givende stimuli under operationen. H

3 DK 175282 B1

Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat der som virksom bestanddel indeholder dextro-4-[1-(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imidazol eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farma-5 ceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

Medetomidin og d-enantiomeren deraf nedsætter væsentligt anæstesibehovet og andre stress-faktorer under operationen. De MAC-nedsættende (MAC: mindste alveolære koncentration) og kardiovaskulære virkninger af 10 disse forbindelser hos halotan-anæsteserede hunde blev undersøgt som følger:

Der blev fremkaldt anæstesi ved maske-inhalation af halotane i oxygen hos hanhunde af racen beagle og med en vægt på 8-11 kg. Efter inkubering af luftrøret ved 15 ventilationen kontrolleret til opholdelse af normokarbi (CO2 -4,5%). Der blev indsat katetere perkutant: 1) intraarteriel blodgasbestemmelse og trykregistreren (lårarterie); 2) overvågning af pulmunært arterielt og centralt venøst tryk og bedømmelse af minutvolumen (ter-20 mofortynding); og 3) indgift af intravenøs væske og lægemiddel. Der vistes og registreredes kontinuerligt koncentrationen af halotane og af CC^ i udåndingsluften (end-tidal) (infrarød analyse), hjerterate og hjerterytme (afledning II i elektrokardiogrammet), systemisk arterietryk, 25 centralt venetryk og pulmonært arterietryk. Hjertetemperaturen holdes på 37°C med isolerende tæpper og varme-lamper. Efter en ækvilibreringsperiode på 2 timer blev MAC for halotane bestemt som beskrevet tidligere (E.A.

' Nicholls, G.L. Louis, P.G. Prokocimer, M. Maze: Halo- 30 thane anesthetic requirements are not affected by amino-phylline treatment in rats and dogs. Anesthesiology 65: 637-641, 1986) og den hæmodynamiske basisliniefunktion (arterielt middelblodtryk, hjerterate, centralt venetryk, pulmonært arterielt diastolisk tryk, pulmonært arterie-35 tilstoppet tryk, minutvolument og afledet systemiske karmodstand) blev bedømt. Medetomidin i DL- (n-7), D-(n-5) og L-formerne blev indgivet ved særskilte forsøg

I DK 175282 B1 I

I 4 I

I i hver tre forskellige doser (1,3 og 10 pg/kg) gennem I

I den højre arterie-port i løbet af 75 minutter mens hun- I

den blev holdt på sin individuelle MAC for halotane. Ti I

I minutter efter afslutningen af infunder ingen (på hviLket I

I 5 tidspunkt profilen var stabil) blev den hæmodynamiske I

funktion bedømt på ny. Også på dette tidspunkt blev ar- I

I terieblod opsamlet med henblik på 1) måling af gasspæn- ^ I

dinger og syre/base-status; og 2) cirkulerende norepine- I

I prin. · MAC-bestemmelsen blev derefter gentaget hvorefter I

10 den efterfølgende dosis af medetomidin blev indgivet og I

rutinen gentaget. Data blev sammenlignet ved ANOVA til I

gentagende målinger og derefter ved den parerede t-test I

med Bonferroni korrektion. En p-værdi på < 0,05 blev an- I

I set som niveauet for statistisk signifikans. MAC for halo- I

15 tane gik signifikant ned efter indgift af DL-medetomidin I

på dosisafhængig måde i en sådan grad at halotane-MAC- I

værdien ved den højeste dosis (10 pg/kg) var under < 0,1%. I

Denne virkning efterlignes af D-isomeren, mens I

L-isomeren var uden virkning. Ingen af isomererne ændrede I

20 det gennemsnitlige arterietryk og kun D-isomeren nedsat-' " I

te væsentligt hjerteraten og minutvolumenet. I

I Resultater: MAC for halotane gik væsentligt ned efter I

I indgift af medetomidin på dosisafhængig måde. D-enantio- I

25 meren havde den samme MAC-nedsættende virkning (tabel 1). I

I Tabel 1 I

Virkning af medetomidin og dets d-enantiomer på MAC I

I

Halotane i udåndingsluft (end-tidal halo- I

20 tane), rumfangs% I

Dosis medetomidin d-enantiomer I

I pg/kg X+SD (standardafvigelse) X+SD I

I o 0,90+0,07 1,00+0,16 I

I 1 0,73+0,21 0,65+0,14 I

35 3 0,35+0,19 0,40+0,09 I

10 0,05+0,09 0,11+0,07 I

5 DK 175282 B1

Tabellerne 2 og 3 viser den nedsatte hjerterate og minutvolumen som fremkommer ved indgift af forbindelserne .

5 Tabel 2 * Virkning af medetomidin og dets d-enantiomer på hjerte- raten (slag pr. minut) ved 1 MAC halotane_ r

Dosis medetomidin d-enantiomer pg/kg X+SD (bpm) X+SD (bpm) 10 0 111+15 116 + 6 1 89+14 86+9 3 76+10 64+9 10 63+10 57+6 15

Tabel 3

Virkning af medetomidin og dets d-enantiomer på minut-volumen ved 1 MAC halotane_ 20 Dosis medetomidin d-enantiomer pg/kg X+SD (1/min.) X+SD (1/min.) 0 2/25+0,85 2,61+0,36 1 1,43+0,53 1,71+0,73 3 0,93+0,22 1,07+0,14 25 10 0,86+0,25 0,97+0,09

Forbindelserne kan indgives intravenøst, intramus-kulært og oralt. Det foretrukne dosisområde er 1 pg/kg-10 pg/kg.

30 Medetomidin kan anvendes til formedicinering før tandbehandling på følgende måde: 50 pg racemisk medetomidin blev indgivet intravenøst til 10 raske personer som for-medicinbehandling 20-30 minutter før tandkirurgisk udtrækning af den tredje molar i en klinisk under-35 søgelse i tilfældig rækkefølge under cross-over og placebokontrollerede i fase II. Lokalbedøvelse skete med lidokain/epineprin. Hos hver af patienterne foregik der

I DK 175282 B1 I

I I

I to operationer adskilt med mindst tre uger. Begge pa- I

I tienterne og tandlægen bedømte medetomidin som klart I

I overlegen og placebo (se tabel 4). Der blev ikke kon- I

I stateret nogen ugunstige virkninger, hverken i de hæmo- I

I 5 dynamiske parametre, klinisk-kemiske prøver eller pa- I

I tienternes subjektive udsagn. f I

I Tabel 4 v I

I Effektivitet af medetomidin som forbehandling før tand- I

I 10 kirurgisk tredje molar udtrækning (10 patienter, bila- I

I terate operationer)_ I

I Racemisk mede- begge læge- placebo

I tomidin, bedre midler, ens bedre I

I Patientens fore- I

I trukne behandling 8 2 0 I

I 1 ^ Effektivitet bedømt I

I af tandlægen 10 0 0 I

I 20 I

I 25 I

I 35 I

30 I

Claims

1. Anvendelse a£ racemisk eller dextro-4-[1-(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imidazol eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af 5 et lægemiddel til perioperativ behandling af pattedyr i for at nedsætte det autonome nervesystems reaktioner på stressgivende stimuli under operationen.

2. Anvendelse ifølge krav 1 af dextro-4-[1-{2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imidazol eller et ugiftigt, farma- 10 ceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til perioperativ behandling af pattedyr.

3. Anvendelse ifølge krav krav 1 eller 2, til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til angiolytisk analgetisk forbehandling forud for en operation med el- 15 ler uden lokal eller general anæstesi.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 til fremstilling af et lægemiddel til præoperativ anvendelse som sedativt analgetikum til potentiering af virkningen.af anæstetika og dermed til nedsættelse 20 af behovet for anæstetikum.

5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder dextro-4-{1-(2,3-dimetylfenyl)-ætyl]-1H-imidazol eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt bære- 25 stof eller fortyndingsmiddel. ♦ 1 35