JP2012508765A - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用するタンパク症の治療 - Google Patents
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用するタンパク症の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012508765A JP2012508765A JP2011536511A JP2011536511A JP2012508765A JP 2012508765 A JP2012508765 A JP 2012508765A JP 2011536511 A JP2011536511 A JP 2011536511A JP 2011536511 A JP2011536511 A JP 2011536511A JP 2012508765 A JP2012508765 A JP 2012508765A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- patient
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
【選択図】図2
Description
[0001]本出願は、そのそれぞれが、本明細書中で参考文献としてその全てが援用される、2008年12月10日に出願された米国特許仮出願61/121,373号、及び2008年11月13日に出願された61/114,219号に対する、35U.S.C.§119(e)に基づく優先権を主張するものである。
[0002]本発明は、タンパク症、特にパーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮症(MSA−この名称は、最初三つの別個の用語:シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質変性症(SD)、及びオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)を含んでいた)、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症(例えば、PANK1)、認知障害、認知症、筋委縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病(HD)、及びアルツハイマー病(AD)を含む神経変性疾患、並びに鬱病、不安症、リソソーム蓄積症、免疫性疾患、ミトコンドリア性疾患、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、又は増殖性疾患のような他の病理学的疾患に関係する他の異常なタンパク質代謝或いは蓄積を含むものの治療における、選択されたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用するための投与計画に関する。
[0011]ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、本来細胞の増殖及び分化を調節し、そして従って癌の治療における治療標的であるRasタンパク質のファルネシル化を阻害するために開発された。癌細胞において、Rasのファルネシル化の最大の阻害は、細胞死をもたらす。Rasは、その全てがC−末端から四つ目のアミノ酸残基のシステイン残基においてファルネシル化されたCaaX−CO2Hタンパク質(ここで、aは、脂肪族側鎖を持つアミノ酸である)の幅広いファミリーのメンバーである。動物モデル及びヒトの両方において癌の治療における治療の有効性を達成するために高い投与量のFTIを必要とする。このような高い投与量の範囲は、RasのようなCaaX−CO2Hファルネシルトランスフェラーゼ基質タンパク質の群を標的とし、そして癌に対する有効性のために必要なRas及び関連タンパク質のファルネシル化の高いレベルの抑制を達成するための両方のために必要である。例えば、動物モデルからの証拠は、腫瘍細胞における毒性を示し始めるために、Rasのファルネシル化を、少なくとも平均50%抑制しなければならないことを示す(図3)。ザルネストラ(登録商標)及びLNK−754の両方の第I相臨床の結果は、癌の治療における有効性を達成するために、高い投与量が必要であることを示す。具体的には、第I相臨床及び連続投与を使用した薬理学的研究後の第II/III相治験に対するザルネストラ(登録商標)の推奨投与量は、300mgを一日2回、即ち一日当たり600mgであった(Crul,M.,et al.Journal of Clinical Oncology,vol.20,no.11,2002,2726参照);進行癌におけるザルネストラ(登録商標)のもう一つの第I相治験からの推奨第II相投与量計画は、500mgを一日2回、即ち一日当たり1000mgであった(Zujewski,J.,et al.J.Clin.Oncol.18:927−941,2000参照;そして進行白血病を有する患者によるもう一つのザルネストラ(登録商標)の第I相治験から助言された投与量は、600mgを一日2回、即ち、一日当たり1200mgであった(Ryan,D.P.,et al.Proc.Am.Clin.Oncol.19:185a,2000参照)。同様に、進行悪性腫瘍を持つ患者におけるLNK−754の第I相研究は、640mgを一日2回、即ち一日当たり1280mgの投与量が、ras発現腫瘍に対して臨床的に有効であるために必要な投与量より僅かに少ないと考えられることを示した(Moulder,S.L.,et ai.Clinical Cancer Research,vol,10,2004,7127−7135参照)。
[0032]本発明は、タンパク症の患者を治療するための医薬組成物を提供し、ここにおいて、タンパク症の患者は、神経変性疾患、認知障害、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、及び増殖性疾患に罹っている。本発明は、神経変性疾患に罹っているタンパク症の患者を治療するための医薬組成物を提供し、ここにおいて、神経変性疾患は、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される。
[0057]本明細書中で使用される場合、用語“動物”は、動物界のいずれものメンバーを指す。幾つかの態様において、“動物”は、発育のいずれもの段階のヒトを指す。幾つかの態様において、“動物”は、発育のいずれもの段階の非ヒトの動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、及び/又はブタ)である。幾つかの態様において、動物は、制約されるものではないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両棲類、魚類、及び/又は虫類を含む。幾つかの態様において、動物は、遺伝子導入動物、遺伝子改変動物、及び/又はクローンであることができる。
[0061]別の化学名は:(R)−6−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシル−(1−メチル−1−H−イミダゾール−5−イル)−メチル]−4−(3−エチニルフェニル)−1−メチル−2−(1H)-キノンリノン及び(R)−6−[(4−クロロフェニル)−ヒドロキシル−(3−メチル−3−H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エチニルフェニル)−1−メチル−2−(1H)−キノリノンを含む。
[0064]同意語は、R115777、ティピファニブ、及び(R)−6−(アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノンを含む。
[0067]本明細書中で使用される場合、用語“患者”又は“被験者”は、本発明の組成物を投与することができるいずれもの生物体を指す。典型的な患者は、動物(例えば、マウス、ラット、非ヒト霊長類、及びヒトのような哺乳動物;昆虫;虫類;等)を含む。一つの態様において、患者はヒトである。幾つかの態様において、患者は、疾病、疾患、及び/又は症状に罹っていることができる。幾つかの態様において、患者は、疾病、疾患及び/又は症状に対して敏感であることができる。
[0077]疾病、疾患、及び/又は症状に“感受性”であるヒトは、疾病、疾患、及び/又は症状を診断されていない。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び/又は症状に感受性であるヒトは、疾病、疾患、及び/又は症状の徴候を示すことができる。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び/又は症状に感受性であるヒトは、疾病、疾患、及び/又は症状の徴候を示さないことができる。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び/又は症状に感受性であるヒトは、疾病、疾患、及び/又は症状を発症するものである。幾つかの態様において、疾病、疾患、及び/又は症状に感受性であるヒトは、疾病、疾患、及び/又は症状を発症しないものである。
Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,42:309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen;
Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard,p.113−191 (1991);
H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1−38(1992);
H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988);及び
N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)を参照されたい。
(本発明のいくつかの態様の詳細な説明)
[00103]本発明は、癌を治療するために必要なレベルでRasのファルネシル化を阻害しない、及び/又は癌の異種移植マウスモデルにおける治療的に有効な投与量と同等なヒト及び他の哺乳動物における投与量より低い低投与量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用して、タンパク症を持つ患者を治療するための治療の方法及び医薬組成物を提供する。このような低投与量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、Ras及び恐らくは関連するファルネシル化標的のファルネシル化の阻害に伴う副作用及び毒性を減少する。ある態様において、この投与量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、Rasのファルネシル化に実質的に影響することなく、神経性疾患を有効に治療するために、UCH−L1のファルネシル化を選択的に阻害する。癌の治療において有用であることを意図する高投与量のFTIは、タンパク症の治療において有効ではないことが見いだされている。対照的に、癌の治療において有用であるものより低い投与量は、タンパク症の適用において有効であることが見いだされている。低い濃度又は投与量のFTIによって見られる効果は、タンパク質のファルネシル化の阻害に関係しない機構によってもたらすことができる。例えば、FTI単独、又はFTI/FTアーゼ/ファルネシルリン酸又はFTI/FTアーゼ複合体は、微小管及びHDACを含む一つ又はそれより多い細胞内タンパク質/類と相互作用して、タンパク症に関係する生化学/生理学的経路に影響することができる。ある態様において、本発明は、タンパク症を持つ患者を治療するための方法を提供する。ある態様において、本発明は、パーキンソン病(PD)、びまん性レビー小体病(DLBD)、多系統萎縮症(MSA)、及びパントテン酸キナーゼ関連神経変性症(例えば、PANK)のようなプロトタイプのシヌクレイン病を持つ患者を治療するための方法を提供する。他の態様において、本発明は、筋委縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病(HD)、又はアルツハイマー病(AD)のような神経変性疾患、又は認知障害、鬱病、又は不安症のような他の神経性疾患を持つ患者を治療するための方法を提供する。典型的には、FTIで治療される神経性症状は、毒性に導く細胞中のタンパク質の凝集及び/又はタンパク質の蓄積を伴う。
[00106] ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ(FTアーゼ)を、特異的に阻害し、これによって一つ、幾つか又は多くの標的タンパク質/類(例えば、Ras、UCH−L1、HDJ2)のファルネシル化の阻害に導く。ある態様において、一定の投与量で使用されたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、UCH−L1のファルネシル化を阻害する。ある態様において、一定の投与量で使用されたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、非CaaX−CO2HのFTアーゼ基質のファルネシル化を阻害する。ある態様において、一定の投与量で使用されたファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、HDJ2のファルネシル化を阻害する。ある態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、Rasタンパク質のファルネシル化を阻害するために開発されることができる。ある態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、タンパク質のゲラニルゲラニル化に実質的に影響しない。例えばLNK−754及びザルネストラ(登録商標)は、僅かないし無のGGTアーゼ阻害活性を持つ、選択的なFTアーゼ阻害剤であることが見出されている。より大きい毒性が、二重の阻害活性(即ち、FTアーゼ及びGGTアーゼの両方を阻害する)を有するFTIにおいて見られる。一般的に、毒性及び他の好ましくない副作用を最小化するために、FTアーゼ特異的阻害剤が好ましい。ある態様において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、単独で、又はFTアーゼと共に、自食作用又はタンパク質排除経路に関係する一つ、幾つか又は多くの細胞内タンパク質と相互作用する。
[00112]本明細書中で使用される場合、用語“タンパク症”は、一つ又はそれより多い種類のタンパク質(例えば、制約されるものではないが、例えばα−シヌクレイン、アミロイドベータタンパク質、及び/又はtauタンパク質)の病的蓄積及び/又は凝集に伴う疾病、疾患、及び/又は症状をを指す。幾つかの態様において、タンパク症は、タンパク質の折り畳み、分解(例えば、自食作用)、運搬、等の一つ又はそれより多くにおける病理学的変化を含むことができる。自食作用は、ミクロ自食作用、マクロ自食作用、シャペロン仲介自食作用、マイトファジー、ペキソファジーを含むことができる。幾つかのタンパク症は、神経変性疾患を含むことができ、幾つかは、認知障害を含むことができ、幾つかは、リソソーム蓄積症、幾つかは、免疫性疾患を含むことができ、幾つかは、ミトコンドリア性疾患を含むことができ、幾つかは、眼の疾患を含むことができ、幾つかは、炎症性疾患を含むことができ、幾つかは、心血管性疾患を含むことができ、そして幾つかは、増殖性疾患を含むことができる、等である。タンパク症の包括的定義下に含まれるものは、シヌクレイン病、タウパチー、アミロイドパチー、TDP−43タンパク症等のような特異的病態である。タンパク症に関係する例示的なタンパク質は:PD、レビー小体病、及び他のシヌクレイン症の場合α−シヌクレイン;AD及びある種の他の神経変性疾患の場合Tau及びAβ;ALSの場合SOD1及びTDP−43;ハンチントン病の場合ハンチンチン、網膜色素変性の場合ロドプシン、及び集合的にリソソーム蓄積症として知られる疾病の場合多くのタンパク質を含む。実際、リソソーム蓄積症において、しばしばある種の脂質、例えばグリコシルセラミド又はコレステロール、或いはある種のタンパク質(例えば、ATPシンターゼのサブユニットc)、或いはある種の損傷した細胞器官又は細胞器官の断片、例えば断片化したミトコンドリアの蓄積がある。
[00113]本発明は、シヌクレイン病に関する方法を提供する。シヌクレイン病は、α−シヌクレインタンパク質の異常な凝集を含有する病変との共通の会合を共有する多様な疾患の群である。典型的には、このような病変は、神経細胞及びグリア細胞の選択的に脆弱な集団中に見出される。ある種の証拠は、異常な線維状凝集体及び/又はそれより小さい可溶性の前線維状毒性凝集物のいずれかの形成を、パーキンソン病(PD)、びまん性レビー小体病(DLBD)、多系統萎縮症(MSA−この名称は、最初三つの別個の用語:シャイドレーガー症候群、線条体黒質変性症(SD)、及びオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)を含んでいた)、及びパントテン酸キナーゼ関連神経変性症(例えば、PANK1)を含む脳の鉄濃度の疾患を含む、神経変性疾患に影響された脳の領域の臨床的症状及び変性の発症並びに進行に結び付ける。
[00134]本発明は、アミロイドパチーに関する方法を提供する。例えば、幾つかの態様において、本発明は、細胞中のアミロイドベータ毒性を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、細胞中のアミロイドベータタンパク質の蓄積を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、細胞に投与することを含んでなる。幾つかの態様において、細胞は、神経細胞である。幾つかの態様において、細胞は、アミロイドベータタンパク質を発現する。幾つかの態様において、本発明は、脳のアミロイドベータ毒性を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、ヒトに投与することを含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、脳中のアミロイドベータタンパク質の蓄積を減少する方法を提供し、この方法は、治療的に有効な量の提供される化合物を、ヒトに投与することを含んでなる。ある態様において、アミロイドパチーは、アルツハイマー病である。
[00135]本発明は、タウパチーに関する方法を提供する。タウパチーは、ニューロン及びグリア中の過リン酸化されたtauタンパク質からなる糸状の沈積物の存在によって特徴づけられる神経変性疾患である。異常なtauのリン酸化並びにニューロン及びグリア細胞中の沈積は、タウパチーの主要な特徴の一つである。用語タウオパチーは、最初前頭側頭性認知症(FTD)及び大量のtau沈着物を伴うファミリーを説明するために使用された。この用語は、今はtauの蓄積が病因に直接関係するように見受けられる広がったtau病態を伴う疾病の群を定義するために使用される。主要な神経変性タウパチーは、脳及び脊髄中の糸状のtau沈積物によって特徴づけられる散発性及び遺伝性疾病を含む。
[00139]本発明は、認知障害に関する方法を提供する。認知障害は、認知障害又は認知症と診断されたか、それによって影響されたか、又はそれを発症する危険性がある患者を指す。認知障害又は認知症は、いずれもの病因からも生じる。認知障害及び認知症の例示的な原因は、神経変性疾患、神経性疾患、精神病、遺伝子性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、心血管性疾患、血管性疾患、加齢、外傷、栄養失調、幼児期疾病、化学療法、自己免疫性疾患、及び炎症性疾患を含む。認知障害及び認知症に伴う特別な疾病は、制約されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心血管性疾患、血管性認知症、多発性硬化症性認知症、パーキンソン病及びパーキンソン病性認知症、レビー小体病、ピック病、アルツハイマー病、中度の認知障害、ハンチントン病、AIDS及びAIDS関連認知症、脳腫瘍、脳病変、癲癇、多発性硬化症、ダウン症候群、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、統合失調症、外傷性脳疾患、冠動脈バイパス移植手術後遺症、電撃痙攣性療法による認知障害、化学療法による認知障害、薬物乱用の履歴による認知障害、注意欠陥性疾患(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、失読症、鬱病、双極性疾患、外傷後ストレス性疾患、無感動、筋無力症、睡眠時無呼吸による執務時中の認知障害、トゥレット症候群、自己免疫性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性多発性筋痛症、肝臓の症状、代謝性疾患、クーフス病、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、貯蔵症、感染性血管炎、梅毒、神経梅毒、ライム病、脳内出血後の合併症、甲状腺機能低下症、B12欠乏症、葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、チアミン欠乏症、水頭症、無酸素症後の合併症、プリオン病(クロイツフェルト−ヤコブ病)、脆弱X症候群、フェニルケトン尿症、栄養失調症、、神経線維腫症、メープルシロップ尿症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、高カルシウム血症及び低血糖症を含む。認知障害の程度は、健康管理の専門家によって評価されることができる。制約されるものではないが、ミニメンタルステート検査、認知症症状評価スケール、及びADASを含む、認知力を評価するための各種の標準化された試験が、利用可能である。このような試験は、典型的には認知障害の測定可能な得点を与える。ある態様において、治療又は予防される認知障害は、アルツハイマー病に伴う。ある態様において、認知障害は、精神病(例えば、統合失調症)に伴う。ある態様において、治療又は予防される認知障害は、遺伝子性疾患に伴う。ある態様において、治療又は予防される認知障害は、感染性疾患(例えば、HIV、梅毒)に伴う。
[00140]認知症は、普通、正常な加齢から予想されるものを超えた身体の損傷又は疾病による認知機能の進行性の低下として定義される。認知症は、記憶、推論、注意力、言語、及び問題解決に伴う問題に関する精神的機能の喪失として説明される。より高いレベルの機能が、典型的には最初に影響される。認知症は、正常な日常生活中の機能に対する個人の能力を妨げる。本発明は、血管性認知症を治療する方法を含む。
[00141]本発明は、鬱病に関する方法を提供する。鬱病は、鬱病と診断されたか、それによって影響されたか、又はそれを発症する危険性がある患者を指す。Tauを過剰発現している遺伝子導入マウスのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による処置に基づけば、対照マウスと比較して、強制水泳試験において、もがき反応の増加及び浮遊の減少によって示されるTau導入遺伝子誘導の鬱病の減少が、処置されたマウスにおいて見られた。更に、TAUを過剰発現しているFTIで処置されたマウスは、非遺伝子導入マウスと同じ行動を示した。処置されたマウスは、更に扁桃体中のリン酸化されたTAUの減少を示した。
[00142] 本発明は、不安症に関する方法を提供する。不安症は、幾つかの形態の精神的疾患/類において起こる憂慮及び精神的緊張の状態と診断されたか、それによって影響されたか、又はそれを発症する危険性がある患者を指す。不安状態は、各種の原因に由来することができる。マウスの研究に基づけば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、抗不安剤として使用することができる。
[00143]本発明は、リソソーム蓄積症に関する方法を提供する。リソソーム蓄積症は、例えばゴーシェ病又はファブリー病におけるようなリソソーム酵素活性の一次欠損、例えばムコスルファチドーシスにおけるようなリソソーム酵素の翻訳後加工の欠損、若しくは例えばIIIA型ムコリピドーシスにおけるようなリソソーム酵素の輸送の欠損、又は例えばダノン病におけるような酵素ではないリソソームタンパク質の欠損、或いは例えば遅発型小児性神経セロイドリポフスチン沈着症の変形におけるような非リソソームタンパク質の欠損を含む多くの欠損から生じることができる。リソソーム蓄積症において、しばしばある種の脂質、例えばグリコシルセラミド又はコレステロール、又はある種のタンパク質、例えばATPシンターゼのサブユニットc、或いはある種の損傷した細胞小器官又は細胞小器官の断片、例えば断片となったミトコンドリアの蓄積が存在する。細胞ファージ性反応の薬物誘導の刺激は、リソソーム蓄積症において治療的利益であることができ;このようなファージ反応は、ミクロ自食作用、マクロ自食作用、シャペロン仲介自食作用、マイトファジー、ペキソファジーを含むことができる。
[00145]本発明は、免疫性疾患又は不全に関する方法を提供する。免疫性疾患又は不全は、例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、腸、四肢、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵臓島細胞のような組織の機能の全て又は一部を置換えるための合成又は有機移植片物質、細胞、器官又は組織の、異種移植等を含む移植後の拒絶である。本発明は、更に移植片対宿主疾患、リウマチ様関節炎、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病ブドウ膜炎、若年性発症又は最近発症の糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、血管炎、自己抗体仲介疾患、再生不良性貧血、エヴァンス症候群、自己免疫性溶血性貧血、等のような自己免疫性疾患の治療又は予防を含む免疫性疾患の治療に関することができる。本発明は、更に、例えば、B又はC型肝炎によって起こるもの、HIV、黄色ブドウ球菌感染、ウイルス性脳炎、敗血症、損傷が炎症性反応によって誘導される寄生虫感染症(例えば、ライ病)を含む外傷性又は病原誘導の免疫調節不全のような異常な免疫反応及び/又は活性化を起こす感染性疾患の治療及び予防に関する。
[00149]本発明は、ミトコンドリア性疾患に関する方法を提供する。ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア成分をコードする、ミトコンドリアDNA又は核遺伝子における後天性又は遺伝性変異によって引き起こされる。これらは、更に薬物、感染又は他の環境的原因の不都合な影響による、後天的なミトコンドリアの機能障害の結果であることができる。
[00154]本発明は、眼疾患に関する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明の化合物は、眼の徴候の治療のために有用であり、これは細胞の自食作用を刺激する化合物からの利益を得る。眼の徴候は、制約されるものではないが、網膜色素変性症、湿潤及び乾燥型の加齢関連黄斑変性症、高眼圧症、緑内障、角膜変性症、角膜分離症、シュタルガルト病、常染色体優勢型ドルーゼン、ベスト黄斑変性症、ミオシリン緑内障、又はMalattia Leventinesを含む。
[00155]本発明は、炎症性疾患に関する方法を提供する。ある態様において、炎症性疾病、疾患、及び症状は、一つ又はそれより多い炎症性骨盤疾患、尿道塩、日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、皮膚筋炎、強皮症、血管炎、気管支、アレルギー性、内因性、外因性及び粉塵喘息のような喘息、特に慢性又は難治性喘息(例えば遅発型喘息性気道反応性昂進)及び気管支炎、慢性閉塞性気道障害(COPD)、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、制約されるものではないがセリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む胃腸管の疾患、腸から離れて影響する食物関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎及び湿疹を含むアレルギー性疾患を含むことができる。症状は、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び薬物性鼻炎を含む急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎及び慢性鼻炎を含む鼻粘膜の炎症、クループ性、繊維素性及び偽膜性鼻炎、並びに腺病質鼻炎を含む膜性鼻炎、神経性鼻炎(枯草病)を含む季節性鼻炎、並びに血管運動性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺及び関連疾患、肺線維症及び特発性間質性肺炎、急性膵炎、慢性膵炎及び成人性呼吸促迫症候群及び/又は急性炎症性反応(急性呼吸促迫症候群及び虚血/再灌流損傷のような)によって特徴づけられた。
[00156]本発明は、心血管性疾患に関する方法を提供する。例示的な特別の心血管性疾病、疾患及び症状は、一つ又はそれより多い心筋虚血、心筋梗塞、血管過形成、心肥大、鬱血性心不全、巨心症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、高血圧及び/又は狭心症を含むことができる。ある態様において、心血管性疾病、疾患又は症状は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、急性冠動脈性症状、不安定性狭心症又は急性心筋梗塞、安定性狭心症、脳卒中、虚血性脳卒中、アテローム性動脈硬化症又は再狭窄に伴う炎症性又は自己免疫性疾患である。幾つかの態様において、本発明は、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、結節性多発性動脈炎、及び/又は心筋炎のような循環器疾患の治療及び予防に関する。
[00157]本発明は、増殖性疾患に関する方法を提供する。一般的に、細胞増殖性疾患、疾病又は症状は、異常な細胞増殖、好ましくは異常な細胞増殖の増加によって特徴づけられる各種の症状を包含する。例えば、細胞増殖性疾患、疾病又は症状は、制約されるものではないが、癌、免疫が仲介する反応及び疾病(例えば、移植片拒絶、宿主対移植片疾患、遺伝子療法に対する免疫反応、自己免疫性疾患、病原体誘導の免疫調節不全、等)、ある種の循環性疾患、及びある種の神経変性疾患を含む。
[00180]本発明は、更に本発明によって使用するためのFTI及び医薬的に受容可能な担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物、製剤、及び製造品を提供する。幾つかの態様において、医薬組成物、製剤、又は製造品は、本明細書中に記載されるような神経性疾患を治療するために有効な一つ又はそれより多い非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を、更に含んでなる。例示的な非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、本明細書中に記載されている。
[00184]経口投与のために適した本発明の組成物は、それぞれ所定の量の本発明の化合物を活性成分として含有する、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ(芳香付された基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムを使用する)、粉末、顆粒、或いは水性又は非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、或いは水中油又は油中水の液体乳剤、或いはエリキシル又はシロップ、或いはトローチ(ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤を使用)及び/又は口内洗浄剤等の形態であることができる。FTIは、更に巨丸剤、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
[00190]懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びにこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
[00197]非経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な滅菌等張水性又は非水性溶液、分散物、懸濁液又は乳液、或いは使用直前に滅菌注射用溶液又は分散物に戻すことができる滅菌粉末との組合せのFTIを含んでなり、これは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、殺細菌剤、意図する受容者の血液と等張な製剤を与える溶質或いは懸濁又は乳化剤を含有することができる。
[00213]FTIは、他の医薬との類似性によって、ヒト又は獣医の医学において使用するために、いずれもの好都合な方法における投与のために処方することができる。
[00227]化学薬品及び試薬:DMEM及びMEMは、Gibcoから購入した。全ての他の試薬は、Sigmaから購入した。LNK−754及びティピファニブは、本明細書中に報告する研究目的のためのみに合成した。
[00235]LNK−754−TS(D−酒石酸塩)の合成を、以下のスキーム1及び2に示す。合成は、ケトン物質8の調製から始まる。この物質の合成は、以下のスキーム1に示す:
[00236]合成のGMP段階は、以下のスキーム2に示し、そしてSonogashiraパラジウムで触媒されたカップリング反応[工程(h)]から始まる。この反応において、トリメチルシリルアセチレン基は、ブロモ−ケトン(8)にカップリングされる。
[00237]次いで得られた生成物(10)は、5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールとのグリニャール反応[スキーム2、工程(j)]を受け、11をラセミ体として得る。次いでラセミ体のそのL−酒石酸塩としての精製[スキーム2、工程(k)]により、キラルに純粋なトリメチルシリルアセチレン(11A)を得る。最後に、この化合物を、水酸化ナトリウムで脱保護し、そしてそのD−酒石酸塩として結晶化して、LNK−754−TSを製造する[スキーム2、工程(l)]。
[00239]工程1;工程(h):テトラヒドロフラン、9、トリエチルアミン、トリメチルシリルアセチレン、塩化テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)及びヨウ化銅(I)を、清浄な反応容器に窒素下の15−25℃で入れた。反応混合物を撹拌しながら47−52℃に温め、そしてこの温度で反応がHPLCによって完結したと判断され迄放置した(受容基準:1.0%(面積)より多くない残存LNK5007が残存する)。
[00245]反応混合物を5−10℃に冷却し、そして塩化アンモニウムの水中の溶液で洗浄した。相を分離した後、水層をジクロロメタンで逆洗浄し、そして混合した有機抽出物及びジクロロメタン洗液を真空中で蒸発した。アセトニトリルを分割して加え、そして全体の体積を15−17体積の範囲に保ちながら溶媒を蒸発した。残渣の混合物を1時間撹拌し、そして撹拌しながら5−10℃に冷却して、生成物を結晶化させた。
[00247]母液を約3−3.5体積まで蒸発し、そして撹拌しながら結晶化させた。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして純度をHPLCで検査した(許容基準:92.5%の面積より低くない純度)。次いで、第2の収穫物を50℃より低い真空中で一定重量まで乾燥した。
[00249]70−80℃に加熱したL−酒石酸の水中の溶液を、全体の反応混合物を75−80℃に保ちながらイソプロパノール溶液に加えた。添加が完了した後、混合物を78−80℃で30−40分間撹拌し、次いで30−60分かけて48−53℃に冷却し;ここでこれを約2時間維持した。11A(R−異性体)の種結晶を加え、そして温度を23−27℃まで段階的に落とし;この時点でこれをキラルHPLCによって検査した(受容基準:90%より少なくない11A)。結晶質の生成物を濾過し、そしてイソプロパノールで洗浄し、そして空気乾燥した。湿ったケーキをプロパノール中に懸濁し、そして50−55℃で1−1.5時間加熱し;次いで20−25℃に冷却し、そして3−4時間撹拌した。
[00252]第2の収穫物を、母液から第1収穫物のためと同じ許容基準で得ることができる。
[00258]乾燥した固体のLNK−754−TSを、常圧の蒸留によって除去された酢酸エチル中に懸濁した。懸濁液を20−25℃に冷却し、そして1時間保持し、次いで濾過し、酢酸エチルで再び洗浄し、そして一定重量まで40−45℃の真空中で乾燥して、最後の薬物物質を得た。XRPDのフィンガープリント及びピークデータは、多形体の形態A(米国特許第6,734,308号)と一致した。以下の表1Aは、より顕著な2θ角、d間隔及び相対強度を示す。
[00259]ザルネストラ(登録商標)は、WO97/21701中に記載されている方法によって調製することができる。
[00260]1a)N−フェニル−3−(3−クロロフェニル)−2−プロペンアミド(58.6g)及びポリリン酸(580g)を、100℃で一晩撹拌した。生成物を更なる精製をせずに使用し、定量的な(±)−4−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン(中間体1−a)を得た。
[00265]3a)ブチルリチウム(30.1ml)を、N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(8.4g)のテトラヒドロフラン(150ml)中の溶液に−78℃でゆっくりと加え、そして混合物を−78℃で15分間撹拌した。クロロトリエチルシラン(8.1ml)を加え、そして混合物を温度が20℃に達するまで撹拌した。混合物を−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(30.1ml)を加え、混合物を−78℃で1時間撹拌し、そして−15℃に到達させた。混合物を再び−78℃まで冷却し、6−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−4−(3−クロロフェニル)−2(1H)−キノリノン(15g)のテトラヒドロフラン(30ml)中の溶液を加え、そして混合物を温度が20℃に達するまで撹拌した。混合物を加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。生成物を更なる精製をせずに使用して、(±)−4−[(4−クロロフェニル)(1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−(3−クロロフェニル)−6−キノリニル)ヒドロキシメチル−N,N−ジメチル−2−(トリメチルシリル)−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(中間体3−a)を得た。
[00267]化合物(3)(3g)を、塩化チオニル(25ml)に室温で加えた。混合物を撹拌し、そして40℃で一晩還流した。溶媒を乾燥状態まで蒸発した。生成物を更なる精製を行わずに使用して、(±)−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−6−[1−(4−クロロフェニル)−1−(4−メチル−4H−ピロール−3−イル)エチル]−2(1H)−キノリノン塩酸塩(中間体4)を得た。
[00268]NH3(水溶液)(40ml)を、中間体4(7g)のTHE(40ml)中の混合物に室温で加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで加水分解し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶出剤:80/20/1のトルエン/2−プロパノール/NH4OH)によって精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発して、(±)−6−[アミノ(4−クロロフェニル)(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2(1H)−キノリノンを得た。このラセミ化合物は、その単一の鏡像異性体に当技術において既知の技術を使用して分離することができる。
[00269]ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、本来、発癌性タンパク質Rasを標的とするために開発され、そしてRasのファルネシル化の殆ど完全な阻害を達成するために、高い投与量で投与されてきた。標的としてのRas及び高い投与量並びに高い程度のRasのファルネシル化の阻害は、細胞死のために癌細胞を標的とすることに基づく。従って使用されるFTIの投与量は、癌の治療において、神経変性の適用において有効である投与量より有意に高い。マウスにおけるこれに対する証拠は、図1−3に与えられている。図1において、異種移植腫瘍マウスモデルにおけるLNK−754−TSの効力が示されている。試験された最低の投与量、25mg/kgは、このモデルにおける腫瘍成長に対する境界効力を示し、そしてPD及びADの遺伝子導入マウスモデルにおける有効な投与量より有意に高い。25mg/kgより低い投与量は、効力の喪失のために、異種移植モデルにおいて試験されていない。
自食作用
[00274]現時点で、LNK−754−TSによる用量反応実験は、SH−SY5Y細胞系においてであり、そして1ないし100nM間のLNK−754−TSの投与において、重要な自食作用関連タンパク質であるLC3のmRNAのレベルの有意な増加があることを示す(図4)。このようなLC3のmRNAレベルの増加は、マクロ自食作用の刺激と文献中では関連される。これは、このin vitroの系における1nMのような低い投与量において、これらの細胞中の自食作用の刺激があるという仮説を支持する。ザルネストラ(登録商標)は、更にこのアッセイにおいて作用する(100nM濃度において)。自食作用を刺激することが報告された濃度において試験されたラパマイシンは、正の対照である(図4)。
[00275]図4においてLNK−754−TSで処理された同じ細胞系を使用する、二つの異なったタンパク質FTアーゼ基質、Ras及びHDJ2のファルネシル化の阻害に対して、異なったIC50値が観察された(図5)。特定の基質のin vitro及びin vivoにおけるファルネシル化の阻害のために必要なFTIの濃度間に良好な調和がない(各種の理由により)ことを強調することは重要である。薬物の細胞系への長期にわたる連続した暴露を伴う、実験のこの特別な組において、Rasのファルネシル化が1nMの平均IC50で阻害される一方、HDJ2のファルネシル化は、10nMのIC50で阻害される。これは、異なった濃度のFTIが、薬物処理の異なった濃度範囲における異なった生物学的結果を伴う、ファルネシル化基質タンパク質の異なった組を標的とするものであるという仮説を支持する。非Ras基質タンパク質は、UCH−L1のような非CaaX−CO2Hタンパク質を、又は別のCaaX−CO2H基質タンパク質を含むことができる。
[00276] タンパク症依存性神経変性の動物モデルにおける効力のための有効な投与量で投与されるLNK−754−TSによる脳内のRasの阻害のレベルを研究した。アルファ−シヌクレイン遺伝子導入マウスを、3か月間、0.09mg/kg又は9mg/kgのベヒクル又はLNK−754−TSのb.i.d.で処置した。皮質組織を抽出し、そしてホモジナイズし、続いて界面活性剤を含まない緩衝液(pH7.4の50mMのTris−HCl、140mMのNaCl、2mMのEDTA、プロテアーゼ阻害剤カクテル)中の可溶性/細胞質ゾルタンパク質を遠心によって単離した。15マイクログラムのタンパク質ライセートをSDS−PAGEゲルのレーン当たり分析し、そしてRas及びアクチンに対して免疫染色した(図6)。それぞれの試料のRas/アクチン比を定量するために、濃度測定法を使用し、そして結果をプロットした(図7)。可溶性Ras/アクチンレベルの有意な差は、一方向性ANOVA又はスチューデントT検定を使用して、群間では検出されなかった。従って、PD及びAD遺伝子導入マウスの両方の病態を改良することが可能なLNK−754−TSの投与は、脳の標的組織におけるRasのファルネシル化に有意な効果を有しない。これは、高い投与量のFTIによるRasのファルネシル化の阻害が、効力と直接相関する、異種移植の癌のモデルにおいて観察されるものと対照的である(図3及び実施例3)。
[00277]α−シヌクレインと同様に、tauは、高度に発現する細胞質ゾルタンパク質であり、そして自食作用基質である(Hamano et al,Eur.J.Neurosci.27(5):1119−30,March 2008)。細胞質ゾルtauの凝集物は、アルツハイマー病(AD)(神経原線維変化)及び前頭側頭型認知症(FTD)の特徴である。Tau凝集物の出現(疾病と相関する特異的リン酸化tauの形態の存在によって検出される)は、ヒト及び動物モデルの両方において脳の病態と相関する(そして更にp62発現の減少による自食作用の阻害によって誘導される;Ramesh et al.,J.Neurochem.106(l):107−20,July 2008)。従ってLNK−754−TSによる自食作用の刺激は、適当な動物モデルにおいて病的なリン酸化されたtauのレベルを減少することを予測することができる。我々は、CB6xC57BL/6のバックグラウンドを伴い、ミスセンス変異V337M及びR406Wを保有するTAU441を発現する、マウスThy−1プロモーターの制御調節下にある生後5か月のTAU遺伝子導入(tg)マウスを研究するために選択し、ここで、扁桃体がtau沈積の主要な部位であり、そして従って主要な行動的異常は、鬱病である。
[00279]扁桃体の測定した領域の範囲は、全ての調査した脳を通して非常に一定であり、これは、免疫組織化学的方法の段階における組織の負の影響を排除した(例えば、不規則な収縮、異なった切断状況)。生後5か月の基線及び犠牲時の8か月との間に、HT7及びAT180の両方とも、扁桃体中で年齢依存的に増加した:具体的には、扁桃体において、リン酸化されたTauは、LNK−754−TS処置後有意に減少した(t検定:ベヒクルに対してp=0.02;図10A)。HT7の免疫反応性全TAUレベルは、処置後有意に減少しなかった。定性的には、扁桃体中のAT180免疫反応性のリン酸化されたTauの減少は、免疫反応性細胞の数の減少として可視であった。免疫反応性細胞の核周囲の染色のパターンは、ベヒクル対照の細胞において見られるものと、明白には異なっていなかった。影響された細胞の数は、基線マウスのものに匹敵した(図10A)。
[00280]齧歯類における鬱病様行動に関連する試験は、主として行動的絶望と呼ばれる回避又は逃避のストレス誘導的減少である。鬱病に対して最も広く使用されている動物試験の一つは、ポルソルト強制水泳課題(Porsolt et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.229(2):327−36,1977;Porsolt et al,Eur.J.Pharmacol.47(4):379−91,1978)である。この研究は、TAU441遺伝子導入マウスの行動に対するLNK−754による治療の効果を評価するために設計された。治療の開始において、マウスは生後5か月であった。同じ年齢の非処置の非遺伝子導入マウスを、基線群として試験し、そして犠牲にした。マウスは、ベヒクル又はkg当たり0.09mgの投与量のLNK−754−TSを週7日、90日間投与された。処置期間の最後の週、そして犠牲の前に、マウスをポルソルト強制水泳課題を使用して評価した(図10B)。
[00281]試験の120秒後、試行期間の終りまで、LNK−754−TSで処置されたマウスは、ベヒクル処置されたマウスと比較して、高いパーセントのもがき行動と組合せた有意に少ない浮遊(p<0.001)を示し、これは、LNK−754−TSによるptau依存性鬱病の表現型の治療的相関を示唆する(図10B)。注目すべきは、LNK−754−TSで処置されたマウスは、非遺伝子導入マウスと同様に行動した(図10B)。
[00282]ファルネシルトランスフェラーゼ(FTアーゼ)の阻害は、細胞培養物中のα−シヌクレインの蓄積を減少する(Liu,Z.,et al.Proc Natl Acad Sci USA 106,4635−4640(2009)。更に、LNK−754−TSは、PDの遺伝子導入マウスモデルにおけるアルファ−シヌクレインのレベルを減少する。自食作用の刺激が原因である可能性は、二つの事実:(1)ニューロンのα−シヌクレインは、部分的に自食作用によって分解される(Vogiatzi,T.,et al.J Biol Chem(2008))及び(2)α−シヌクレインの排除が、mTORを阻害することによって自食作用を刺激することが知られたラパマイシンによって刺激されること(Webb,J.L.,et al.J Biol Chem 278,25009−25013(2003))に基づいて調査した。
LNK−754−TSは、ヒトWT−α−シヌクレイン遺伝子導入マウスにおけるα−シヌクレイン蓄積を減少する。
[00290]α−シヌクレインと同様に、tauは、ニューロンの細胞質ゾル中に凝集する高度に発現するタンパク質であり、そして自食作用によって排除することができる(Hamano,T.,et al.Eur J Neurosci 27,1119−1130(2008))。細胞質ゾルのtauの凝集は、AD及びFTDの特徴である。自食作用の阻害(マウス中のp62発現の減少による)は、非遺伝子導入マウスにおいてtau凝集物の出現を起こす。従って、LNK−754−TS処置による自食作用の刺激(これはp62発現を上方制御する(図8e))が、tau遺伝子導入マウスにおける、tauの凝集を減少することができるということが仮定される。
[00292]Tau遺伝子導入マウスは、強制水泳課題(抑圧されたマウスは、WTマウスより少なくもがき、そして多く浮遊する)によって測定されるような、病理的に抑圧された表現型を示した(図10b)。この表現型は、更に自食作用を阻害する(p62発現の減少によって)ことによって、tauを過剰発現していない正常なマウスにおいても産生される。LNK−754−TS処置(0.09mg/kg、24時間毎に1回)は、抑圧された表現型を、ベヒクル処置マウスと比較して、浮遊行動を減少し、そしてもがき行動を増加することによって寛解した。注目すべきは、LNK−754−TS処置したマウスは、非tgマウスと同様に行動した(図10b)。
[00293]細胞外のアミロイド斑は、ADの脳を定義し、そして脳中の全Aβの大部分を含有するが、全Aβの小部分は、細胞質ゾルであり、そして恐らくは凝集し、そして疾病過程の一次推進力であることができる(LaFerla,F.M.,et al.Nat Rev Neurosci 8,499−509(2007))。これらの細胞質ゾルのAβ種は、自食作用の基質であることができ;APP/PS1遺伝子導入マウスにおけるウイルス性にコードされたベクリンの過剰発現による自食作用の刺激は、細胞内Aβの減少を起こす。更に、これらの細胞内Aβ凝集物は、細胞質ゾルのtauにより病変形成を促進することができる;APP/PS1遺伝子導入マウスにおけるtau発現の減少は、Aβにおける変化は測定できないが、Aβ依存性認知障害を減少する(Roberson,E.D.,et al.Science 316,750−754(2007))。LNK−754−TS治療の効果を、年齢及び遺伝子導入に依存する認知喪失を示すADの十分に特徴づけされているAPP/PS1二重遺伝子導入マウスモデルに対して調査した(Moechars,D.,et al.J Biol Chem 274,6483−6492(1999))。
LNK−754−TS及びザルネストラ(登録商標)の薬物動態学的特性を、当技術において既知の方法を使用して分析した。結果を、図13−14及び以下の表に示す。以下の表3Aは、5mg/kgの投与量の経口投与後の、C57BL/6マウスの血漿及び脳中のザルネストラ(登録商標)の選択された薬物動態学的パラメータを示す。
[00301]LNK−754−TSの臨床研究からの試料を、FTアーゼ活性を測定するために、PBMCライセート中のインキュベーション後の合成受容体ペプチド中への3H−FPP組込みの量を測定するためのSPA技術を使用して分析した。FTアーゼ基質の改変は、電気泳動的遊走速度の変化によってHDJ−2タンパク質のファルネシル化状態を決定するためのウェスタンブロット法を使用して決定した。それぞれの患者からの同じPBMCライセートを、SPA及びウェスタンブロットから使用した。評価された患者の同齢集団は:同齢集団1(6mg)、2(12mg)、2A(18mg)、3(24mg)、及び4(40mg)が評価された。二つの8mLの血液引抜き物は、加工後二つの別個のPBMCペレットを供給する。これらは、発送又は分析の失敗の場合の予備ペレットを提供するために別個に保存した。全ての同齢集団からの一次試料を分析した。SPA反応物(ライセート、3H−FPP、ビオチニル化受容体ペプチド)を、室温で120分間インキュベートし、そして次いで250mMのEDTAで停止した。反応の進行を、3H−FPPのペプチド基質への組込み、並びに3H及びSPAビーズのビオチン−ストレプトアビジン結合による共局在後のシンチレーションによって測定した。図14は、LNK−754−TSの投与量に対するCmax(投与後2時間)におけるFTアーゼ阻害の概要を示す。*平均阻害%は、低濃度のライセートから選択された値を含む。
[00302]癌の治療におけるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の使用に基づいて、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与から得られる不都合な副作用は、これらの化合物のゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(GGTアーゼ)との交差反応性によると考えられる。GGTアーゼと比較してFTアーゼに対してより選択的であるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、FTアーゼ及びGGTアーゼの両方を阻害するものより少ない不都合な副作用を有する。Cancer Research(61:131−137,January 2001;Exhibit 1)中でEnd et al.によって報告されているように、ティピファニブは、FTアーゼに対してGGTアーゼより5,000倍以上選択的である(ラミンB及びK−RasBペプチド基質のファルネシル化の阻害に対して、それぞれ0.86nM及び7.9nMのIC50;GGTアーゼによるラミンBペプチド基質のゲラニルゲラニル化の40%のみの阻害が、50マイクロモルにおいて観察された)。BMS−214662及びL−778のような他のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、FTアーゼに対してはるかに低い選択性を示す。BMS−214662は、FTアーゼ阻害活性及びGGTアーゼ阻害活性間に1000倍の差を示す(GGTアーゼに対して1.9マイクロモル(K−Ras)又は1.4マイクロモル(H−RasCVLL)のIC50と比較して、FTアーゼに対する1.3nM(H−Ras)又は8.4nM(K−Ras)のIC50)(Cancer Res.,61:7507−16,2001)。L−778123は、GGTアーゼ阻害活性に対するFTアーゼ阻害活性間に50倍の差のみを示す(GGTアーゼに対する100nMのIC50と比較して、FTアーゼに対する2nMのIC50(K−Rasペプチド:J.Biol.Chem.276:24457−65,2001))。
Claims (19)
- 以下の式:
- 以下の式:
- 方法が、一日当たり約0.5mgないし一日当たり約30mgの範囲の量の前記化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる、請求項1に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項2に記載の使用。
- 前記方法が、一日当たり約4mgないし一日当たり約20mgの範囲の量の前記化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる、請求項1又は3のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項2に記載の使用。
- 前記方法が、脳中のRasのファルネシル化を約50%より多く阻害するために十分ではない量の前記化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる、請求項1、3又は4のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項2に記載の使用。
- 前記方法が、UCH−L1のファルネシル化を阻害するために十分な量の前記化合物又は医薬的に受容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる、請求項1又は3−5のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項2に記載の使用。
- 前記方法が、以下の式:
- 前記タンパク症の患者が、神経変性疾患、認知障害、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、又は増殖性疾患に罹っている、請求項1又は3−7のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項2に記載の使用。
- 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される、請求項1又は3−8のいずれか1項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項2に記載の使用。
- 前記治療方法が、以下の式:
- 以下の式:
- 前記非ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ドーパミンアゴニスト、DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミンオキシダーゼ遮断剤、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリン剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経栄養受容体の活性化剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、PDE10阻害剤、及びNMDAアンタゴニストからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項11に記載の使用。
- 前記患者がヒトである、請求項1、3−10、又は12に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、或いは請求項2又は12に記載の使用。
- 約0.1mgないし約50mgの以下の式:
- 約0.5ないし約30mgの前記化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 約4ないし約20mgの前記化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に受容可能な塩が、以下の式:
- 前記タンパク症の患者が、神経変性疾患、認知障害、リソソーム蓄積症、眼疾患、炎症性疾患、心血管性疾患、及び増殖性疾患に罹っている、請求項12−17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、多系統萎縮症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、及びアルツハイマー病から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11421908P | 2008-11-13 | 2008-11-13 | |
US61/114,219 | 2008-11-13 | ||
US12137308P | 2008-12-10 | 2008-12-10 | |
US61/121,373 | 2008-12-10 | ||
PCT/US2009/064375 WO2010056985A2 (en) | 2008-11-13 | 2009-11-13 | Treatment of proteinopathies using a farnesyl transferase inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012508765A true JP2012508765A (ja) | 2012-04-12 |
Family
ID=42170730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011536511A Withdrawn JP2012508765A (ja) | 2008-11-13 | 2009-11-13 | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用するタンパク症の治療 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100160372A1 (ja) |
EP (1) | EP2358370A2 (ja) |
JP (1) | JP2012508765A (ja) |
AU (1) | AU2009313906A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0921113A2 (ja) |
CA (1) | CA2743709A1 (ja) |
IL (1) | IL212835A0 (ja) |
MX (1) | MX2011005095A (ja) |
WO (2) | WO2010056985A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008112525A2 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Link Medicine Corporation | Treatment of lysosomal storage diseases |
CN104349676B (zh) | 2011-10-31 | 2017-05-31 | 约翰霍普金斯大学 | 用于治疗自闭症的方法和组合物 |
EP2890808A4 (en) | 2012-08-29 | 2016-09-28 | California Inst Of Techn | DIAGNOSIS AND TREATMENT OF AUTISTICAL DISEASES |
EP3212207A4 (en) | 2014-10-30 | 2018-06-13 | California Institute of Technology | Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders |
JP6800846B2 (ja) | 2014-10-30 | 2020-12-16 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | 神経発達症群における行動の改善のための細菌含有組成物、及び細菌を使用することを含む、神経発達症群における行動の改善のための方法 |
US11707493B2 (en) | 2016-05-23 | 2023-07-25 | California Institute Of Technology | Regulate gut microbiota to treat neurodegenerative disorders |
EP3565636B1 (en) * | 2017-01-09 | 2024-01-03 | California Institute of Technology | Use of gut microbiota in the diagnosis of parkinson's disease |
CA3097521C (en) | 2017-05-15 | 2023-10-17 | Axial Biotherapeutics, Inc. | Inhibitors of microbially induced amyloid |
CN111601814A (zh) * | 2017-10-19 | 2020-08-28 | 益力舒健康公司 | Tdp-43相关疾病的预防和治疗 |
CN113072490B (zh) * | 2021-03-26 | 2022-08-16 | 中国海洋大学 | 一种替吡法尼喹啉酮中间体的高效合成方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10511405A (ja) * | 1995-12-08 | 1998-11-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害(イミダゾール−5−イル)メチル−2−キノリノン誘導体 |
WO2006052718A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibitors for treating sepsis |
WO2007075923A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
JP2007538004A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-12-27 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
WO2008112525A2 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Link Medicine Corporation | Treatment of lysosomal storage diseases |
WO2008137692A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
WO2009036275A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Link Medicine Corporation | Treatment of neurodegenerative diseases using indatraline analogs |
WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU169186B (ja) * | 1974-06-13 | 1976-10-28 | ||
EP1019392B1 (en) * | 1995-12-22 | 2005-11-09 | Schering Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
US5939439A (en) * | 1996-12-30 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
WO2000034437A2 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US20010051642A1 (en) * | 2000-04-17 | 2001-12-13 | Kyunghye Ahn | Method for treating Alzheimer's disease |
JP4312012B2 (ja) | 2003-09-12 | 2009-08-12 | トヨタ自動車株式会社 | パラコート(登録商標)耐性遺伝子並びに維管束及びトライコーム特異的プロモーター |
JP2007529555A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-10-25 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
WO2007042465A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Novartis Ag | Combinati0n of nilotinib with farnesyl transferase inhibitors |
CN102076339A (zh) * | 2008-04-24 | 2011-05-25 | 百时美施贵宝公司 | 埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途 |
-
2009
- 2009-11-13 JP JP2011536511A patent/JP2012508765A/ja not_active Withdrawn
- 2009-11-13 BR BRPI0921113A patent/BRPI0921113A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-13 WO PCT/US2009/064375 patent/WO2010056985A2/en active Application Filing
- 2009-11-13 MX MX2011005095A patent/MX2011005095A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-13 WO PCT/US2009/064442 patent/WO2010057028A2/en active Application Filing
- 2009-11-13 US US12/618,265 patent/US20100160372A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-13 EP EP09759841A patent/EP2358370A2/en not_active Withdrawn
- 2009-11-13 US US13/129,360 patent/US20110294794A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-13 CA CA2743709A patent/CA2743709A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-13 AU AU2009313906A patent/AU2009313906A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-12 IL IL212835A patent/IL212835A0/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10511405A (ja) * | 1995-12-08 | 1998-11-04 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害(イミダゾール−5−イル)メチル−2−キノリノン誘導体 |
JP2007538004A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-12-27 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
WO2006052718A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyltransferase inhibitors for treating sepsis |
WO2007075923A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
WO2008112525A2 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Link Medicine Corporation | Treatment of lysosomal storage diseases |
WO2008137692A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
WO2009036275A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Link Medicine Corporation | Treatment of neurodegenerative diseases using indatraline analogs |
WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL212835A0 (en) | 2011-07-31 |
CA2743709A1 (en) | 2010-05-20 |
US20110294794A1 (en) | 2011-12-01 |
US20100160372A1 (en) | 2010-06-24 |
AU2009313906A1 (en) | 2010-05-20 |
EP2358370A2 (en) | 2011-08-24 |
MX2011005095A (es) | 2011-11-18 |
WO2010057028A9 (en) | 2010-09-02 |
WO2010056985A3 (en) | 2010-10-21 |
WO2010056985A8 (en) | 2011-01-06 |
WO2010056985A9 (en) | 2010-08-19 |
BRPI0921113A2 (pt) | 2016-02-16 |
WO2010057028A2 (en) | 2010-05-20 |
WO2010057028A3 (en) | 2010-12-02 |
WO2010056985A2 (en) | 2010-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012508765A (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用するタンパク症の治療 | |
US20070213366A1 (en) | Treatment of Synucleinopathies | |
US20070225316A1 (en) | Methods and compositions for treating schizophrenia | |
JP2007538004A (ja) | シヌクレイノパチーを治療する方法 | |
JP2011511845A (ja) | アルファ7(α7)ニコチン作動薬と抗精神病薬との組合せ物 | |
US20050288298A1 (en) | Methods for the treatment of synucleinopathies | |
US20090088449A1 (en) | 4-acylaminopyridine derivative mediated neurogenesis | |
AU2017264931B2 (en) | Compounds to promote normal processing of APP | |
JP2020525446A (ja) | 常染色体優性多発性嚢胞腎疾患を治療するための嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子 | |
US20110060005A1 (en) | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor | |
US20100331363A1 (en) | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor | |
US20130172346A1 (en) | Use of kynurenic acid amide derivatives for the treatment of huntington's disease | |
US20110136867A1 (en) | Treatment of Synucleinopathies | |
US20090221610A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders | |
JP2024517654A (ja) | レチノイン酸受容体アルファと阻害剤との相互作用を安定化することによる、シャペロン媒介オートファジーを増加させる方法 | |
JP2003221337A (ja) | 酢酸アミド誘導体を有効成分とする痴呆症治療剤 | |
WO2011047374A1 (en) | Methods of treating tauopathies | |
Baudy | Patent Update: Agents for the Treatment of Neurodegenerative Diseases: Recent Advances, July Through December, 1992 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121109 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130403 |
|
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20130719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140306 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140731 |