CN111601814A - Tdp-43相关疾病的预防和治疗 - Google Patents

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Abstract

本文提供了与治疗和/或预防与TDP‑43的细胞质积累有关的疾病或病症相关的方法和组合物，所述治疗和/或预防是通过向受试者给予(例如，向受试者口服给予)包含烟酰胺核苷和/或紫檀芪的组合物进行的。

Description

TDP-43相关疾病的预防和治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月19日提交的美国临时申请号62/574477的权益；据此通过引用将其整体并入。
背景
许多神经退行性疾病的特征在于在神经肌肉系统细胞中不溶性蛋白的沉积。分子神经病理学的进步已允许基于不溶性蛋白积累的神经退行性疾病分类系统。微管相关的tau蛋白是一种在健康的神经元中具有重要的功能，但在目前统称为tau蛋白病的疾病中形成不溶性沉积物的蛋白。tau蛋白病包括超过20种临床病理实体，包括肌萎缩性侧索硬化ALS、进行性核上性麻痹、皮克氏病、皮质基底节变性和脑炎后帕金森病。最近的研究表明，几乎所有ALS和其他许多Tau蛋白病病例都具有共同的神经病理学，其特征为TAR-DNA结合蛋白(TDP)-43阳性蛋白包涵体的沉积。
尽管有最近的进展，但是TDP-43相关的疾病和病症的患者的治疗选择仍受到限制。因此，需要开发用于此类疾病和病症的新的有效疗法。
概述
本文提供涉及通过向受试者给予(例如，向受试者口服给予)包含式I或式II化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III化合物(例如，紫檀芪)的组合物来治疗与TDP-43的细胞质积累有关的疾病或病症的方法和组合物。在一些实施方案中，受试者表现出TDP-43的细胞质积累(例如，受试者中至少一些神经元中总TDP-43的至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％在神经元的细胞质中)(例如，在受试者的神经元中)。在一些实施方案中，受试者携带与TDP-43的细胞质积累有关的突变。在一些实施方案中，受试者携带与增加的细胞质积累相关的TDP-43变体蛋白。
在一些实施方案中，该疾病或病症是阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、关岛帕金森病痴呆综合征、嗜银粒病、普吉斯痴呆症、慢性创伤性脑病、钙化的弥散性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国痴呆症、家族性丹麦痴呆症、额叶痴呆、额颞小叶变性、Gertmann-Straussler-Scheinker病、球状神经胶质tau蛋白病、具有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病、Guadeloupean帕金森病伴痴呆症、Guadeloupean进行性核上性麻痹、多系统萎缩、肌强直性营养不良、具有脑铁积累的神经变性、Hallevorden-Spatz病、泛酸激酶相关神经变性、神经原纤维缠结主导性痴呆、Niemann-Pick病C型、皮克氏病、前脑炎帕金森病、朊蛋白脑淀粉样血管病、进行性核上性麻痹、SLC9 A6相关性智力迟钝或亚急性硬化性全脑炎。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括测试分析从受试者获得的样品(例如，脑脊髓样品)中细胞的细胞质中TDP-43的量。在某些实施方案中，本文提供的方法包括确定获自受试者的样品是否包含编码与TDP-43的细胞积累增加有关的突变的核酸(例如DNA或RNA)。在一些实施方案中，该方法包括测试获自受试者的样品(例如，脑脊髓样品)中是否存在与细胞质积累增加有关的TDP-43变体蛋白。在一些实施方案中，如果检测到TDP-43的细胞质积累增加、存在编码与TDP-43的细胞质积累增加有关的突变的核酸和/或与TDP-43的细胞质积累增加有关的TDP-43蛋白变体，则选择该受试者用包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物进行治疗。在一些实施方案中，如果选择受试者用组合物治疗，则向受试者给予该组合物。
在一些实施方案中，确定细胞质中TDP-43的量包括使细胞与对TDP-43特异性的抗体接触。在一些实施方案中，如果样品细胞中总的TDP-43的至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％在细胞的细胞质中，则TDP-43已经在细胞质中积累。在其他实施方案中，如果样品细胞中细胞质中TDP-43的量大于来自健康受试者的样品，则TDP-43已在细胞质中积累。
本文还提供了选择用包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物治疗的受试者的方法。在一些实施方案中，选择治疗的受试者包括从受试者获得包含细胞的样品(例如脑脊髓样品)并鉴定样品中DNA的遗传突变，并且如果DNA具有遗传突变，则选择受试者进行包括给予包含式I或式II化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III化合物(例如，紫檀芪)的组合物的治疗。在一些实施方案中，遗传突变在TARDBP中。在某些实施方案中，遗传突变是截短突变。在某些实施方案中，该突变可以是促进核TDP-43向细胞质的错位的任何遗传突变。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括确定来自受试者的样品中是否存在TDP-43的病理形式。在一些实施方案中，该方法包括向受试者给予包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物。在一些实施方案中，TDP-43的病理形式是磷酸化的TDP-43或TDP-43的截短形式。TDP-43的病理形式可以是促进核TDP-43向细胞质的错位或以其他方式促进TDP-43在细胞质中的积累的任何突变。鉴定TDP-43的病理形式可以包括使样品中的细胞与对TDP-43的病理形式具有特异性的抗体接触。
在某些实施方案中，组合物包含式I或式II的化合物(例如至少400 mg、至少500mg、至少600 mg、至少700 mg、至少800 mg、至少900 mg、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200 mg、至少1300 mg、至少1400 mg、至少1500 mg、至少1600 mg、至少1700 mg、至少1800mg、至少1900 mg、至少2000 mg、至少2100 mg、至少2200 mg、至少2300 mg或至少2400 mg的式I或式II的化合物)。在一些实施方案中，组合物包含式III的化合物(例如至少60 mg、至少80 mg、至少100 mg、至少120 mg、至少140 mg、至少160 mg、至少180 mg、至少200 mg、至少220 mg、至少240 mg、至少260 mg、至少280 mg、至少300 mg、至少320 mg、至少340 mg、至少360 mg、至少380 mg、至少400 mg、至少500 mg、或至少600 mg的式III的化合物)。在某些实施方案中，组合物包含式I或式II的化合物(例如至少400 mg、至少500 mg、至少600 mg、至少700 mg、至少800 mg、至少900 mg、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200 mg、至少1300mg、至少1400 mg、至少1500 mg、至少1600 mg、至少1700 mg、至少1800 mg、至少1900 mg、至少2000 mg、至少2100 mg、至少2200 mg、至少2300 mg、或至少2400 mg的式I或式II的化合物)和式III的化合物(例如至少60 mg、至少80 mg、至少100 mg、至少120 mg、至少140 mg、至少160 mg、至少180 mg、至少200 mg、至少220 mg、至少240 mg、至少260 mg、至少280 mg、至少300 mg、至少320 mg、至少340 mg、至少360 mg、至少380 mg、至少400 mg、至少500 mg、或至少600 mg的式III的化合物)二者。
在某些实施方案中，该方法包括给予多个剂量的组合物。在一些实施方案中，给予至少7个剂量的组合物。在一些实施方案中，给予至少30个剂量的组合物。在一些实施方案中，给予至少60或更多个剂量的组合物。在一些实施方案中，每个剂量包含至少400 mg、至少500 mg、至少600 mg、至少700 mg、至少800 mg、至少900 mg、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200 mg、至少1300 mg、至少1400 mg、至少1500 mg、至少1600 mg、至少1700 mg、至少1800 mg、至少1900 mg、至少2000 mg、至少2100 mg、至少2200 mg、至少2300 mg、或至少2400 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)。在一些实施方案中，每个剂量包含至少60 mg、至少80 mg、至少100 mg、至少120 mg、至少140 mg、至少160 mg、至少180 mg、至少200 mg、至少220 mg、至少240 mg、至少260 mg、至少280 mg、至少300 mg、至少320 mg、至少340 mg、至少360 mg、至少380 mg、至少400 mg、至少500 mg或至少600 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。
在某些实施方案中，每个剂量包含至少400 mg、至少500 mg、至少600 mg、至少700mg、至少800 mg、至少900 mg、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200 mg、至少1300 mg、至少1400 mg、至少1500 mg、至少1600 mg、至少1700 mg、至少1800 mg、至少1900 mg、至少2000mg、至少2100 mg、至少2200 mg、至少2300 mg或至少2400 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和至少60 mg、至少80 mg、至少100 mg、至少120 mg、至少140 mg、至少160 mg、至少180 mg、至少200 mg、至少220 mg、至少240 mg、至少260 mg、至少280 mg、至少300 mg、至少320 mg、至少340 mg、至少360 mg、至少380 mg、至少400 mg、至少500 mg或至少600 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。
在某些实施方案中，在一段时间内以规则间隔给予一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每周至少一次给予一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每周至少两次给予一定剂量的组合物。在某些实施方案中，每周至少三次给予一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每天至少一次给予一定剂量的组合物。在一些实施方案中，每天至少两次给予一定剂量的组合物。在一些实施方案中，将组合物的剂量给予至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或至少1年。
在某些实施方案中，将组合物配制成用于口服递送。在一些实施方案中，将组合物配制成丸剂、片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，该组合物口服给予。在某些实施方案中，该组合物是自给予的。
详细描述
概括
本文提供了与治疗与TDP-43在细胞质中积累有关的疾病或病症相关的方法和组合物，所述治疗是通过向受试者给予(例如，向受试者口服给予)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III化合物(例如，紫檀芪)的组合物进行的。本文还提供了选择进行此类治疗的受试者的方法，该方法是通过检测受试者中TDP-43的细胞积累升高，通过检测与受试者中TDP-43的细胞积累升高相关的突变的存在和/或通过检测与受试者中TDP-43的细胞积累升高相关的TDP-43蛋白变体的存在进行的。
TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)是核蛋白，能够调控转录和mRNA剪接。在具有泛素阳性包涵体(FTLD-U)的额颞叶变性和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患病大脑的泛素化包涵体中积累TDP-43。核TDP-43蛋白向细胞的细胞质的错位是TDP-43蛋白病和许多tau蛋白病的特征。
定义
为方便起见，在说明书、实施例和随附权利要求中使用的某些术语集中于此。
冠词“一”和“一个”在本文用于指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非本文中另有说明，否则术语“抗体(antibody)”和“抗体(antibodies)”广泛涵盖天然存在形式的抗体(例如，IgG、IgA、IgM、IgE)和重组抗体，例如单链抗体、嵌合和人源化抗体和多特异性抗体，以及上述所有抗体的片段和衍生物，这些片段和衍生物至少具有抗原结合位点。抗体衍生物可以包含与抗体缀合的蛋白或化学部分。
本文所用的术语“抗体”还包括抗体的“抗原结合部分”(或简称为“抗体部分”)。如本文所用，术语“抗原结合部分”是指抗体的一个或多个片段，其保留特异性结合抗原(例如，生物标志物多肽或其片段)的能力。已经显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。抗体的术语“抗原结合部分”中涵盖的结合片段的实例包括：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)由VH结构域组成的dAb片段(Ward et al., (1989) Nature341:544-546)；以及(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由不同的基因编码，但是它们可以使用重组方法通过合成的接头连接，该接头使它们能够成为单一的蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价多肽(称为单链Fv(scFv)；参见例如Birdet al. (1988) Science 242:423-426; 和Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad.Sci. USA 85:5879-5883; 和Osbourn et al. 1998, Nature Biotechnology 16: 778)。这样的单链抗体也意图包含在抗体的术语“抗原结合部分”内。可以将特异性scFv的任何VH和VL序列与人免疫球蛋白恒定区cDNA或基因组序列连接，以产生编码完整IgG多肽或其他同种型的表达载体。使用蛋白化学或重组DNA技术，VH和VL也可用于产生Fab，Fv或免疫球蛋白的其他片段。也包括其他形式的单链抗体，例如双抗体。双抗体是二价双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单一多肽链上表达，但使用的接头太短，以致于无法允许在同一条链上的两个结构域之间配对，从而迫使这些结构域与另一条链的互补结构域配对，并形成两个抗原结合位点(参见例如Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2:1121-1123)。
如本文使用的，术语“给予"意指提供药剂或组合物给受试者，并包括但不限于由医学专业人员给予和自给予。给予受试者物质、化合物或试剂可使用本领域技术人员已知的各种方法之一进行。例如，化合物或试剂可静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和经皮(通过吸收，例如通过皮肤导管)给予。化合物或试剂也可合适地通过可再填装或可生物降解的聚合物装置或其它装置(例如贴剂和泵)或提供化合物或试剂的延长、缓慢或受控释放的制剂引入。给予还可例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
给予受试者物质、化合物或试剂的合适方法还将取决于例如，受试者的年龄和/或身体状况，以及化合物或试剂的化学和生物学性质(例如，溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在一些实施方案中，例如通过摄入口服给予受试者化合物或试剂。在一些实施方案中，口服给予的化合物或试剂在延长释放或缓慢释放制剂中，或使用用于这样的缓慢或延长释放的装置给予。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从特异性结合相同表位的基本上均质的抗体群体中获得的抗体，即，构成群体的各个抗体除了可能少量存在的可能天然发生的突变以外是相同。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是获自基本上均质的抗体群体，并且不应解释为要求通过任何特定方法来产生抗体。
如本文使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。
如本文使用的术语“受试者”意指对于治疗或疗法而选择的人或非人动物。
如本文所用，“TDP-43蛋白病”是与TDP-43在细胞质中积累或核TDP-43向细胞的细胞质的错位有关或由此表征的疾病或病症。TDP-43蛋白病可由受试者的CNS中TDP-43的聚集表征。在一些实施方案中，TDP-43蛋白病是tau蛋白病。
如本文使用的短语"治疗有效量"和“有效量”意指以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比，至少在受试者的细胞亚群中有效产生所需的治疗效果的试剂的量。
“治疗”受试者的疾病或“治疗”具有疾病的受试者是指使受试者经历药物治疗，例如给予药物，使得减少疾病的至少一种症状或防止其恶化。
如本文使用的，"预防"病症或病况的治疗剂是指以下化合物，其当在病症或病况的发生之前将其给予统计学样品时，相对于未经治疗的对照样品，在经治疗的样品中减少病症或病况的发生，或相对于未经治疗的对照样品，延迟病症或病况的一种或多种症状的发生或降低其严重性。
组合物
本文提供了包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的药物组合物。
烟酰胺核苷(riboside)是吡啶-核苷(nucleoside)形式的烟酸(即，维生素B3)，其用作烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体。如本文使用的，“烟酰胺核苷”还包括烟酰胺核苷的盐，例如烟酰胺核苷氯化物。烟酰胺核苷的化学结构在下文提供：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
在一些实施方案中，本文提供了包含由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，对于每次出现独立地：
R1、R2和R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R4和R5选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R6、R8、R11和R12选自氢、(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-OR14和-N(R14)m；
R7、R9和R10选自-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-OR14和-N(R14)m；
R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14和-S(O)2N(R14)m；
R14选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；和
X是O、S或N(R14)；
m是2或3；
条件是R1、R2和R3的至少一个是R13。
在一些实施方案中，R1是R13。在一些实施方案中，R2是R13。在一些实施方案中，R3是R13。
在一些实施方案中，R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)和-C(O)N(R14)m。在一些实施方案中，R13选自-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)和-C(O)N(R14)m。在一些实施方案中，R13是-C(O)N(R14)m。
在一些实施方案中，R7、R9和R10各自独立地是-OR14或-N(R14)m。在一些实施方案中，R7、R9和R10是-OR14。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(II)或其药学上可接受的盐表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中，对于每次出现独立地：
R2和R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R4和R5选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R6、R8、R11和R12选自氢、-OR14、-N(R14)m、取代或未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R13选自-OR14、-N(R14)m、-C(O)(R14)、-C(O)(OR14)、-C(O)N(R14)m、-S(O)2(OR14)、-S(O)OR14和- S(O)2N(R14)m；
R14选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；和
m是2或3。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m、-R13和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自氢、-OR14、-N(R14)m和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地(如果存在)是氢。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OR14、-N(R14)m和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、-OR14、-N(R14)m和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自是氢。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R6、R8、R11和R12选自氢、-OR14、-N(R14)m、未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢、-OR14、-N(R14)m、未取代的(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)N(R14)m和-C(O)((C1-C6)亚烷基)N(R14)m。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢、-OR14和-N(R14)m。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自独立地选自未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R6、R8、R11和R12各自是氢。
在一些实施方案中，R7、R9和R10各自独立地是-OR14或-N(R14)m。在一些实施方案中，R7、R9和R10各自是-OR14。在一些实施方案中，R7、R9和R10各自是–OH。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，R14是氢或(C1-C6)烷基。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，X是O或N(R14)。在一些实施方案中，X是O。
在式(I)或(II)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
紫檀芪是一种茋类化合物，并且是多酚白藜芦醇的类似物，其由于存在两个甲氧基(允许其具有增加的亲脂性和口服吸收)而具有较好的生物利用度，以及由于氧化减少而具有较长的半衰期。紫檀芪的化学结构在下文提供：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
在一些实施方案中，本文提供了包含由式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中，对于每次出现独立地：
R15选自卤素、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p、-S(O)2(OR16)、-S(O)OR16、取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
R16选自氢、(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；
n是0-5的整数；和
p是2或3；
条件是至少一个n是1；和至少一个R15是-OR16；
条件是式(III)的化合物不是
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，R15选自卤素、-CN、-NO2、-OR16、-N(R16)p和取代或未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15选自-OR16、-N(R16)p和未取代的(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是氢或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R15是-OR16；和R16是(C1-C6)烷基、环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1或2。
在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。
在一个方面，本文提供了药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，烟酰胺核苷和/或紫檀芪)。在另一个方面，本文所述的试剂可原样给予，或在与药学上可接受的载体的混合物中给予，和也可与其它试剂联合给予。联合疗法因此包括序贯、同时和分开或共同给予本发明的一种或多种化合物，其中当给予后续化合物时首次给予的治疗效果未完全消失。
如下文详细描述的，本文所述的药物组合物可特别配制为以固体或液体形式给予，包括适合以下的那些：(1) 口服给予，例如灌服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(应用于舌)；(2) 胃肠外给予，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射(作为例如无菌溶液剂或混悬剂，或持续释放制剂)；或(3) 舌下。
在一些实施方案中，组合物包含另外的试剂。例如，组合物可包含营养剂，例如抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1) 水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本文所述的化合物的制剂可以单位剂型提供，和可通过药学领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗的宿主和具体的给予模式而不同。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的试剂的量。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含赋形剂，其包括但不限于环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酐)；和本发明的试剂。在一些实施方案中，前述制剂使本发明的试剂为口服可生物利用的。制备这些制剂或组合物的方法可包括使本发明的化合物与载体以及任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。
用于口服给予本文提供的制剂的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。
混悬剂，除了活性化合物之外还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和去水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及其混合物。
适合口服给予的本文提供的制剂可呈胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基料，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
在用于口服给予的本发明的固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下试剂混合：(1) 填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3) 保湿剂，例如甘油；(4) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5) 溶解阻滞剂，例如石蜡；(6) 吸收加速剂，例如季铵化合物；(7) 润湿剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯和非离子表面活性剂；(8) 吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9) 润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10) 着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用赋形剂例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，类似类型的固体组合物也可在软和硬壳明胶胶囊中用作填充剂。
片剂可通过压制或模制(任选与一种或多种辅助成分一起)制备。压制的片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制备。
本文所述的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选地用包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域众所周知的其它包衣来刻痕或制备。它们也可使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放特征)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制，以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。本文所述的组合物也可经配制用于快速释放，例如，冻干。它们可通过例如经由保留细菌的过滤器过滤，或在无菌固体组合物(其临用前可溶于无菌水或一些其它无菌注射介质)的形式中通过加入杀菌剂除菌。这些组合物还可任选地包含遮光剂，和可以具有它们仅或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分(任选地以延迟的方式)的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可呈含一种或多种上述赋形剂的微包囊的形式(如果合适)。
适合胃肠外给予的本文提供的药物组合物包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或无菌粉末(其可在临用前在无菌可注射溶液或分散液中重构)的组合，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使制剂与预期接受者的血液等渗)或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。
治疗方法
本文提供了与治疗和/或预防受试者中与TDP-43蛋白病和/或tau蛋白病有关的疾病或病症相关的方法和组合物，所述治疗和/或预防是通过以下方式进行的：获得包含细胞的样品(例如，具有生物组织的样品，例如脑脊髓样品)，分析样品中细胞的细胞质中TDP-43的相对水平，并且如果受试者具有细胞质中TDP-43的积累，则向受试者给予(例如，向受试者口服给予)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物。本文还提供了选择治疗的受试者的方法，所述治疗包括给予包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，该方法包括从受试者获得包含细胞的样品，分析样品中的细胞中TDP-43的细胞质水平，并且如果TDP-43已经在细胞的细胞质中积累，则选择该受试者进行治疗，所述治疗包括给予包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物。
TDP-43蛋白病可以指与核TDP-43蛋白向细胞质的错位和/或TDP-43蛋白在细胞质中积累有关的任何疾病或病症。在一些实施方案中，TDP-43蛋白病是tau蛋白病。tau蛋白病的实例包括但不限于阿尔茨海默氏病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症、关岛帕金森病痴呆综合征、嗜银粒病、慢性创伤性脑病/普吉斯痴呆症、皮质基底节变性、钙化的弥散性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国痴呆症、家族性丹麦痴呆症、额叶痴呆(非-AD、非-皮克氏病)、与染色体17相关的额颞痴呆和帕金森病(由MAPT突变引起)、额颞叶变性(非-AD、非-皮克氏病)、由MAPT突变引起的与染色体17相关的额叶痴呆和帕金森病、由C9ORF72突变引起的额颞叶变性、Gerstmann–Sträussler–Scheinker病、球状神经胶质tau蛋白病/具有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病、Guadeloupean帕金森病伴痴呆症、Guadeloupean PSP、多系统萎缩、肌强直性营养不良、具有脑铁积累的神经变性、Niemann-Pick病C型、皮克氏病、前脑炎帕金森病、朊蛋白脑淀粉样血管病、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关性智力迟钝和亚急性硬化性全脑炎。
受试者可以是男性或女性。在一些实施方案中，受试者是成年人(即18岁或更大)。该受试者可以是儿科的(即，小于18岁)。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，优选地是人。该受试者可能患有TDP-43蛋白病和/或tau蛋白病，或者可能处于TDP-43蛋白病和/或tau蛋白病的风险中。例如，受试者可能具有TDP-43蛋白病和/或tau蛋白病的家族史。
本文公开的样品可以是脑脊髓组织，即位于或源自脑或脊髓或其组合的组织。如果位于或源自脊髓，则组织可以包括脑脊髓液(CSF)或仅由脑脊髓液(CSF)组成。因此，如本文所用，“组织”可以是生物流体，例如血液、尿液、唾液、脑脊髓液等。在脑内，组织可以是额叶皮层、颞叶皮层、海马或脑干或其组合。如本文所用，短语“……的组织”指位于原位的组织，和已经部分或完全移动到受试者体内或从受试者提取的组织；因此，所有达到组织的方式都包含在所公开方法的范围内。
还提供了通过使样品与结合TDP-43的抗体或其片段接触来确定样品中细胞中细胞质TDP-43的量的方法；以及确定抗体与样品中组织和/或细胞的结合程度的方法。优选地，抗TDP-43抗体接触的样品和/或组织是中枢神经系统的组织(例如，脑脊髓组织样品)。示例性的脑脊髓组织包括海马、新皮层、脑干和脊髓的组织。
在一些实施方案中，分析TDP-43的细胞质水平包括使样品与对TDP-43具有特异性的抗体接触。该抗体可以具有可检测的标记(即，荧光标记)。抗体结合可以例如通过显微术或本领域已知的任何其他方法确定。在一些实施方案中，可以分离来自样品内细胞的蛋白，并使其与TDP-43抗体接触。TDP-43抗体可以固定在固体支持物上。在一些实施方案中，该抗体对野生型TDP-43具有特异性。在其他实施方案中，TDP-43抗体特异性结合TDP-43的致病形式，例如TDP-43的突变或截短形式(例如，TDP-25)。在一些实施方案中，抗体是多克隆的。在一些实施方案中，抗体是单克隆的。在一些实施方案中，TDP-43抗体可以是任何种类的。在一些实施方案中，该抗体是小鼠、大鼠、绵羊、山羊、骆驼、鸡、鸭、仓鼠、豚鼠、狗、猴、人或合成抗体或其组合。
本文公开的方法包括分析或确定TDP-43是否已经在细胞质中积累。在一些实施方案中，如果样品细胞中总TDP-43的至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、或至少70%在细胞的细胞质中，则TDP-43已经在细胞质中积累。
在一些实施方案中，如果样品中细胞的至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、或至少70%具有定位于细胞的细胞质的TDP-43，则TDP-43已经在细胞质中积累。
在一些实施方案中，如果样品中细胞的细胞质中的TDP-43的量大于来自健康受试者(例如，没有TDP-43蛋白病或tau蛋白病的受试者，或没有处于TDP-43蛋白病或tau蛋白病的风险的受试者)的样品中细胞的细胞质中TDP-43的量，则TDP-43已经在样品中细胞的细胞质中积累。在一些实施方案中，参考(例如，来自健康受试者的样品)可以用于关联和比较在本文公开的方法中从样品(例如，脑脊髓样品)获得的TDP-43的量和定位。可以基于来自正常或健康受试者的一种或多种样品，特别是得自受试者或一个或多个不同受试者的不受与TDP-43在核中积累和/或tau蛋白病有关的疾病或病症影响的样品，获得参考。可以通过测试足够大量的正常样品来凭经验确定参考。参考还可以包括永生的细胞系。样品可以直接来源自受试者或组织库。
本文提供了与治疗和/或预防受试者中与TDP-43蛋白病和/或tau蛋白病有关的疾病或病症相关的方法和组合物，所述治疗和/或预防是通过以下方式进行的：获得包含细胞的样品(例如，具有生物组织的样品，例如脑脊髓样品)，鉴定样品中存在的DNA中的遗传突变，并且向受试者给予(例如，向受试者口服给予)包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物。本文还提供了选择治疗的受试者的方法，所述治疗包括给予包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，该方法包括从受试者获得包含细胞的样品，并鉴定样品中存在的DNA中的遗传突变。如果样品中的细胞包含遗传突变，则该方法可以进一步包括选择所述受试者进行治疗，所述治疗包括给予包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物。
在一些实施方案中，遗传突变在TARDBP基因中，即编码TDP-43的基因。TARDBP基因中的突变可能是功能损失突变、截短突变、缺失突变、错义突变、有义突变或任何以其他方式增加细胞质中TDP-43量的突变。在一些实施方案中，遗传突变在TDP-43基因的N末端。在一些实施方案中，遗传突变在CHCHD10基因中。CHCHD10基因中的突变可能是功能损失突变、截短突变、缺失突变、错义突变、无义突变或任何以其他方式增加细胞质中TDP-43量的突变。
鉴定增加细胞质中TDP-43的量的突变可以包括任何合适的方法(例如，测序方法)。样品中的DNA可以通过本领域任何已知技术进行测序，包括但不限于Maxam Gilbert测序、Sanger测序、鸟枪法测序、桥式PCR或下一代测序方法，例如大规模平行信号测序(MPSS)、聚合酶克隆测序、454焦磷酸测序、Illumina (Solexa)测序、SOLiD测序、Iontorrent半导体测序、DNA纳米球测序、heliscope单分子测序、单分子实时(SMRT)测序或纳米孔DNA测序。术语“下一代测序”或“NGS”包括所有新颖的高通量测序技术，其与称为Sanger化学的“常规”测序方法相反，通过将整个基因组破坏成小块，沿整个基因组随机平行读取核酸模板。此类NGS技术(也称为大规模平行测序技术)能够在非常短的时间内传递整个基因组、外显子组、转录组(基因组的所有转录序列)或甲基化组(基因组的所有甲基化序列)的核酸序列信息。可在本文公开的方法的背景下使用市售可得的或文献中提到的多个NGS平台，例如Zhang et al. 2011: The impact of next-generation sequencing ongenomics. J. Genet Genomics 38 (3), 95-109;或Voelkerding et al. 2009: Nextgeneration sequencing: From basic research to diagnostics. Clinical chemistry55, 641-658中详细描述的那些，其每一个都整体并入本文。
另外，本文公开的方法可以包括：通过从受试者获得包含细胞的样品并鉴定样品中TDP-43的病理形式，鉴定样品中TDP-43的病理形式，以及如果TDP-43的病理形式存在于样品中，向受试者给予(例如，向受试者口服给予)包含式I或式II化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III化合物(例如，紫檀芪)的组合物。本文还提供了选择治疗的受试者的方法，所述治疗包括给予包含式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物，该方法通过以下方式进行：从受试者获得包含细胞的样品并鉴定样品中TDP-43的病理形式，以及如果TDP-43的病理形式存在于样品中，则选择所述受试者进行治疗。
特定的生化修饰可以产生TDP-43的病理形式。因此，如本文所公开的，鉴定TDP-43的病理形式可以包括检测TDP-43的翻译后修饰。例如，TDP-43的病理形式的鉴定可以包括确定TDP-43的磷酸化状态。在一些实施方案中，如果样品细胞中TDP-43的至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、或至少70%被磷酸化，则鉴定TDP-43的病理形式。
该方法还可以包括确定TDP-43的泛素化状态。在一些实施方案中，如果样品细胞中的TDP-43的至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、或至少70%被泛素化，则鉴定TDP-43的病理形式。用于确定TDP-43的磷酸化或泛素化状态的示例性方法可以通过本领域已知的任何方法来确定，包括但不限于激酶活性测定、磷酸-抗体、蛋白质印迹或ELISA。可以通过使用泛素蛋白酶体系统(UPS)报告基因阐明TDP-43状态的泛素化状态。UPS报告基因通常包含识别序列，被设计为专门评估包括蛋白酶体、E3泛素连接酶和去泛素化酶(DUB)的UPS某些成员的酶活性。
TDP-43的病理形式的鉴定还可以包括确定样品细胞中TDP-43的C末端降解或切割片段是否存在。C末端片段可包含约24kD至约26kD的片段。如下提供的，TDP-43蛋白的分子标记可以包括存在以〜25Kd迁移的C末端降解或切割产物，称为TDP-25。在一些实施方案中，本文公开的方法包括从受试者获得包含细胞的样品，鉴定TDP-43的病原性形式，例如TDP-25，并向受试者给予(例如，向受试者口服给予)包含式I或式II化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)的组合物。
本文公开的组合物的实际剂量水平和给予方案可改变，以获得对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所需的治疗反应并且对患者没有毒性的量的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)和/或式III的化合物(例如，紫檀芪)。
在一些实施方案中，给予组合物包括以一个或多个剂量给予组合物。在一些实施方案中，给予组合物包括以一个或多个、五个或更多个、十个或更多个、二十个或更多个、三十个或更多个、四十个或更多个、五十个或更多个、一百个或更多个、或一千个或更多个剂量给予组合物。在一些实施方案中，剂量包含至少100 mg、至少200 mg、至少300 mg、至少400 mg、至少500 mg、至少600 mg、至少700 mg、至少800 mg、至少900 mg、至少1000 mg、至少1100 mg、至少1200 mg、至少1300 mg、至少1400 mg、至少1500 mg、至少1600 mg、至少1700 mg、至少1800 mg、至少1900 mg、至少2000 mg、至少2100 mg、至少2200 mg、至少2300mg、至少2400 mg、至少2500 mg、至少2600 mg、至少2700 mg、至少2800 mg、至少2900 mg、或至少3000 mg的式I或式II的化合物(例如，烟酰胺核苷)。在一些实施方案中，剂量包含至少5 mg、至少10、至少20 mg、至少30 mg、至少40 mg、至少50 mg、至少60 mg、至少80 mg、至少100 mg、至少120 mg、至少140 mg、至少160 mg、至少180 mg、至少200 mg、至少220 mg、至少240 mg、至少260 mg、至少280 mg、至少300 mg、至少320 mg、至少340 mg、至少360 mg、至少380 mg、至少400 mg、至少500 mg、至少600 mg、至少700 mg、至少800 mg、至少900 mg、或至少1000 mg的式III的化合物(例如，紫檀芪)。
本文公开的组合物可在对于特定患者、组合物和给予模式有效实现所需的治疗反应并且对患者没有毒性的任何时间段内给予。时间段可以是至少1天、至少10天、至少20天、至少30天、至少60天、至少3个月、至少6个月、至少1年、至少3年、至少5年或至少10年。剂量可在需要时、偶发地或以有规律的间隔给予。例如，剂量可每月、每周、每周两次、每周三次、每天一次或每天两次给予。
本文描述的方法可以与用于TDP-43蛋白病或tau蛋白病的任何其他治疗一起进行或给予。例如，已批准的用于阿尔茨海默氏痴呆的治疗剂，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚，已经用于治疗tau蛋白病中其他的认知和行为症状。用于帕金森病对症治疗的治疗剂(左旋多巴或多巴胺激动剂)用于tau蛋白病的运动症状。对于行为或心理病理症状，可以与本文公开的组合物一起给予抗抑郁药(尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)的治疗。另外，本文描述的方法可以与用于ALS的任何其他治疗一起进行或给予，包括给予通过降低谷氨酸水平来延迟呼吸机依赖性或气管造口术开始的药物(例如，利鲁唑或依达拉奉)。
通过引用并入
本文提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用以其整体并入本文中，如同每个单独的出版物、专利或专利申请明确和单独指出通过引用并入一样。在冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等同方案
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验确定本文所述的发明的具体实施方案的许多等同方案。这样的等同方案意图由随附权利要求书涵盖。

Claims (102)

1.治疗或预防受试者中与TDP-43细胞质积累有关的疾病或病症的方法，所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
2.治疗或预防受试者中与自噬有关的疾病或病症的方法，所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
3.治疗或预防受试者中与蛋白错误折叠有关的疾病或病症的方法，所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
4.治疗或预防受试者中神经退行性疾病或病症的方法，所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
5.治疗或预防受试者中疾病或病症的方法，所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者给予包含紫檀芪的组合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是tau蛋白病。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、关岛帕金森病痴呆综合征、嗜银粒病、普吉斯痴呆症、慢性创伤性脑病、钙化的弥散性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国痴呆症、家族性丹麦痴呆症、额叶痴呆、额颞小叶变性、Gertmann-Straussler-Scheinker病、球状神经胶质tau蛋白病、具有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病、Guadeloupean帕金森病伴痴呆症、Guadeloupean进行性核上性麻痹、多系统萎缩、肌强直性营养不良、具有脑铁积累的神经变性、Hallevorden-Spatz病、泛酸激酶相关神经变性、神经原纤维缠结主导性痴呆、Niemann-Pick病C型、皮克氏病、前脑炎帕金森病、朊蛋白脑淀粉样血管病、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关性智力迟钝或亚急性硬化性全脑炎。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中表现出TDP-43积累的细胞是神经元。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少1％在所述细胞的细胞质中。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少5％在所述细胞的细胞质中。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少10％在所述细胞的细胞质中。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少20％在所述细胞的细胞质中。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部TDP-43的至少30％在所述细胞的细胞质中。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部TDP-43的至少40％在所述细胞的细胞质中。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部TDP-43的至少50％在所述细胞的细胞质中。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞包含比健康个体中相同细胞中存在的细胞质TDP-43更大浓度的细胞质TDP-43。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者中至少1％的神经元表现出TDP-43细胞质积累。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者包括编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因。
21.治疗或预防受试者中与TDP-43细胞质积累有关的疾病或病症的方法，所述受试者包括编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
22.治疗或预防受试者中与自噬有关的疾病或病症的方法，所述受试者包括编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
23.治疗或预防受试者中与蛋白错误折叠有关的疾病或病症的方法，所述受试者包括编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
24.治疗或预防受试者中神经退行性疾病或病症的方法，所述受试者包括编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
25.治疗或预防受试者中疾病或病症的方法，所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞，所述方法包括向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
27.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者给予包含紫檀芪的组合物。
28.根据权利要求21至27中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是tau蛋白病。
29.根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、关岛帕金森病痴呆综合征、嗜银粒病、普吉斯痴呆症、慢性创伤性脑病、钙化的弥散性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国痴呆症、家族性丹麦痴呆症、额叶痴呆、额颞小叶变性、Gertmann-Straussler-Scheinker病、球状神经胶质tau蛋白病、具有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病、Guadeloupean帕金森病伴痴呆症、Guadeloupean进行性核上性麻痹、多系统萎缩、肌强直性营养不良、具有脑铁积累的神经变性、Hallevorden-Spatz病、泛酸激酶相关神经变性、神经原纤维缠结主导性痴呆、Niemann-Pick病C型、皮克氏病、前脑炎帕金森病、朊蛋白脑淀粉样血管病、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关性智力迟钝或亚急性硬化性全脑炎。
30.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞。
31.治疗或预防受试者中与TDP-43细胞质积累有关的疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)从获自受试者的样品确定是否TDP-43已经在细胞的细胞质中积累；以及
(c)如果TDP-43已经在细胞的细胞质中积累，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
32.治疗或预防受试者中与自噬有关的疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)从获自受试者的样品确定是否TDP-43已经在细胞的细胞质中积累；以及
(c)如果TDP-43已经在细胞的细胞质中积累，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
33.治疗或预防受试者中与蛋白错误折叠有关的疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)从获自受试者的样品确定是否TDP-43已经在细胞的细胞质中积累；以及
(c)如果TDP-43已经在细胞的细胞质中积累，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
34.治疗或预防受试者中神经退行性疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)从获自受试者的样品确定是否TDP-43已经在细胞的细胞质中积累；以及
(c)如果TDP-43已经在细胞的细胞质中积累，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
35.治疗或预防受试者中疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)从获自受试者的样品确定是否TDP-43已经在细胞的细胞质中积累；以及
(c)如果TDP-43已经在细胞的细胞质中积累，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
37.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其进一步包括如果TDP-43已经在受试者的细胞质中积累，则向所述受试者给予包含紫檀芪的组合物。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是tau蛋白病。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、关岛帕金森病痴呆综合征、嗜银粒病、普吉斯痴呆症、慢性创伤性脑病、钙化的弥散性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国痴呆症、家族性丹麦痴呆症、额叶痴呆、额颞小叶变性、Gertmann-Straussler-Scheinker病、球状神经胶质tau蛋白病、具有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病、Guadeloupean帕金森病伴痴呆症、Guadeloupean进行性核上性麻痹、多系统萎缩、肌强直性营养不良、具有脑铁积累的神经变性、Hallevorden-Spatz病、泛酸激酶相关神经变性、神经原纤维缠结主导性痴呆、Niemann-Pick病C型、皮克氏病、前脑炎帕金森病、朊蛋白脑淀粉样血管病、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关性智力迟钝或亚急性硬化性全脑炎。
40.根据权利要求31至39中任一项所述的方法，其中表现出TDP-43积累的细胞是神经元。
41.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少1％在所述细胞的细胞质中。
42.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少5％在所述细胞的细胞质中。
43.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少10％在所述细胞的细胞质中。
44.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部细胞TDP-43的至少20％在所述细胞的细胞质中。
45.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部TDP-43的至少30％在所述细胞的细胞质中。
46.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部TDP-43的至少40％在所述细胞的细胞质中。
47.根据权利要求31至40中任一项所述的方法，其中所述细胞中全部TDP-43的至少50％在所述细胞的细胞质中。
48.根据权利要求31至47中任一项所述的方法，其中确定细胞质中TDP-43的量的步骤包括使样品中的细胞与对TDP-43具有特异性的抗体接触。
49.根据权利要求31至48中任一项所述的方法，其中所述受试者包括编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因。
50.根据权利要求31至49中任一项所述的方法，其中包含细胞的所述样品是脑脊髓样品。
51.治疗或预防受试者中与TDP-43细胞质积累有关的疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)确定受试者是否携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因；以及
(c)如果受试者携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
52.治疗或预防受试者中与自噬有关的疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)确定受试者是否携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因；以及
(c)如果受试者携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
53.治疗或预防受试者中与蛋白错误折叠有关的疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)确定受试者是否携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因；以及
(c)如果受试者携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
54.治疗或预防受试者中神经退行性疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)确定受试者是否携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因；以及
(c)如果受试者携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
55.治疗或预防受试者中疾病或病症的方法，该方法包括：
(a)确定受试者是否携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因；以及
(c)如果受试者携带TDP-43的病理形式、与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白或编码与增加的细胞质积累有关的变体TDP-43蛋白的基因，则向所述受试者给予包含烟酰胺核苷的组合物。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
57.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者给予包含紫檀芪的组合物。
58.根据权利要求51至57中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是tau蛋白病。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、关岛帕金森病痴呆综合征、嗜银粒病、普吉斯痴呆症、慢性创伤性脑病、钙化的弥散性神经原纤维缠结、唐氏综合征、家族性英国痴呆症、家族性丹麦痴呆症、额叶痴呆、额颞小叶变性、Gertmann-Straussler-Scheinker病、球状神经胶质tau蛋白病、具有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病、Guadeloupean帕金森病伴痴呆症、Guadeloupean进行性核上性麻痹、多系统萎缩、肌强直性营养不良、具有脑铁积累的神经变性、Hallevorden-Spatz病、泛酸激酶相关神经变性、神经原纤维缠结主导性痴呆、Niemann-Pick病C型、皮克氏病、前脑炎帕金森病、朊蛋白脑淀粉样血管病、进行性核上性麻痹、SLC9A6相关性智力迟钝或亚急性硬化性全脑炎。
60.根据权利要求51至59中任一项所述的方法，其中所述受试者包括表现出TDP-43细胞质积累的细胞。
61.根据权利要求51至60中任一项所述的方法，其中所述基因是TARDBP基因。
62.根据权利要求51至61中任一项所述的方法，其中所述TDP-43变体在其N-末端具有突变。
63.根据权利要求51至62中任一项所述的方法，其中所述TDP-43变体具有截短突变。
64.根据权利要求51至63中任一项所述的方法，其中所述病理形式是磷酸化的TDP-43。
65.根据权利要求51至64中任一项所述的方法，其中鉴定TDP-43的病理形式包括使样品中的细胞与对TDP-43的病理形式具有特异性的抗体接触。
66.选择治疗的受试者的方法，该治疗包括给予包含烟酰胺核苷的组合物，该方法包括分析来自受试者的样品中细胞的细胞质中TDP-43的量，以及如果TDP-43已经在细胞的细胞质中积累，则选择该受试者进行治疗，该治疗包括给予包含烟酰胺核苷的组合物。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述组合物还包含紫檀芪。
68.根据权利要求66或67所述的方法，其中分析TDP-43的细胞质水平包括使样品与对TDP-43具有特异性的抗体接触。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其中给予组合物包括给予一个或多个剂量的组合物。
70.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少800mg烟酰胺核苷。
71.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少1000mg烟酰胺核苷。
72.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少1200mg烟酰胺核苷。
73.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少1400mg烟酰胺核苷。
74.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少1600mg烟酰胺核苷。
75.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少1800mg烟酰胺核苷。
76.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少2000mg烟酰胺核苷。
77.根据权利要求69所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少2200mg烟酰胺核苷。
78.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少60mg紫檀芪。
79.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少100mg紫檀芪。
80.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少200mg紫檀芪。
81.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少300mg紫檀芪。
82.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少400mg紫檀芪。
83.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少500mg紫檀芪。
84.根据权利要求69至77中任一项所述的方法，其中每个剂量的组合物包含至少600mg紫檀芪。
85.根据权利要求69至84中任一项所述的方法，其中给予两个或更多个剂量的组合物。
86.根据权利要求69至84中任一项所述的方法，其中给予三十个或更多个剂量的组合物。
87.根据权利要求69至84中任一项所述的方法，其中给予五十个或更多个剂量的组合物。
88.根据权利要求69至84中任一项所述的方法，其中给予一百个或更多个剂量的组合物。
89.根据权利要求69至88中任一项所述的方法，其中每周至少一次给予所述剂量的组合物。
90.根据权利要求69至88中任一项所述的方法，其中每周至少两次给予所述剂量。
91.根据权利要求69至88中任一项所述的方法，其中每周至少三次给予所述剂量。
92.根据权利要求69至88中任一项所述的方法，其中每天至少一次给予所述剂量。
93.根据权利要求69至88中任一项所述的方法，其中每天至少两次给予所述剂量。
94.根据权利要求69至93中任一项所述的方法，其中将所述剂量给予至少7天。
95.根据权利要求69至93中任一项所述的方法，其中将所述剂量给予至少30天。
96.根据权利要求69至93中任一项所述的方法，其中将所述剂量给予至少60天。
97.根据权利要求69至93中任一项所述的方法，其中将所述剂量给予至少90天。
98.根据权利要求1至97中任一项所述的方法，其中将所述组合物配制成丸剂、片剂或胶囊剂。
99.根据权利要求1至98中任一项所述的方法，其中所述组合物口服给予。
100.根据权利要求1至99中任一项所述的方法，其中所述组合物是自给予的。
101.根据权利要求1至100中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
102.根据权利要求1至101中任一项所述的方法，进一步包括从所述受试者获得样品的步骤。
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