JPH02300121A - 炎症治療用及び免疫抑制誘発用医薬組成物 - Google Patents
炎症治療用及び免疫抑制誘発用医薬組成物Info
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- JPH02300121A JPH02300121A JP2054802A JP5480290A JPH02300121A JP H02300121 A JPH02300121 A JP H02300121A JP 2054802 A JP2054802 A JP 2054802A JP 5480290 A JP5480290 A JP 5480290A JP H02300121 A JPH02300121 A JP H02300121A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は精神病治療及び炎症治療での、並びに免疫抑制
薬としての4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−゛l−ナフタレンアミン誘導体の使用に関する。
薬としての4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−゛l−ナフタレンアミン誘導体の使用に関する。
米国特許第4,536,518号は抗欝剤として有効な
シス−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−ナフタレンアミン誘導体について開示している。
シス−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−ナフタレンアミン誘導体について開示している。
米国特許第4,566.676号は抗欝剤として有効な
トランス−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−ナフタレンアミン誘導体について開示している
。
トランス−4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−ナフタレンアミン誘導体について開示している
。
前記2つの米国特許で開示された化合物はσ受容体結合
活性(sigma receptor binding
activity)を有し、従って精神病及び炎症の
治療において並びに免疫抑制薬として有効であると判明
した。
活性(sigma receptor binding
activity)を有し、従って精神病及び炎症の
治療において並びに免疫抑制薬として有効であると判明
した。
本発明は、抗精神病、抗炎症又は免疫抑制に効果的な量
の式: [式中、R1は水素とC、−C3アルキルとからなる群
から選択する。R2はCl−C5アルキルである。
の式: [式中、R1は水素とC、−C3アルキルとからなる群
から選択する。R2はCl−C5アルキルである。
Zは式:
(式中、X、Yはそれぞれ水素、フルオロ、り四日、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、1個〜3個の炭素原子を含
むアルコキシ、及びシアノからなる群の中から選択する
。少なくともX、Yの一方は水素以外である。)を有す
る。Wは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
ロメチル及び1個〜3個の炭素原子を含むアルコキシか
らなる群の中から選択する。]で示される化合物、又は
該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を吐乳動物に
投与することからなる、このような治療を必要とする該
吐乳動物で、抗精神病効果、抗炎症効果又は免疫抑制効
果を達成する方法に関する。
ロモ、トリフルオロメチル、1個〜3個の炭素原子を含
むアルコキシ、及びシアノからなる群の中から選択する
。少なくともX、Yの一方は水素以外である。)を有す
る。Wは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
ロメチル及び1個〜3個の炭素原子を含むアルコキシか
らなる群の中から選択する。]で示される化合物、又は
該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を吐乳動物に
投与することからなる、このような治療を必要とする該
吐乳動物で、抗精神病効果、抗炎症効果又は免疫抑制効
果を達成する方法に関する。
式Iの化合物はシス異性体とトランス異性体とを含んで
いる。シス異性体では、NR,R2部分及び7部分は共
にシクロヘキサン環の同じ側に配向している。1−ラン
ス異性体ではNR,82部分及び7部分はシクロヘキサ
ン環の反対側に配向している。
いる。シス異性体では、NR,R2部分及び7部分は共
にシクロヘキサン環の同じ側に配向している。1−ラン
ス異性体ではNR,82部分及び7部分はシクロヘキサ
ン環の反対側に配向している。
式Iの1位の炭素と4位の炭素とが共に不斉に直換され
るので、各シス化合物及び各トランス化合物は2つの光
学活性鏡像異性形態を有し、それぞれシス−(1R)、
シス−(1S)、トランス−(1R)及びトランス−(
1S)と称する。式Iのシス−異性体化合物の薬剤活性
は(is)−鏡像異性形態が優勢(preponder
ance)であるが、式Iのトランス−異性体化合物の
薬剤活性は(1S)−鏡像異性形態が優勢である。
るので、各シス化合物及び各トランス化合物は2つの光
学活性鏡像異性形態を有し、それぞれシス−(1R)、
シス−(1S)、トランス−(1R)及びトランス−(
1S)と称する。式Iのシス−異性体化合物の薬剤活性
は(is)−鏡像異性形態が優勢(preponder
ance)であるが、式Iのトランス−異性体化合物の
薬剤活性は(1S)−鏡像異性形態が優勢である。
本発明で使用する好ましい化合物又は該化合物の医薬と
して許容し得る酸付加塩は、シス−(1S)<43)−
トメチル−4−(3,4,−ジクロロフェニル)−1,
2,3゜4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミン、シ
ス−(1S)(4S)−N−メチル−4−(4−クロロ
フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフ
タレンアミン、シス−(1S)(4S)−N−メチル−
4−(3−)リフルオロメチル−4−クロロフェニル)
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミ
ン、トランス(1S) (4R)−N−メチル−4−(
3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ナフタレンアミン、l・ランス(Ift)
(4S)−N−メチル−4−<3゜4−ジクロロフェニ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレン
アミン、シス(1R)(4R)−N−メチル−4−(3
゜4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1〜ナフタレンアミン、シス(1S) (4S)
−アミノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−、ナフタレンアミン、及
びシス(1S) (4S)−N、N−ジメチル−4−(
3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ナフタレンアミンである。
して許容し得る酸付加塩は、シス−(1S)<43)−
トメチル−4−(3,4,−ジクロロフェニル)−1,
2,3゜4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミン、シ
ス−(1S)(4S)−N−メチル−4−(4−クロロ
フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフ
タレンアミン、シス−(1S)(4S)−N−メチル−
4−(3−)リフルオロメチル−4−クロロフェニル)
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミ
ン、トランス(1S) (4R)−N−メチル−4−(
3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ナフタレンアミン、l・ランス(Ift)
(4S)−N−メチル−4−<3゜4−ジクロロフェニ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレン
アミン、シス(1R)(4R)−N−メチル−4−(3
゜4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1〜ナフタレンアミン、シス(1S) (4S)
−アミノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−、ナフタレンアミン、及
びシス(1S) (4S)−N、N−ジメチル−4−(
3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ナフタレンアミンである。
式Iの化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩を米国特許第4,556,676号及び米国特許第
4,536,518号に記載の如く製造し且つ配合し得
る。これらの米国特許の発明を参考として本明細書に盛
り込む。
加塩を米国特許第4,556,676号及び米国特許第
4,536,518号に記載の如く製造し且つ配合し得
る。これらの米国特許の発明を参考として本明細書に盛
り込む。
式■の化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩は哺乳動物の患者(例えば人間)の精神病疾患の治
療に有効である。例えば、化合物又は塩は精神分裂症型
の精神病疾患の治療に、これら患者#≠榛にありがちな
不安、激昂、緊張、過剰攻撃性、社会的及び/又は感情
的離脱等の症状を排除又は改善するのに特に有効である
。
加塩は哺乳動物の患者(例えば人間)の精神病疾患の治
療に有効である。例えば、化合物又は塩は精神分裂症型
の精神病疾患の治療に、これら患者#≠榛にありがちな
不安、激昂、緊張、過剰攻撃性、社会的及び/又は感情
的離脱等の症状を排除又は改善するのに特に有効である
。
式Iの化合物又は該化合物の医薬として許容しt1シる
酸付加塩は更に、乾癩、関節炎及び炎症性疾病を含めて
、11i乳動物(例えば人間)の炎症性疾患の治療に有
効である。
酸付加塩は更に、乾癩、関節炎及び炎症性疾病を含めて
、11i乳動物(例えば人間)の炎症性疾患の治療に有
効である。
式Iの化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩は更に、免疫抑制薬として有効である。このような
化合物は移植手術に関連して、またリウマチ様関節炎、
狼癒及び他の自己免疫性疾患又は免疫機能亢進と特徴と
す、る疾患のような状態の治療に有効である。
加塩は更に、免疫抑制薬として有効である。このような
化合物は移植手術に関連して、またリウマチ様関節炎、
狼癒及び他の自己免疫性疾患又は免疫機能亢進と特徴と
す、る疾患のような状態の治療に有効である。
前述の如く使用する場合、治療を必要どする患者に式I
の化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩
を、経口投与、注射による投与、局部投与、及びエアゾ
ール担体化合物を介しての吸入投与を含む種々の慣用投
与経路により投与し得る。
の化合物又は該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩
を、経口投与、注射による投与、局部投与、及びエアゾ
ール担体化合物を介しての吸入投与を含む種々の慣用投
与経路により投与し得る。
一般に、1日に約0.1mg〜約1100Il1/kH
の用量の式Iの化合物及び該化合物の医薬として許容し
得る酸付加塩を投与するのが最も好ましい。但し、患者
の体重及び状態並びに選択した投与経路に応じて用量は
必然的に変動する。しかしながら、1日当たり体重1k
gに対して約0.3B〜約10Bの用量を使用するのが
最も好ましい。しかしながら、治療を受ける動物の種類
、前記薬剤に対する動物の個々の恐受性、選択する剤型
並びにこのような投与を行う期間及び間隔に応じて用量
は更に変動し得る。前記の範囲の下限を下回る用量でも
十分な場合があるし、日内で数回に分割投与することか
ら始めれば、更に用量が増しても有害な副作用を生じる
ことなく使用できる場合もある。
の用量の式Iの化合物及び該化合物の医薬として許容し
得る酸付加塩を投与するのが最も好ましい。但し、患者
の体重及び状態並びに選択した投与経路に応じて用量は
必然的に変動する。しかしながら、1日当たり体重1k
gに対して約0.3B〜約10Bの用量を使用するのが
最も好ましい。しかしながら、治療を受ける動物の種類
、前記薬剤に対する動物の個々の恐受性、選択する剤型
並びにこのような投与を行う期間及び間隔に応じて用量
は更に変動し得る。前記の範囲の下限を下回る用量でも
十分な場合があるし、日内で数回に分割投与することか
ら始めれば、更に用量が増しても有害な副作用を生じる
ことなく使用できる場合もある。
式■の化合物は単独でも投与できるが、一般には所望の
投与経路及び標準的な医薬慣行に応じて選択する医薬担
体と混合して投与する。例えば、経口投与はデンプン若
しくはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態、単
独若しくは賦形剤と混合してのカプセル、又は芳香剤若
しくは着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁液の形態
であり得る。動物の場合、それらを動物の飼料又は飲料
水に含めるのが有利である。非経口注射の場合、他の溶
質、例えば等張溶液にするに足る塩又はグルコースを含
み得る無菌水溶液の形態でそれらを使用し得る。
投与経路及び標準的な医薬慣行に応じて選択する医薬担
体と混合して投与する。例えば、経口投与はデンプン若
しくはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態、単
独若しくは賦形剤と混合してのカプセル、又は芳香剤若
しくは着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁液の形態
であり得る。動物の場合、それらを動物の飼料又は飲料
水に含めるのが有利である。非経口注射の場合、他の溶
質、例えば等張溶液にするに足る塩又はグルコースを含
み得る無菌水溶液の形態でそれらを使用し得る。
式Iの化合物及び該化合物の医薬として許容し得る酸付
加塩の抗精神病活性、抗炎症活性及び免疫抑制活性を以
下の実施例により説明する。
加塩の抗精神病活性、抗炎症活性及び免疫抑制活性を以
下の実施例により説明する。
夫1■1
匡ユ1皿幇涜
In Vitroの競合実験により、σ部位放射性リガ
ンド(sigma 5ite radioligand
)(+)−[’llll−(3−ヒドロキシフェニル)
−N−(1−プロピル)ピペリジン((リ−[’l!]
3−PPP)の結合抑制度から脳組織のび受容体として
の本発明化合物の親和性を確認した。
ンド(sigma 5ite radioligand
)(+)−[’llll−(3−ヒドロキシフェニル)
−N−(1−プロピル)ピペリジン((リ−[’l!]
3−PPP)の結合抑制度から脳組織のび受容体として
の本発明化合物の親和性を確認した。
Largent等の方法(Proc、 Hat、^ca
d、 Sci、 USA、814983−87(198
4))により上記実験を実施した。
d、 Sci、 USA、814983−87(198
4))により上記実験を実施した。
Sprague−Dawley CDの雄ラット(ウィ
ルミントンH^のチャールズリバー繁殖研究所、:20
0〜300g)を回頭し、脳を取り出した。ポリトロン
PT−10ホモジナイザーを使用して、脳全体を水冷し
た50mMのトリス[トリス(ヒドロキシメチル)アミ
ノメタン]塩酸塩によるpH7,7の緩衝液25容量(
v/、w)で均ττ化した。ホモジネートを0〜5°の
温度で10分間45.000 x Bで遠心分離して得
たペレットを同一容量の新鮮なMI街液で再度懸濁し且
つ再度遠心分離して2度洗浄した。最終ベレットを50
mMのトリス塩酸塩pH8,0の緩衝液(50mf/本
来の重量g;以下“組織調製物”という)で分散させた
。培養混合物は3組、即ち0.05m1のブランク(非
特定結合用の108のベンタゾシン)、試験化合物又は
ビヒクルのいずれか;50IIIMのトリス塩酸塩pH
8,0の緩衝液中の0.20nt’の(+)−[コII
]3−PPP(110Ci/mmol 、HEN”Du
PonL、3 nMの最終濃度);及び0.75m1の
組m調製物とからなるものを用意する。25℃で90分
間混合物を培養する直前に組m調製物を加えた。その後
、混合物と10+*Hのトリス塩酸塩pH7,7の緩衝
液2.5miで希釈し、[3randell細胞ハーベ
スタ−内の(1%のポリエチレンイミンであらかじめ処
理した)Whatnan(:F/Bガラス繊維フィルタ
ーで真空濾過して、膜を回収した。フィルターを希釈緩
衝液で2度洗浄し、液体シンチレーションカウンター内
の結合放射能の測定のために、1(fafの^quas
o12(HEN’ DuPont Co、)中に置いた
。(+)−[’Hコ3−PPPの特定結合の抑制率(%
)を計算し、50%結合抑制を与える濃度(IC5゜)
を求めた。
ルミントンH^のチャールズリバー繁殖研究所、:20
0〜300g)を回頭し、脳を取り出した。ポリトロン
PT−10ホモジナイザーを使用して、脳全体を水冷し
た50mMのトリス[トリス(ヒドロキシメチル)アミ
ノメタン]塩酸塩によるpH7,7の緩衝液25容量(
v/、w)で均ττ化した。ホモジネートを0〜5°の
温度で10分間45.000 x Bで遠心分離して得
たペレットを同一容量の新鮮なMI街液で再度懸濁し且
つ再度遠心分離して2度洗浄した。最終ベレットを50
mMのトリス塩酸塩pH8,0の緩衝液(50mf/本
来の重量g;以下“組織調製物”という)で分散させた
。培養混合物は3組、即ち0.05m1のブランク(非
特定結合用の108のベンタゾシン)、試験化合物又は
ビヒクルのいずれか;50IIIMのトリス塩酸塩pH
8,0の緩衝液中の0.20nt’の(+)−[コII
]3−PPP(110Ci/mmol 、HEN”Du
PonL、3 nMの最終濃度);及び0.75m1の
組m調製物とからなるものを用意する。25℃で90分
間混合物を培養する直前に組m調製物を加えた。その後
、混合物と10+*Hのトリス塩酸塩pH7,7の緩衝
液2.5miで希釈し、[3randell細胞ハーベ
スタ−内の(1%のポリエチレンイミンであらかじめ処
理した)Whatnan(:F/Bガラス繊維フィルタ
ーで真空濾過して、膜を回収した。フィルターを希釈緩
衝液で2度洗浄し、液体シンチレーションカウンター内
の結合放射能の測定のために、1(fafの^quas
o12(HEN’ DuPont Co、)中に置いた
。(+)−[’Hコ3−PPPの特定結合の抑制率(%
)を計算し、50%結合抑制を与える濃度(IC5゜)
を求めた。
大J11ノ
非処理の対照、及び静脈注射により(+)−[’H]3
−PPPを含むあらかじめ薬物処理したマウスでの受容
体の標識状況を比較して、脳のσ受容体への1nviv
o結合についての本発明化合物の効能を測定した。Ko
e等の方法(Eur、 J、 Pharmacol、1
989.印刷中)によりこれらの実験を実施した。マウ
ス(ウィルミントンH^のチャールズリバー繁殖研究所
から入手した雄のスイスアルピノ;23〜28g)のう
ち5匹はビヒクルを受容しく対照)、3匹にはく+)−
[コIt]3−PI’P(400Ci/kg)を静脈注
射する30分前に対数用IL(IOgdoses)で試
験化合物を腹膜組織内に投与した。5分後頚部をねじっ
てマウスを殺し、脳全体を取出し、直ちに凍結した。ポ
リl−ロンPT−10ホモジナイザーにより氷冷した5
0mMのトリス塩酸塩pH8,0の緩衝液18mf中で
、冷凍した脳を1頭分ずつ均質化した。3つの1.0m
lの分別試料をWhatman(:F/Itフィルター
で真空濾過して、膜を採取した。次いで、その膜を10
mMのトリス塩酸塩pH7,7の緩衝液の5nt’の試
料2つで洗浄した。 10n+1の^quasol−R
2中にフィルタを置き、次いで液体シンチレーションカ
ウンターで放射能を測定して、膜結合放射性リガンド(
M)を測定した。全放射能(■()及びタンパク質含量
を、r過前のホモジネートの個別の試料について検定し
た。(+)−[’l+13−PPPのin vivo結
合の50%抑制を生ずる用jt (105,)を用量を
横軸に相対抑制能(M/11)を縦軸にした半対数プロ
ワl〜から%単位で推定した。
−PPPを含むあらかじめ薬物処理したマウスでの受容
体の標識状況を比較して、脳のσ受容体への1nviv
o結合についての本発明化合物の効能を測定した。Ko
e等の方法(Eur、 J、 Pharmacol、1
989.印刷中)によりこれらの実験を実施した。マウ
ス(ウィルミントンH^のチャールズリバー繁殖研究所
から入手した雄のスイスアルピノ;23〜28g)のう
ち5匹はビヒクルを受容しく対照)、3匹にはく+)−
[コIt]3−PI’P(400Ci/kg)を静脈注
射する30分前に対数用IL(IOgdoses)で試
験化合物を腹膜組織内に投与した。5分後頚部をねじっ
てマウスを殺し、脳全体を取出し、直ちに凍結した。ポ
リl−ロンPT−10ホモジナイザーにより氷冷した5
0mMのトリス塩酸塩pH8,0の緩衝液18mf中で
、冷凍した脳を1頭分ずつ均質化した。3つの1.0m
lの分別試料をWhatman(:F/Itフィルター
で真空濾過して、膜を採取した。次いで、その膜を10
mMのトリス塩酸塩pH7,7の緩衝液の5nt’の試
料2つで洗浄した。 10n+1の^quasol−R
2中にフィルタを置き、次いで液体シンチレーションカ
ウンターで放射能を測定して、膜結合放射性リガンド(
M)を測定した。全放射能(■()及びタンパク質含量
を、r過前のホモジネートの個別の試料について検定し
た。(+)−[’l+13−PPPのin vivo結
合の50%抑制を生ずる用jt (105,)を用量を
横軸に相対抑制能(M/11)を縦軸にした半対数プロ
ワl〜から%単位で推定した。
表1
(+)−[’H]3−PPPの結合抑制ラセミ体
側鎖フェニル R’I Cs 。
側鎖フェニル R’I Cs 。
(±)−シス 4−CI 、
N11CIh 33(1)−トランス 4−C
I NlIC11,75(±)−シス
3.4−dicI N11C113
19(±)−トランス 3.4−dicl
NIIC)tz 23(±)−シス
3,4−d+cI N(CHl)2 44(
±)−トランス 3.4−dicI N
(CHl)230(±)−シス 2.4−cl
icI NHCH,29(±)−シス
4−Br N11CH313<:>
−トランス 4−Br NHCH3
85(±)−トランス 3−CF、
NHCH316(±)−シス 4−CF、
NHCI(、5,9(th)−トランス
4−CF、 NllCl+339
(±)−シス 3−CF、、4−CI
NHCII、 11<:>*、ランス 3−
CF、、4〜CI NlIC11,31表2 (+)−[月1]3−PPPの結合抑制立体配置
側鎖フェニル Rfc5゜環上の置換基
nM (+)−1s、4S 4−CI
NIICII、
8.7(”)−1s、4S 3.4−di
cI NlICl1z 6.8(−)−
1R,4R3,4−dicl NHCl1z
220(+)−1R,4S 3,4−di
cI NIICII、 51(1−1S、
4R3,4−dicI NllCl+3
6.6(リ−1S、4S 3.4−dicI
N(CH3)z 28(+)−1S、4
S 3.4−diet Nll□
58(◆)−1S、4S 3−CF3.4−
CI NHCH31,73nM (+)−[コ
旧3−PPP 表3 マウスの脳への(”)−[3tl]3−PPPLニア)
in vivo結合の抑制 CI 立体配置 R105゜ モル/kg腹腔内 (+)−1s、4S NIICH,0,72(−
)−1R,4RNHCH,17 (+)−18,4S NlIC1133,6(i
−1S、4RNHCl+、 0.43(+)
−1S、4S N1123.0400 Ci/k
g (”)−[’H]3−PPP n派内。
N11CIh 33(1)−トランス 4−C
I NlIC11,75(±)−シス
3.4−dicI N11C113
19(±)−トランス 3.4−dicl
NIIC)tz 23(±)−シス
3,4−d+cI N(CHl)2 44(
±)−トランス 3.4−dicI N
(CHl)230(±)−シス 2.4−cl
icI NHCH,29(±)−シス
4−Br N11CH313<:>
−トランス 4−Br NHCH3
85(±)−トランス 3−CF、
NHCH316(±)−シス 4−CF、
NHCI(、5,9(th)−トランス
4−CF、 NllCl+339
(±)−シス 3−CF、、4−CI
NHCII、 11<:>*、ランス 3−
CF、、4〜CI NlIC11,31表2 (+)−[月1]3−PPPの結合抑制立体配置
側鎖フェニル Rfc5゜環上の置換基
nM (+)−1s、4S 4−CI
NIICII、
8.7(”)−1s、4S 3.4−di
cI NlICl1z 6.8(−)−
1R,4R3,4−dicl NHCl1z
220(+)−1R,4S 3,4−di
cI NIICII、 51(1−1S、
4R3,4−dicI NllCl+3
6.6(リ−1S、4S 3.4−dicI
N(CH3)z 28(+)−1S、4
S 3.4−diet Nll□
58(◆)−1S、4S 3−CF3.4−
CI NHCH31,73nM (+)−[コ
旧3−PPP 表3 マウスの脳への(”)−[3tl]3−PPPLニア)
in vivo結合の抑制 CI 立体配置 R105゜ モル/kg腹腔内 (+)−1s、4S NIICH,0,72(−
)−1R,4RNHCH,17 (+)−18,4S NlIC1133,6(i
−1S、4RNHCl+、 0.43(+)
−1S、4S N1123.0400 Ci/k
g (”)−[’H]3−PPP n派内。
手続補正書
平成2年5月−7日
≦ぜ
’is
特許庁長官 吉田文毅殿 ン
1、事件の表示 平成2年特許願第54802号2
、発明の名称 精神病治療及び炎症治療での、並び
に免疫抑制薬としての4−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ナフタレンアミン誘導体の使用3
補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ファイザー・インコーホレイテッド4、
代 理 人 東京都新宿区新宿1丁目1番14号
山田ビル5、補正命令の日付 自 発 6、補正により増加する請求項の数 な し7、補正
の対象 明細書中、発明の名称の欄及び明細書8、
補正の内容 (1)明細書中、発明の名称の項に「精神病治療及び炎
症治療での、並びに免疫抑制薬としての4−フェニル−
1゜2.3.4−テトラしドローはフタレンアミン誘導
体の使用」用医薬組成物」と補正する。
、発明の名称 精神病治療及び炎症治療での、並び
に免疫抑制薬としての4−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ナフタレンアミン誘導体の使用3
補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ファイザー・インコーホレイテッド4、
代 理 人 東京都新宿区新宿1丁目1番14号
山田ビル5、補正命令の日付 自 発 6、補正により増加する請求項の数 な し7、補正
の対象 明細書中、発明の名称の欄及び明細書8、
補正の内容 (1)明細書中、発明の名称の項に「精神病治療及び炎
症治療での、並びに免疫抑制薬としての4−フェニル−
1゜2.3.4−テトラしドローはフタレンアミン誘導
体の使用」用医薬組成物」と補正する。
(2)回申、特許請求の範囲の項を別紙のとおり補正す
る。
る。
(3)回申、第十頁第16〜17行の[精神病・・・・
・・とじての」を削除する。
・・とじての」を削除する。
(4)回申、第÷頁第18行の「の使用」を「を便用す
る精神病及び炎症治療用並びに免疫抑制誘発用医薬輯成
1勿」と補正する。
る精神病及び炎症治療用並びに免疫抑制誘発用医薬輯成
1勿」と補正する。
(5)回申、第6頁第13〜16行の「咄乳動物・・・
・・・方法Jを「製薬として許容し得る担体と組み合わ
せて含んでいる精神病及び炎症治療用並びに免疫抑制銹
発用医薬組成物」と補正する。
・・・方法Jを「製薬として許容し得る担体と組み合わ
せて含んでいる精神病及び炎症治療用並びに免疫抑制銹
発用医薬組成物」と補正する。
[特許請求の範囲]
(1) 抗精神病、抗炎症又は免疫抑制に効果的な址の
式: [式中、R,は水素とCI−C,アルキルとからなる肝
から選択し、R2はC、−C、アルギルであり、Zは式
: (式中、X、Yはそれぞれ水素、フルオロ、り四日、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、1個〜・3個の炭素原子を
含むアルコキシ、及びシアンからなる肝の中から選択す
る。少なくとらX、Yの一方は水素以外である。)を有
し、Wは水素、フルオロ、り170、ブロモ2トリフル
オロメチル及び1個〜3個の炭素原子を3むアルコキシ
からなる群の中から泗択する]で示される化合物、又は
該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を製薬として
許容し得る担体とtelみ合わせて含んでいる精神病及
び炎症治療用並びに免疫抑制誘発用医薬組成物。
式: [式中、R,は水素とCI−C,アルキルとからなる肝
から選択し、R2はC、−C、アルギルであり、Zは式
: (式中、X、Yはそれぞれ水素、フルオロ、り四日、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、1個〜・3個の炭素原子を
含むアルコキシ、及びシアンからなる肝の中から選択す
る。少なくとらX、Yの一方は水素以外である。)を有
し、Wは水素、フルオロ、り170、ブロモ2トリフル
オロメチル及び1個〜3個の炭素原子を3むアルコキシ
からなる群の中から泗択する]で示される化合物、又は
該化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を製薬として
許容し得る担体とtelみ合わせて含んでいる精神病及
び炎症治療用並びに免疫抑制誘発用医薬組成物。
(2)該化合物がシス異性体又はトランス異性体である
ことを111徴とする請求項1に記載の医薬組成す勿
。
ことを111徴とする請求項1に記載の医薬組成す勿
。
(3)該化合物がシス−(1S)(4S)−N−メチル
−4−(3゜4、−ジクロロフェニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを
特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
−4−(3゜4、−ジクロロフェニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを
特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
(4) 該化合物かシス−(1S) (4S)−N−メ
チル−4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを特徴
とする請求項1に記載の医薬組成物。
チル−4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを特徴
とする請求項1に記載の医薬組成物。
(5) 該化合物がシス−(1S) (4S)−N−メ
チル−4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェ
ニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ンアミンであることを特徴とする請求項1に記載の医薬
組成物。
チル−4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェ
ニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレ
ンアミンであることを特徴とする請求項1に記載の医薬
組成物。
(6)該化合物がトランス(1S) (4R)−N−メ
チル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3
,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであること
を特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
チル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3
,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであること
を特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
(7)該化合物がI・ランス(1R)(4S)−N−メ
チル−4−(3.4−ジクロロフェニル)−1 、2,
3.4−テ1・ラヒドロー1ーナフタレンアミンである
ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
チル−4−(3.4−ジクロロフェニル)−1 、2,
3.4−テ1・ラヒドロー1ーナフタレンアミンである
ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
(8)該化合物がシス(1R)(4R)−N−メチル〜
4−(3.4−ジクロロフェニル)−1.2,3.4−
テl・ラヒドロー1ーナフタレンアミンであることを特
徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
4−(3.4−ジクロロフェニル)−1.2,3.4−
テl・ラヒドロー1ーナフタレンアミンであることを特
徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
(9)該化合物がシス(1S) (4S)一アミノー4
−(3.4−ジクロロフェニル)−1.2,3.4−テ
トラヒド口−1−ナフタレンアミンであることを特徴と
する請求項1に記載の医薬組成物。
−(3.4−ジクロロフェニル)−1.2,3.4−テ
トラヒド口−1−ナフタレンアミンであることを特徴と
する請求項1に記載の医薬組成物。
(10)該化合物がシス(1S)(4S>−N,N−ジ
メチル−4一(3.4−ジクロロフェニル)−1.2,
3.4−テトラヒド口−1−ナフタレンアミンであるこ
とを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
メチル−4一(3.4−ジクロロフェニル)−1.2,
3.4−テトラヒド口−1−ナフタレンアミンであるこ
とを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
Claims (11)
- (1)抗精神病、抗炎症又は免疫抑制に効果的な量の式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1は水素とC_1−C_3アルキルとから
なる群から選択し、R_2はC_1−C_3アルキルで
あり、Zは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、X、Yはそれぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、1個〜3個の炭素原子を含
むアルコキシ、及びシアノからなる群の中から選択する
、少なくともX、Yの一方は水素以外である。)を有し
、Wは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
メチル及び1個〜3個の炭素原子を含むアルコキシから
なる群の中から選択する]で示される化合物、又は該化
合物の医薬として許容し得る酸付加塩を哺乳動物に投与
することからなるこのような治療を必要とする該哺乳動
物で、抗精神病効果、抗炎症効果又は免疫抑制効果を達
成する方法。 - (2)該化合物がシス異性体又はトランス異性体である
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - (3)該化合物がシス−(1S)(4S)−N−メチル
−4−(3,4,−ジクロロフェニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを
特徴とする請求項1に記載の方法。 - (4)該化合物がシス−(1S)(4S)−N−メチル
−4−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを特徴とす
る請求項1に記載の方法。 - (5)該化合物がシス−(1S)(4S)−N−メチル
−4−(3−トリフルオロメチル−4−クロロ/フェニ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレン
アミンであることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - (6)該化合物がトランス(1S)(4R)−N−メチ
ル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを
特徴とする請求項1に記載の方法。 - (7)該化合物がトランス(1R)(4S)−N−メチ
ル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを
特徴とする請求項1に記載の方法。 - (8)該化合物がシス(1R)(4R)−N−メチル−
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを特徴
とする請求項1に記載の方法。 - (9)該化合物がシス(1S)(4S)−アミノ−4−
(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ナフタレンアミンであることを特徴とす
る請求項1に記載の方法。 - (10)該化合物がシス(1S)(4S)−N,N−ジ
メチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンアミンであるこ
とを特徴とする請求項1に記載の方法。 - (11)抗精神病、抗炎症又は免疫抑制に効果的な量の
請求項1に記載の化合物を製薬として許容し得る担体と
組み合わせて含んでいる精神病及び炎症治療用並びに免
疫抑制誘発用医薬組成物。
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