DE69030212T2 - Verwendung von Derivaten des 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamins zur Behandlung von Psychose, Entzündung und als Immununterdrücker - Google Patents
Verwendung von Derivaten des 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamins zur Behandlung von Psychose, Entzündung und als ImmununterdrückerInfo
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Description
- DuPont
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 4-Phenyl-1, 2,3, 4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Derivaten bei der Behandlung von Psychosen, Entzündungen und als Immunsuppressiva.
- Die US-A-4 536 518 beschreibt cis-4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Derivate, die sich als Antidepressiva eignen.
- Die US-A-4 556 676 beschreibt trans-4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin-Derivate, die sich als Antidepressiva eignen.
- Es wurde nun festgestellt, daß die in den oben genannten US- Patentschriften beschriebenen Verbindungen eine Sigmarezeptorbindungsaktivität besitzen und sich folglich bei der Behandlung von Psychosen, Entzündungen und als Immunsuppressiva eignen.
- Im Hinblick auf die verschiedenartigen Ursachen von Depressionen und Psychosen konnte die antipsychotische Aktivität der vorliegenden Verbindungen nicht vorausgesagt werden.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel:
- oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon, worin R&sub1; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht, R&sub2; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeutet, Z
- worin X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Cyano ausgewählt sind (wobei mindestens einer der Reste X und Y von Wasserstoff verschieden ist), darstellt und
- W unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,
- zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen oder Entzündungen oder zur Verwendung als Immunsuppressivum.
- Die Verbindungen der Formel I umfassen sowohl die cis- als auch die trans-Isomere. Im cis-Isomer sind die beiden Einheiten NR&sub1;R&sub2; und Z beide auf derselben Seite des Cyclohexanrings orientiert. Im trans-Isomer sind die Einheiten NR&sub1;R&sub2; und Z auf gegenüberliegenden Seiten des Cyclohexanrings orientiert. Da sowohl der 1- als auch der 4-Kohlenstoff in der Formel I asymmetrisch substituiert sind, besitzt jede cis- und jede trans-Verbindung zwei optisch aktive enantiomere Formen, die jeweils als cis-(1R) bzw. cis-(1S) und trans-(lR) bzw. trans-(1S) bezeichnet werden. Bei den cis- Isomerverbindungen der Formel I herrscht die pharmazeutische Wirksamkeit bei den (1S)-enantiomeren Formen hiervon vor, während bei den trans-Isomerverbindungen der Formel I die pharmazeutische Wirksamkeit bei den (1S)-enantiomeren Formen vorwiegt.
- Bevorzugte Verbindungen oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
- Cis-(1S),(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin;
- Cis-(1S),(4S)-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin;
- Cis-(1S),(4S)-N-methyl-4-(3-trifluormethyl-4-chorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin;
- Trans-(1S),(4R)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin;
- Trans-(1R),(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin;
- Cis-(1R),(4R)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinaminund
- Cis-(1S),(4S)-N,N-dimethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin;
- Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze hiervon können gemäß der Beschreibung in der US-A-4 556 676 und 4 536 518 hergestellt und formuliert werden.
- Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze eignen sich zur Behandlung von psychotischen Störungen bei Säugetieren (beispielsweise Menschen). Insbesondere eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Schizophrenie, Paranoia, vorübergehend reaktiven Psychosen, schizoaffektiver Psychose, atypischer Psychose, Manien und bei Emotionsfehlsteuerungen bei Demens. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen oder Salze bei der Behandlung von psychotischen Störungen der schizophrenen Typen und insbesondere zur Entfernung oder Verbesserung von Symptomen und Zuständen, wie Ängsten, Erregung, Anspannung, übermäßiger Aggression und sozialer und/oder emotionaler Zurückziehung usw., denen man normalerweise begegnet, wenn man mit Psychosepatienten zu tun hat.
- Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon eignen sich auch zur Behandlung von Entzündungsstörungen bei Säugetieren (beispielsweise Menschen), einschließlich Psoriasis, Arthritis und auf Entzündungen basierenden Erkrankungen.
- Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon eignen sich auch als Immunsuppressiva.
- Derartige Verbindungen eignen sich in Verbindung mit chirurgischen Transplantationen und bei der Behandlung von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis, Lupus und anderen Autoimmunerkrankungen oder Erkrankungen, die durch eine Immunhyperfunktion charakterisiert sind.
- Für die oben beschriebene Verwendung können die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon an einen eine derartige Behandlung erfordernden Patienten auf den verschiedensten herkömmlichen Verabreichungswegen, einschließlich der oralen Verabreichung, durch Injektion, einer topischen Verabreichung und einer Verabreichung in einer Aerosolträgerzusammensetzung, die mittels Einatmen aufgenommen wird, verabreicht werden.
- Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon in höchst wünschenswerter Weise in Dosen im Bereich von 0,1 mg bis zu 100 mg pro Tag verabreicht, auch wenn Abweichungen notwendigerweise in Abhängigkeit von Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg des Arzneimittels auftreten. In besonders bevorzugter Weise wird jedoch ein Dosierbereich verwendet, der im Bereich von 0,3 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht und Tag liegt. Nichtsdestotrotz können Schwankungen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierspezies und ihrem individuellen Ansprechen auf das Medikament sowie dem Typ der ausgewählten Arzneimittelrezeptur und der Zeitdauer sowie dem Zeitintervall, in dem eine derartige Verabreichung durchgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierbereiche unter der Untergrenze des oben angegebenen Bereichs mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen verwendet werden können, ohne daß gefährliche Nebenwirkungen hervorgerufen werden, vorausgesetzt, daß derartige höhere Dosierniveaus zuerst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag hinweg unterteilt werden.
- Obwohl die Verbindungen der Formel I alleine verabreicht werden können, werden sie im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der bezüglich des vorgesehenen Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt ist. Beispielsweise kann eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder alleine oder im Gemisch mit Streckmitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmackstoffe oder Färbemittel enthalten, erfolgen. Im Falle von Tieren sind die Verbindungen vorteilhafterweise im Tierfutter oder Trinkwasser enthalten. Für eine parenterale Injektion können die Verbindungen in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet werden, die andere Solute, beispielsweise genug Salz oder Glucose, zur Herstellung einer mit Blut isotonischen Lösung enthalten kann.
- Die antipsychotische, entzündungshemmende und immunsuppressive Aktivität der Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze hiervon wird anhand der folgenden Beispiele demonstriert.
- Die Affinität der beschriebenen Verbindungen bzgl. Sigmarezeptoren in Gehirngeweben wurde in vitro in Verdrängungsexperimenten bzw. Konkurrenzexperimenten anhand des Hemmungsgrads der Bindung des Sigmastellenradioliganden (+)-[³H]3- (3-Hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)piperidin ((+)-[³H]3-PPP) bestimmt. Diese Experimente wurden entsprechend dem Verfahren von Largent und Mitarbeitern (Proc. Nat. Acad. Sec. USA, 81, 4983-87 (1984)) durchgeführt. Sprague-Dawley-CD-Rattenmännchen (Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA, 200-300 g) wurden nach der Dekapitation die Gehirne entfernt. Das Vollhirn wurde in 25 Volumina (v/g) eines eiskalten 50 mMol Tris (Tris(hydroxymethyl)aminomethan)hydrochloridpuffers eines pH-Werts von 7,7 mittels eines Polytron-PT-10-Homogenisators homogenisiert. Das beim Zentrifugieren des Homogenats während 10 min bei 45.000 g und 0- 5ºC erhaltene Pellet wurde 2mal durch Resuspendieren im selben Volumen frischen Puffers und abermaliges Zentrifugieren gewaschen. Das abschließende Pellet wurde in 50 mMol Trishydrochloridpuffer eines pH-Werts von 8,0 (50 ml/g des Onginalgewichts; "Gewebepreparation") dispergiert. Das Inkubationsgemisch (Dreifachproben) bestand aus 0,05 ml Blindprobe (10 M Pentazocin für eine nichtspezifische Bindung), Testverbindung oder Träger; 0,20 ml (+)-[³H]3-PPP (110 Ci/mMol, NEN DuPont; 3 nMol Endkonzentration) in 50 mMol Tris-hydrochloridpuffer eines pH-Werts von 8,0 und 0,75 ml Gewebepreparation. Letztere wurde unmittelbar vor der 90minütigen Inkubation des Gemisches bei 25ºC zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit 2,5 ml 10 mMol Tris-hydrochloridpuffer eines pH-Werts von 7,7 verdünnt und unter Vakuum durch ein Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (vorbehandelt mit 1% Polyethylenimin) in einem Brandell-Zellernter zur Gewinnung der Membranen filtriert. Das Filter wurde 2mal mit dem Verdünnungspuffer gewaschen und zur Bestimmung der gebundenen Radioaktivität in einen Flüssigszintillationszähler in 10 ml Aquasol-2 (NEN DuPont Co.) eingebracht. Die prozentuale Hemmung der spezifischen (+)-[³H]3-PPP-Bindung wurde berechnet und die Konzentration, die eine Bindung um 50% hemmt (IC&sub5;&sub0;-Wert) bestimmt.
- Die Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen, an Gehirnsigmarezeptoren in vivo zu binden, wurde durch Vergleichen der Markierung dieser Rezeptoren bei intakten Vergleichsmäusen und mit Arzneimitteln vorbehandelten Mäusen mit intravenös verabreichtem (+)-[³H]3-PPP bestimmt. Diese Experimente wurden nach dem Verfahren von Koe und Mitarbeitern (Eur. J. Pharmacol. 1989, im Druck) durchgeführt. Mäuse (männliche Swissalbinomäuse der Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA; 23-28 g) in 5er Gruppen erhielten Träger (Vergleichstiere) und 3 logarithmische Dosen der Testverbindung intraperitoneal 30 min vor einer intravenösen Injektion von (+)-[³H]-PPP (400 Ci/kg). Fünf Minuten später wurden die Mäuse durch Zervikaldislokation getötet, worauf die gesamten Gehirne entfernt und unmittelbar eingefroren wurden. Die eingefrorenen Gehirne wurden einzeln in 18 ml eines eiskalten 50 mMol Tris-hydrochloridpuffers eines pH-Werts von 8,0 mittels eines Polytron-PT-10-Homogenisators homogenisiert. Dreifachaliquote (1,0 ml) wurden unter Vakuum durch Whatman-GF/B-Filter filtriert, um die Membranen zu sammeln, die anschließend mit zwei 5 ml Aliquoten 10 mMol Tris-hydrochloridpuffer eines pH-Werts von 7,7 gewaschen wurden. Der an die Membran gebundene Radioligand (M) wurde durch Einbringen der Filter in 10 ml Aquasol-R2 und Bestimmen der Radioaktivität in einem Flüssigszintillationszähler bestimmt. Getrennte Aliquote der Homogenate vor Filtration wurden auf die Gesamtradioaktivität (H) und den Proteingehalt untersucht. Die eine 50%ige Hemmung einer (+)-[³H]3- PPP-Bindung in vivo hervorrufende Dosis (ID&sub5;&sub0;-Wert) wurde aus den halblogarithmischen Auftragungen der gebundenen Fraktion (M/H), berechnet als % der Vergleichstiere, gegen die Dosis bestimmt. TABELLE 1 Hemmung einer (+)-[³H]3-PPP-Bindung
- 3 nMol (+)-[³H]-3-PPP TABELLE 2 Hemmung einer (+)-[³H]3-PPP-Bindung
- 3 nMol (+)-[³H]3-PPP TABELLE 3 In-vivo-Hemmung einer (+)-[³H]3-PPP-Bindung an Mäusegehirn
- 400 Ci/kg (+)-[³H]3-PPP i.v.
Claims (11)
1. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalzes hiervon, worin R&sub1; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;
Alkyl steht, R&sub2; C&sub1;-C&sub3; Alkyl bedeutet, Z
worin X und Y jeweils unabhängig voneinander unter
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkoxy
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Cyano ausgewählt
sind, wobei mindestens einer der Reste X und Y von
Wasserstoff verschieden ist, darstellt und W unter
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Alkoxy
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Psychosen.
2. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon
gemäß der Definition in Anspruch 1 zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen oder
zur Verwendung als Immunsuppressivum.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von
Schizophrenie, Paranoia, vorübergehend reaktiver
Psychose, schizoaffektiver Psychose, atypischer
Psychose, Manie und bei Emotionstehisteuerung bei
Demens.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei die Verbindung das cis- oder das trans-Isomer
ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung Cis-
(1S),(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin ist.
6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung Cis-
(1S),(4S)-N-methyl-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin ist.
7. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung Cis-
(1S),(4S)-N-methyl-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-
1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin ist.
8. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung
Trans(1S),(4R)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin ist.
9. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung
Trans(1R),(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin ist.
10. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung Cis-
(1R),(4R)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin
ist.
11. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung Cis-
(1S),(4S)-N,N-dimethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-
tetrahydro-1-naphthalinamin ist.
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