PT93351B - Metodo para a utilizacao de derivados de 4-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1- -naftalenamina no tratamento de psicose, inflamacao e como imunosupressores - Google Patents

Metodo para a utilizacao de derivados de 4-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1- -naftalenamina no tratamento de psicose, inflamacao e como imunosupressores Download PDF

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Description

MÉTODO PARA A UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE 4-FENIL-l,2,3,4-TETRA-HIDRO-l-NAFTALENAMINA NO TRATAMENTO DE PSICOSE, INFLAMAÇÃO E COMO IMUNOSUPRESSORES
ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável 2 em que é hidrogénio ou alquilo C^-C^; R é alquilo C^-Cg,
Z é
em que X e Y são hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alcoxi ou cinao, sendo pelo menos um de X e Y diferente de hidrogénio; e W é hidrogénio, fluoro, cloro, bro mo, trifluorometilo ou alcoxi.
A presente invenção diz respeito à utilização de derivados de 4-fenil-1,2,3,4-tetraidro-l-naftalenamina no tratamento de psicose, inflamação e como imunosupressores.
A Patente dos Estados Unidos Nô. 5.536.518 descreve derivados de cis-4-fenil-1,2,3,4-tetraidro-1-naftalenamina que podem ser utilizados como antidepressores.
A Patente dos Estados Unidos NS. 4.566.676 descreve derivados de trans-4-fenil-1,2,3,4-tetraidro-l-naftalenamina que podem ser utilizados como antidepressores.
Descobriu-se agora que os compostos descritos nas patentes dos Estados Unidos mencionados acima têm actividade de ligação a receptor sigma e podem ser utilizados, portanto, no tratamento de psicose, inflamação e como imunossupressores.
A presente invenção diz respeito a um processo para se obter um efeito antipsicótico, anti-inflamatório ou imunodepressivo num mamífero que necessite desse tratamento, por meio da administração ao referido mamífero uma quantidade eficaz anpsicótico, anti-inflamatória ou imunos^ supressiva de um composto que tem a fórmula:
NR1R2
ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável , na qual é escolhido no grupo constituído por hidrogénio e alquilo C^-C^,
R2 é alquilo C^-C^,
Z é z—x7 \_ em que X e Y são escolhidos independentemente no grupo constituído por hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alcoxi com desde 1 até 3 átomos de carbono e ciano, com pelo menos um de X e Y diferente de hidrogénio; e
W é escolhido no grupo constituído por hidrogénio, fluoro,
-5cloro, bromo, trifluorometilo e alcoxi com desde 1 até 3 átomos de carbono,
Os compostos que têm a fórmula I incluem os isômeros cis e trans. No isómero cis, as porções NR^R2 e Z estão ambas orientadas sobre o mesmo lado do anel ciclohexano. No isómero trans, as porções NR^R2 e Z estão orientadas sobre lados opostos do anel ciclohexano. Devido ao facto de os carbonos 1 e 4 com a Fórmula I serem substituídos assimétricamente, cada composto cis e cada composto trans tem duas formas enantioméricas denominadas, respectivamente, cis(1R) e cis - (IS) e trans - (IR) e trans - (IS). A preponderância da actividade farmacêutica dos compostos isómero cis que têm a fórmula I está nas suas formas enantioméricas (IS), enquanto que a preponderância da actividade farmacêutica dos compostos isômeros trans que têm a fórmula I está nas formas enantioméricas (IS).
São compostos ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis preferidos para serem utilizados na presente invenção:
Cis-(IS)(4S )-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-1-naf talenamina;
Cis(IS)(4S)-N-metil-4-(4-clorofenil)-l,2,3,4-tetraidro-l-naf talenamina;
Cis(IS)(4S)-N-metil-4-(3-trifluorometil, 4-cloro-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-1-naf talenamin a;
Trans(lS)(lR)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naf talenamina;
Trans(IR)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina;
Cis(IR)(4R)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamina; e
Cis(IS)(4S)-N,N-dimetil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-1etraidro-1-naf talenamina.
Os compostos que têm a fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados e elaborados conforme descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.556.676 e 4.536.518, cujas descrições são incorporadas na presente por referência.
Os compostos que têm a fórmula I ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados no tratamento de desordens psicóticas em pacientes mamíferos (por exemplo humanos). Por exemplo, os compostos ou sais podem ser utilizados no tratamento de desordens psicóticas dos tipos esquizofrénicos, e especialmente para eliminar ou melhorar sintomas como ansiedade, agitação, tensão, agressão excessiva e a retirada sovial e/ou emocional, etc., que são normalmente encontrados quando se lida com pacientes psicóticos.
Os compostos que têm a fórmula I ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser utilizados também no tratamento de doenças inflamatórias em mamíferos (por exemplo humanos), incluindo psoríase, artrite e doenças com base inflamatória.
Os compostos que têm a fórmula I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados também como imunossupressores.
Esses compostos podem ser utilizados em ligação com cirurgia de transplante e no tratamento de estados como artrite reumatóide, lúpus, e outras doenças auto-imunes ou doenças caracterizadas por hiperfunção imune.
Para serem utilizados conforme se indicou acima, os compostos que têm a fórmula I ou os seus
7sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a um paciente que necessite de tratamento utilizando várias vias convencionais de administração, incluindo as vias oral, por injecção, aplicação local, e numa composição portadora aerossol para administração por respiração.
Em geral, os compostos que têm a fórmula I e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis são muitíssimo desejavelmente administrados em doses que variam desde cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg por dia, embora haja necessáriamente variações conforme o peso e estado do paciente em tratamento e a via particular de administração farmacêutica escolhida. No entanto, um nível de dosagem situado na gama desde cerca de 0,3 mg até cerca de 10 mg por kg de peso corporal por dia é muitíssimo desejavelmente aplicado. Não obstante, ainda pode haver variações conforme a espácie de animal em tratamento e a sua resposta individual ao referido medicamento, tipo de formulação farmacêutica escolhida e o período de tempo e intervalo com o qual se efectua essa administração. Nalguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama atrás mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos, podem ser aplicadas doses ainda maiores sem causar efeitos secundários nocivos, desde que esses níveis de dose maiores sejam primeiro divididos em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.
Embora os compostos que têm a fórmula I possam ser aplicados isoladamente, serão geralmente administrados em mistura com um portador farmacêutico escolhido tendo em conta a via de administração prevista e a prática farmacêutica corrente. Por exemplo, a administração oral pode ser feita na forma de comprimidos que contêm excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas isoladas ou misturadas com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões que contêm agentes aromatizantes ou corantes. No caso de animais, os compostos são vantajosamente misturados num alimento para animais ou na água que estes bebem. Para injecção parentérica,
podem ser utilizados na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outros solutos, por exemplo sal ou glucose suficientes para que a solução se torne isotónica.
A actividade antipsicótica, antiinflamatória e imunossupressiva dos compostos que têm a fórmula I e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis é demonstrada pelos exemplos que se seguem.
EXEMPLO 1
Ligação In Vitro
A afinidade de compostos descritos para receptores sigma em tecido cerebral foi verificada pelo grau de inibição de ligação do local radioligando sigma, ( + )-f3Hj3-( 3-hidroxifenil )-N- (1-propil )piperidina ( + )-Z”3H73-PPP) em experiências de competição in vitro. Estas experiências foram efectuadas pelo método de Largent et al. Proc. Nat Acad. Sec, EUA, 81 4983-87 (1984). Retiraram-se cérebros a ratos machos Sprague-Dawley CD (Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA; 200-300 g) depois de decapita ção. Homogenéizou-se cérebro completo em 25 volumes (v/w) de tampão cloridrato de Tris (tris(hidroximetillamino metano) mM gelado pH 7,7, empregando um homogenizador Polytron PT-10. A pílula resultante de centrifugação do homogenato a 45.000 x g durante 10 minutos a 0-5S foi lavada duas vezes por ressuspensão no mesmo volume de tampão acabado de preparar a recentrifugação. A pílula final foi dispersa em tampão Tris cloridrato 50 nM pH 8,0 (50 ml/g de peso original; preparação de tecido). A mistura de incubação em triplicado era
-9constituída por 0,05 ml de preparo (pentazocina 10 M para ligação não específica), composto de experiência ou veículo;
0,20 ml de ( + )-/^Hj73-PPP (110 Ci/mmoles , NENR DuPont; concentração final de 3 nM) em tampão Tris cloridrato 50 mM pH 8,0); e 0,75 ml de preparação de tecido. Esta preparação foi adicionalmente e imediatamente antes de incubação da mistura a 25SC durante 90 minutos. Depois disso, diluiu-se a mistura com 2,5 ml de tampão Tris cloridrato 10 mM pH 7,7 e filtrou-se sob vácuo através de um filtro de fibra de vidro Whatman GF/B (tratado previamente com polietilenoimina a 1%) numa cegadeira de células Brandell para recuperar as membranas. Lavou-se o filtro duas vezes com o tampão diluente e colocou-se em 10
D ml de Aquasol-2 (NEN DuPont Co.) para determinação de radioactividade limite num contador de cintilação líquida). Calculou-se a inibição percentual de ligação ( + )-/H/3-PPP específica e determinou-se a concentração que inibe a ligação em 50% (IC50)·
EXEMPLO 2
Determinou-se a eficácia de compostos descritos para ligação a receptores sigma de cérebro in vivo, comparando a rotulação destes receptores de controlo intactos com a de ratinhos tratados préviamente com (+)-/^^73-PPP por via intravenosa. Estas experiências foram efectuadas pelo método de Koe et al., Eur. J. Pharmacol. 1989, em impressão. Ratinhos (albino suíços provenientes de Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA; 23-28 g) em grupos de 5 receberam veículo (controlo) e 3 receberam doses log de composto de experiência por via peritonial, 30 minutos antes de uma injecção por via intravenosa de ( + )-/^H7-PPP (400 Ci/kg). Cindo minutos depois os ratinhos mencionados em último lugar foram mortos por meio de deslocação cervical e reti-10raram-se cérebros completos que foram imediatamente congela dos. Homogenizaram-se individualmente cérebros congelados em 18 ml de tampão Tris cloridrato 50 mM pH 8,0 com um homogene zador Polytron PT-10. Filtraram-se alíquotas de 1,0 ml tripl cadas sob vácuo através de filtros Whatman GF/B para recolher membranas que foram depois lavadas com duas alíquotas de 5 ml de tampão Tris cloridrato 10 mM pH 7,7. Determinou-se o radio logando (M) limitado por membrana, colocando os filtros em 10 ml de Aquasol-R2 e medindo a radioactividade num contador de cintilação líquida. Experimentaram-se alíquotas separadas dos homogenatos antes da filtração quando a radioactividade total (H) e conteúdo de proteína. A dose que causa 50% de in_i bição de ligação (+)-/ H/3-PPP in vivo (Ιϋ^θ) foi estimada a partir de pontos semi-log de limitação de fracção (M/H>, calculada como controlo percentual sobre dose.
•h| -h|
QUADRO 1
Inibição de Ligação (+)~/39/3-PPP
Racemato Substituintes sobre anel Fenilo suspenso R IC50
(±)-trans 4-F nhch3 66
(±)-cis 4-C1 nech3 33
(±)-trans 4-C1 nhch3 75
(+)-cis 3,4-diCl NHCHn □ 19
(+)-trans 3,4-diCl NHCH3 23
(+)-cis 3,4-diCl N(CH3)? 44
(+)-trans 3,4-diCl N(CH?)? 30
(+)-cis 2,4-diCl NHCH3 29
(+)-cis 4-Br NHCH3 13
(+)-trans 4-Br NHCH3 85
(+)-trans 3-CF3 NHCH3 16
(+) -cis 4-CF3 NHCH3 5
(±)-trans 4-CF3 NHCH3 39
(±)-cis 3-CF3,4-Cl NHCH3 11
(±)-trans 3-CF3,4-Cl NHCH3 31
nM (+)-[3H]-3-PPP
-12QUADRO 2
Inibição de Ligação ( +)-/3H7-PPP
R
V v
u
Λ
V 4 3
Conformação Substituintes sobre anel Fenilo Suspenso R IC50 nM
(+)-lS,4S 4- -Cl nhch3 8.7
(+)-1S,4S 3,4- -diCl NHCH3 6.8
(-)-lR,4R 3, 4- diCl NHCH3 220
(+)-1R,4S 3,4- -diCl NHCH3 51
(-)-lS,4R 3, 4- -diCl NHCH3 6.6
(+)-1S,4S 3, 4- diCl N(CH3)2 28
(+)-lS,4S 3, 4- diCl NH2 58
(+)-1S,4S 3- CF3,4-Cl NHCH-, 17
nM (+)-[3H]3-PPP
13QUADRO 3
Inibição de Ligação (+)-H_73 a Cérebro de Ratinho in Vivo
R
ci
Cl
Conformação R ID50 mol/kg i.p.
(+)-1S,4S nhch3 0.72
(-)-lR,4R nhch3 17
(+)-IR,4S nhch3 3.6
(-)-lS,4R nhch3 0.43
(+)-1S,4S NH„ z. 3.0
400 Ci/kg (+)- [3H]3-PPP i.v.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lâ. - Método para a obtenção de um efeito antipsicótico, anti-inflamatório ou imunosupressivo num mamífero que necessite desse tratamento, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade antipsicótica, anti-inflamatória ou imunosupressiva de um composto que tem a fórmula:
    ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitável, em que é escolhido entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo C^-C.^ ,
    R2 é alquilo C^-C^,
    Z é
    -15em que X e Y são escolhidos independentemente entre o grupo constituído por hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorome tilo, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e ciano, com pelo me nos um de X e Y diferente de hidrogénio; e
    W é escolhido entre o grupo constituído por hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo e alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,3 mg a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia.
    29. - Método de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o referido composto ser o isó mero cis ou trans.
    39. - Método de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Cis(IS) (4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4,-tetra-hidro-1-naftalenamina.
    49. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Cis(IS) (4S)-N-metil-3-(4-clorofenil)-1,2,3, 4-tetra-hidro-l-naftalenamina.
    59. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Cis-(IS) (4S)-N-meti1-4-(3-trifluorometil-5-clorofenil)1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenamina.
    69. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Trans(IS) (IR)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-16- naf talenamina.
    7â. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Trans(1R)(4S)-N-metil-4-(3,4,-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naf talenamina.
    8â. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Cis-(IR)(4R)-N-metil-3-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina.
    9â. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Cis(IS)(4S)-amino-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-lnaf talenamina.
    lOà. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser Cis(1S)(4S)-N,N-dimetil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hi dro-l-naf talenamina.
    llâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de psicose, inflamação e para induzir imunosupressão, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz ant_i
    -17psicótica, anti-inflamatória ou imunosupressiva de um compos to de acordo com a reivindicação 1, combinado com um veículo farmacêuticamente aceitável.
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