KR20120107065A - Ａ２ａｒ 효현제용 알콕시 카르보닐 아미노 알키닐 아데노신 화합물 및 그 유도체 - Google Patents

Abstract

A_2A 아데노신 수용체(ARs) 선택적인 효현제인 알콕시-카르보닐-아미노-알키닐-아데노신 화합물 및 그 유체체 그리고 이를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이 화합물들 및 조성물들은 의약으로서 유용하다.

Description

Ａ２ＡＲ 효현제용 알콕시 카르보닐 아미노 알키닐 아데노신 화합물 및 그 유도체{ALKOXY CARBONYL AMINO ALKYNYL ADENOSINE COMPOUNDS AND DERIVIATIVES THEREOF AS A A2AR AGONISTS}

[관련 출원]

본 출원은 2009년 6월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/221,692를 우선권 주장한 출원으로서 상기 임시출원의 전체 내용은 참조로서 본 출원에 포함된다.

[정부 권리 선언]

이 발명은 국립보건원의 미국 허가번호 1 R 41 AI 0714960-01 에 따라 미국 정부의 지원으로 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 일정 권리를 보유한다.

아데노시드(adenoside) A_2A 수용체들(ADORA2A 라고도 알려짐)은 G-단백질-결합 수용체(GPCR) 군의 일원인데, G-단백질-결합 수용체는 7개의 막관통(transmembrane) 알파 나선을 갖는다. 이 수용체는 G 단백질은 아데닐일 사이클라제(adenylyl cyclase)를 활성화시키는 G 단백질들에 의해 매개 되고, 바닥 핵(basal ganglia), 혈관계 및 혈소판에 풍부하며, 카페인의 주요 표적이 된다. A_2A 수용체는 관상동맥 혈관확장에 의해 심근혈류를 조절하는 기능을 하는바, 관상동맥 혈관확장은 심근으로의 혈류량을 증가시키는 한편 저혈압을 유발할 수 있다. A_2A 수용체는 또한 뇌에서도 발현되며 뇌에서 글루타민산염(glutamate) 및 도파민 방출을 조절하는 중요한 역할을 한다. A_2A 수용체는 말초 및 중추신경계 모두에서 항염증제로 조사된 효현제 및 파킨슨병 같은 신경발생학적 질병에 유용한 것으로 조사된 길항제로 신호 작용을 할 수 있다.

방사능 표지리간드(radioligand) 결합 에세이 및 생리학적 반응에 기초하여 A_2A 아데노신 수용체의 길항제로서 더욱 강력하면서도 선택적인 또는 더욱 강력하거나 선택적인 화합물에 대한 진일보한 발전이 있었다. 예를 들어 미국특허등록번호 6,232,297 및 7,214,665 그리고 미국특허공개번호 2006/004088, 2006/0217343, 2006/0040889 및 2007/0270373은 모두 아래와 같은 화학식을 갖는 화합물을 기술한다:

여기서, R은 고리(ring)를 포함한다. 이 화합물은 A_2A 효현제로 언급되었다.

미국특허등록번호 6,914,053은 아래와 같은 화학식의 화합물을 기술한다:

여기서, E는 다양한 선형 기 및 고리형 기일 수 있고, R''은 알콕시 기 또는 시클로알콕시 기이다. 이 화합물은 A₃ 효현제로 기술되었다.

미국특허공개번호 2006/0100169, 국제출원번호 WO2006/015357 및 WO2006/101920 그리고 Neuroscience, 141, 2029-2039(2006)에서, 화합물 4-{3-[6-아미노-9((2R,3R,4S,5S)-5-시클로프로필카바모일-3,4-디히드로옥시테트라히드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복시산 메틸 에스테르 (아데노신 유도체임) 가 개시되었고, 이 화합물은 항염증제, 관상동맥 확장제, 신경보호제 또는 이와 유사한 약제로 유용한 것으로 제안되었다.

국제출원공개번호 WO03/029264 및 Neuroscience, 141, 2029-2039(2006)에는 아데노신 유도체인, 화합물 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카바모일-3,4-디히드로옥시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복시산 에스테르 및 4-3-{[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카바모일-3,4-디히드로옥시테트라퓨란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-1-카르복시산 이소부틸 에스테르가 개시되어 있고, 일본특허공개공보 2002-536300에는 아데노신 유도체인 화합물 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카바모일-3,4-디히드로옥시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-2-프로피닐}-시클로헥산-1-카르복시산 메틸 에스트르가 개시되어 있다. 또한, 이 문서들에서, 이 화합물들은 항염증제로 유용한 것으로 제안되었다.

상술한 바와 같이 아데노신 A_2A 수용체 효현제에 대한 개발이 증가함에도 불구하고 단지 레가데노손(regadenoson) 하나만이 미국에서 관상동맥 확장제로의 사용이 승인되었다. 이 화합물들의 투약에 연관된 중요한 이슈는 아데노신 수용체들의 넓은 분포, 낮은 뇌 침투(이는 중추신경계의 표적을 위해 중요함), 짧은 반감기 또는 효과 결핍에 따른 부작용, 몇몇 예에서는 표적 조직에서 수용체 탈감작 또는 낮은 수용체 밀도에 따른 부작용을 포함하는 것이다. 따라서, 새롭고 향상된 치료체 개발을 위해서는 지속적으로 A_2A 수용체 효현제를 합성하고 테스트하는 것이 중요하다.

따라서, 본 발명의 일 실시 예는 적어도 부분적으로 아데노신 A_2A 수용체 효현제 (예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 1 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 및 그 유도체 또는 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명의 다른 실시 예는 적어도 부분적으로, 아데노신 A_2A 수용체 효현제 (예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 1 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그 광학 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시 예는 적어도 부분적으로, 아데노신 A_2A 수용체가 연루되고(예를 들어, 녹내장 또는 고안압증 같은 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태), 수용체의 효현 작용이 아데노신 A_2A 수용체 효현제 (예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 1 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것에 의해서 치료적 효과를 제공하는, 포유동물의 병리학적 상태 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시 예는 아데노신 A_2A 수용체 효현제 (예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 1 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것에 의해서 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

또한 의료적 치료에 사용하기 위한 아데노신 A_2A 수용체 효현제 (예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 1 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)가 제공된다.

또한 아데노신 A_2A 수용체가 연루되고(예를 들어, 녹내장 또는 고안압증 같은 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태) 수용체의 효현 작용이 치료학적 효과를 제공하는, 포유동물의 병리학적 상태 또는 증상을 치료하기 위한 의약 제조용 아데노신 A_2A 수용체 (예를 들어, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 1 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 용도가 제공된다.

상술한 본 발명의 측면 및 다른 측면은 여기에 개시된 아데노신 화합물 및 그 유도체의 발견으로 달성되었다.

본 출원에 개시된 모든 실시 예는 다른 실시 예(들)(본 발명의 다른 측면들에서 기술된 또는 별개의 섹션에 구체적으로 기술된 실시 예들)과의 조합으로 제공될 수 있다.

특허청구범위를 포함하여 본 명세서에서 단수형은 특별히 다른 언급이 없는 경우를 제외하고는 적어도 하나 또는 하나 이상을 의미한다.

1. 방법들

본 발명의 일 실시 예에서 A_2A 아데노신 수용체들의 활성이 연루되고(예를 들어 녹내장 또는 고안압증 같은 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태) 이 수용체의 효현 작용이 요구되는 포유 동물의 질병 및/또는 상태를 치료하기 위한 치료 요법이 제공되는데, 이 치료 요법은 포유 동물에 치료적으로 유효량의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 1 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

언어 "아데노신 A_2A 수용체 효현제"(adenosine A_2A receptor agonist)는 여기에 기술된 결합 에세이(실시 예 II 참조)에 의해서 결정된 것 같이 1μM 보다 작은 K_i 로 아데노신 A_2A 수용체를 활성화하는 화합물을 포함한다. 아데노신 A_2A 수용체 효현제는 또한 다른 아데노신 수용체 서브타입(예를 들어 A₁, A_2B, A₃)과 교차 반응할 수 있다. 일 실시 예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효현제는 A_2A 수용체(예를 들어 다른 아데노신 수용체 서브타입에 대해서 적어도 10:1, 10:1 또는 100:1 이상의 비율)를 위해 선택될 수 있고 또는 A_2A 수용체보다 높은 또는 낮은 친화도를 갖는 다른 수용체를 활성화하고/다른 수용체에 대해 길항작용을 할 수 있다. 다른 실시 예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효현제는 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물이다.

다른 실시 예에서 약물 요법(medical therapy)에 사용하기 위한 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어, 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)가 제공된다.

다른 실시 예에서, 녹내장 또는 고안압증 같은 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태의 치료를 위한 약제의 제조용 아데노신 A_2A 수용체 효현제(화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)의 용도가 제공된다.

몇몇 실시 예에서, 환자에게 유효량의 아데노신 A_2A 수용체 효현제 (예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것에 의해서 상기 환자의 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

언어 "치료" 또는 그 문법적 활용형태는 환자의 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태의 치료를 포함하고, (a) 환자에서 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태가 발생하는 것의 방지; (b) 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 억제, 예를 들어 그 진행의 방지; 및/또는 (c) 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태의 완화, 예를 들어 원하는 종점(endpoint)에 도달할 때까지 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태의 퇴행(regression) 유발을 포함한다. 치료는 또한 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태의 증상의 호전(예를 들어 고통 또는 불편의 완화)을 포함하며, 이 같은 호전은 질병(예를 들어 원인, 전달, 발현 등)에 직접적으로 또는 직접적이기 않게 영향을 줄 수 있다.

언어 "치료적으로 유효량"은 단독 또는 다른 치료제와 함께 투여되었을 때, 환자에서 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 치료, 방지, 또는 호전하는데 효과적인 아데노신 A_2A 수용체 효현제의 양을 포함한다. 언어 "치료적으로 유효량"은 또한 적응증을 치료하는데 효과적 청구된 화합물의 조합의 양을 포함한다. 화합물의 조합은 상승 효과를 나타내는 조합일 수 있다. 상승 효과는 예를 들어 Chou 및 Talalay가 Adv . Enzyme Regul . 1984, 22:27-55에서 기술하였듯이, 조합으로 투여되었을 때 화합물의 효과가 단독으로 투여되었을 때 화합물들의 가산 효과보다 클 때 발생한다. 일반적으로 상승 효과는 화합물들의 준최적(sub-optimal) 농도에서 가장 분명하게 입증된다. 상승 효과는 개별적인 성분과 비교해서 화합물 조합의 낮은 세포 독성, 증가한 효과, 또는 몇몇 다른 이로운 효과에 대한 것일 수 있다.

언어 "환자"는 전형적으로 의료 관리를 받는 하나 또는 그 이상의 온혈 포유 동물 (예를 들어 포유류)을 포함한다. 환자의 예는 고양이, 개, 원숭이, 침팬치, 쥐, 생쥐, 소, 말, 돼지 및 사람을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다. 일 실시 예에 있어서, 환자는 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태가 될 위험이 있는 또는 성향이 있다. 다른 실시 예에서, 환자는 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 겪고 있다.

언어 "아데노신 A_2A 수용체 관련 상태"(adenosine A_2A receptor associated state)는 직접적으로 또는 간접적으로 아데노신 A_2A 수용체 통로에 연루된 질병 또는 장래를 포함한다. 이론에 결부됨 없이, 아데노신 A_2A 수용체 효현제의 투여는 효현제가 수용체에 결합하는 것에 의해서 아데노신 A_2A 수용체의 생물학적 활성을 상향조절(upregulation) 하는 것으로 생각되며, 이로써 수용체를 활성화하고 아데노신 A_2A 수용체 활성과 관련된 하향식(downstream) 생물학적 통로를 촉발한다. 따라서, 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 아데노신 A_2A 수용체의 비활성 또는 하향조절(downregulation)과 직접적으로 관련된 질병 또는 장애, 또는 아데노신 A_2A 수용체와 관련된 생물학적 통로의 비활성 또는 하향조절과 직접적으로 관련된 질병 또는 장애를 포함한다. 예를 들어 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태는 염증 장애 및 조직활성, 겸상 적혈구증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 뇌수막염, 복막염, 관절염, 용혈성 요도증후군, 녹내장 및 고안압증을 포함한다.

다른 실시 예에 있어서, 환자에 치료적으로 유효량의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 녹내장 또는 고안압증을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.

용어 "녹내장"은 시각 정보를 눈에서 뇌로 전달하는 시신경 손상으로 이끄는 눈 상 상태들을 포함한다. 이는 치료하기 어려운 눈 질병으로서 다양한 요인에 의한 안내압 증가를 보이고 실명의 위험을 수반한다. 녹내장 발생율은 나이가 들수록 증가하고, 시신경 손상으로의 진행 역시 나이가 들수록 증가하는 것으로 알려져 있다. 많은 사례에서, 시신경 손상은 눈에서의 압력(이는 '안내압;이라고도 함)이 증가한 것에 기인한다. 녹내장은 개방각 녹내장, 폐쇄각 녹내장, 및 선천 녹내장을 포함한다. 개방각 녹내장은 점진적인 상실 또는 주변 시야(또는 터널 시야로도 알려짐) 같은 증상을 포함한다. 폐쇄각 녹내장은 급작스런, 심한 한쪽 눈 통증, 감소 또는 흐린 시야(cloudy vision), 구역질 및 구토, 무지개 형태의 빛 주위의 광륜, 적색 및/또는 부은 눈 같은 증상을 포함한다. 선천 녹내장은 수 개월 된 아가에 일반적으로 나타나는 증상 예를 들어 눈 전방의 흐림, 한쪽 눈 또는 양쪽 눈의 확장, 적색 눈 및 빛에 대한 민감한 반응 등의 증상을 포함한다.

언어 "고안압증"은 시신경 손상 또는 시야 손실 없이 안내압이 정상보다 높은 상태를 가리킨다. 통상의 기술자는 정상 안압이 약 10mmHg 및20mmHg 사이이고 평균 안내압이 약 2.75mmHg 요동을 갖는 15.5mmHg라는 것을 잘 알 고 있을 것이다. 언어 "안내압"은 눈 안에서 안방수의 유체 압력을 가리킨다.

다른 실시 예에 있어서, 환자에 유효량의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)를 투여하는 것을 포함하는 안내압 감소 방법이 제공된다. 언어 "안내압 감소"는 고안압증의 감소 및/또는 완전한 제거를 포함한다. 일 실시 예에 있어서, 안내압은 치료전의 안내압과 비교해서, 약 5%까지, 약 10%까지, 약 15%까지, 약 50%까지, 약 25%까지, 약 30%까지, 약 35%까지, 약 40%까지, 약 45%까지, 약 50%까지, 약 55%까지, 약 60%까지, 약 65%까지, 약 70%까지, 약 75%까지, 약 80%%까지, 약 85%까지, 약 90%까지, 약 95%까지, 또는 약 100%까지 감소한다.

일 실시 예에 있어서, 염증성(inflammatory) 조식 활성, 장애(disorder) 또는 상태(condition)는 (a) 병리학적 인자(pathological agent), (b) 물리적, 화학적, 또는 열적 외상, 또는 (c) 기관, 조직, 또는 세포 이식(transplantation); 혈관성형술(PCTA); 허혈/재관류; 또는 조식 이식 같은 수술 과정에 따른 외상에 기인할 수 있다. 또 다른 실시 예에 있어서, 염증성 장애는 항원-유도된 염증, 허혈-재관류 손상, 패혈증 및 자가 면역 질병을 포함한다. 이론에 결부됨 없이, 스트레스 받은 또는 손상된 조직들은 내인성 아데노신을 방출하는데, 이는 아데노신 A_2A 수용체에 결합하고 혈소판, 백혈구 및 내피 세포의 활성을 감소시키는 것에 의해 파괴적인 염증성 케스케이드(cascade)를 차단한다. 이 조직들에서 아데노신은 접착 분자들의 발현 및 염증유발 매개인자(proinflammator mediator)(예를 들어, 반응성 산소종, 엘라스타제(elastase) 및 종양괴사인자-알파)의 방출을 감소시키는 작용을 한다.

염증성 조식 활성 또는 염증성 장애의 또 다른 예는: (a) 자가면역 자극(자가면역 질환)(예: 홍반성 난창, 다발성 경화증, 자궁내막증에 따른 불임증, 당뇨병을 유발하는 췌장도의 파괴를 포함하는 타입 I 당뇨, 하지궤양, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 골다공증 및 류마티스 관절염을 포함하는 당뇨병의 염증성 결과); (b) 알레르기 질환(예: 천식, 고초열, 비염, 옻과민반응, 봄철결막염 및 다른 호산구-매개 증상들); (c) 피부 질환(예 건선, 접촉 피부염, 습진, 감염성 피부 궤양, 외과적 창상 치유, 봉와직염); (d) 감염 질환(예: 패혈증, 패형성 쇼크, 뇌염, 감염성 관절염, 내독소성 쇼크, 그람 음성 쇼크, 야리쉬-헤륵스하이머반응, 탄저병, 흑사병, 야토병, 에볼라, 대상포진, 독성 쇼크, 뇌 말라리아, 세균성 뇌수막염, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 라임병, HIV 감염(TFNα 항진 HIV 복제, 역 전사효소 방해 활성의 TNFα 방해)); (e) 소모성 질환(암 및 HIV에 대한 2차 악액질); (f) 이식 거부, 및 이식 대 호스트 질환을 포함하는 기관, 조직 또는 세포 이식(예: 골수, 각막, 신장, 폐, 간, 심장, 피부, 췌장도) 및 ; (g) 약물 치료에 따른 부작용(예: 암포테리신 B 치료에 따른 부작용), 면역억제 치료(예: 인터루킨-2 치료)에 따른 부작용, OKT3 치료에 따른 부작용, 배조 염색제, 항생제, GM-CSF 치료에 따른 부작용, 사이클로스포린 치료에 따른 부작용 및 아미노글리코시드 치료에 따른 부작용, 면역억제에 기인하는 구내염 및 점막염; (h) 염증성 반응에 의해 유도 또는 악화되는 순환계 질환을 포함하는 심혈관 상태(예: 허혈, 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 혈관조영술에 따른 재발협착증, 염증성 대동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 척수 손상, 울혈성 심부전, 출혈성 쇼크, 허혈/재관류 손상, 지주막하출혈에 따른 혈관 경련, 뇌혈관 사고에 따른 혈관 경련, 늑막염, 심낭염, 당뇨에 따른 심혈관계 합병증); (i) 복막 투석으로 인한 복막염을 포함하는 투석; (j) 통풍; (k) 화상, 산, 알칼리 등으로 인한 화학적 또는 열적 외상; 에 기인하는 염증을 포함한다.

또한 질환은 제엽염, 창업자 병 같은 말 장애를 포함한다.

다른 실시 예에서, 염증성 장애, 조식 활성 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 적어도 하나의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)를 적어도 하나의 다른 염증성 화합물(예를 들어 타입 IV PDE 억제제)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시 예에 있어서, 신경병증 고통을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 치료적으로 유효량의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자의 척추 강내에 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시 예에 있어서, 생리학적 질환을 치료하는 방법이 제공되다. 이 방법은 치료적으로 유효량의 항-병원성 제제(예를 들어 항생제, 항균제 또는 항바이러스제)를 아데노신 A_2A 수용체 효현제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 적절한 항-병원성 제제가 없다면 염증을 줄이도록 아데노신 A_2A 수용체 효현제가 단독으로 사용될 수 있는데, 항생제 내성 세균 도는 몇몇 바이러스(예를 들어 SARS, 인플루엔자 또는 에볼라를 유발하는 것들)로 감염된 경우가 그렇다. 선택적으로, 이 방법은 타입 IV PED 억제제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체 효현제는, 탄저, 야토병, Escherichia coli, 라임병, 흑사병 같은 생화학 테러 무기의 치료에서 항생제와 함께 투여될 때, 예를 들어 인간 요독 증후군 같은 패혈증에 의해 유발되는 염증 같은 치료 상태를 위한 부수적인 치료요법을 제공할 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 또한 치명적인 병원성 감염(예를 들어 세균, 균류, 바이러스)(예를 들어 탄저, 야토병, Escherichia coli, 흑사병)의 치료를 위한 부수적인 치료 요법을 제공할 수 있다. 이 치료 요법은 항-병원성 제제를 여기에 개시된 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또한 항효모제 또는 항진균제염에 의한 또는 이것에 의하지 않은 효모 및 균류 감염이 포함된다.

일 실시 예에서, 병적 상태 또는 증상을 치료하는 방법이 제공되는데, 여기서 아데노신 A_2A 수용체의 활성이 연루되고 그 같은 효현 활성이 요구된다(예를 들어 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태). 이 방법은 환자에 유효량의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)를 투여하는 것을 포함한다.

일 실시 예에서, 병적 상태 또는 증상은 자가면역 자극, 염증, 알레르기성 질환, 피부 질환, 감염성 질환, 소모성 질환, 기관 이식, 조직 또는 세포 이식, 개방창, 약물 치료에 따른 부작용, 심혈관계 상태, 허혈-재관류 손상, 투석, 통풍, 화학적 외상, 열적 외상, 당뇨성 신장병, 겸상 적혈구 빈혈증, 제엽염, 창업자 병, 고안압증에 기인한다.

다른 실시 예에 있어서, 심근 관류 이상을 진단하는 방법이 제공된다. 이 진단 방법은 (a) 비경구적으로 환자에 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)를 투여하는 단계; 및 (b) 관상 동맥 협착을 검출하고 관상 동맥 협착의 중증도를 평가하고 또는 둘 모두를 하기 위해서 상기 환자에 대해 기술을 수행하는 단계를 포함한다.

여기에 제공된 화합물은 예를 들어 관상동맥질환의 정도를 진단 및 평가하기 위한 임상적 관류 영상 기술과 함께 사용될 수 있는 약학적 혈관확장제이다. 영상 기술은 평면 또는 단일 광자 방사 계산 단층 촬영(SPECT), 감마 카메라 신티그래피, 자기공명영상(MRI), 관류 대조 신초음파검사, 디지털 감산 혈관 조영 검사(DSA), 초고속 X-선 계산 단층 촬영(CINE CT)을 포함한다.

여기에 개시된 화합물 및 조성물은 약리학적 스트레스원으로 투여될 수 있고 심근, 관상동맥, 및/또는 심실의 관류의 양상을 측정하기 위한 몇몇 비침습성 진단 시술의 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 인간 같은 환자에 대한 관류 영상 방법이 제공된다. 이 방법은: (1) 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)를 투여하는 단계; (2) 이상이 존재하는지를 검출 및/또는 결정하기 위해 환자에게 기술을 수행하는 단계를 포함한다. 측정될 수 있는 양상은 사람에서 관상 동맥 협착증, 심근 기능장애(예: 심근 허혈, 관상 동맥 질환, 심실 기능장애 및 무질환 관상 혈관들 및/또는 협착 관상 혈관들을 흐르는 피의 차이), 심근 수축 기능장애, 국소 벽 운동 이상 존재, 협착성 관상 혈관의 기능적 중요성, 관상 동맥 질환, 허혈성 심실 기능 장애, 관상 동맥의 혈관확장 용량(역 용량)을 포함한다. 방사성 의약제는 전형적으로 진단 방법에 사용된다. 방사성 의약제는 예를 들어 탈륨-201, 테크네튬-99m, 질소-13, 루비듐-82, 요오드-123, 및 산소-15로 구성된 그룹에서 선택된 방사성 핵종을 포함할 수 있다.

진단 방법은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)를 관상 동맥 확장에 효과적인 투여량(약 0.25-500 또는 1-250mcg/kg/min)으로 정맥내 주사로 투여하는 것을 수반한다. 하지만, 비침습성 세팅에서의 사용은 0.5-50mcg의 환약 투여량의 약물을 관상동맥내로 투여하는 것을 수반한다.

2. 화합물들

일 실시 예에 있어서, 아데노신 A_2A 수용체 효현제는 아래 화학식 Ia의 화합물:

여기서, R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬로부터 선택되고;

R³ 은 -C_{1 -8} 알킬;

R⁴ 는 독립적으로 H, -C_{2 -6} 알킬-OR^a, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{1 -10} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로 부터 선택되고;

R⁵ 는 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C^{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, -C_{2 -6} 알킬-OR^a 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로 부터 선택되고;

X는 -CH₂OR^c, -OCO₂R^c, -OCH₂OC(O)R^c, -C(0)NR^cR^d, -CH₂SR^c, -C(S)OR^c, -CH₂OC(S)R^c, C(S)NR^cR^d 및 -CH₂NR^cR^d; 또는 X는 C_{5 -6} 헤테로아릴이고;

R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되거나 또는 R^a 및 R^b 는 이들이 부착되는 질소(N)와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르피노 및 티오모르피노로부터 선택되는 고리를 형성하고;

R^c 는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 및 (C_{3 -6} 사이클로알킬) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;

R^d 는 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및(C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고; 그리고,

입체이성체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

일 실시 예에 있어서, R¹ 및 R² 는 H가 아니고, R¹ 및 R² 는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, OH, OC_{1 -4} 알킬, CF₃, 및 OCF₃ 로 부터 선택된 0-3개의 기(group)로 치환된다;

다른 실시 예에서, R³ 은 C_{1 -10} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{1 -10} 알콜시, C_{3 -8} 사이클릭 알콕시, F, Cl, Br, I, -CN, OH, OC_{1 -4} 알킬, CF₃, 및 OCF₃ 로 부터 선택된 0-2개의 기로 치환된다.

일 실시 예에서, R³ 는 O 및 NR^a 에서 선택된 0-2개의 기에 의해서 방해(interrupt)된다.

다른 실시 예에서, R⁴ 가 H가 아닐 때, R⁴ 는 0-2 개의 R^4a로 치환되고, 여기서, R^4a 는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, OH, OC^{1 -4} 알킬, CF₃, OCF₃, C0₂R^a, 및 C(0)NR^aR^b 로부터 선택된다.

또 다른 실시 예에서, R⁵ 는 0-3개의 R^a 로 치환되고, 여기서 각 R^a 는 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, F, Cl, Br, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(O)NR^aR^b, OC(O)R^a, OCO₂R^a, 0C(0)NR^aR^b, NR^bC0R^a, NR^bCO₂R^a, NR^bC(0)NR^aR^b, S(0)pNR^aR^b, C_3-10 사이클로알킬, (C_{3 -10} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, C_{6 -10} 아릴옥시, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고, p는 독립적으로 0, 1, 2 에서 선택된다.

일 실시 예에 있어서, R⁵ 는 C_{1 -10} 알콜시, C_{3 -8} 사이클로알콕시, 할로-C_{1 -10} 알킬, 니트로, 시아노, C_{1 -8} 알킬, -NO₂, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(0)NR^aR^b, OC(O)R^a, OCO₂R^a, 0C(0)NR^aR^b, NR^bC0R^a, NR^bCO₂R^a, NR^bC(0)NR^aR^b, S(0)pNR^aR^b, C_{3 -10} 사이클로알킬, (C_{3 -10} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, C_{6 -10} 아릴옥시, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되는 0-5 개의 R^5a 기로 선택적으로 치환되는 C_{6 -10} 아릴 (예를 들어, 페닐)이고, p는 독립적으로 0, 1, 및 2에서 선택된다.

또 다른 실시 예에서, R⁵ 각각은 C(=O), O, S, C(O)NR^a, NR^aC(O), 및 NR^a 로 부터 선택되는 0-2 개의 기에 의해서 방해된다.

다른 실시 예에서, X는 C_{1 -8} 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로케닐, (C_{3 -8} 사이클로케닐)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되는 0-2개의 기로 선택적으로치환되는 C_{5 -6} 헤테로아릴이고, 여기서 각 알킬 기 또는 알케닐 기는 선택적으로 O, S, 및 N(R^a)로부터 선택되는 0-2개의 기에 의해 방해된다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그 입체이성체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다: 여기서,

R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 및 (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -2} 알킬- 이고;

R³ 은 F, Cl, OH, OC_{1 -2} 알킬, CF₃, 및 OCF₃ 로부터 선택되는 0-1개의 기로 선택적으로 치환되는 -C_{1 -4} 알킬- ;

R⁴ 는 H, -C_{2 -4} 알킬-OR^a, -C_{2 -4} 알킬-NR^aR^b, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -4} 알킬-, 페닐, (페닐)C_{1 -4} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -6} 헤테로아릴)C_{1 -4} 알킬- 로부터 선택되고, 여기서, R⁴ 기는 R⁴ 가 H가 아닐 때, 0-2 개의 R^4a 로 선택적으로 치환되고;

R^4A 는 독립적으로 F, Cl, -CN, OH, OC^{1 -4} 알킬, CF₃, OCF₃, CO₂R^a, 및 C(O)NR^aR^b 로부터 선택된다.

다른 실시 예에 있어서, 화학식 Ia 의 화합물 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다: 여기서,

R¹ 및 R² 는 H;

R³ 은 -CH₂-; 그리고,

R⁴ 는 H 및 CH₃ 에서 선택된다.

다른 실시 예에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그 입체 이성체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다: 여기서,

X 는 -CH₂OR^c 및 -C(0)NR^cR^d; 또는 X는 선택적으로 C_{1 -4} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)CH₂-, 페닐, 및 벤질로부터 선택되는 0-1 기로 치환되는 C_5-6 헤테로아릴이고;

R^C 는 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로부터 선택되고;

R^d 는 H 및 C_{1 -4} 알킬에서 선택된다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다: 여기서,

X 는 -CH₂OR^c 및 -C(0)NR^cR^d에서 선택되고;

R^c 는 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸에서 선택되고;

R^d 는 H 및 CH₃ 에서 선택된다.

또 다른 실시 예에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다: 여기서,

R⁵ 는 C_{1 -6} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -6} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -6} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -6} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, -C_{2 -6} 알킬-OR^a 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -6} 알킬-로부터 선택되고, 여기서, 각 R⁵ 기는 선택적으로 0-2 R^5a 로 치환되고 R⁵ 의 각 알킬은 선택적으로 C(=O), O, S, C(O)NR^a, NR^aC(O), 및 NR^a;로부터 선택된 0-2 기로 방해되고;

R^5a 는 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, F, Cl, -CN, OR^a, SR^a, NR^aR^b, CF₃, OCF₃, COR^a, CO₂R^a, C(0)NR^aR^b, OC(O)R^a, NR^bC0R^a, S(0)pNR^aR^b, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -2} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로사이클, (C_{5 -6} 헤테로사이클)C_{1 -2} 알킬, C_{6 -10} 아릴, C_{6 -10} 아릴옥시, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -2} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -6} 헤테로아릴) C_{1 -2} 알킬- 로부터 선택되고;

R^a 및 R^b 각각은 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -2} 알킬-, 페닐, (페닐)C_{1 -2} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -6}6 헤테로아릴)C_{1 -2} 알킬-이고; 또는 R^a 및 R^b 는 질소(여기에 이들이 부착됨)와 함께 피롤리디노 고리, 피페리디노 고리, 모르폴리노 고리, 및 티오모르피노 고리에서 선택되는 고리를 형성한다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ia의 화합물, 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다: 여기서,

R⁵ 는 C_{1 -6} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -6} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로사이클, (C_{5 -6} 헤테로사이클)C_{1 -6} 알킬-, 페닐, (페닐)C_{1 -6} 알킬-, C_5-6 헤테로아릴, -C_{2 -6} 알킬-OR^a, 및 (C_{5 -6} 헤테로아릴)C_{1 -6} 알킬- 로부터 선택되고, 여기서, 각 R⁵ 기는 선택적으로 0-2 R^5a 로 치환되고, R^5a 의 각 알킬은 선택적으로 C(=O), O, C(O)NR^a, NR^aC(O), 및 NR^a;에서 선택되는 0-2 기에 의해 방해되고;

R^5a 는 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, F, Cl, OR^a, CF₃, OCF₃, COR^a, C(0)NR^aR^b, C_{1 -3} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)CH₂-, 페닐, 및 벤질 로부터 선택되고;

R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬, (C_{1 -4} 알콕시)C_{1 -4} 알킬-, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)CH₂-, 페닐, 및 벤젠에서 선택되고; 또는 R^a 및 R^b 는 N(여기에 이들이 부착됨)와 함께 피롤리디노 고리, 피페리디노 고리 및 모르폴리노 고리에서 선택된 고리를 형성한다.

일 실시 예에서, R¹ 및 R² 는 각각 H이고; R³ 은 C₁ 알킬 (예를 들어, 메틸렌)이고; X 는 -C(0)NR^cR^d이고; R^c 는 H이고; R^d는 C_{1 -8} 알킬, 예를 들어 C₂ 알킬(예를 들어 에틸)이고; R⁴ 는 C_{1 -10} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이고; R⁵ 는 C_{1 -8} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이다.

다른 실시 예에서, R¹ 및 R² 는 각각 H 이고; R³ 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌)이고; X 는 -C(0)NR^cR^d 이고; R^c 는 H이고; R^d 는 C_{3 -8} 사이클로알킬, 예를 들어 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R⁵ 는 C_{1 -8} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이고; R⁴ 는 C_{3 -8} 사이클로알킬, 예를 들어 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필), C₄ 알킬(예를 들어 사이클로부틸) 또는 C₅ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로펜틸)이고; R⁴ 는 C_{1 -10} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 선택적으로 치환된 메틸, 예를 들어 사이클로프로필 같은 페닐 또는 사이클로알킬 같이 아릴로 치환), C₂ 알킬(예를 들어 선택적으로 치환된 에틸, 예를 들어 메톡시 같은 알콕시로 친환), C3 알킬(예를 들어 선택적으로 치환된 n-프로필 또는 이소프로필, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시 같은 알콕시로 치환), 또는 C₄ 알킬(예를 들어 이소부틸)이다.

다른 실시 예에서, R¹ 및 R² 는 각각 H이고; R³ 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌)이고; X 는 -C(0)NR^cR^d 이고; R^c 는 H 이고; R^d 는 C_{3 -8} 사이클로알킬, 예를 들어 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R₅ 는 C_{1 -8} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이고; R⁴ 는 (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬- 이고 이고, 여기서 사이클로알킬은 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; 그리고 상기 알길은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이다.

다른 실시 예에서, R¹ 및 R² 는 각각 H이고; R³ 는 C₁ 알킬(예를 들어, 메틸렌)이고; X 는 -C(0)NR^cR^d 이고; R^c 는 H 이고; R^d 는 C_{3 -8} 사이클로알킬, 예를 들어 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R⁵ 는 C_{1 -8} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이고; R⁴ 는 (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고, 여기서 아릴은 C₆ 아릴(예를 들어 페닐)이고 상기 알킬은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이다.

다른 실시 예에서, R¹ 및 R² 는 H 이고; R³ 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌) 이고; X 는 -C(0)NR^cR^d 이고; R^c 는 H 이고; R^d 는 C_{3 -8} 사이클로알킬, 예를 들어 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R⁴ 는 C_{1 -10} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이고; R⁵ 는 C_{6 -10} 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어 4-플루오로페닐 같이 할로겐 치환된 페닐)이다.

다른 실시 예에서, R¹ 및 R² 는 각각 H 이고; R³ 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌) 이고; X 는 -C(0)NR^cR^d 이고; R^c 는 H 이고; R^d 는 C_{3 -8} 사이클로알킬, 예를 들어 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R⁴ 는 C_{1 -10} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이고; R⁵ 는 -C_{2 -6} 알킬-OR^a , 여기서 상기 알킬은 C₂ 알킬(예를 들어 에틸)이고 R^a 는 (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬 (여기서 아릴은 C₆ 아릴(예를 들어 페닐))이고, 상기 알킬은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이다.

일 실시 예에서, 상기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염이다:

여기서, R⁶ 은 수소 원자, 알킬기, 또는 사이클로알킬기를 나타내고;

R⁷ 은 수소 원자, 사이클로알킬기, 또는 알킬기를 나타내고;

R⁸ 은 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, 또는 적어도 할로겐 원자 또는 -G-O-R⁹ 으로 치환된 페닐기를 나타내고;

R⁹ 는 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, (사이클로알킬)알킬기, 또는 (페닐)알킬기를 타나내고;

G는 알킬렌기를 나타낸다.

몇몇 실시 예에 있어서, 화학식 I의 화합물에서,

(a1) R⁶ 은 알킬기 또는 사이클로알킬기; 및/또는

(a2) R⁷ 은 알킬기; 및/또는

(a3) R⁸ 은 알킬기, 페닐기, 적어도 할로겐 원자 또는 -G-O-R⁹ 으로 치환된 페닐기; 및/또는

(a4) R⁹ 는 (페닐)알킬기; 및/또는 G는 알킬렌기

를 나타낸다.

몇몇 실시 예에 있어서, 일반 화학식 1로 표시되는 화합물의 예는 (al), (a2), (a3), (a4), (a5), 및 이들의 염으로부터 선택된 하나, 또는 둘 또는 그 이상의 각 조합을 포함하는 화합물을 포함한다.

다른 실시 예에서, 화학식 1의 화합물에서:

(bl) R⁶ 은 에틸기 또는 사이클로프로필기;

(b2) R⁷ 은 메틸기;

(b3) R⁸ 은 메틸기, 페닐기, 4-플루오로페닐기 또는 -G-O-R⁹;

(b4) R⁹ 는 벤질기; 그리고

(b5) G 는 에틸렌기를 나타낸다.

몇몇 실시 예에 있어서, 몇몇 실시 예에 있어서, 일반 화학식 I로 표시되는 화합물의 예는 (bl), (b2), (b3), (b4). (b5), 및 이들의 염으로부터 선택된 하나, 또는 둘 또는 그 이상의 각 조합을 포함하는 화합물을 포함한다.

일 실시 예에서, R⁶ 은 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필); R⁷ 은 알킬(예를 들어 메틸), R⁸ 은 알킬(예를 들어 메틸)이다.

다른 실시 예에서, R⁶ 은 알킬(예를 들어 에틸); R⁷ 은 알킬(예를 들어 메틸), R⁸ 은 알킬(예를 들어 메틸)이다.

다른 실시 예에서, R⁶ 은 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필); R⁷ 은 알킬(예를 들어 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 사이클로프로필메틸 또는 벤질), R⁸ 은 알킬(예를 들어 메틸)이다.

다른 실시 예에서, R⁶ 은 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필); R⁷ 은 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로페닐), R⁸ 은 알킬(예를 들어 메틸)이다.

다른 실시 예에서, R⁶ 은 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필); R⁷ 은 알킬(예를 들어 메틸), R⁸ 은 페닐기 또는 적어도 할로겐 원자(예를 들어 페닐기의 4번 위치)로 치환된 페닐기 이다.

다른 실시 예에서, R⁶ 은 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필); R⁷ 은 알킬(예를 들어 메틸), R⁸ 은 G-O-R⁹; G는 알킬렌(예를 들어 에틸렌)이고 R⁹ 는 벤질이다.

다른 실시 예에서 화학기 Ia 및/또는 1의 화합물은, 예를 들어:

N-사이클로프로필 2-{3-[메톡시카보닐(메틸)아미노]프로핀-1-일}아데노신-5'-유론아미드 (N-Cyclopropyl 2-{3-[methoxycarbonyl(methyl)amino]propyn-1-yl]adenosine-5'-uronamide);

N-사이클로프로필 2-{3-[펜옥시카보닐(메틸)아미노]프로핀-1-일} 아데노신-5'-유론아미드 (N-Cyclopropyl 2-{3-[phenoxycarbonyl(methyl)amino]propyn-1-yl}adenosin-5'-uronamide);

N-사이클로프로필2-{3-[2-((벤질옥시)에톡시카보닐)(메틸)아미노]프로핀-1-일}아데노신-5'-유론아미드 (N-pCyclopropyl 2-{3-[2-((benzyloxy)ethoxycarbonyl)(methyl)amino]propyn-1-yl}adenosin-5'-uronamide);

N-사이클로프로필 2-{3-[4-플루오로펜옥시카보닐yl (메틸)아미노]프로핀-1-일} 아데노신-5'-유론아미드 (N-Cyclopropyl 2-{3-[4-fluorophenoxycarbonyl (methyl)amino]propyn-1-yl} adenosin-5'-uronamide); 또는

N-에틸 2-{3-[메톡시카보닐(메틸)아미노]프로핀-1-일} 아데노신-5'-유론아미드 (N-Ethyl 2-{3-[methoxycarbonyl (methyl)amino]propyn-1-yl } adenosin-5'-uronamide) 이다.

일 실시 예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효현제는 하기 화학식 Ib의 화합물, 그 광학이성체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이다:

여기서, R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고;

R^3' 은 -C_{1 -8} 알킬- 이고;

R^4' 및 R^4'' 는 독립적으로 H, -C_{2 -6} 알킬- OR^a', -C_{2 -6} 알킬-NR^a'R^b', C_{1 -10} 알킬, C_3-8 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고;

R^5' 는 C_{1 -8} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴,-C_{2 -6} 알킬-OR^a 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고;

X'은 -CH₂OR^c', -OCO₂R^c', -OCH₂OC(O)R^c'', -C(O)NR^c' R^d', -CH₂SR^c', -C(S)OR^c', -CH₂OC(S)R^c', C(S)NR^c' R^d' 및 -CH₂NR^c'R^d' 이고; 또는 X' 은 C₅-₆ 헤테로아릴 이고;

R^a' 및 R^b' 은 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콜시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴) C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_5-10 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고; 또는 R^a' 및 R^b' 은 질소(여기에 이들이 부착됨)와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노 고리에서 선택된 고리를 형성하고;

R^c' 은 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 및 (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬- 이고; 그리고

R^d' 은 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴,

(C_{6 -10} 아릴) C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 이다.

일 실시 예에 있어서, R^1' 및 R^2' 은 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, OH, OC_{1 -4} 알킬, CF₃, 및 OCF₃ 에서 선택된 0-2 기들로 치환되고, 여기서 R^1' 및 R^2' 는 수소가 아니다.

다른 실시 예에서, R^3' 은 C_{1 -1O} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{1 -10} 알콕시, C_{3 -8} 사이클로알콕시, F, Cl, Br, I, -CN, OH, OC_{1 -4} 알킬, CF₃, 및 OCF₃ 에서 선택된 0-2 기로 치환된다.

다른 실시 예에서, R^3' 은 O 및 NR^a' 에서 선택된 0-1 기로 치환된다.

다른 실시 예에서, R^4' 및 R^4'' 은 0-2 R^4a' 으로 치환되고, 여기서R^4a' 는, R^4' 및 R^4'' 가 수소가 아닐 때, 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, OH, OC_{1 -4} 알킬, CF₃, OCF₃, CO₂R^a, 및 C(O)NR^aR^b 이다.

다른 실시 예에서, 각 R^5' 기는 0-3 R^5a' 으로 치환되고, 여기 R^5a' 는 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a', SR^a', NR^a' R^b', CF₃, OCF₃, COR^a', CO₂R^a', C(O)NR^a' R^b', OC(O)R^a', OCO₂R^a', OC(O)NR^a' R^b', NR^b'C0R^a', NR^b'CO₂R^a', NR^b'C(O)NR^a'R^b', S(O)_qNR^a'R^b', C_{3 -10} 사이클로알킬, (C_{3 -10} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_4-10 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, C_{6 -10} 아릴옥시, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고; q 는 독립적으로 0, 1, 및 2에서 선택된다.

일 실시 예에서, R^5' 는 선택적으로 치환된 C_{1 -10} 알콕시, C_{3 -8} 사이클릭 알콕시, 할로-C_{1 -10} 알킬, 니트로, 시아노, C_{1 -8} 알킬, -NO₂, F, Cl, Br, I, -CN, OR^a', SR^a', NR^a' R^b', CF₃, OCF₃, COR^a', CO₂R^a', C(O)NR^a' R^b', OC(O)R^a', OCO₂R^a', 0C(0)NR^a' R^b', NR^b'C0R^a', NR^b'C0₂R^a', NR^b'C(0)NR^a'R^b', S(0)_qNR^a'R^b', C_{3 -10} 사이클로알킬, (C_{3 -10} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, C_{6 -10} 아릴옥시, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 에서 선택되는 0-5 R^5a 기로 치환되는 C_{6 -1O} 아릴(예를 들어 페닐)이고, q 는 독립적으로 0, 1, 및 2 에서 선택된다.

또 다른 실시 예에서, R^5' 의 각 알킬기는 C(=O), O, S, C(O)NR^a', NR^a'C(0), 및 NR^a'.에서 선택된 0-2 기에 의해 방해된다.

또 다른 실시 예에서, X' 은 C_{1 -8} 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로케닐, (C_{3 -8} 사이클로케닐)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 에서 0-2 기로 선택적으로 치환되는 C_{5 -6} 헤테로아릴이고, 여기서,알킬기 또는 알케닐기는 O, S, 및 N(R^a')에서 선택되는 0-2 기로 방해된다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ib의 화합물, 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

여기서, R^1' 및 R^2' 은 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 그리고, (C_3-6 사이클로알킬)C_{1 -2} 알킬- 이고;

R^3' 은 -C_{1 -4} 알킬- (선택적으로 F, Cl, OH, OC_{1 -2} 알킬, CF₃, 및 OCF₃ 에서 선택되는 0-1 기로 치환됨)이고;

R^4' 및 R^4'' 은 각각 독립적으로 H, -C_{2 -4} 알킬-OR^a' , -C_{2 -4} 알킬-NR^a'R^b', C_{1 -6} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -4} 알킬-, 페닐, (페닐)C_{1 -4} 알킬-, C_5-6 헤테로아릴, 및 (C_{5 -6} 헤테로아릴)C_{1 -4} 알킬- 이고, 여기서 각각의 R^4' 또는 R^4'' 기는, R^4' 또는 R^4'' 가 수소가 아닐 때, 선택적으로 0-2 R^4a' 으로 치환되고;

R^4a' 는 독립적으로 F, Cl, -CN, OH, OC_{1 -4} 알킬, CF₃, OCF₃, CO₂R^a', 및 C(O)NR^a'R^b'이다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

여기서, R^1' 및 R^2' 은 H 이고;

R^3' 은 -CH₂- 이고;

R^4' 및 R^4'' 은 각각 독립적으로 H 및 CH₃ 에서 선택된다.

다른 실시 예에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

여기서, X' 은 -CH₂OR^c'및 -C(O)NR^c' R^d'이고; 또는 X' 은 C_{5 -6} 헤테로아릴(선택적으로 C_{1 -4} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)CH₂-, 페닐, 및 벤질로 치환되고);

R^c'은 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸에서 선택되고;

R^d' 은 H 및 C_{1 -4} 알킬 에서 선택된다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그 입체이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

여기서, X' 은 -CH₂OR^c'및 -C(O)NR^c'R^d' 에서 선택되고;

R^c' 은 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 사이클로부틸에서 선택되고;

R^d' 는 H 및 CH₃ 에서 선택된다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ib 의 화합물 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

여기서,

R^5' 은 C_{1 -6} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -6} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -6} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -6} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -6} 알킬- 에서 선택되고, 여기서, 각각의 R^5' 기는 0-2 R^5a' 으로 치환되고, R^5' 의 각 알킬은 선택적으로 C(=O), O, S, C(O)NR^a', NR^a'C(0), 및 NR^a'에서 선택된 0-2 기들로 방해되고;

R^5a' 는 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, F, Cl, -CN, OR^a', SR^a', NR^a'R^b', CF₃, OCF₃, COR^a', CO₂R^a', C(0)NR^a'R^b', OC(O)R^a', NR^b'C0R^a', S(0)_qNR^a'R^b', C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -2} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로사이클, (C_{5 -6} 헤테로사이클)C_{1 -2} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, C_{6 -10} 아릴옥시, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -2} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -6} 헤테로아릴)C_{1 -22} 알킬- 이고;

R^a' 및 R^b' 은 각각 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -2} 알킬-, 페닐, (페닐)C_{1 -2} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -6} 헤테로아릴)C_{1 -2} 알킬-; 또는 R^a' 및 R^b' 은 질소(여기에 이들이 부착됨)와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노 고리에서 선택된 고리를 형성한다.

다른 실시 예에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그 입체이성체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

여기서, R^5' 은 C_{1 -6} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -6} 알킬-, C_5-6 헤테로사이클, (C_{5 -6} 헤테로사이클)C_{1 -6} 알킬-, 페닐, (페닐)C_{1 -6} 알킬-, C_{5 -6} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -6} 헤테로아릴)C_{1 -6} 알킬- 이고, 여기서 각 R^5' 기는 선택적으로 0-2 R^5a' 으로 치환되고, R^5a' 의 각 알킬기는 C(=O), O, C(O)NR^a', NR^a'C(O), 및 NR^a'에 의해 방해되고;

R^5a' 은 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, F, Cl, OR^a', CF₃, OCF₃, COR^a', C(O)NR^a'R^b', C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)CH₂-, 페닐, 및 벤질이고;

R^a' 및 R^b' 은 각각 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬, (C_{1 -4} 알콕시)C_{1 -4} 알킬-, C_{3 -6} 사이클로알킬, (C_{3 -6} 사이클로알킬)CH₂-, 페닐, 및 벤질; 또는 R^a' 및 R^b' 은 질소(여기에 이들이 부착됨)와 함께 피롤리디노, 피레리디노 및 모르폴리노 고리에서 선택된 고리를 형성한다.

일 실시 예에서, R^1' 및 R^2' 은 각각 수소이고; X' 은 C_{3 -5} 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R^3' 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌)이고; R^4'' 은 수소이고; R^4' 는 C_{1 -10} 알킬(예: C₁ 알킬(예를 들어 메틸) 또는 C₂ 알킬(예를 들어 예틸, 벤질옥시 같이 알콕시로 치환된)이다.

일 실시 예에서, R^1' 및 R^2' 은 각각 수소이고; X' 는 C_{3 -8} 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R^3' 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌)이고; R^4'' 은 수소이고; R^4' 는 C_{1 -10} 알킬(예: C₁ 알킬(예를 들어 메틸) 또는 C₂ 알킬(예를 들어 에틸)이고; R^5' 은 C_{6 -10} 아릴(예를 들어 페닐)이다.

일 실시 예에서, R^1' 및 R^2' 은 각각 수소이고; X' 은 C_{3 -8} 사이클로알킬(예르를 들어 사이클로프로필)이고; R^3' 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌)이고; R^4'' 는 수소이고; R^4' 는 C_{1 -10} 알킬(예: C₁ 알킬(예를 들어 메틸) 또는 C₂ 알킬(예를 들어 에틸), -C_{2 -6} 알킬-OR^a' (여기서 상기 알킬은 C₂ 알킬(예를 들어 에틸)이고; R^a' 은 (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬- (여기서 아릴은 C₆ 아릴(예를 들어 페닐)이고 알킬은 C₁ 알킬(예를 들어 메닐)이다.

일 실시 예에서, R^1' 및 R² 은 각각 수소이고; X' 은 C_{3 -8} 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R^3' 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌)이고; R^4'' 는 수소이고; R^4' 은 (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬- (여기서 알킬은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸) 이고 사이클로알킬은 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고) 그리고, R^5' 은 C_{1 -10} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이다.

일 실시 예에서, R^1' 및 R^2' 은 각각 수소이고; X' 은 C_{3 -8} 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필)이고; R^3' 은 C₁ 알킬(예를 들어 메틸렌)이고; R^4'' 는 수소이고; R^4' 은 C_{3 -8} 사이클로알킬, 예를 들어 C₃ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로프로필), C₄ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로부틸) 또는 or C₅ 사이클로알킬(예를 들어 사이클로펜틸) 이고; R^5' 은 C_{1 -10} 알킬, 예를 들어 C₁ 알킬(예를 들어 메틸)이다.

일 실시 예에서 아데노신 A_2A 수용체 효현제는 하기 테이블 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이다.

테이블 1

일 실시 예에서 아데노신 A_2A 수용체 효현제는 하기 테이블 2의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이다.

테이블 2

일 실시 예에서, 여기에 개시된 화합물은 미국 특허 등록 번호 6,232,297호; 미국 특허 등록 번호 7,214,665; 미국 특허 출원 공개 번호 2006/004088; 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0217343; 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0040889; 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0270373; 미국 특허 등록 번호 6,914,053; 미국 특허 출원 공개 번호 2006-0100169; 국제 출원 공개 번호 WO 2006/015357; 국제 출원 공개 번호 WO 2006/101920; 국제 출원 공개 번호 WO 03/029264; 일본 특허 출원 공개 번호 2002-536300; 국제 출원 공개 번호 WO 06/074925; 국제 출원 공개 번호 WO 06/097260; 미국 특허 등록 번호 7,262,176; 국제 출원 공개 번호 WO 05/117910; 국제 출원 공개 번호 WO 06/045552; 국제 출원 공개 번호 03/051882; 국제 출원 공개 번호 WO 03/061670; 국제 출원 공개 번호 WO 04/022573; 미국 특허 등록 번호 5,593,975; 미국 특허 출원 공개 번호 2005245546; 국제 출원 공개 번호 WO 01/62768; 국제 출원 공개 번호 WO 04/069185 또는 국제 출원 공개 번호 WO 05/105803에 개시된 화합물이 아니다.

다른 실시 예에 있어서, 여기에 개시된 화합물은 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-사이클로프로필카바모일-3-4-디하이드로옥시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-l-카르복실산 메틸 에스테르(4-{3-[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5-cyclopropylcarbamoyl-3-4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-2-propynyl}-piperidine-l-carboxylic acid methyl ester); 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카바모일-3,4-디하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-l-카르복실산 메틸에스테르(4-{3-[6-amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-2-propynyl}-piperidine-l-carboxylic acid methyl ester) 또는 4-{3-[6-아미노-9-((2R,3R,4S,5S)-5-에틸카바모일-3,4-디하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-2-프로피닐}-피페리딘-l-카르복실산 이소부틸 에스테르(4-{3-[6- amino-9-((2R,3R,4S,5S)-5-ethylcarbamoyl-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)-9H-purin-2-yl]-2-propynyl}-piperidine-l-carboxylic acid isobutyl ester) 가 아니다.

여기에 개시된 화합물은 통상적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법 시스템에 따라 호칭된다. 통상의 기술자에게 잘 알려진 약칭(예를 들어, 'Ph' 는 페닐을, 'Me'는 메틸을, 'Et'는 에틸을, 'h'는 시간을, 'rt'는 상온을 가리킴)이 사용될 수 있다.

여기에 개시된 화합물의 분자량은 약 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 그람/몰(grams per mole) 보다 작거나; (b) 약 950 그람/몰 보다 작거나; (c) 약 800 그람/몰 보다 작거나, (d) 약 650 그람/몰 보다 작을 수 있다.

여기에 개시된 방법들, 화합물들 및 조성물/제형들은 화합물들에서 나타나는 원자들의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 동위원소들은 원자 번호는 동일하지만 그 질량은 다른 원자들을 포함한다. 한정하는 것이 아니고 단지 예시적으로, 수소 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

'치환된'이라는 용어는 지명된 원자 상의 임의의 하나 또는 그 이상의 수소가 지적된 기(group)로부터 선택된 기로 대체되는 것을 의미할 수 있는데, 지명된 원자의 정상 원자가가 초과하지 않고 치환이 적절한 화합물을 형성할 조건을 만족할 때 적용된다. 치환기(substituent)가 케토(즉 =O) 일 때, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 잔기(moieties)에는 존재하지 않는다. 그 같은 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 아릴 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐 옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, -COOH, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 시아노, 아미노(알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바밀, 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미드, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지드, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함한다.

'안정한'이라는 용어는 화합물이 약학적 사용에 적당하다는 것을 의미한다.

여기에 개시된 방법들, 화합물들 및 조성물들/제형들은 안정한 화합물을 포함하며 따라서 다르게 특정하지 않는 한 다음의 결합 형태: 헤테로원자-할로겐, N-S, O-S, O-O, 및 S-S 결합을 피한다.

용어 '알킬'은 특정 개수의 탄소를 가진 가지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기들을 포함한다. C_{1 -6} 알킬은 예를 들어 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆ 알킬 기를 포함한다. 알킬의 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이차부틸, 삼차부틸, 이소펜틸 및 s-펜틸을 포함한다. 또한, 용어 '알킬'은 '치환되지 않은 알킬' 및 '치환된 알킬' 모두를 포함하며, 치환된 알킬은 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소에 결합된 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 가리킨다.

용어 '알킬렌'은 비포화 지방족 탄화수소로부터 형성된 유기 라디칼을 포함한다. 알킬렌의 예로서 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 있다. 용어 '알킬렌'은 치환되지 않은 알킬렌 및 치환된 알킬렌 모두를 포함하며, 치환된 알킬렌은 알킬렌 잔기의 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소에 결합된 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬렌을 가리킨다.

용어 '알케닐'은 에테닐 및 프포레닐 같이 사슬을 따라서 어떤 안정 점에 발생할 수 있는 하나 또는 그 이상의 비포환 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 가지 형태의 특정 개수의 탄화수소 원자를 포함한다. C_{2 -6} 알케닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆ 알케닐기를 포함한다. 또한, 용어 '알케닐'은 '치환되지 않은 알케닐' 및 '치환된 알케닐' 모두를 포함하며, '치환된 알케닐'은 탄화수소 골격의 하나 또는 그 이상의 탄소에 결합된 수소를 대체한 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 가리킨다.

용어 '사이클로알킬'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 같이, 포화된 고리에서 특정 개수의 탄화수소 원자를 포함한다. C_{3 -8} 사이클로알킬은 C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈ 사이클로알킬 기를 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 있다. 사이클로알킬은 또한 바이사이클로알킬 및 트리사이클로알킬을 포함하며, 이 모두는 융합된 그리고 가교된(bridged) 고리(예를 들오 노보네인(norbornane) 및 아다만탄(adamantane))를 포함한다.

사이클로알킬은 예를 들어 상술한 치환기로 치환될 수 있다.

용어 '(사이클로알킬)알킬'은 상술한 사이클로알킬 및 알킬 잔기를 포함하며, 이때 사이클로알킬 잔기 및 알킬 잔기는 탄소-탄소 결합을 통해 연결된다. (사이클로알킬)알킬의 예는 (사이클로프로필)메틸, (사이클로프로필)에틸, (사이클로부틸)메틸, (사이클로펜틸)메틸, (사이클로헥실)메틸, (사이클로헥실)에틸, (사이클로헵틸)메틸, (사이클로옥틸)메틸 등이 있다.

용어 '(페닐)알킬'은 탄소-탄소 결합을 통해 연결된 상술한 페닐 잔기 및 알킬 잔기를 포함한다. (페닐)알킬의 예는 벤질, 페네틸, (페닐)프로필, (페닐)이소프로필, (페닐)부틸, (페닐)펜틸, (페닐)헥실 등을 포함한다.

용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오르(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo), 아이오도(iodo)를 포함한다.

용어 '아릴'은 임의의 안정한 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13 성분 모노사이클릭 또는 트리사이클릭 고리를 포함하며, 둘 이상의 고리가 존재할 경우에 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴의 예는 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 방향족 고리는 하나 또는 그 이상의 고리 위치에서 상술한 치환기로 치환될 수 있다.

용어 '헤테로아릴'은 안정한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 성분(membered)(성분 개수가 다르게 언급되지 않는한) 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함하며, 탄소 원자 및 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자(독립적으로 N, O, 및 S에서 선택됨)로 구성된다. 헤테로아릴이 탄소 원자의 개수에 의해 정의된다면, 나열된 탄소 원자 1, 2, 3, 또는 4는 헤테로원자에 의해 치환된다. 헤테로아릴 기가 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이면, 비록 양쪽 또는 세 개 모두가 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있지만, 둘 또는 세 개의 고리 중 적어도 하나는 헤테로원자를 포함해야 한다. 만약 헤테로아릴 기가 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이면, 고리들 중 단지 하나만이 방향족이어야 한다. N 기는 선택된 고리에 따라서 그리고 치환기가 언급된다면, N, NH, 또는 N-치환기일 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(예를 들어 S, S(O), S(O)₂, N-O). 헤테로아릴 고리는 임의의 질소 또는 탄소 원자에서 그 곁가지 기(pendent group)에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 여기에 서술된 헤테로아릴 고리는, 치환된 화합물이 안정적이라면, 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.

헤테로아릴 잔기의 예는 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(zaocinyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐, 벤조티오퓨라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸일(benzoxazolyl), 벤족사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤즈티아졸일(benzthiazolyl), 벤즈트리아졸일(benztriazolyl), 벤즈테트라졸일(benztetrazolyl), 벤즈이족사졸일(benzisoxazolyl), 벤즈이소티아졸일(benzisothiazolyl), 벤즈이미다졸리닐(benzimidazolinyl), 카바졸일(carbazolyl), 4-aH-카바졸일(4aH-carbazolyl), 카볼리닐(carbolinyl), 크로마닐(chromanyl), 크로메닐(chromenyl), 씨놀니닐(cinnolinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아니닐(2H,6H-l,5,2-dithiazinyl), 디하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran), 퓨라닐(furanyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이미다졸일(imidazolyl), 1H-인다졸일(lH-indazolyl), 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌일(indolyl), 3H-인돌일(3Η-indolyl), 이사티노일(isatinoyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 이소인다졸일(isoindazolyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소인돌일(isoindolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸일(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸일(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸일(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸일(1,3,4-oxadiazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥신돌일(oxindolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 펜안트리디닐(phenanthridinyl), 펜안트롤리닐(phenanthrolinyl), 펜안지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 펜옥사티닐(phenoxathinyl), 펜옥사지닐(phenoxazinyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리도옥사졸(pyridooxazole), 피리도이미다졸(pyridoimidazole), 피리도티아졸(pyridothiazole), 피리디닐(pyridinyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 2H-피롤일(2H-pyrrolyl), 피롤일(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-l,2,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸일(1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸일(1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸일(1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸일(thiazolyl), 티에닐(thienyl), 티에노타아졸일(thienothiazolyl), 티에노옥사졸일(thienooxazolyl), 티에노이미다졸일(thienoimidazolyl), 티오페닐(thiophenyl), 트리아지닐(triazinyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 1,2,5-트리아졸일(1,2,5-triazolyl), 1,3,4-트리아졸일(1,3,4-triazolyl) 및 잔테닐(xanthenyl)을 포함한다.

용어 '헤테로사이클'은 안정한 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 성분(성분의 개수가 다르게 언급되지 않는 한)의 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, 탄소원자 및 독립적으로 N, O, 및 S에서 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자로 구성된다. 만약 헤테로사이클이 탄소 원자 개수에 의해 정의되면, 나열된 탄소 원자 1, 2, 3, 또는 4 는 헤테로원자에 의해 치환된다. 만약 헤테로사이클이 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이면, 비록 양쪽 또는 세 개 모두가 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있지만, 두 개 또는 세 개 고리의 적어도 하나는 헤테로원자를 포함해야 한다. 만약 헤테로아릴 기가 바이사이클릭 또는 트리사이클릭이면, 고리들 중 단지 하나만이 방향족이어야 한다. N 기는 선택된 고리에 따라서 그리고 치환기가 언급된다면, N, NH, 또는 N-치환기일 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(예를 들어 S, S(O), S(O)₂, N-O). 헤테로아릴 고리는 임의의 질소 또는 탄소 원자에서 그 곁가지 기(pendent group)에 부착되어 안정한 구조를 가질 수 있다. 여기에 서술된 헤테로아릴 고리는, 치환된 화합물이 안정적이라면, 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다.

헤테로사이클의 예는, 여기에 한정되는 것은 아니며, 데카하이드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 이사티노일(isatinoyl), 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl), 모폴리닐(morpholinyl), 옥타히드로이소퀴놀리닐(octahydroisoquinolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥신돌일(oxindolyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페리도닐(piperidonyl), 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 피페로닐(piperonyl), 피라닐(pyranyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄(1-aza-bicyclo[2.2.2]octane), 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄(2,5-diaza-bicyclo[2.2.2]octane) 및 2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 포함할 수 있다. 또한 융합된 고리 및 상술한 헤테로사이클을 포함하는 스피로 화합물을 포함할 수 있다.

용어 '알콕시'는 포화된 및 포화되지 않은, 공유결합으로 산소 원자에 결합한 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, t-부틸옥시, 이소부틸옥시, 부톡시, 벤질옥시 및 펜톡시 기를 포함한다. 용어 '알콕시'는 또한 포화된 또는 포화되지 않은, 산소 원자에 공유결합한 사이클로알킬 기를 포함한다.

기하학적 이성체들 또는 광학 이성체들이 있는 경우, 본 발명의 화합물에서, 이 이성체들은 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물/제형들에 포함된다.

더 나아가서, 여기에 개시된 화합물은 수화물 형태이거나 용매 화합물(solvate) 형태일 수 있다. 또한, 여기에 개시된 화합물에서 호변이성질 현상, 동질이상이 있는 경우, 이 화합물들은 또한 발명의 방법, 화합물 및 조성물/제형의 범위에 포함된다. 일 실시 예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효현제의 약학적으로 활성 대사물질들, 염들, 동질이상들, 전구약물들, 유사체들 및/또는 유도체들은 조성물 및 제형에 유용할 수 있다.

여기에 개시된 화합물은 키랄 중심(chiral center)을 가질 있고 광학적으로 활성 형태 및 라세미 형태로 고립될 수 있다. 몇몇 화합물은 동질이상을 나타낼 수 있다. 여기에 제공된 화합물은 임의의 라세미 형태, 광학적으로 활성 형태, 동질이상 형태 또는 입체이성체 형태 또는 이들의 혼합을 포함하며, 이들은 여기에 개시된 유용한 특성을 가진다; 통상의 기술자에게 광학적으로 활성 형태를 제조하는 방법이 잘 알려져 있고(예를 들어 재결정화 기술에 의한 세라미 분해에 의해, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성에 의해, 키랄 합성에 의해 또는 키랄 안정 상을 사용한 크로마토그라피 분리에 의해), 여기에 기술된 표준 테스트 또는 업계에 잘 알려진 다른 비슷한 테스트를 사용하여 치료효과를 결정하는 방법이 잘 알려져 있다.

라디칼, 치환기 그리고 범위에 대해서 열거된 특정하고 바람직한 값들은 단지 설명을 목적을 위한 것이며, 다른 정의된 값들 또는 정의된 범위 내의 다른 값들을 배제하는 것은 아니다.

3. 약학 조성물, 제형 및 용량

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 약학 조성물로 제조되어 사람 같은 환자에게 선택된 투여 경로 예를 들어 경구적으로, 비경구적으로, 정맥 내로, 근육 내로, 국소 경로, 흡입 경로 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 투여될 수 있다. 약학 조성물의 예는 "레밍턴: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.에 개시되어 있다. 아데노신 A_2A 수용체 효현제들 각각은 본 발명의 약학 조성물의 일부로서 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.

일 실시 예에서, 여기에 제공된 약학 조성물은 치료적으로 유효량의 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그 입체 이성체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

언어 '약학적으로 허용가능한 염'은 개시된 화합물의 유도체를 포함하는 데, 여기서 부모 화합물이 그것의 산 또는 염기 염들을 만드는 것에 의해 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염은, 여기에 한정되는 것은 아니며, 아민 같은 염기 잔기들의 무기 또는 유기산 염들 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산들로부터 형성되는 부모 화합물의 통상의 비-독성 염들 또는 4차 암모늄 염들을 포함한다. 예를 들어, 이 같은 통상의 비-독성 염들은, 여기에 한정되는 것은 아니며, 무기 및 유기 산들로부터 유도된 것들을 포함하는데, 여기서 무기 및 유기 산들은 1,2-에탄디술폰산(1, 2-ethanedisulfonic acid), 2-아세트옥시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드로옥시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 벤조산, 중탄산, 탄산, 구연산, 에데트산(edetic acid), 에탄 디술폰산(ethane disulfonic acid), 에탄 술폰산(ethane sulfonic acid), 푸마르산, 글루코헵톤산(glucoheptonic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 글리콜산(glycolic), 글리콜리아르사닐산(glycollyarsanilic acid), 헥실레소르실산(hexylresorcinic acid), 히드라밤산(hydrabamic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 요오드화수소산(hydroiodide), 히드로옥시말레산(hydroxymaleic aicd), 히드로옥시나프토산(hydroxynaphthoic), 이세티온산(isethionic), 젖산, 락토비온산(lactobionic), 라우릴술폰산(lauryl sulfonic), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 납실산(napsylic aicd), 질산, 옥살산(oxalic acid), 파모인산(pamoic acid), 파토텐산(pantothenic aicd), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락투론산(polygalacturonic acid), 프로피온산(propionic), 살리실산(salicyclic acid), 스테아르산(stearic), 아아세트산(subacetic acid), 숙신산(succinic acid), 술팜산(sulfamic acid), 술파닐산(sulfanilic acid), 황산, 타닌산(tannic acid), 타르타르산(tartaric acid), 및 톨루엔술폰산(toluenesulfonic acid)로부터 선택된다.

본 발명의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능하다면 특별히 제한되지 않으며, 그 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산 같은 무기산을 갖는 염; 아세트산, 푸말산(fumalic acid), 말레산, 숙신산, 구연산, 타르타르산, 아디프산(adipic acid), 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산(hippuric acid), 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모인산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산 (trifluoromethanesulfonic acid), 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 라우릴 황산염, 메틸 황산염, 나프탈렌술폰산 또는 술포살리실산을 갖는 염; 브롬화메틸(methyl bromide), 요오드화메틸(methyl iodide) 같은 4차 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온 또는 요오드 이온 같은 할로겐 이온을 갖는 염; 리튬, 나트륨 또는 칼륨 같은 알칼리 금속을 갖는 염; 칼슘 또는 마그네슘 같은 알칼리 토금속을 갖는 염; 철 또는 아연 같은 금속을 갖는 염; 암모니아를 갖는 염; 트리에틸렌디아민(triethylenediamine), 2-아미노에탄올(2-aminoethanol), 2,2-이미노비스(에탄올)( 2,2-iminobis(ethanol)), 1-데옥시-1-(메틸아미노)2-D-소르비톨(l-deoxy-l-(methylamino)-2-D- sorbitol), 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올(2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propanediol), 프로카인(procaine) 또는 N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민( N, N-bis(phenylmethyl)-l,2-ethanediamine) 등을 갖는 염을 포함한다.

본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법에 따라 염기 잔기 또는 산 잔기를 갖는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이 같은 염은 이 화합물의 유리(free) 산 또는 염 형태를 화학량론적인 양의 적적한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매 또는 그 혼합물에서 반응시키는 것에 의해 준비될 수 있다; 일반적으로 비-수용성 매체, 예를 들어 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 등이 사용된다. 적절한 염들의 리스트는 레밍톤의 'Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445'에 있으며 그 내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.

일 실시 예에서, 약학 조성물은 항염증성 화합물을 더 포함한다. 항염증성 화합물의 예는 타입 IV 포스포디에스테라아제(phosphodiesterase) 또는 다른 항염증성 화합물(예를 들어 PDE 억제제 이외)을 포함한다. 타입 IV 포스포디에스테라아제 억제제는 예를 들어 로리프램(rolipram), 실로밀래스트(cilomilast), 로플로밀라스트(roflumilast), 메세브린(mesembrine), 이부딜라스트(ibudilast), ONO6126, AWD12281, IC485, CP671305, HT0712, 또는 GRC3886 일 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제와 다음에서 열거된 것들에서 선택된 하나 또는 그 이상의 성분과의 조합을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다: (a) ABT-761; 펜루톤(fenleuton); 테폭살린(tepoxalin); Abbott-79175; Abbott-85761; 확학식(5.2.8)의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드- 에스(N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamid- es of Formula (5.2.8)); 화학식 (5.2.10)의 2,6-디-터트-부틸페놀 히드라존((2,6-di-tert-butylphenol hydrazones of Formula (5.2.10))); 화학식 (5.2.11)의 제네카 ZD-2138(Zeneca ZD-2138 of Formula (5.2.11)); 화학식(5.2.12)의 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물 MK-591, MK-886, BAY x 1005로 이루어진 그룹에서 선택되는 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나아제(lipoxygenase)(5-LO) 억제제(inhibitor) 및 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (b) 페노티아진-3-원 화합물 L-651, 392(phenothiazin-3-one compound L-651,392); 아미디노 화합물 CGS-25019c; 벤족사졸라민 화합물 온타졸라스트(ontazolast); 벤젠카복시미다미드(benzenecarboximidamide) 화합물 BIIL 284/260; 화합물 자퍼루카스트(zafirlukast), 알부카스트(ablukast), 몬테루카스트(montelukast), 프란루카스트(pranlukast), 버루카스트(verlukast) (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(iralukast) (CGP 45715A), BAY x 7195 로 구성된 그룹에서 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4를 위한 수용체 길항제; (d) 5-리폭시게나아제(5-LO) 억제제; 및 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 길항제; (e) 5-리폭시게나아제 및 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제의 이중 억제제; (f) 테오필린 및 아미노필린; (g) COX-I 억제제 (NSAIDs); 및 질산 NSAIDs; (h) COX-2 선택적 억제제 로페콕시브; (i) 프레드니손, 프레드니손 론(prednisone lone), 플루니솔라이드(flunisolide), 트리암시놀론(triamcinolone) 아세토니드, 베클로메타손(beclomethasone) 디프로피오네이트(dipropionate), 부데소나이드(budesonide), 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트 및 메타손 푸로에이트(fuoate)로 이루어진 그룹에서 선택된 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입 글루코코티코이드; (j) 혈소판 활성 인자 길항제; (k) 내생적 염증성 엔티티에 대한 단일클론항체 활성; (l)에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab) 및 D2E7으로 이루어진 그룹에서 선택되는 항-종양 궤사 인자(TNFα) 약제; (m) VLA-4 길항제를 포함하는 접착 분자 억제제; (n) 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 염증억제제; 또는 (o) 콜키신들(cochicines)로 이루어진 그룹에서 선택되는 항-통풍 제제.

몇몇 실시 예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 녹내장, 또는 고안압증을 치료하는 치료 약물(therapeutic agent) 또는 처리(procedure)와의 조합으로 투여된다.

이 같은 약물의 예는 알파 효현제(예를 들어 아프라클로니딘(apraclonidine) HCl, 브리보니딘(brimonidine) 타르타르산염), 탄산탈수소효소(carbonic anhydrase) 억제제(예를 들어 브린졸아미드(brinzolamide), 도르졸아미드(dorzolamide) HCl, 아세타졸아미드(acetazolamide)), 프로스타글라딘 유사체(예를 들어 트라바프로스트(travaprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 라타노프로트(latanoprost)), 베타 차단제(예를 들어, 티모롤(timolol), 베탁소롤(betaxolol), 레보부노롤(levobunolol), 메티프라노롤(metipranolol)), 콜린작용제(cholinergics)(예를 들어 폴로카프린 HCl 또는 카바콜)를 포함한다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 다른 약제 또는 약제들과의 조합으로 투여되고(예를 들어 함께 투여되고), 이어서 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 및 다른 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이들은 단일 약학 조성물 또는 별개의 약학 조성물로 투여될 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)은 다른 약제보다 먼저 투여되거나 다른 약제의 투여 후 수분 이내에 또는 약 수시간(예를 들어 24시간 또는 48시간)에 투여될 수 있다. 예를 들어, 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)은 24시간 이내에 또는 12시간 이내에 투여될 수 있다.

용어 '약학적으로 허용가능한 부형제'는 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 부형제를 포함한다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)은 약학 조성물로 조제(formulate)될 수 있고 포유 동물 예를 들어 사람에게 선택된 투여 경로(예를 들어 경구적으로, 비경구적으로, 정맥 내로, 척추강 내로, 근육 내로, 국소적으로, 흡입으로, 피하로)에 적합하게 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예시적인 약학 조성물은 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA 에 개시되어 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 비활성 희석제 또는 동화할 수 있는 먹을 수 있는 담체(carrier)와의 조합으로 전신적으로 투여(예를 들어 경구적으로 투여)될 수 있다. 화합물들이 딱딱한 또는 부드러운 껍질 겔라틴 캡슐에 포함될 있고, 정제로 압축될 수 있고 또는 환자의 음식에 직접적으로 포함될 수 있다. 경구 치료 투여의 경우, 활성 화합물은 하나 또는 그 이상의 부형제와 결합 될 수 있고 삼키는 정제, 버컬정(buccal tablet), 구내정(troches), 캡슐, 엘릭시르제(elixirs), 서스펜션(suspension), 시럽, 와퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 이 같은 조성물 및 제제(preparations)는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 다양하게 변할 수 있고 주어진 단위 제형(dosage form)의 중량의 2 내지 60% 사이가 될 수 있다. 이 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 용량 수준이 얻어질 수 있는 정도이다.

녹내장 또는 고안압증의 치료를 위한 예방적 또는 치료적 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 제형(dosage form)의 예는 점안약, 안연고, 주사, 정제, 캡슐, 작은 환약, 파우더 등을 포함한다. 일 실시 예에서, 정량(dosage)은 점안약 형태이다. 이는 일반적으로 사용되는 기술을 사용하여 조제될 수 있다. 예를 들어, 점안약의 경우, 적절한 점안약은 본 발명의 화합물을 정제한 물 또는 버퍼 또는 이와 유사한 것에 첨가하고, 그 혼합물을 휘젓고 이어서 pH 조정제로 용액의 pH를 조절하는 것에 의해 제조될 수 있다. 또한, 일반적으로 점안약에 사용되는 첨가제가 필요에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어 첨가제의 조제는 NaCl 또는 농축 글리세린 같은 강장제, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 붕산, 붕사 또는 구연산 같은 버퍼, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate), 폴리옥실 스테아레이트(polyoxyl stearate) 또는 폴리옥시에틸렌 히드로게네이티드 카스트롤 오일(polyoxyethylene hydrogenated castor oil) 같은 계면활성제, 구연산나트륨, 소듐에데테이트(sodium edetate) 같은 안정제, 벤잘코늄클로라이드(benzalkonium chloride) 또는 파라벤 같은 보존제를 사용하여 수행될 수 있다. 점안약의 pH는 안과제제로 허용가능한 범위 내에 있으면 허용된다. 일 실시 예에서, pH 범위는 3 내지 8이다. 안연고는 백색 와셀린(white petrolatum) 또는 유동 파라핀 같은 일반적으로 사용되는 베이스로 제조될 수 있다. 또한 정제, 캡슐, 작은 환약 및 파우더 같은 안과적 제제는 필요에 따라 젖당, 결정, 전분 또는 식물성 기름 같은 증량제(extender), 스테아린산마그네슘 또는 탈크 같은 윤활제, 히드로옥시프로필 셀롤로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈 같은 바인더, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 또는 치환정도가 낮은 히드로옥시프로필메틸 셀룰로오스 같은 정제분해물질(disintegrant), 히드로옥시프로필메틸 셀룰로오스, 마크로겔 또는 실리콘 수지 같은 코팅제, 겔라틴 필름 같은 필름형성제 등을 첨가하는 것에 의해서 조제될 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)의 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 다양하게 변경될 수 있으며 주어진 단위 제형(dosage form)의 중량의 2 내지 60% 사이가 될 수 있다. 이 같은 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 용량 수준이 얻어질 수 있는 정도이다. 점안약의 경우에, 일반적으로 0.000001 에서 10% (w/v), 0.00001 에서 3% (w/v), 0.0001 에서 1% (w/v), 또는 0.001 에서 0.1% (w/v) 농도의 활성 성분을 포함하는 점안약이 성인에게 일일 한번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 성인에게 한번 또는 두 번 내지 여러 번에 걸쳐 일반적으로 0.01 내지 5000 mg/day, 0.1 내지 2500 mg/day, 또는 1 내지 1000 mg/day 로 적용될 수 있다.

정제, 구내정, 알약, 캡슐 등은 또한 다음의 것을 포함할 수 있다: 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분(corn starch) 또는 겔라틴 같은 바인더; 인산이칼슘 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등 같은 정제분해물질; 스테아린산마그네슘 같은 윤활제; 및 설탕, 과당, 젖당 또는 아스파탐 같은 감미제. 또는 페퍼민트, 노루발풀 오일, 체리 향료 같은 착향료가 추가될 수 있다. 단위 제형이 캡슐일 때, 이는 상술한 유형의 물질에 더해서, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌글리콜 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로 또는 고형 단위 제형의 물리적 형태를 변형하기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 겔라틴 왁스, 쉘락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 상술한 활성 성분, 설탕, 과당을 감미제로 포함할 수 있고, 메틸 및 프로필파라벤을 보존제로 포함할 수 있고, 체리 또는 오렌지 향(flavor)을 착색 또는 착향제로 포함할 수 있다. 물론, 단위 제형의 조제에 사용되는 물질은 적용된 양에서 약학적으로 허용가능해야 하고 실질적으로 비-독성이어야 한다. 또한, 상기 활성 화합물은 서방제형 제제 및 장치에 포함될 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 또한 정맥 내로 또는 복강 내로 주입 또는 주사에 의해서 투여될 수 있다. 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그 염 용액은 물에서, 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합되어 조제될 수 있다. 분산제가 글리세롤, 액체 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물에 준비될 수 있다. 저장 및 사용의 보통의 상태하에서, 이 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함한다.

주사 또는 주입에 적절한 약학적 제형은 무균성 주사가능 또는 주입가능 용액 또는 분산제의 임시변통 제제(extemporaneous preparation)로 적합한, 선택적으로 리포솜에 캡슐화된 활성 성분을 포함하는 무균성 수용액 또는 분산제 또는 무균성 파우더를 포함할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 궁극적인 제형은 제조 및 저장중에 무균성이어야 하고 액체이어야 하고 안정적이어야 한다. 액체 담체(carrier or vehicle)은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적절한 혼합물 같은 용매 또는 액체 분산 매체일 수 있다. 적적한 유동성은 예를 들어 리포솜의 형성에 의해, 분산제의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 활성의 억제는 다양한 항생제 및 향진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해서 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 등장화제(isotonic agent), 예를 들어, 설탕, 버퍼 또는 염화나트륨이 포함된다. 주사가능한 조성물의 지연 흡수(prolonged absorption)는 조성물 내에 지연 흡수제 예를 들어 스테아린산알루미늄 및 겔라틴을 사용하는 것에 의해 달성될 수 있다.

무균성 주사가능 용액은 요구되는 양의 상기 활성 화합물을 상기에서 열거한 다양한 다른 성분의 적절한 용매에 포함시키고 이어서 무균 필터링하는 것에 의해 조제될 수 있다. 무균성 주사가능한 용액 조제를 위한 무균성 파우더의 경우, 조제 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함하는데, 이는 활성 성분에 더해 전술한 무균 필터링 한 용액에 존재하는 임의의 추가적인 원하는 성분의 파우더를 생산한다.

국소 투여의 경우 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 예를 들어 액상일 때 순수 형태로 제공될 수 있다. 하지만, 일반적으로 피부학적으로 허용가능한 담체(고상 또는 액상일 수 있음)와의 조합으로 조성물 또는 제형(formulation) 형태로 피부에 적용될 수 있다.

유용한 고상 담체는 탈크, 클레이(clay), 마이크로결정 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같이 미세하게 분리된 고체들을 포함한다. 유용한 액상 담체는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드를 포함하는데, 여기에 본 발명의 화합물은 효과적인 수준으로, 선택적으로 비-독성 계면활성제의 도움으로, 용해되거나 분산될 수 있다. 향료(fragrance) 같은 보조제(adjuvant) 및 추가적인 항생제가 특성을 최적화하기 위해서 첨가될 수 있다. 결과로 형성되는 액상 조성물은 밴드 및 다른 드레싱을 담지 하는데 사용되는 흡수 패드로부터 환부에 적용되거나 펌프형 또는 에어로졸 스프레이를 사용하여 환부에 뿌려질 수 있다.

합성 폴리머, 지방산, 지방산염 및 에스테르 같은 증점제(thickener), 지방 알콜, 변형 셀룰로오스 또는 변형 미네랄이, 사용자의 피부에 직접 적용할 목적의 잘 퍼지는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하기 위해 액상 담체와 적용될 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)를 피부에 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부학적 조성물은 잘 알려져 있다; 예를 들어 Jacquet et al. (U.S. Pat. No. 4,608,392), Geria (U.S. Pat. No. 4,992,478), Smith et al. (U.S. Pat. No. 4,559,157) and Wortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508)를 참조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 용량은 동물 모델에서 생체외 활성 및 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 쥐 및 다른 동물에서의 유효 용량을 사람에 대해서 외삽하는 방법은 잘 알려져 있다; 예를 들어 U.S. Pat. No. 4,938,949 에 나타나 있다.

일반적으로 로션 같은 액상 조성물에서 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 농도는 (a) 약 0.1-25 wt% 및 (b) 약 0.5-10 wt% 일 수 있다. 겔 또는 파우더 같은 반-고형 또는 고형 조성물에서의 농도는 (a) 약 0.1-5 wt% 및 (b) 약 0.5-2.5 wt% 일 것이다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물) 또는 그 활성 염 또는 그 유도체의 양(치료에 사용되는데 요구되는 양)은 선택된 화합물 또는 염에 따라 다양하게 변할 수 있을 뿐 만 아니라, 투여 경로, 치료되는 병증의 성질, 그리고 환자의 나이 및 상태에 따라 다양하게 변할 수 있고 궁극적으로는 치료 의사 또는 치료 임상의의 재량에 달려있다. 일반적으로는, 하지만, 적절한 용량은 (a) 하루에 약 1.0-100 mg/kg (b) 하루에 약 10-75 mg/kg, 또는 (c) 하루에 약 5-20 mg/kg일 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 단위 제형 당 (a) 약 4-400 mg, (b) 약 10-200 mg, 또는 (c) 약 20-100 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 제형으로 편리하게 투여될 수 있다.

일 실시 예에서, 아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)는 활성 화합물의 최고 혈장 농도 (a) 약 0.02-20 μM, (b) 약 0.1-10 μM, 또는 (c) 약 0.5-5 μM 를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 이 농도는 예를 들어 활성 성분 0.005-0.5% 용액을 정맥 내로 주사하는 것에 의해서, 또는 경구적으로 활성 성분 약 4-400mg를 포함하는 볼루스(bolus)로 경구적으로 투여하는 것에 의해서 달성될 수 있다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)은 또한 흡입기, 취분기, 분무기 또는 압축 팩(pressurized pack) 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 수단에 의한 흡입으로 투여될 수 있다.

압축 팩은 적적한 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스 같은 압축가스(propellant)를 포함한다. 압축 에어로졸의 경우, 제형은 계량된 양을 전달하기 위한 값을 제공하는 것에 의해서 결정될 수 있다. 흡입기, 취분기, 분무기는 약학적 참조 책들 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Volumes 16 (1980) or 18 (1990) Mack Publishing Co 에 잘 기술되어 있다.

아데노신 A_2A 수용체 효현제(예를 들어 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 1의 화합물 또는 테이블 1의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물)의 원하는 정량은 하루에 단일 정량 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 준-정량(sub-dose)으로 나뉘어 쉽게 제공될 수 있다. 준-정량은 또한 예를 들어 다수의 이산적인 느슨한 간격으로 나뉘어 투여될 수 있다; 예를 들어 취분기로부터 다수의 흡입 또는 눈에 다수의 적하에 의한 투여.

본 출원서에 제공된 예들은 다르게 언급되지 않는 한 비-포함적(non-inclusive)이다. 예들은 언급된 기들(groups)을 포함하여 거기에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 언급된 모든 등록 특허, 특허 출원, 책 및 문헌은 그 전체 내용이 여기에 참조로서 포함된다. 불일치 하는 모든 경우에서, 정의를 포함하는 본 발명의 개시 내용이 우선한다.

본 발명은 다음의 상세한 예들을 참조하여 더 상세기 기술될 것이며, 이 예들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 사용되었을 뿐이며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.

예들

I. 합성 및 특징

본 명세서에서 사용된 약어는 다음과 같다:

¹²⁵I-ABA N⁶-(4-아미노-3-¹²⁵ 아이오도-벤질)아데노신(N⁶-4(amino-3¹²⁵iodo-benzyl)adenosine)

DCM 디클로로메탄(dichloromethane)

DMF 디메틸포름아미드(dimethylformamide)

DMSO 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide)

DMSO-d₆ 듀테로화 디메틸술폭사이드(deuterated dimethylsulfoxide)

eq 등가(equivalent)

¹²⁵I-APE 2-[2-(4-아미노-3-[¹²⁵I]아이오도페닐)에틸아미노]아데노신

HPLC 고성능 액체 크로마토그라피(high-performance liquid chromatography

¹²⁵I-ZM241385 ¹²⁵I-4-(2-[7-아미노-2-[2-퓨릴][l,2,4]트리아졸로[2,3-α][l,3,5]트리아진-5-일-아미노]에틸)페놀(¹²⁵I-4-(2-[7-amino-2-[2-furyl][1,2,4]triazolo[2,3-α][1,3,5]triazin-5-yl-amino]ethyl)phenol

LC/MS 액체 크로마토그라피(liquid chromatography/질량분석법(mass spectrometry)

LRMS 저해상도 질량분석법(low resolution mass spectrometry)

m.p. 녹는점(melting point)

MHz 메가헤르쯔(megahertz)

NECA N-에틸카르복사미도아데노신(N-ethylcarboxamidoadenosine)

NMR 핵자기공명(nuclear magnetic resonance)

TFA 트리플루오로아세테트산(trifluoroacetic acid)

양자 핵 자기 공명 스펙트럼(¹H NMR)이 300 MHz Varian Gemini 2000 (또는 비슷한 장비) 스펙트로포토미터에 기록되었다. 테트라메틸실란에 대한 화학적 이동 값(chemical shift values)이 ppm 으로 표현된다. 데이터 보고에서, s=singlet(일중선), d=doublet(이중선), t=triplet(삼중선), q=quartet(사중선), 그리고 m=multiplet(다중선) 이다. 질량 스펙트럼이 Finnigan LCQ Advantage에서 측정되었다. 분석적 HPLC가 아래에 기술된 바와 같이 Shimazdu LClO 또는 LC20 Systemtimes.150 mm 에서 수행되었다. 예비적인 HPLC가 Shimadzu Discovery HPLC 상에서 상온에서 작동되는 Shim-pack VP-ODS C18 (20x100 mm) 컬럼으로 수행되었다. SPI10A VP 조절가능 검출기를 사용하여 254nm에서 UV 검출로 15분에 걸쳐 에탄올에 대한 농도 구배 20-80% 물(0.1% TFA 함유)을 사용하여 화합물을 용리 하였다. 모든 최종 화합물들이 HPLC에 의해 순도가 98%보다 높은 것으로 결정되었다. 플래쉬 크로마토그라피가 Silicyle 60A 겔(230-400 메쉬)에서 또는 RT 사이언티픽, 맨체스터 N.H.의 재사용 가능 크로마토그라피 컬럼 및 시스템 순도를 사용하여 수행되었다. 모든 반응은 다른 언급이 없으면 질소 분위기 하에서 불꽃 건조된 유리 제품에서 수행되었다.

알킨 치환체 합성

화학식 Ia의 화합물- N-메틸을 함유하는 알킨 제조의 대표 제법:

무수 DCM(25mL)에 녹은 N-메틸-프로파길아민(N-methyl-propargylamine)(2.81 mmol) in anhydrous DCM (25 mL)이 얼음 위에서 냉각되었다. 대응하는 클로로포름산(chloroformate) (9.95 mmol) 및 트리에틸아민(4.27 mmol)이 추가되었고, 얼음이 제거되었고 혼합물이 24℃에서 20시간 동안 휘저어졌다. DCM가 제거되었고, 혼합물이 에틸 아세트산(100mL)으로 취득(take up)되었고 물(100mL)로 세척되었고 MgSo₄ 로 건조되었고 여과되었다. 원료(curde) 혼합물이 실리카에 흡착되었고 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되었고 헥산 농도 구배(gradient)를 사용하여 용리 되었다.

화학식 Ia의 화합물- 다양한 N-프로파길-N-치환체를 함유하는 알킨 제조의 대표 제법:

도식 1은 알킨 제조의 대표적인 제법을 도시한다:

디에틸 에테르(25ml)/물(15ml)에 있는 치환된 1차 아민(11/27mmol) 서스펜션, 치환된 클로로포름산(24.53mmol) 및 탄산 칼륨(17.84mmol) 서스펜션이 24℃에서 23시간 동안 휘저어 졌다. 에테르(200mL)가 첨가되었고 그 결과 혼합물이 물(2x200mL)를 사용하여 추출되었다. 수성층(aqueous layer)이 DCM(2x150mL)를 사용하여 다시 추출되었고, 유기 추출물이 MgSO₄ 에서 건조된 후, 여과되었고 원료 생성물에 적합한 건조상태를 제공하도록 증발되었다. 원료 생성물이 실리카에 흡착되었고 실리카 플러그를 사용하여 정제되었고, DCM(150mL) 및 DCM/MeOH (2%, 250 mL)를 사용하여 용리 되었다. 나중에 용리된 분획이 원하는 70%의 수율을 갖는 중간 생성물 카르바민산염에 적합한 건조상태가 되도록 증발되었다. 통상의 기술자는 원하는 중간 생성물 카르바민산염을 얻기 위해 적절한 1차 아민 및 클로로포름산을 결정할 수 있다.

톨루엔(23.34 mmol)에 녹은 중간 생성물 카르바민산염(7.51 mmol), 수산화칼륨(24.24 mmol), 80% 프로파길 브롬화물(propargyl bromide) 및 테트라부틸암모니움 브롬화물(1.538 g, 4.77 mmol)이 톨루엔(35mL)에서 24℃에서 72시간 동안 휘저어 졌다. 그 혼합물이 여과되었고 톨루엔(25mL)가 추가되었고, 그 용액이 물(3x75mL)로 세척되었다. 유기층이 MgSO₄ 상에서 건조된 후 여과되었고 실리카에 흡착되었으며 실리카 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제되었고 헥산/에틸 아세트산 농도 구배(0-30% EtOAc)를 사용하여 용리 되었다. 비슷한 분획들이 취합되어 수율 71%의 순수 카르바민산염이 얻어졌다.

도식 1

메틸 메틸(prop-2ynyl)카르바민산염:

상술한 N-메틸을 함유하는 알킨 제조의 대표 제법을 사용하여, N-메틸-프로파길아민(410mg)으로부터 경황색(light yellow) 오일을 얻었다: 수율 536mg, 75%. LRMS ESI(M+H⁺) 128.2. HPLC rt=6.1 min.

페닐 메틸(prop-2-ynyl)카르바민산염:

상술한 N-메틸을 함유하는 알킨 제조의 대표 제법을 사용하여, N-메틸-프로파길아민(205mg)으로부터 경황색(light yellow) 오일을 얻었다: 수율 530mg, 100%. LRMS ESI(M+H⁺) 190.2. HPLC rt=6.7 min.

2-(벤질옥시)에틸 메틸(prop-2-ynyl)카르바민산염:

상술한 N-메틸을 함유하는 알킨 제조의 대표 제법을 사용하여, N-메틸-프로파길아민(205mg)으로부터 경황색(light yellow) 오일을 얻었다: 수율 696mg, 100%. LRMS ESI(M+H⁺) 248.3. HPLC rt=7.7 min.

4-플루오로페닐 메틸(prop-2-ynyl)카르바민산염:

상술한 N-메틸을 함유하는 알킨 제조의 대표 제법을 사용하여, N-메틸-프로파길아민(205mg)으로부터 맑은 오일을 얻었다: 수율 583mg, 100%. LRMS ESI(M+H⁺) 208.2. HPLC rt=8.7 min.

메틸 2-메틸옥시에틸(prop-2-ynyl)카르바민산염:

상술한 다양한 N-치환체를 함유하는 알킨 제조의 대표 제법을 사용하여, 2-메톡시에탄아민(1.00ml, 11.27mmol)으로부터 경황색 오일을 얻었다: 수율 914mg, 50%. LRMS ESI(M+H⁺) 171.9. HPLC rt=5.9 min.

선택 화합물의 합성

C2 결합(coupling)을 위한 대표 제법:

막 탈가스(degass)한 DMF(20mL)에 녹은 N-사이클로프로필 2-아이오도카르복사미도아데노신(N-cyclopropyl 2-iodocarboxamidoadenosine)(0.208 mmol) 용액에 탈가스 트리에틸아민(3.56 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.030 mmol), CuI (촉매성), 및 대응하는 알킨(2.11 mmol)이 첨가되었다. 혼합물이 상온에서 불활성 분위기에서 20시간 동안 휘저어 졌다. 실리카 결합 Pd(II) 스캐빈저(scavenger) Si-티올(241 mg) 및 Pd(O) 스캐빈저 Si-TAAcOH (642 mg)이 첨가되었고, 48시간 동안 휘저어 졌다. 서스펜션이 셀라이트를 통해 여과되었고, 그 결과 용액이 증발로 건조되었다. 원료 물질이 컬럼 크로마토그라피에 의해서 정제되었고, 순수 물질을 얻기 위해서 DCM/MeOH 농도 구배를 사용하여 용리 되었다.

본 화합물의 중간 생성물, 예를 들어, 아이오드카르복사미도아데노신 유도체는 유기 합성 화학에서 잘 알려진 제법에 따라 생성될 수 있고, 또한 국제 출원 공개 번호 WO 2003/029264, 일본 출원 번호 2005-508933, 국제 출원 공개 번호 WO 2006/015357 및 WO 2007/136817 or 또는 일본 출원 번호 2002-536300에 기술된 방법에 기초하여 생성될 수 있다.

화학식 Ib 화합물 합성을 위한 대표 제법

도식 2

도식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 Ib의 우레아-알킨은, 적절한 아미노 알키닐(예를 들어 N-메틸-프로파길아민)을 대응하는 이소시안산염(isocyanates)과 반응하는 것에 의해 형성될 수 있다. 그 결과 생성되는 알킨은 화학식 Ia의 화합물 카르바민산염과 유사한 아이오드카르복사미도아데도신 중간 물질과 반응될 수 있다.

예 1: N-사이클로프로필2-{3-[메톡시카르보닐(메틸)아미노]프로핀-1-일}아데도신-5'-우론아미드(N-Cyclopropyl 2-{3-[methoxycarbonyl(methyl)amino]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(95mg)으로부터 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 49mg, 51%. LRMS ESI (M+H⁺) 446.2. HPLC rt = 4.7 min. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD)δ [8.42, s, 1H][6.O1, d, J=6.9, 1H][4.82, m, 1H][4.38, m, 2H][4.37, s, 2H][3.71, s, 3H][3.03, s, 3H][2.68, m, 1H][O.75, d, J=6.3, 2H][0.5, m, 2H].

예 2: N-사이클로프로필2-{3-[펜옥시카르보닐(메틸)아미노]프로핀-1-일}아데노신-5'-우론아미드(N-Cyclopropyl 2-{3-[phenoxycarbonyl(methyl)amino]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(93mg)으로부터 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 31 mg, 29%. LRMS ESI (M+H⁺) 508.3. HPLC rt = 6.6 min.

예 3: Ν-사이클로프로필2-{3-[2-((벤질옥시)에톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[2-((benzyloxy)ethoxycarbonyl)(methyl)amino]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(135mg)으로부터 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 100 mg, 58%. LRMS ESI (M+H⁺) 566.3. HPLC rt = 7.1 min.

예 4: N-사이클로프로필2-{3-[4-플루오로페녹시카르보닐(메틸)아미노]프로핀-1-일}아데노신-5 '-우론아미드(N-Cyclopropyl 2-{3-[4-fluorophenoxycarbonyl(methyl)amino]propyn- 1 -yl }adenosine-5 ' -uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(83mg)으로부터 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 26 mg, 26%. LRMS ESI (M+H⁺) 526.2. HPLC rt = 6.7 min.

예 5: Ν-에틸2-{3-[메톡시카르보닐(메틸)아미노]프로핀-l-일}아데노신-5 '-우론아미드(Ν-Ethyl 2-{3-[methoxycarbonyl(methyl)amino]propyn-l-yl}adenosine-5 '-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(105mg)으로부터 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 35 mg, 33%. LRMS ESI (M+H⁺) 434.2. HPLC rt = 8.5 min.

예 6: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(에틸(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(ethyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(99mg)으로부터 황백색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 58 mg, 57%. LRMS ESI (M+H⁺) 460.1. HPLC rt = 9.1 min.

예 7: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(메톡시카르보닐(프로필)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(methoxycarbonyl(propyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(96mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 44 mg, 43%. LRMS ESI (M+H⁺) 474.2. HPLC rt = 9.9 min.

예 8: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(이소프로필(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(isopropyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(94mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 45 mg, 45%. LRMS ESI (M+H⁺) 474.2. HPLC rt = 9.6 min.

예 9: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(이소부틸(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(isobutyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(101mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 86 mg, 78%. LRMS ESI (M+H⁺) 488.1. HPLC rt = 10.8 min.

예 10: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(벤질(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(benzyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(95mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 69 mg, 62%. LRMS ESI (M+H⁺) 522.1. HPLC rt = 11.2 min.

예 11: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(사이클로프로필(메톡시카르보닐)아미노)] 프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(cyclopropyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(74mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 47 mg, 60%. LRMS ESI (M+H⁺) 472.1 HPLC rt = 9.3 min.

예 12: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(사이클로프로필메틸(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(cyclopropylmethyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(99mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 60 mg, 56%. LRMS ESI (M+H⁺) 486.2 HPLC rt = 10.2 min.

예 13: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(사이클로부틸(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(cyclobutyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(104mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 67 mg, 59%. LRMS ESI (M+H⁺) 486.2 HPLC rt = 10.3 min.

예 14: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(사이클로펜틸(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(cyclopentyl(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(176mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 60 mg, 70%. LRMS ESI (M+H⁺) 500.2 HPLC rt = 10.9 min.

예 15: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(메톡시카르보닐(2-메톡시에틸)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(methoxycarbonyl(2-methoxyethyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(99mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 32 mg, 30%. LRMS ESI (M+H⁺) 490.2 HPLC rt = 8.6 min.

예 16: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-(메톡시카르보닐(3-메톡시프로필)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-(methoxycarbonyl(3-methoxypropyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(251mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 175 mg, 62%. LRMS ESI (M+H⁺) 504.2 HPLC rt = 9.0 min.

예 17: Ν-사이클로프로필2-{3-[4-((3-에톡시프로필)(메톡시카르보닐)아미노)]프로핀-l-일}아데노신-5'-우론아미드(Ν-Cyclopropyl 2-{3-[4-((3-ethoxypropyl)(methoxycarbonyl)amino)]propyn-l-yl}adenosine-5'-uronamide)

상술한 C2-결합을 위한 대표 제법을 사용하여, N-사이클로프로필2-아이오도카르복사미도아데노신(100mg)으로부터 황백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다: 수율 22 mg, 19%. LRMS ESI (M+H⁺) 518.2 HPLC rt = 9.7 min.

II. 약리학

아데노신 A_2A 수용체 에세이: 아데노신 A_2A 수용체로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력이 이 기술분야에서 잘 알려진 약리학 모델을 사용하여 또는 아래에 기술될 테스트를 사용하여 결정될 수 있다.

세포 배양 및 막 투과 . Sf9 세포들이 50% N₂/50% O₂ 분위기에서 10% 소태아혈청, 2.5㎍/ml 암포테리신 B 및 50㎍/ml 젠타마이신이 추가된 그레이스 배지(medium)에서 배양되었다. 바이러스 감염이 2.5x10⁶ 세포/mL의 밀도에서 사용된 각 바이러스를 위한 둘의 다중 감염을 사용하여 수행되었다. 감염된 세포들이 감염 후 3일에 획득되어 곤충 PBS(PBS pH 6.3)에서 2회 세정 되었다. 세포들은 이어서 용해 버퍼(20mM HEPES pH 7.5, 150mM NaCL, 3mM MgCl₂, 1mM β-머켑토에탄올(BME), 5μg/mL 루펩틴, 5μg/mL 펩스타틴 A, 1μg/mL 아프로티닌, 0.1mM PMSF)에서 다시 부유되고(resuspended) 저장을 위해서 -800℃에서 스냅 동결(snap-frozen)되었다. 세포들이 얼음 상에서 해동되어 용해 버퍼에서 총 부피 30mL 가 되었고, N₂ 공동(cavitation)(20분 동안 600psi)에 의해 파열(burst)되었다. 저속 원심분리(10분 동안 1000 x g) 가 수행되어 용해되지 않은 세포들이 제거되었고, 이어서 고속 원심분리 (30분 동안 17,000 x g)가 수행되었다. 최종 원심분리에 의한 펠릿(pellet)이 작은 유리 균질기 및 뒤이은 26 게이지 니들 통과를 사용하여 20 mM HEPES pH 8, 10OmM NaCl, 1% 글리세롤, 2 μg/mL 루펩틴, 2 μg/mL 펩스타틴 A, 2 μg/mL 아프로티닌, 0.1 mM PMSF, 및 10 μM GDP를 포함하는 버퍼에서 균질화 되었다. 막들(membranes)이 분취(aliquote)되었고, 액체 질소에서 스냅 동결되어 -800℃ 에서 저장되었다. 사람 A₁ AR(CHO K1 세포들) 또는 A₃ AR(HEK 293 세포들) 을 안정하게 발현하는 세포들로부터 온 막들(membranes)이 기술한 바와 같이(Robeva et al., 1996) 준비되었다.

방사리간드 결합 에세이( Radioligand Binding Assays ).

Sf9 세포 막들에서 재조합 인간 A_2A 수용체들에 대한 방사리간드 결합이 방사레이블 효현제, ¹²⁵I-APE(Luthin et al., 1995) 또는 방사레이블 길항제, ¹²⁵I-크241385(¹²⁵I-ZM)을 사용하여 수행되었다. 고친화성, A₁ 및 A₃의 GTPγS-민감 상태를 검출하기 위해서, 효현제 ¹²⁵I-ABA(Linden et al., 1985; Linden et at., 1993)를 사용하였다. 결합 실험이 50μM GTPγS 없이 또는 50μM GTPγS 와 함께 1U/mL 아데노신 디아미나아제(deaminase) 및 5mM MgCl₂ 와 함께 총 부피 0.1mL의 HE 버퍼 (20 mM HEPES and 1 mM EDTA)에 녹은 5㎍(A_2A) 또는 25㎍(A₁ 또는 A₃) 막 단백질로 3회 수행되었다. 막들이 Millipore Multiscreen® 96-well GF/C 필터에서 (효현제의 경우) 3시간 또는 (길항제의 경우) 2시간 상온에서 방사리간드로 인큐베이트되었고 에세이가 세포 수확기(Brandel, Gaithersburg, MD) 상에서 급속 여과되는 것에 의해서 종료되었고 이어서 얼음 냉각(ice cold) Tris-HCl, pH 7.4, 10 mM MgCl₂ 를 사용한 30초 이상의 4x150 μL 세척이 뒤따랐다. 비특이성 결합이 50 μM NECA의 존재하에서 측정되었다. 경쟁 결합 에세이가 0.5-1 nM 125I-APE, 125I-ZM241385, 또는 125I-ABA 를 사용하여 기술된 바와 같이(Robeva et al., 1996) 수행되었다. 때때로 강력한 소수성 화합물이 팁(tip)에 전달되는 것을 방지하기 위해서 각 일련의 희석에 이어서 피펫 팁을 교환하는 것이 중요하다. 동일한 위치에 대한 경쟁 화합물 결합에 있어서의 K_i 값은 이전에 기술된 것 같이(Linden, 1982) 방사리간드 및 경쟁 화합물 고갈(depletion)을 위한 수정을 갖는 IC₅₀ 값으로부터 유도되었다.

■ Linden J (1982) Calculating the Dissociation Constant of an Unlabeled Compound From the Concentration Required to Displace Radiolabel Binding by 50%. J Cycl Nucl Res 8: 163-172.

■ Linden J, Patel A and Sadek S (1985) [12 IJAminobenzyladenosine, a New Radioligand With Improved Specific Binding to Adenosine Receptors in Heart. Circ Res 56: 279-284.

■ Linden J, Taylor HE, Robeva AS, Tucker AL, Stehle JH, Rivkees SA, Fink JS and Reppert SM (1993) Molecular Cloning and Functional Expression of a Sheep A3 Adenosine Receptor with Widespread Tissue Distribution. Mol Pharmacol 44: 524-532.

■ Luthin DR, Olsson RA, Thompson RD, Sawmiller DR and Linden J (1995) Characterization of Two Affinity States of Adenosine A2A Receptors With a New Radioligand, 2-[2-(4-Amino-3-[125I]Iodophenyl)Ethylamino] Adenosine. Mol Pharmacol 47: 307-313.

■ Robeva AS, Woodard R, Luthin DR, Taylor HE and Linden J (1996) Double Tagging Recombinant A] -and A_2A- Adenosine Receptors With Hexahistidine and the FLAG Epitope. Development of an Efficient Generic Protein Purification Procedure. Biochem Pharmacol 51: 545-555.

화학발광 방법들 : 루미놀 증강 화학발광, 중성구 산화 활성 측정은 초산화물 생산 및 과립 효소 미엘로퍼옥시다아제(myeloperoxidase) 동원(mobilization) 모두에 의존한다. 비안정성 고에너지 산소 종 예를 들어 활성화된 중성구에 의해 발생되는 차아염소산 및 1중항산소로부터 빛이 방출된다.

0.1% 인간 혈청 알부민(HA), 아데노신 디아미나아제(1U/mL) 및 롤리프람(100nM)을 함유하는 행크스 균형 염 용액에 부유된 정제된 인간 호중구(2x106/ml)가 물 욕조에서 rhTNF(10U/ml) 없이 또는 rhTNF(10U/ml)와 함께 약 15분 동안 37℃에서 인큐베이션되었다. 인큐베이션 후에, PMN 100L 분획(aliquot)이 아데노신 효현제(최종 효현제 농도 0.01-1000nM) 없이 또는 함께 501 HA 및 루미놀(최종 농도 100M)을 함유하는 웰들(백색 벽 투명 바닥 96 웰 조직 배양 플레이트 코스타(Costar) #3670; 2 웰(wells)/조건)에 전달되었다. 플레이트가 37℃에서 5분 동안 인큐베이션되었고, 이어서 fMLP (HA에 50 1; 최종 농도 1M) 이 모든 웰에 추가되었다.

피크 화학발광이 왈락 워크스테이션 소프트웨어(Wallac Workstation software)를 사용하여 화학발광 모드에서 빅토르 1420 멀틸레이블 카운터(Victor 1420 Multilabel Counter)로 결정되었다. 데이터는, 아데노신 효현제 부존재하에서 퍼센트 활성으로 피크 화학발광으로 제시된다. EC₅₀ 이 PRISM 소프트웨어를 사용하여 결정되었다. 모든 화합물이 개별적인 세 개의 도너(doner)로부터 온 PMN으로 테스트되었다.

호중구 산화 활성에 대한 A _2A 효현제 효과: f-met-leu-phe(fMLP), 루미놀, 초산화물 디스뮤타제(superoxide dismutase), 사이토크롬 C, 피브리노겐, 아데노신 디아미나아제, 및 트립판 블루가 시그마 화학(Sigma Chemical)으로부터 취득되었다. Ficoll-hypaque가 ICN(오로라, OH) 및 그란디날 사이언티픽(산타나 Fe, NM) 및 애큐릿 케미컬스 및 사이언티픽(Accurate Chemicals and Scientific)(웨스터버리, NY)으로부터 구입되었다. 내독소(리포폴리사카라이드; E. coli K235)가 리스트 바이오로직컬스(List Biologicals)(캠벨, CA)로부터 입수되었다. 행크스 균형 염 용액(HBSS) 및 미물루스 아메보사이트 용해물(limulus amebocyte lysate) 키트가 바이오위타커(BioWittaker)(워커스빌레, MD)로부터 입수되었다. 인간 혈청 알부민(HSA)이 커터 바이올로직컬(엘크하르트, IN)로부터 입수되었다. 재조합 인간 종양 괴사 인자-α가 디안니폰 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드(Dianippon Pharmaceutical Co. Ltd.)(오사카, 일본)로부터 제공되었다. ZM241385 (4-(2-[7-아미노-2-(2-퓨릴)[l,2,4]트리아졸로[2,3-a][l,3,5]트리아진-5-일 아미노]에틸)페놀)이 사이몬 파우처(Simon Poucher), 제네카 파마슈티컬스(Zeneca Pharmaceuticals), 체시어(Cheshire), UK으로부터 제공되었다. 모액(Stock solutions) (DMSO에 녹은 1 mM 및 10 mM)이 제조되어 -200℃ 에서 저장되었다.

인간 호중구 조제 : 5 호중구 당 <1 팔렛 및 50 pg/ml 내독소(리물루스 아메보사이트 용해물 에세이)를 함유한 정제된 호중구(98% 호중구 및 트립판 블루 익스클루전에 의해 >95% 생존가능)가 한 단계(one step) 피콜-하이페이크(Ficoll-hypaque) 분리 과정에 의해 보통의 헤파린 처리된(10U/ml) 정맥 혈로부터 취득되었다(A. Ferrante et ah, J. Immunol. Meth., 36, 109 (1980)).

촉발 및 자극된( primed and stimulated ) 인간 호중구 화학발광으로부터 염증성 반응성 산소종의 방출: 루미놀-강화 화학발광, 호중구 산성 활성 측정, 은 초산화물 생산 및 리소좀 과립 효소 미엘로퍼옥시다아제 동원 모두에 의존한다. 활성화된 호중구에 의해서 생성된 비안정성 고에너지 산소종으로부터 빛이 방출된다. 정제된 롤리프람과 함께 또는 롤리프람 없이, 종양 궤사 인자 α 와 함께 또는 종양 궤사 인자 α (1 U/ml) 없이, 호중구(5-10 x 10⁵/ml)가 테스트된 A_2A 효현제와 함께 0.1% 인간 혈청 알부민(1ml)을 포함하는 행크스 균형 염 용액에서 30분 동안 37℃에서 흔들리는 물 욕조에서 인큐베이션되었다. 이어서 루미놀(1x10_-4 M) 강화 f-met-leu-phe(1mcM) 자극된 화학발광이 37℃서 2-4분 동안 크로놀로그(Chronolog) ® 포토미터(Photometer) (Crono-log Corp., Havertown, PA)으로 측정되었다. 화학발광이 종양 궤사 인자 α 와 함께 효현제 또는 롤리프람 없이 샘플에 대한 상대적인 피크 빛 방출(=곡선의 높이)로 보고되었다.

본 발명의 대표 화합물들은 상술한 친화 테스트에서 활성인 것으로 판명되었다. 테이블 3은 결합 에세이 및 산화 활성 에세이의 결과를 제공한다.

테이블 3

High Potency: 강한 효력, Medium Potency: 중간 효력, Low Potency: 낮은 효력, Not test: 테스트 되지 않음

안내압 에세이: 이 예는 선택한 화합물들이 안내압 감소 모델에서 안내압 감소 효과를 나타내는 것을 설명하고 이 화합물들이 녹내장 또는 고안압증의 예방제 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있는 것을 증명한다.

(1) 일본 백색 쥐를 사용한 안내압 감소 테스트: 녹내장 또는 고안압증의 예방제 또는 치료제로서의 본 발명의 화합물의 유용성을 시험하기 위해, 본 발명의 화합물이 일본 백색 쥐(성: 수컷)에 투여되었을 때의 안내압 감소 효과가 평가되고 연구되었다. 테스트 화합물로서, 화합물 A가 사용되었다.

테스트 용액의 조제 : 상술한 점안액을 위한 본 발명에 따른 조제 방법에 따르면, 화합물 A(0.01%(w/v))을 포함하는 테스트 용액이 준비되었다. 특히, 10mM 인산염 버퍼 또는 1.7% 붕산염 버퍼에 폴리소르베이트 80 및 테스트 화합물이 첨가되고 용해 또는 분산되었다. 이어서, 그 결과 용액 또는 서스펜션의 pH가 수산화나트륨 및/또는 희석 염산으로 5로 조절되었고, 이에 따라 테스트 화합물을 함유하는 테스트 용액이 준비되었다.

투여 방법 및 측정 방법: 테스트 용액이 투여되기 바로 전에, 국소마취를 위해 0.4% 옥시부프로카인 염산염(oxybuprocaine hydrochloride) 점안액 한 방울이 실험 동물의 양쪽 눈에 투여되었고 안내압이 압평안압계(applanation tonometer)를 사용하여 측정되었다. 이 안내압은 초기 안내압으로 결정되었다.

준비된 테스트 용액들 모두가 일회량으로 실험 동물의 한쪽 눈에 투여되었다. 다른 쪽 눈은 처치되지 않았거나 동일한 절차에 따라 담체(vehicle)가 투여되었다.

테스트 용액이 투여된 후, 실험동물 각각의 양쪽 눈의 안내압이 소정 시간 간격(투여 후 1, 2, 4 및 6시간 후)으로 측정되었다. 부수적으로, 측정 전에, 국소 마취를 달성하기 위해서 0.4% 옥시부프로카인 염산염(oxybuprocaine hydrochloride) 점안액 한 방울이 실험 동물들 각각의 양쪽 눈에 투여되었다.

안내압 감소 정도 계산: 각 측정 시간에서의 각 테스트 화합물 투여 그룹의 안내압 감소 정도가 다음의 계산 공식을 따라 계산되었다. 각 측정 시간에서 얻어진 안내압 감소 정도 중에서 최고값이 최고 안내압 감소 정도로 결정되었다.

수학식 2: 안내압 감소 정도(mmHg)= │IOP (Ad-t) - IOP (Ad-O) ｜

■ IOP (Ad-t): 테스트 화합물 투여 후 t 시간에서의 테스트 화합물이 투여된 눈의 안내압

■ IOP (Ad-O): 테스트 화합물이 투여된 눈의 초기 안내압

결과 및 검토: 화합물 A를 사용했을 때의 테스트 결과(최고 안내압 감소 정도(mmHg))가 테이블 4에 나타나 있다.

테이블 4

* 최고 안애압 감소 정도는 5 사례로 구성된 각 그룹에서 평균값이다.

테이블 4로부터 명백히 알 수 있듯이, 화합물은 안내압 감소 작용을 나타내었다.

III . 조제 예들

여기에 서술된 치료제들은 조제 예들을 참조하여 더 상세히 설명될 것이다. 하지만 본 발명이 이 예들에 한정되는 것은 아니다.

조제 예 1: 점안액

100 ml에,

화합물 A 0.1g

농축 글리세린 2.6g

아인산이수소나트륨(Sodium dihydrogen phosphate) q.s.

폴리소르베이트(Polysorbate) 80 q.s.

수산화나트륨(Sodium hydroxide) q.s.

희석 염산 q.s.

무균 정제 물 q.s.

무균 정제 물에, 화합물 A 및 상술한 다른 성분들이 첨가되고, 이 화합물들이 잘 섞어지고, 이에 따라 점안액이 준비된다. 첨가되는 화합물 A의 양을 변경하여 농도 0.01% (w/v), 0.03% (w/v), 0.05% (w/v), 또는 0.3% (w/v)의 점안액이 준비될 수 있다.

조제 예 2: 점안액

100 ml에,

화합물 A 0.1g

붕산 2.0g

폴리소르베이트(Polysorbate) 80 q.s.

수산화나트륨(Sodium hydroxide) q.s.

희석 염산 q.s.

무균 정제 물 q.s.

무균 정제 물에, 화합물 A 및 상술한 다른 성분들이 첨가되고, 이 화합물들이 잘 섞이어 지고, 이에 따라 점안액이 준비된다. 첨가되는 화합물 A의 양을 변경하여 농도 0.01% (w/v), 0.03% (w/v), 0.05% (w/v), 또는 0.3% (w/v)의 점안액이 준비될 수 있다.

바람직한 또는 바람직한 것으로 명시되지 않은 본 발명의 특징 또는 실시 예는 바람직한 또는 바람직한 것으로 명시되지 않은 다른 양상 또는 특징과 결합 될 수 있다.

본 발명의 많은 변형 및 변경이 상술한 개시 내용을 감안하여 가능하다. 따라서 특허헝구범위의 범위 내에서 본 발명은 여기에 상세히 기술된 것 같이 다르게 구현될 수 있다.

Claims (110)

1. 아래 화학식 Ia의 화합물입 및 그것의 체이성체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:
   

   

   
   여기서, R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬-로부터 선택되고;
   R³ 은 -C_{1 -8} 알킬;
   R⁴ 는 독립적으로 H, -C_{2 -6} 알킬-OR^a, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{1 -10} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로 부터 선택되고;
   R⁵ 는 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C^{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, -C_{2 -6} 알킬-OR^a 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로 부터 선택되고;
   X는 -CH₂OR^c, -OCO₂R^c, -OCH₂OC(O)R^c, -C(0)NR^cR^d, -CH₂SR^c, -C(S)OR^c, -CH₂OC(S)R^c, C(S)NR^cR^d 및 -CH₂NR^cR^d로부터 선택되거나; 또는 X는 C_{5 -6} 헤테로아릴로이고;
   R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되거나 또는 R^a 및 R^b 는 이들이 부착되는 질소(N)와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르피노 및 티오모르피노로부터 선택되는 고리를 형성하고;
   R^c 는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 및 (C_{3 -6} 사이클로알킬) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;
   R^d 는 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및(C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택된다.
2. 제1 항에 있어서, R¹ 및 R² 는 각각 수소인 화합물.
3. 제2 항에 있어서, R³ 은 C₁ 알킬인 화합물.
4. 제3 항에 있어서, 상기 알킬은 메틸렌인 화합물.
5. 제3 항에 있어서, X는 -C(0)NR^cR^d 인 화합물.
6. 제5 항에 있어서, R^c 는 수소인 화합물.
7. 제6 항에 있어서, R^d 는 C_{1 -8} 알킬인 화합물.
8. 제7 항에 있어서, 상기 알킬은 C₂ 알킬인 화합물.
9. 제8 항에 있어서, 상기 알킬인 에틸인 화합물.
10. 제8 항에 있어서, R⁴ 는 C_{1 -10} 알킬인 화합물.
11. 제10 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
12. 제11 항에 있어서, 상기 알킬은 메틸인 화합물.
13. 제11 항에 있어서, 상기 R⁵ 는 C_{1 -8} 알킬인 화합물.
14. 제13 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
15. 제14 항에 있어서, 상기 C₁ 알킬은 메틸인 화합물.
16. 제6 항에 있어서, R^d 는 C_{3 -8} 사이클로알킬인 화합물.
17. 제16 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 C₃ 사이클로알킬인 화합물.
18. 제17 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필인 화합물.
19. 제16 항에 있어서, R⁵ 는 C_{1 -8} 알킬인 화합물.
20. 제19 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
21. 제20 항에 있어서, 상기 알킬은 메일인 화합물.
22. 제19 항에 있어서, R⁴ 는 C_{3 -8} 사이클로알킬인 화합물.
23. 제22 항에 있어서, 상기 사이클로 알킬은 C₃, C₄, 또는 C₅ 사이클로알킬인 화합물.
24. 제23 항에 있어서, 상기 C₃ 사이클로알킬은 사이클로프로필인 화합물.
25. 제23 항에 있어서, 상기 C₄ 사이클로알킬은 사이클로부틸인 화합물.
26. 제23 항에 있어서, 상기 C₅ 사이클로알킬은 사이클로펜틸인 화합물.
27. 제19 항에 있어서, R⁴ 는 C_{1 -10} 알킬인 화합물.
28. 제27 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁, C₂, C₃ 또는 C₄ 알킬인 화합물.
29. 제28 항에 있어서, 상기 C₁ 알킬은 메틸인 화합물.
30. 제29 항에 있어서, 상기 메틸은 치환되지 않은 또는 아릴 또는 사이클로 알킬로 치환된 화합물.
31. 제30 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필인 화합물.
32. 제30 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐인 화합물.
33. 제28 항에 있어서, 상기 C₂ 알킬은 에틸인 화합물
34. 제33 항에 있어서, 상기 에틸은 치환되지 않은 또는 알콕시로 치환된 화합물.
35. 제34 항에 있어서, 상기 알콕시는 메톡시인 화합물.
36. 제28 항에 있어서, 상기 C₃ 알킬은 n-프로필 또는 이소프로필인 화합물.
37. 제36 항에 있어서, 상기 n-프로필은 치환되지 않은 또는 알콕시로 치환된 화합물.
38. 제37 항에 있어서, 상기 알콕시는 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
39. 제28 항에 있어서, 상기 C₄ 알킬은 이소부틸인 화합물.
40. 제19 항에 있어서, R⁴ 는 (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-인 화합물.
41. 제40 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 C₃ 사이클로알킬이고 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
42. 제40 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필이고 상기 알킬은 메틸인 화합물.
43. 제19 항에 있어서, R⁴ 는 (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬- 인 화합물.
44. 제43 항에 있어서, 상기 아릴은 C₆ 아릴이고 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
45. 제44 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐이고 상기 알킬은 메틸인 화합물.
46. 제16 항에 있어서, R⁴ 는 C_{1 -10} 알킬인 화합물.
47. 제46 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
48. 제47 항에 있어서, 상기 C₁ 알킬은 메틸인 화합물.
49. 제46 항에 있어서, R⁵ 는 C_{6 -10} 아릴인 화합물.
50. 제49 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐인 화합물.
51. 제50 항에 있어서, 상기 페닐은 치환되지 않은 또는 할로겐 치환된 페닐인 화합물.
52. 제51 항에 있어서, 상기 할로겐 치환 페닐은 4-플로우로페닐인 화합물.
53. 제46 항에 있어서, -C_{2 -6} 알킬-OR^a 인 화합물.
54. 제53 항에 있어서, 상기 알킬은 C₂ 알킬인 화합물.
55. 제54 항에 있어서, 상기 알킬은 에틸인 화합물.
56. 제53 항에 있어서, 상기 R^a 는 (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬인 화합물.
57. 제53 항에 있어서, 상기 아릴은 C₆ 아릴이고 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
58. 제57 항에 있어서, 상기 C₆ 아릴은 페닝이고 상기 알킬은 메틸인 화합물.
59. 제1 항 내지 제58 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
60. 제1 항의 화합물에서, 상기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    

    

    
    여기서, R⁶ 은 수소 원자, 알킬기, 또는 사이클로알킬기를 나타내고;
    R⁷ 은 수소 원자, 사이클로알킬기, 또는 알킬기를 나타내고;
    R⁸ 은 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, 또는 적어도 할로겐 원자 또는 -G-O-R⁹ 으로 치환된 페닐기를 나타내고;
    R⁹ 는 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, (사이클로알킬)알킬기, 또는 (페닐)알킬기를 타나내고;
    G는 알킬렌기를 나타낸다.
61. 제60 항에 있어서, 상기 R⁶ 은 사이클로알킬인 화합물.
62. 제61 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필인 화합물.
63. 제61 항에 있어서, R⁷ 은 알킬인 화합물.
64. 제63 항에 있어서, 상기 알킬은 메틸인 화합물.
65. 제63 항에 있어서, R⁸ 은 알킬인 화합물.
66. 제65 항에 있어서, 상기 알킬은 메틸인 화합물.
67. 하기 화학식 Ib의 화합물, 그것의 입체이성체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    
    여기서, R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;
    R^3' 은 -C_{1 -8} 알킬- 이고;
    R^4' 및 R^4'' 는 독립적으로 H, -C_{2 -6} 알킬- OR^a', -C_{2 -6} 알킬-NR^a'R^b', C_{1 -10} 알킬, C_3-8 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;
    R^5' 는 C_{1 -8} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴,-C_{2 -6} 알킬-OR^a 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;
    X'은 -CH₂OR^c', -OCO₂R^c', -OCH₂OC(O)R^c'', -C(O)NR^c' R^d', -CH₂SR^c', -C(S)OR^c', -CH₂OC(S)R^c', C(S)NR^c' R^d' 및 -CH₂NR^c'R^d' 로부터 선택되거나; 또는 X' 은 C₅-₆ 헤테로아릴 이고;
    R^a' 및 R^b' 은 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콜시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴) C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고; 또는 R^a' 및 R^b' 은 질소(여기에 이들이 부착됨)와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노 고리에서 선택된 고리를 형성하고;
    R^c' 은 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 및 (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬- 이고; 그리고
    R^d' 은 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴) C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 에서 선택된다.
68. 제67 항에 있어서, 상기 R^1' 및 R^2' 은 각각 수소인 화합물.
69. 제68 항에 있어서, 상기 X'은 C_{1 -8} 사이클로알킬인 화합물.
70. 제69 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필인 화합물.
71. 제69 항에 있어서, R^3' 은 C₁ 알킬인 화합물.
72. 제71 항에 있어서, 상기 R^4'' 은 수소인 화합물.
73. 제72 항에 있어서, 상기 R^4' 은 C_{1 -10} 알킬인 화합물.
74. 제73 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬 또는 C₂ 알킬인 화합물.
75. 제74 항에 있어서, 상기 C₁ 알킬은 메틸인 화합물.
76. 제74 항에 있어서, 상기 C₂ 알킬은 에틸인 화합물.
77. 제73 항에 있어서, R^5' 은 C_{1 -8} 알킬인 화합물.
78. 제77 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
79. 제78 항에 있어서, 상기 알킬은 메틸인 화합물.
80. 제78 항에 있어서, 상기 알킬은 C₂ 알킬인 화합물.
81. 제80 항에 있어서, 상기 알킬은 선택적으로 알콕시로 치환된 에틸인 화합물.
82. 제81 항에 있어서, 상기 알콕시는 벤질옥실인 화합물.
83. 제73 항에 있어서, 상기 R^5' 은 C_{6 -10} 아릴인 화합물.
84. 제83 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐인 화합물.
85. 제73 항에 있어서, 상기 R^5'은 -C_{2 -6} 알킬-OR^a' 인 화합물.
86. 제85 항에 있어서, 상기 알킬은 C₂ 알킬인 화합물.
87. 제86 항에 있어서, 상기 C₂ 알킬은 에틸인 화합물.
88. 제85 항에 있어서, 상기 OR^a' 은 (C_{1 -6} 아릴)C_{1 -8} 알킬-인 화합물.
89. 제86 항에 있어서, 상기 아릴은 페닐인 화합물.
90. 제88 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
91. 제72 항에 있어서, 상기 R^4' 은 (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-인 화합물.
92. 제91 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
93. 제92 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 C₃ 사이클로알킬인 화합물.
94. 제91 항에 있어서, 상기 R^5'는 C_{1 -10} 알킬인 화합물.
95. 제94 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
96. 제72 항에 있어서, 상기 R^4'는 C_{3 -8} 사이클로알킬인 화합물.
97. 제96 항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 C₃, C₄, 또는 C₅ 사이클로알킬인 화합물.
98. 제96 항에 있어서, 상기 R^5'는 C_{1 -10} 알킬인 화합물.
99. 제98 항에 있어서, 상기 알킬은 C₁ 알킬인 화합물.
100. 제68 항 내지 제99 항 중 어느 한 항의 화합물로서, 상기 화합물은:
     

     

     
     

     

     
     
     로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
101. 제1 항 내지 제100 항 중 어느 한 한의 화합물을 유효량으로 포함하고 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
102. 제101 항에 있어서, 상기 유효량은 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태를 치료하는데 효과적인 양인 약학 조성물.
103. 제101 항 또는 102 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 눈에 전달되도록 제형되는 약학 조성물.
104. 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태를 치료하도록, 유효량의 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그것의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고:
     

     

     
     여기서, R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬로부터 선택되고;
     R³ 은 -C_{1 -8} 알킬;
     R⁴ 는 독립적으로 H, -C_{2 -6} 알킬-OR^a, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{1 -10} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로 부터 선택되고;
     R⁵ 는 독립적으로 C_{1 -8} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C^{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, -C_{2 -6} 알킬-OR^a 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로 부터 선택되고;
     X는 -CH₂OR^c, -OCO₂R^c, -OCH₂OC(O)R^c, -C(0)NR^cR^d, -CH₂SR^c, -C(S)OR^c, -CH₂OC(S)R^c, C(S)NR^cR^d 및 -CH₂NR^cR^d 로부터 선택되거나; 또는 X는 C_{5 -6} 헤테로아릴로부터 선택되고;
     R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되거나 또는 R^a 및 R^b 는 이들이 부착되는 질소(N)와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르피노 및 티오모르피노로부터 선택되는 고리를 형성하고;
     R^c 는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 및 (C_{3 -6} 사이클로알킬) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;
     R^d 는 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및(C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택된다.
105. 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 아데노신 A_2A 수용체 관련 상태를 치료하도록, 유효량의 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그것의 입체 이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고:
     
     

     

     
     여기서, R¹ 및 R² 는 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_6-10 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;
     R^3' 은 -C_{1 -8} 알킬- 이고;
     R^4' 및 R^4'' 는 독립적으로 H, -C_{2 -6} 알킬- OR^a', -C_{2 -6} 알킬-NR^a'R^b', C_{1 -10} 알킬, C_3-8 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고;
     R^5' 는 C_{1 -8} 알킬, -C_{2 -6} 알킬-NR^aR^b, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{4 -10} 헤테로사이클, (C_{4 -10} 헤테로사이클)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴)C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴,-C_{2 -6} 알킬-OR^a 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 이고;
     X'은 -CH₂OR^c', -OCO₂R^c', -OCH₂OC(O)R^c'', -C(O)NR^c' R^d', -CH₂SR^c', -C(S)OR^c', -CH₂OC(S)R^c', C(S)NR^c' R^d' 및 -CH₂NR^c'R^d' 로부터 선택되고; 또는 X' 은 C_{5 -6} 헤테로아릴 이고;
     R^a' 및 R^b' 은 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콜시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, (C_{3 -8} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬-, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴) C_{1 -8} 알킬-, C_5-10 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고; 또는 R^a' 및 R^b' 은 질소(여기에 이들이 부착됨)와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노 고리에서 선택된 고리를 형성하고;
     R^c' 은 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -6} 사이클로알킬, 및 (C_{3 -6} 사이클로알킬)C_{1 -8} 알킬- 로부터 선택되고; 그리고
     R^d' 은 H, C_{1 -8} 알킬, (C_{1 -8} 알콕시)_1-3C_{1 -8} 알킬-, C_{3 -8} 사이클로알킬, C_{6 -10} 아릴, (C_{6 -10} 아릴) C_{1 -8} 알킬-, C_{5 -10} 헤테로아릴, 및 (C_{5 -10} 헤테로아릴) C_{1 -8} 알킬-로부터 선택된다.
106. 제104 항 또는 제105 항에 있어서, 상기 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태는 자가면역 자극, 염증, 알레르기성 질환, 피부 질환, 감염성 질환, 소모성 질환, 기관 이식, 조직 또는 세포 이식, 개방창, 약물 치료에 따른 부작용, 심혈관계 상태, 허혈-재관류 손상, 투석, 통풍, 화학적 외상, 열적 외상, 당뇨성 신장병, 겸상 적혈구 빈혈증, 제엽염, 창업자 병, 녹내장 및 고안압증으로부터 선택되는 방법.
107. 제106 항에 있어서, 상기 아데노신 A_2A 수용체 연관 상태는 녹내장 또는 고안압증인 방법.
108. 유효량의 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 I의 화합물, 또는 테이블 1 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물을, 녹내장이 치료되도록, 투여하는 것을 포함하는 녹내장 치료 방법.
109. 유효량의 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 I의 화합물, 또는 테이블 1 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물을, 고안압증이 치료되도록, 투여하는 것을 포함하는 고안압증 치료 방법.
110. 유효량의 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물, 화학식 I의 화합물, 또는 테이블 1 또는 테이블 2의 하나 또는 그 이상의 화합물을, 안내압이 감소하도록, 투여하는 것을 포함하는 안내압 감소 방법.