DD232198A1

DD232198A1 - Verfahren zur herstellung von festen komprimaten

Info

Publication number: DD232198A1
Application number: DD26522184A
Authority: DD
Inventors: Reinhard Huettenrauch; Sabine Fricke
Original assignee: Jenapharm Veb
Priority date: 1984-07-13
Filing date: 1984-07-13
Publication date: 1986-01-22

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung verfestigter Komprimate. Ziel der Erfindung ist ein Verfahren, welches es erlaubt, durch Zusatz eines Hilfsstoffes zu widerstandsfaehigen Komprimaten zu gelangen und die Verarbeitung schwer tablettierbarer Stoffe ermoeglicht. Ueberraschend wurde festgestellt, dass sich durch die Einlagerung von geometrisch passfaehigen Molekuelen entscheidend die Tablettierbarkeit der Cyclodextrine aendert. Unter exakt gleichen Pressbedingungen ergeben die topologischen Komplexe (Cyclodextrin-Einschlussverbindungen) wesentlich festere Komprimate.

Description

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Ein Gemisch aus 500g Kalziumhydrogenphospat und 150g Kartoffelstärke wird mit einer Lösung durchfeuchtet, die in 100ml Wasser 11,4g ^-Cyclodextrin und 1,4g Nitrophenol enthält. Das Material wird granuliert und getrocknet. Danach übergießt man es mit einer Lösung von 0,375g Ergocalciferol und 0,1 g Hydrochinon in 100g Ether. Nach gleichmäßigem Durchmischen wird erneut getrocknet (Lufttrocknung). Schließlich werden in dem Granulat 50g Talk verteilt und die Tablettierung durchgeführt.

Beispiel 2

Aus 500g Kalziumhydrogenphosphat, 150g Kartoffelstärke, 5,6g Ergocalciferol-/3-Cyclodextrin-Komplex und 25,0g Nitrophenol-/6-Cyclodextrin-Komplex wird ein homogenes Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird durch Direktpressung zu Tabletten verarbeitet. ·

Beispiel 3

Anstelle eines Granulates aus Nikotinsäure, Kartoffelstärke, Gelatine und Talk wird der Nikotinsäure-/3-Cyclodextrin-Komplex ohne Hiifsstoffe direkt zu Tabletten verpreßt. .

Claims

Erfindungsanspruch:

Verfahren zur Herstellung verfestigter Komprimate unter Verwendung von Cyclodextrinen als Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclodextrin-Einschlußverbindungen eingesetzt, zugesetzt oder gebildet werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung verfestigter Komprimate und zur Verarbeitung schwer tablettierbarer Stoffe zu widerstandsfähigen Komprimaten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Komprimate stellen die wichtigste Arzneiform dar; auf Grund ihrer peroralen Applizierbarkeit werden sie von Arzt und Patient für die Zuführung von Wirkstoffen bevorzugt. Seit Jahrzehnten sind die Prinzipien bekannt, nach denen Tabletten hergestellt werden können. Die Arzneibücher haben die Anforderungen definiert, die einerseits an die Festigkeit und andererseits an die Zerfallbarkeit bzw. Löslichkeit und Verfügbarkeit zu stellen sind. Die Zubereitungen müssen daher, soweit es sich nicht um spezielle Formen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung handelt, sowohl eine möglichst große Härte als auch eine möglichst leichte Desintegrierbarkeit (in Gegenwart von Wasser) aufweisen.

Oft bereitet es Schwierigkeiten, eine ausreichende Festigkeit zu erzielen, ohne den Zerfallsprozeß zu beeinträchtigen. Die optimalen Herstellungsbedingungen müssen daher für jeden Wirkstofftyp speziell ermittelt werden. Übliche Methoden für die Verfestigung des Materials sind

— die Einarbeitung von Bindemitteln in sehr unterschiedlicher Art und Menge

— die Vorbehandlung der Hilfs- und Wirkstoffe hinsichtlich Korngröße, Korngestalt und Oberflächenaktivität (Dichte der Gitterstörungen)

— die Verwendung bestimmter polymorpher oder pseudopolymorpher Modifikationen

— die Erzeugung von Sinterungserscheinungen durch Ausbildung eutektischer Gemische oder Anwendung erhöhter Preßtemperaturen

— das Nachbehandeln mit verkrustenden Lösungsmitteln oder Lösungsmitteldämpfen.

(W. A. Ritschel, Die Tablette, Editio Cantor KG, Aulendorf 1966; J. Cooper, Recent Advances in Tablet Technology, Adv. Pharmac.

Sei., Vol. 3, Academic Press, London 1971;

J.T. Carstensen, Pharmaceutics of Solids and Solid Dosage Forms, J.Wiley & Sons, New York 1977; R.Hüttenrauch, Modification of Starting Materials to Improve Tabletting Properties, Pharmaz. Ind. 45,435 [1983];

H. Sucker, P. Fuchs und P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, G.Thieme Verlag, Stuttgart 1978) Das breite Spektrum der Möglichkeiten reicht trotzdem nicht aus, um alle Probleme der Tablettenherstellung zu lösen und alle Wirkstoffe zu qualitätsgerechten Komprimaten zu verarbeiten. Beispielsweise kann die Agglomerierbarkeit der im allgemeinen hydrophilen Stoffe durch die Gegenwart lipophiler Stoffe herabgesetzt sein. In diesen Fällen werden neuartige Verfahrensweisen benötigt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von festeren Tabletten durch Zusatz eines Hilfsstoffes und welches die Verarbeitung schwer tablettierbarer Stoffe zu widerstandsfähigen Komprimaten erlaubt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren, welches es erlaubt, durch Zusatz eines Hilfsstoffes, der sich in einem bestimmten molekularen Strukturzustand befindet und der es darüber hinaus ermöglicht schwer tablettierbare (vor allem lipophile) Stoffe aufzunehmen und zu modifizieren, zu widerstandsfähigen Komprimaten zu gelangen. Als neuartige Hilfsstoffe haben in der Tablettierung seit einigen Jahren Cyclodextrine Bedeutung erlangt. Diese sog. Cycloamylosen zeichnen sich dadurch aus, daß sie die chemische Stabilität der Wirkstoffe wesentlich erhöhen können (F. Cramer, Einschlußverbindungen, Springer-Verlag 1954; J. Szejtli, Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akademiai Kiadö, Budapest 1982). Ihre Verwendung erstreckt sich daher auf den Einsatz als Stabilisator gegenüber Einwirkung von Wärme, Licht und Luftsauerstoff. In struktureller Hinsicht handelt es sich dabei um Ringmoleküle, die unter Bildung sog. Einschlußverbindungen Gastmoleküle in ihren leeren Innenraum aufnehmen können.

Wie wir überraschend feststellten, ändert sich durch die Einlagerung von geometrisch paßfähigen Molekülen entscheidend die Tablettierbarkeit der Cyclodextrine. Unter exakt gleichen Preßbedingungen ergeben die topologischen Komplexe wesentlich festere Komprimate als die „ungefüllten" Cyclodextrine. Durch das Ausfüllen des Molekülhohlraums wird der Hilfsstoff in ein Material übergeführt, das im Sinne eines Bindemittels wirkt und sich zur Steigerung der Tablettenfestigkeit eignet. Zwar erweist sich der Härtungseffekt als abhängig von der Molekülgröße des Füllstoffs, doch ist er bei jeder Art von „Füllung" deutlich nachweisbar. Auf diese Weise entsteht ein Tablettierhilfsstoff, der ähnlich wie Cellulosepulver nahezu universell zur Verfestigung herangezogen werden kann. Bei der vergleichenden Verarbeitung verschiedener Zustandsformen des /3-Cyclodextrins zu Tabletten (Durchmesser 10mm, Masse 200mg, Preßdruck 3MPa) resultierten beispielsweise die folgenden Festigkeiten:

Diametrale Druckfestigkeit [N]
Leeres Cyclodextrin 24,52 + 23,1%

Gefülltes Cyclodextrin

mit Ergocalciferol 56,83±13,2%

mitp-Nitrophenol 64,72 ±15,9%

Als Füllmaterial kann ein Wirkstoff verwendet werden, der auf diese Weise zugleich sehr gut tablettierbar gemacht und geschützt wird. Lipophile Stoffe (s. Ergocalciferol) sind dafür besonders geeignet. Zur Ausbildung des Strukturfestigers bewähren sich.. aber auch beliebige andere Komponenten, die in den Einschlußkanal passen, von diesem aufgenommen werden, ihn möglichst weitgehend ausfüllen und dadurch das Preßverhalten modifizieren. Ein solches Einschlußaddukt (s. Nitrophenol) kann als „Bindemittel" Verwendung finden. Dabei ist es gleichgültig, ob sich das Addukt in Tablettiervorstufen wie in der Granulierung bildet oder als Hilfsstoff zugemischt wird. Der Mechanismus der Verfestigung ist nicht vergleichbar mit der Wirkungsweise der kürzlich beschriebenen Cyclodextrin-Polymeren (E. Fenyvesi et al. Chem. pharm. Bull. [Tokyo] 32, 665, 670 [1984]). Die Erfindung soll durch folgende Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.