KR19990076302A - 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 프라바스타틴나트륨이 유효성분으로 함유되어 있고, 안정화제로 β-시클로덱스트린이 포함됨으로써 높은 온도 및 습도조건에서 불안정한 프라바스타틴나트륨(pravastatin Na)의 안정성에 기여할 수 있는 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물
본 발명은 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 프라바스타틴나트륨이 유효성분으로 함유되어 있고, 안정화제로 β-시클로덱스트린이 포함됨으로써 높은 온도 및 습도조건에서 불안정한 프라바스타틴나트륨(pravastatin Na)의 안정성에 기여할 수 있는 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물에 관한 것이다.
고지혈증(hyperlipidemia)은 혈장내의 지질(콜레스테롤, 중성지방, 인지질, 유리지방산 등) 농도가 정상범위를 넘어 증가한 상태를 의미하며 임상적으로는 동맥경화증, 고혈압, 허혈성 심장질환과 췌장염 등의 원인이 된다. 이에 따라 콜레스테롤치를 저하시킬 수 있는 약제개발이 진행되고 있는데, 이들 중 하기의 화학식으로 표시되는 프라바스타틴나트륨은 콜레스테롤 생합성 과정에서 히드록실메틸글루타릴 Co-A 효소의 작용을 저해하여 콜레스테롤 생성억제능이 우수하므로 고지혈증의 치료에 유용한 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 프라바스타틴나트륨은 높은 온도 및 습도조건에서 그것의 락톤 및 수종의 이성질체를 형성하게 된다.
상기 화학식으로 표시되는 프라바스타틴나트륨을 주성분으로 하는 약제 조성물을 제형화한 경우에 있어서, 기존에는 주로 유당, 이산화규소, 크로스카멜로스나트륨, 미세결정형셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 일반적인 부형제만을 이용한 약제 조성물을 제형화하였다. 예를 들면, 프라바스타틴나트륨, 유당, 미세결정형셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카멜로오스나트륨, 스테아린산마그네슘을 일반적인 약제 조성물로 설정하였다[VIDAL, p.568 (1997), ELISOR; VIDAL, p.1750∼1751 (1997), VASTEN 20㎎; ROTE LISTE 58 038 (1996), PRAVASIN 5㎎/10㎎/20㎎]. 그러나, 이러한 일반적인 부형제만을 이용한 제형조성물은 고온, 고습도의 환경에서 분해가 급속하게 이루어지는 문제가 있다.
이에 본 발명자들은 상기의 종래 약제 조성물에서 나타나는 문제점을 해결하기 위해서 β-시클로덱스트린이 저분자의 물질을 포접하여 주위의 환경을 차단하는 성질이 있음을 착안하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 프라바스타틴나트륨, 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제 및 β-시클로덱스트린을 함유한 약제 조성물을 제형화함으로써 높은 온도 및 습도조건에서 불안정한 프라바스타틴나트륨(pravastatin Na)의 안정성에 기여할 수 있는 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1a는 40℃에서 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 1b는 50℃에서 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 1c는 60℃에서 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 1d는 70℃에서 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 2a는 40℃에서 실시예 2 및 비교예 2에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 2b는 50℃에서 실시예 2 및 비교예 2에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 2c는 60℃에서 실시예 2 및 비교예 2에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 2d는 70℃에서 실시예 2 및 비교예 2에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 3a는 40℃에서 실시예 3 및 비교예 3에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 3b는 50℃에서 실시예 3 및 비교예 3에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 3c는 60℃에서 실시예 3 및 비교예 3에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 3d는 70℃에서 실시예 3 및 비교예 3에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 4a는 40℃에서 실시예 4 및 비교예 4에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 4b는 50℃에서 실시예 4 및 비교예 4에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 4c는 60℃에서 실시예 4 및 비교예 4에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 4d는 70℃에서 실시예 4 및 비교예 4에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 5a는 40℃에서 실시예 5 및 비교예 5에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 5b는 50℃에서 실시예 5 및 비교예 5에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 5c는 60℃에서 실시예 5 및 비교예 5에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 5d는 70℃에서 실시예 5 및 비교예 5에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 6a는 40℃, 75% R.H의 가속조건에서 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 6b는 40℃, 75% R.H의 가속조건에서 실시예 2 및 비교예 2에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 6c는 40℃, 75% R.H의 가속조건에서 실시예 3 및 비교예 3에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 6d는 40℃, 75% R.H의 가속조건에서 실시예 4 및 비교예 4에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 6e는 40℃, 75% R.H의 가속조건에서 실시예 5 및 비교예 5에서 제조한 약제의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 7a는 40℃에서 실시예 1에서 제조한 약제 및 A정의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 7b는 50℃에서 실시예 1에서 제조한 약제 및 A정의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 7c는 60℃에서 실시예 1에서 제조한 약제 및 A정의 안정성을 비교한 그래프이고,
도 7d는 70℃에서 실시예 1에서 제조한 약제 및 A정의 안정성을 비교한 그래프이다.
본 발명은 프라바스타틴나트륨을 유효성분으로 하고, 여기에 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 포함하는 약제 조성물에 있어서, 상기 유효성분인 프라바스타틴나트륨의 안정화제로 β-시클로덱스트린이 함유되어 있는 약제 조성물을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 프라바스타틴나트륨을 주성분으로 함유하는 약제 조성물을 제형화하는데 있어서, 고온, 고습도의 환경에서 급속하게 이루어지는 분해를 방지하기 위하여 β-시클로덱스트린의 저분자물질을 포접하여 주위의 환경을 차단시키는 성질을 이용하여 온도 및 습도에 대하여 안정성이 우수한 약제 조성물을 구성하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 약제 조성물은 유효성분으로 프라바스타틴나트륨과; 안정화제로 β-시클로덱스트린과; 유당, 전분, 미세결정형셀룰로오스 등에서 선택된 1종 이상의 부형제와; 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린 등에서 선택된 1종 이상의 결합제와; 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 등에서 선택된 1종 이상의 붕해제; 그리고 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산 등에서 선택된 1종 이상의 활택제를 포함한다.
이들 성분중 유효성분으로 함유되는 프라바스타틴나트륨은 전체 약제 조성물에 대하여 2 ∼ 50 중량%, 바람직하기로는 2 ∼ 30 중량%로 함유되는데, 이는 콜레스테롤 생합성 과정에서 히드록실메틸 글루타릴 Co-A 효소의 작용을 저해하여 콜레스테롤 생성을 억제한다. 만일, 함유량이 2 중량% 미만이면 정제중량의 증가로 인해 환자복용의 순응도가 떨어지게 되며, 50 중량%를 초과하면 환자에 따른 투여량의 조절이 힘들어지는 문제가 있다.
이러한 프라바스타틴나트륨은 높은 온도 및 습도조건에서 그것의 락톤 및 수 종의 이성질체를 형성하게 되므로, 본 발명에서는 이를 방지하기 위하여 유효성분의 안정화제로 β-시클로덱스트린을 첨가한다. 종래에는 약제 조성물을 제형화할 때 통상의 부형제만으로 제형화함으로써 급속한 분해가 이루어 졌으나 본 발명에서는 안정화제로 β-시클로덱스트린을 첨가함으로써 상기 환경조건에서도 안정한 약제 조성물을 얻을 수 있다. 이러한 β-시클로덱스트린은 프라바스타틴나트륨 100 중량부에 대하여 50 ∼ 5,000 중량부, 바람직하기로는 100 ∼ 3,000 중량부를 함유한다. 만일, 함유량이 50 중량부 미만이면 프라바스타틴나트륨을 충분히 안정화시키지 못하여 온도 및 습도 조건에서 분해가 이루어질 수 있고, 5,000 중량부를 초과하면 제형화가 힘들어지는 문제가 있다.
본 발명의 약제 조성물에는 상기 유효성분인 프라바스타틴나트륨과 안정화제인 β-시클로덱스트린외에 약제 조성물에 통상적으로 함유되는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등이 함유된다.
부형제로는 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 메틸셀룰로오스 등에서 선택한 1종 이상의 것으로서, 전체 약제 조성물에 대하여 5 ∼ 90 중량%로 함유된다.
결합제로는 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 글리세린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 덱스트린 등에서 선택한 1종 이상의 것으로서, 전체 약제 조성물에 대하여 2.5 ∼ 35 중량%로 함유되고, 붕해제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 등에서 선택한 1종 이상의 것으로서, 전체 약제 조성물에 대하여 0.5 ∼ 10 중량%로 함유된다. 그리고, 활택제로는 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 유동파라핀, 경질무수규산 등에서 선택한 1종 이상의 것으로서, 전체 약제 조성물에 대하여 0.25 ∼ 5 중량%로 함유된다. 목적에 따라서는, 식용색소를 약제 조성물에 포함할 수 있다.
이와 같은 조성을 가지는 본 발명의 약제 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
우선, 프라바스타틴나트륨과 β-시클로덱스트린을 적당한 용기에서 수십분간 갈아준다. 그런다음 목적에 따라서 1종 이상의 부형제를 가하여 1종 이상의 결합제를 용매(물, 이소프로판올, 디클로로메탄 등)에 녹인 용액으로 습식과립하여 건조하거나 또는 1종 이상의 활택제 및 1종 이상의 결합제를 넣은 후 압출롤러기를 사용하여 건식과립한다.
상기와 같은 과정을 수행한 다음, 1종 이상의 붕해제, 활택제 또는 결합제를 필요에 따라서 선택하여 함유시켜 본 발명의 약제 조성물을 제조한다.
상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명의 유효성분인 프라바스타틴나트륨과 안정화제인 β-시클로덱스트린을 함유한 약제 조성물은 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 배합하여 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 환제 등의 경구투여용 제제 등의 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 담체로는 약제학적 분야에서 통상적으로 사용하는 담체, 예를 들어 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 안정화제, 환의제 등이 있다. 또한, 경구투여시에는 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나 정제 및 과립제 등을 장용피로 피복시킨 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에서는 바람직한 투여경로로 정제형태의 경구투여를 원칙으로 한다(ABPI Compendium of Data Sheets, VIDAL, ROTE LISTE, Physicians' Desk Reference).
본 발명에 따른 유효성분의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 10 ∼ 40 ㎎을 취침전에 투여하거나[ABPI Compendium of Data Sheets, p.1780∼1782 (1995∼1996), LIPOSTAT TABLETS] 초기용량으로 1일 1회 10 ∼ 20 ㎎을 투여하고, 일반용량으로 성인의 경우는 10 ∼ 40 ㎎을, 노인층의 경우에는 20 ㎎ 이하로 투여하는 것[Physicians' Desk Reference, p.732∼735 (1995), PRAVACHOL]이 알려져 있다. 또한, 초기용량으로 1일 1회 10 ㎎, 최대용량으로 40 ㎎을 저녁에 복용하는 것[VIDAL, p.568 (1997), ELISOR; p.1750∼1751 (1997) VASTEN] 또는 1일 1회 초기용량 5 ∼ 10 ㎎, 최대용량 40㎎을 투여하는 것[ROTE LISTE, 58 038 (1996), PRAVASIN 5㎎/10㎎/20㎎]이 알려져 있다.
따라서, 본 발명에서는 상기의 문헌적 근거를 바탕으로 1일 1회 저녁 또는 취침전 5 ∼ 40㎎을 투여하는 것이 바람직하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 프라바스타틴나트륨을 유효성분으로 함유하며 β-시클로덱스트린을 안정화제로 함유하는 약제 조성물을 제형화하고, 약제 조성물의 유효성분을 포접하기 위해 β-시클로덱스트린과 프라바스타틴나트륨을 혼합한 후, 물리적 힘을 가하였다. 그 결과 β-시클로덱스트린이 첨가된 경우 온도 및 습도에 대한 안정성이 현저히 우수함을 관찰할 수 있다(도 1a ∼ 7d). 도 1a ∼ 도 5d 및 도 7a ∼ 도 7d에 나타낸 본 발명의 약제와 β-시클로덱스트린이 첨가되지 않은 비교예 또는 A정의 안정성을 비교하여 보면, 본 발명의 약제는 종래의 약제에 비하여 온도에 대하여 안정성이 우수함을 나타내고 있다. 그리고, 습도에 대하여도 도 6a ∼ 6e에 나타낸 바와 같이 본 발명의 약제가 더 안정함을 보여주고 있다. 그리고, 본 발명의 약제 조성물을 제형화하기까지의 과정은 대량생산시에도 롤링 컴팩터(Rolling Compactor) 등의 기존 기계를 응용할 수 있어 추가생산설비 등의 경제적인 면을 충족시킬 수 있다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
β-시클로덱스트린 127.09 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 13.5 ㎎
유 당 48.51 ㎎
스테아린산마그네슘 0.9 ㎎
프라바스타틴나트륨과 β-시클로덱스트린을 잘 혼합한 후 적당한 용기에서 20분간 갈아주었다. 여기에 유당을 가하여 완전히 혼합하고 결합제 수용액(히드록시프로필셀룰로오스 수용액)으로 조립한 후 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 건조하였다. 건조물을 20호체을 이용하여 정립하고 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘을 첨가하여 잘 혼합한 후 타정하였다.
실시예 2
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
β-시클로덱스트린 127.09 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 13.5 ㎎
유 당 30.0 ㎎
옥수수전분 18.51 ㎎
스테아린산마그네슘 0.9 ㎎
프라바스타틴나트륨과 β-시클로덱스트린을 잘 혼합한 후 적당한 용기에서 20분간 갈아주었다. 여기에 유당과 옥수수전분을 가하여 완전히 혼합하고 결합제 수용액(히드록시프로필셀룰로오스 수용액)으로 조립한 후 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 건조하였다. 건조물을 20호체을 이용하여 정립하고 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘을 첨가하여 잘 혼합한 후 타정하였다.
실시예 3
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
β-시클로덱스트린 127.09 ㎎
경질무수규산 1.75 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 10.0 ㎎
유 당 54.56 ㎎
스테아린산마그네슘 1.6 ㎎
프라바스타틴나트륨과 β-시클로덱스트린을 잘 혼합한 후 적당한 용기에서 20분간 갈아주었다. 여기에 경질무수규산과 유당, 스테아린산마그네슘(1/2량)을 가하여 완전히 혼합한 후 압축롤러기를 통과시켜 건식과립을 제조하였다. 과립물에 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘(1/2량)을 첨가하여 잘 혼합한 후 타정하였다.
실시예 4
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
β-시클로덱스트린 127.09 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 10.0 ㎎
유 당 20.27 ㎎
옥수수전분 28.0 ㎎
덱스트린 7.8 ㎎
적색색소 # 3 0.12 ㎎
청색색소 # 1 알루미늄레이크 0.12 ㎎
스테아린산마그네슘 1.6 ㎎
프라바스타틴나트륨과 β-시클로덱스트린을 잘 혼합한 후 적당한 용기에서 20분간 갈아주었다. 여기에 유당과 옥수수전분(1/2량)을 첨가하여 잘 혼합한 후, 색소(적색색소 # 3, 청색색소 # 1 알루미늄레이크)를 용해시킨 결합제용액(덱스트린)을 가하여 과립을 제조하였다. 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 완전히 건조시킨 후 나머지 옥수수전분(1/2량), 저치환히드록시프로필셀룰로오스와 스테아린산마그네슘을 가하여 잘 혼합하고 타정하였다.
실시예 5
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
β-시클로덱스트린 127.09 ㎎
유 당 30.31 ㎎
감자전분 30.0 ㎎
폴리비닐알콜 5.7 ㎎
스테아린산마그네슘 1.9 ㎎
프라바스타틴나트륨과 β-시클로덱스트린을 잘 혼합한 후 적당한 용기에서 20분간 갈아주었다. 여기에 유당과 감자전분을 가하고 잘 혼합한 후 폴리비닐알코올 수용액인 결합제를 가하여 과립을 제조하였다. 과립물을 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 잘 건조한 후, 스테아린산마그네슘를 가하여 혼합하고 타정하였다.
비교예 1
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 13.5 ㎎
유 당 175.6 ㎎
스테아린산마그네슘 0.9 ㎎
프라바스타틴나트륨과 유당을 완전히 혼합하고 결합제 수용액(히드록시프로필셀룰로오스 수용액)으로 조립한 후 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 건조하였다. 건조물을 20호체을 이용하여 정립하고 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘을 첨가하여 잘 혼합한 후 타정하였다.
비교예 2
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 5 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 13.5 ㎎
유 당 157.09 ㎎
옥수수전분 18.51 ㎎
스테아린산마그네슘 0.9 ㎎
프라바스타틴나트륨, 유당 및 옥수수전분을 완전히 혼합하고 결합제 수용액(히드록시프로필셀룰로오스 수용액)으로 조립한 후 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 건조하였다. 건조물을 20호체을 이용하여 정립하고 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘을 첨가하여 잘 혼합한 후 타정하였다.
비교예 3
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
경질무수규산 1.75 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 10.0 ㎎
유 당 181.65 ㎎
스테아린산마그네슘 1.6 ㎎
프라바스타틴나트륨, 경질무수규산 및 스테아린산마그네슘(1/2량)을 완전히 혼합한 후 압축롤러기를 통과시켜 건식과립을 제조하였다. 과립물에 저치환히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아린산마그네슘(1/2량)을 첨가하여 잘 혼합한 후 타정하였다.
비교예 4
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
저치환히드록시프로필셀룰로오스 10.0 ㎎
유 당 120.27 ㎎
옥수수전분 55.09 ㎎
덱스트린 7.8 ㎎
적색색소 # 3 0.12 ㎎
청색색소 # 1 알루미늄레이크 0.12 ㎎
스테아린산마그네슘 1.6 ㎎
프라바스타틴나트륨, 유당 및 옥수수전분(1/2량)을 잘 혼합한 후, 색소(적색색소 # 3, 청색색소 # 1 알루미늄레이크)를 용해시킨 결합제 수용액(덱스트린)을 가하여 과립을 제조하였다. 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 완전히 건조시킨 후 나머지 옥수수전분(1/2량), 저치환히드록시프로필셀룰로오스와 스테아린산마그네슘을 가하여 잘 혼합하고 타정하였다.
비교예 5
프라바스타틴나트륨 5 ㎎
유당 130.31 ㎎
감자전분 57.09 ㎎
폴리비닐알콜 5.7 ㎎
스테아린산마그네슘 1.9 ㎎
프라바스타틴나트륨, 유당 및 감자전분을 잘 혼합한 후 폴리비닐알코올수용액인 결합제를 가하여 과립을 제조하였다. 과립물을 30 ∼ 40℃의 온도가 유지되는 오븐에서 잘 건조한 후, 스테아린산마그네슘을 가하여 혼합하고 타정하였다.
실험예 1
본 발명의 효과를 증명하기 위하여 최종 제형에 대해 온도에 대한 가혹조건 (40℃, 50℃, 60℃, 70℃)에서 함량변화 및 분해산물을 다음과 같은 기기를 사용하여 관찰하였다. 그 결과는 다음 표 1a ∼ 1e 및 도 1a ∼ 5d에 나타내었다.
·고성능액체크로마토그래피(HPLC) : Waters 510
검출기 : 자외부흡광광도계 (238㎚)
컬 럼 : 코스모질(Cosmosil) C18
이동상 : 메탄올·H2O·TEA·빙초산 (500 : 500 : 1 : 1)
유 속 : 1.5㎖/min
주입량 : 5㎕
·자동 샘플러(Autosampler) : Waters™ 717
·적분기(Integrator) : Waters 740
·검출기 : Waters 486
·오븐 : SUN YOUNG사, SY-IN.G (40℃)
우주과학상사, VO-C-2 (50℃)
우주과학상사, VO-C-2 (60℃)
EYELA, NDO-600-ND (70℃)
·라이프 시험기(Life Tester) : JEIO TECH. Co. Ltd, TH-10
구 분 시험개시 7일경과 15일경과 23일경과 29일경과
실시예 1(나머지%)* 40℃ 100% 99.8% 99.3% 98.9% 98.0%
50℃ 100% 97.9% 97.8% 96.4% 95.6%
60℃ 100% 99.5% 97.8% 91.3% 90.0%
70℃ 100% 97.4% 89.8% 84.1% 80.1%
비교예 1(나머지%)* 40℃ 100% 99.1% 97.9% 95.4% 93.1%
50℃ 100% 93.7% 92.0% 91.9% 89.0%
60℃ 100% 93.3% 92.3% 86.5% 83.2%
70℃ 100% 91.5% 78.8% 67.5% 64.8%
(주)* 제약조성물중 프라바스타틴이 분해되지 않고 남아있는 양(%)
구 분 시험개시 7일경과 15일경과 23일경과 29일경과
실시예 2(나머지%)* 40℃ 100% 99.7% 99.0% 98.7% 98.6%
50℃ 100% 98.9% 97.5% 96.0% 95.3%
60℃ 100% 98.8% 97.3% 92.0% 89.9%
70℃ 100% 97.0% 88.5% 83.9% 79.2%
비교예 2(나머지%)* 40℃ 100% 99.0% 97.5% 95.2% 94.0%
50℃ 100% 92.8% 91.5% 91.0% 89.2%
60℃ 100% 91.2% 90.6% 88.5% 82.5%
70℃ 100% 90.9% 80.3% 72.0% 63.9%
(주)* 제약조성물중 프라바스타틴이 분해되지 않고 남아있는 양(%)
구 분 시험개시 7일경과 15일경과 23일경과 29일경과
실시예 3(나머지%)* 40℃ 100% 99.9% 99.5% 99.0% 98.6%
50℃ 100% 98.2% 97.8% 97.0% 96.0%
60℃ 100% 98.2% 97.0% 93.5% 90.2%
70℃ 100% 96.2% 89.6% 82.0% 75.3%
비교예 3(나머지%)* 40℃ 100% 99.2% 98.1% 96.7% 95.5%
50℃ 100% 93.5% 92.9% 92.1% 90.8%
60℃ 100% 91.3% 90.2% 89.3% 80.5%
70℃ 100% 89.6% 79.6% 70.3% 65.0%
(주)* 제약조성물중 프라바스타틴이 분해되지 않고 남아있는 양(%)
구 분 시험개시 7일경과 15일경과 23일경과 29일경과
실시예 4(나머지%)* 40℃ 100% 99.2% 98.8% 96.5% 96.0%
50℃ 100% 98.6% 97.7% 95.8% 95.2%
60℃ 100% 98.0% 96.8% 92.6% 88.8%
70℃ 100% 96.0% 88.2% 80.2% 79.6%
비교예 4(나머지%)* 40℃ 100% 99.0% 98.0% 95.0% 94.5%
50℃ 100% 92.3% 91.5% 90.2% 89.6%
60℃ 100% 90.6% 89.9% 86.0% 80.0%
70℃ 100% 88.5% 80.3% 68.8% 60.2%
(주)* 제약조성물중 프라바스타틴이 분해되지 않고 남아있는 양(%)
구 분 시험개시 7일경과 15일경과 23일경과 29일경과
실시예 5(나머지%)* 40℃ 100% 99.7% 99.0% 99.0% 98.5%
50℃ 100% 98.9% 97.0% 97.2% 95.2%
60℃ 100% 98.5% 97.5% 93.3% 89.9%
70℃ 100% 96.5% 88.8% 83.2% 80.2%
비교예 5(나머지%)* 40℃ 100% 99.0% 98.0% 96.8% 94.5%
50℃ 100% 94.0% 93.2% 92.8% 90.0%
60℃ 100% 93.0% 92.6% 89.2% 80.0%
70℃ 100% 90.5% 80.9% 75.5% 70.0%
(주)* 제약조성물중 프라바스타틴이 분해되지 않고 남아있는 양(%)
실험예 2
본 발명의 효과를 증명하기 위하여 최종제형에 대해 가속조건(40℃/75% R.H.)에서 함량변화 및 분해산물을 관찰했다. 그 결과를 다음 표 2 및 도 6a ∼ 6e에 나타내었다.
구 분 시험개시 1개월경과 2개월경과 3개월경과
가속조건(40℃/70%R.H.) 실시예 1 100% 97.5% 93.1% 90.0%
실시예 2 100% 97.8% 92.9% 90.3%
실시예 3 100% 98.0% 92.5% 89.1%
실시예 4 100% 95.0% 90.1% 87.1%
실시예 5 100% 96.6% 93.5% 89.0%
비교예 1 100% 92.0% 89.5% 84.4%
비교예 2 100% 92.5% 88.5% 83.1%
비교예 3 100% 93.1% 88.0% 82.3%
비교예 4 100% 94.0% 86.9% 80.0%
비교예 5 100% 91.3% 89.3% 83.0%
(주)* 제약조성물중 프라바스타틴이 분해되지 않고 남아있는 양(%)
실험예 3
본 발명의 효과를 증명하기 위하여 최종제형(실시예 1)과 기존 국내시판제품인 H사의 A정™에 대해 온도에 대한 가혹조건(40℃, 50℃, 60℃, 70℃)에서 함량변화 및 분해산물을 관찰했다. 그 결과를 다음 표 3 및 도 7a ∼ 7d에 나타내었다.
구 분 시험개시 7일경과 15일경과 23일경과 29일경과
실시예 1(나머지%)* 40℃ 100% 99.8% 99.3% 98.9% 98.0%
50℃ 100% 97.9% 97.8% 96.4% 95.6%
60℃ 100% 99.5% 97.8% 91.3% 90.0%
70℃ 100% 97.4% 89.8% 84.1% 80.1%
A정™(나머지%)* 40℃ 100% 99.4% 99.0% 98.6% 97.5%
50℃ 100% 98.0% 96.9% 93.6% 90.1%
60℃ 100% 98.5% 95.1% 89.2% 87.5%
70℃ 100% 89.1% 84.3% 76.8% 65.9%
(주)* 제약조성물중 프라바스타틴이 분해되지 않고 남아있는 양(%)
상술한 바와 같이, 본 발명의 제제화된 프라바스타틴나트륨을 유효성분으로 하고 β-시클로덱스트린을 안정화제로 함유하는 약제 조성물은 종래에 비하여 온도 및 습도조건에서 우수한 안정성을 가짐으로써 고온, 고습도의 환경에서 분해가 급속하게 이루어지는 것을 방지할 뿐만 아니라 대량생산시에도 기존 기계를 응용할 수 있어 추가생산설비 등의 경제적인 면을 충족시킬 수 있다.

Claims (11)

  1. 프라바스타틴나트륨을 유효성분으로 하고, 여기에 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제를 포함하는 약제 조성물에 있어서, 상기 유효성분인 프라바스타틴나트륨의 안정화제로 β-시클로덱스트린이 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 프라바스타틴나트륨은 전체 약제 조성물에 대하여 2 ∼ 50 중량%로 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린은 프라바스타틴나트륨 100 중량부에 대하여 50 ∼ 5,000 중량부로 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 부형제는 전체 약제 조성물에 대하여 5 ∼ 90 중량%로 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 부형제는 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 덱스트린 또는 메틸셀룰로오스 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 결합제는 전체 약제 조성물에 대하여 2.5 ∼ 35 중량%로 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 결합제는 메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 글리세린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린 또는 폴리비닐알코올 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 붕해제는 전체 약제 조성물에 대하여 0.5 ∼ 10 중량%로 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 붕해제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스 또는 저치환히드록시프로필셀룰로오스 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 활택제는 전체 약제 조성물에 대하여 0.25 ∼ 5 중량%로 포함된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 활택제는 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크 또는 유동파라핀 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제 조성물.
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