CN101580466B - 一种萘维太定的钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种萘维太定的钠盐的制备方法,所述的方法包括以下步骤:(1)在含有萘维太定的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱至pH>7,得到萘维太定钠;所述的含有萘维太定的有机溶液由萘维太定和第一溶剂组成,所述的第一溶剂选自下组的一种或多种:甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯。
Description
技术领域
本发明涉及萘维太定的钠盐的制造方法。
背景技术
萘维太定钠(pravastatin sodium)是他汀类药物中的一种,其化学名为{1S-[1α(βs*,δs*),2α,6α,8β(R*),8aα]}-1,2,6,7,8,8a-六氢-β,δ,6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐,它和洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀及其衍生物和类似物都是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,被用在治疗高胆固醇血症或动脉粥样硬化症方面。
萘维太定钠的结构式
萘维太定钠从两个方面发挥其降脂作用:首先通过可逆性抑制HMG-CoA还原酶的活性,阻断肝内胆固醇的生物合成,使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低,刺激细胞表面的LDL受体代偿性增加,从而加强了由受体介导的LDL的分解代谢及血液中LDL的清除;其次通过抑制LDL的前体VLDL在肝脏中的合成而抑制LDL的生成。萘维太定钠以其水溶性的活性形式给药,在胆固醇生物合成中对肝脏具有较其它他汀药物更高的可逆性和选择性。由于肝脏是合成胆固醇的主要场所,萘维太定的这一特性保证了其在肝细胞中发挥最强的抑制HMG-CoA还原酶的作用,而在脑及其它腺体分布极少。由于萘维太定钠具有出众的低毒性和高效的降脂作用,疗效显著,耐受性好,被公认为该类药物中最有发展前途的一种。
现有技术中,萘维太定钠一般是在有机溶剂中通过结晶化的方法来制造的。为了能使萘维太定钠从饱和溶解状态进入到过饱和状态以析出萘维太定钠,常规的方法是利用温差来使之达到过饱和,这时就势必用到高温溶解然后降温析出的方法,否则常温下溶解使浓度太低会导致降温后母液中的损失太大而无法产业化;或者是通过常温溶解,然后升温真空浓缩,得到含高浓度萘维太定钠的溶液,再通过降温方式使萘维太定钠析出。后者也要通过升温,且多了真空浓缩的步骤,对设备设施的要求很高。
现有技术中无论哪种方法都存在极大的弊端,如有机溶剂的使用量非常大,不利于安全、对资源的损耗大而且对环境的影响很大。另一方面,都需要对溶剂进行升温以利于萘维太定钠的溶解,然后再降温以结晶出萘维太定钠,其中升温会使有机溶剂大量挥发,极易发生爆炸等严重后果,对设备和生产环境的要求极高,且对操作人员的健康不利;而且萘维太定钠在高温情况下不稳定,高温会促使萘维太定钠降解成其它结构类似物。降温又必然增加额外的冷却设备,增加了投入和运行能耗。
因此,在萘维太定钠的工业生产时,本领域迫切需要开发一种有机溶剂使用量少、在常温下可以实施的、对设备设施要求低的安全、简单、高效的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的萘维太定的钠盐的制备方法。
在本发明的第一方面,提供了一种萘维太定的钠盐的制备方法,所述的方法包括以下步骤:
(1)在含有萘维太定的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱至pH>7,得到萘维太定钠;所述的含有萘维太定的有机溶液由萘维太定和第一溶剂组成,所述的第一溶剂选自下组的一种或多种:甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯。
在另一优选例中,所述的制备方法在常温下进行。
在另一优选例中,所述的有机溶液中萘维太定的浓度为1-300g/L。
在另一优选例中,所述的有机溶液中萘维太定的浓度为30-120g/L。
在另一优选例中,所述的阳离子为钠离子的无机碱或有机碱是溶液,由阳离子为钠离子的无机碱或有机碱和第二溶剂组成,所述的第二溶剂选自C1-4脂肪醇或其组合;所述的C1-4脂肪醇优选自甲醇、乙醇、或其组合。
在另一优选例中,所述的阳离子为钠离子的无机碱或有机碱选自氢氧化钠、或C1-4脂肪醇钠;所述的C1-4脂肪醇钠优选自甲醇钠、乙醇钠、或其组合。
在另一优选例中,在步骤(1)前还可以包括步骤:
(1′)将萘维太定和第一溶剂混合得到含有萘维太定的有机溶液。
在另一优选例中,所述的步骤(1′)是将萘维太定溶解于第一溶剂中以形成含有萘维太定的有机溶液。
在另一优选例中,所述的步骤(1′)是将萘维太定和/或其盐通过萃取转入第一溶剂中以形成含有萘维太定的有机溶液。
在另一优选例中,所述的方法包括步骤:
(a)将萘维太定和/或其盐通过溶解或萃取转入第一溶剂中以形成含有萘维太定的有机溶液;所述的第一溶剂选自下组的一种或多种:甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯;
(b)在步骤(a)得到的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱,得到析出物;
(c)将步骤(b)得到的析出物重复1-5次从(a)到(b)的步骤得到萘维太定钠;更佳地,重复1-3次。
在本发明的第二方面,提供了一种药物组合物,所述的药物组合物中含有:
(1)如上所述的制备方法得到的萘维太定钠;和
(2)药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面,提供了一种治疗方法,所述的治疗方法是通过施用治疗有效量的如上所述的药物组合物来治疗患有动脉粥样硬化或高胆固醇血症或高血脂症的患者的方法。
据此,本发明提供了一种有机溶剂使用量少、在常温下可以实施的、对设备设施要求低的安全、简单、高效的制备萘维太定的钠盐的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究,惊奇地发现了一种在常温下高效获得萘维太定钠的方法,就是在含有萘维太定的有机溶剂中加入钠离子以改变溶液的pH,从而使萘维太定钠从溶液中析出,以完成本发明。
在本发明中,“萘维太定”和“萘维太定游离酸”可互换使用,都是指“萘维太定钠”的游离酸,萘维太定的化学名称为{1S-[1α(βs*,δs*),2α,6α,8β(R*),8aα]}-1,2,6,7,8,8a-六氢-β,δ,6-三羟-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-1-萘庚酸。
萘维太定的结构式
在本发明中,常温是本领域技术人员所熟知的一个温度范围,是15-30℃,优选15-25℃。
如本文所用,“有机溶液”是指将非水物质作为溶剂的溶液,其中的含水量<10v/v%,较佳地<5v/v%,更佳地<1v/v%。所述的作为溶剂的非水物质优选有机溶剂。
如本文所用,“第一溶剂”是形成含有萘维太定的有机溶液的有机溶剂,而且萘维太定钠在其中难溶,其溶解度小于30g/L,较佳地小于10g/L,最佳地小于1g/L。所述的第一溶剂优选自以下的一种或多种:甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯;更优选乙酸乙酯。
如本文所用,“第二溶剂”是指能同第一溶剂混溶,而不同于第一溶剂的有机溶剂,萘维太定钠在其中易溶,其溶解度大于100g/L,较佳地大于200g/L,最佳地大于300g/L。所述的第二溶剂选自低级脂肪醇;较佳地是C1-4脂肪醇,选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、或叔丁醇中的一种或多种;更佳地是甲醇、乙醇、或其混合。
在本发明中,“萘维太定钠结构类似物”是指与萘维太定钠的结构很相似的物质,它们存在于萘维太定的源头一发酵液中,或是萘维太定的降解产物,它们混在萘维太定钠中成为杂质,如3α-萘维太定钠。
本发明在含有萘维太定的有机溶液中加入Na+,使pH至7以上,有固体物质析出,在得到的析出物中萘维太定钠的含量是90%以上,较佳地是95%以上,更佳地是98%以上。
在本发明的一个优选例中,制备萘维太定钠的方法包括以下步骤:
(a)将萘维太定和第一溶剂混合得到含有萘维太定的有机溶液;
(b)在步骤(a)得到的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱至pH>7,得到萘维太定钠。
在本发明的另一优选例中,所述的萘维太定钠的制备方法包括以下步骤:
(a)将萘维太定盐通过萃取转入第一溶剂中以形成含有萘维太定的有机溶液;所述的第一溶剂选自下组的一种或多种:甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯;
(b)在步骤(a)得到的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱,得到析出物;
(c)将步骤(b)得到的析出物重复1-5次从(a)到(b)的步骤得到萘维太定钠;优选重复1-3次。
在本发明中,可以使用本领域熟悉的方式获得含有萘维太定的有机溶液,其中包括但不限于将萘维太定和第一溶剂混合得到,在本发明的含有萘维太定的有机溶液中萘维太定的浓度为1-300g/L,优选30-120g/L,更佳地是50-100g/L。
在本发明的一个优选方式中,是将萘维太定溶解于第一溶剂中。所述的溶解是本领域技术人员所熟知的,在本发明中就是萘维太定均匀地分散于第一溶剂中形成溶液的过程。
在本发明的另一优选方式中,是将萘维太定和/或其盐通过萃取转入第一溶剂中形成含有萘维太定的有机溶液。所述的萃取是本领域技术人员所熟知的,其中包括在萘维太定盐的水溶液中加入第一溶剂,使萘维太定转移入第一溶剂中,弃去水相,得到含有萘维太定的有机溶液。所述的萘维太定盐选自萘维太定钠、萘维太定钾,优选萘维太定钠。较佳地,在萘维太定盐的水溶液中滴加酸性物质使pH在7以下,较佳地在5以下,更佳地在3以下,然后再加入第一溶剂进行萃取。所述的酸性物质选自有机酸或无机酸,优选无机酸,其中包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、硝酸。
在探索改进现有技术方法的过程中,本发明人注意到可以通过改变pH作为过饱和推动力,使之从饱和溶解状态进入到过饱和状态以析出萘维太定钠。萘维太定钠也可以萘维太定游离酸的形式存在,即萘维太定的形式存在,两者在化学结构式上只是氢离子与钠离子的区别,即用氢离子代替钠离子,但是这个氢离子代替钠离子就导致萘维太定与萘维太定钠的溶解性有很大的区别,即萘维太定在第一溶剂(如乙酸乙酯)中易溶,而萘维太定钠在第一溶剂(如乙酸乙酯)中不易溶,因此可以使萘维太定溶解在第一溶剂(如乙酸乙酯)中,然后通过提高pH使萘维太定转成萘维太定钠,由于后者在第一溶剂(如乙酸乙酯)中不易溶,因此就发生析出。
在含有萘维太定的有机溶液中加入含Na+的物质使pH至7以上,并有析出物产生;较佳地是pH7-10,更佳地是pH7-9。
在本发明的一个优选方式中,是在含有萘维太定的有机溶液中加入由含Na+的物质和第二溶剂组成的溶液。所述的含Na+的物质易溶于第二溶剂,所述的含Na+的物质是阳离子为钠离子的无机碱或有机碱,选自NaOH、或C1-4脂肪醇钠,优选NaOH;所述的C1-4脂肪醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、仲丁醇钠、或叔丁醇钠中的一种或多种,优选甲醇钠、乙醇钠、或其组合。所述的第二溶剂选自C1-4脂肪醇或其组合;所述的C1-4脂肪醇优选自甲醇、乙醇、或其组合
在本发明的另一优选方式中,是在含有萘维太定的有机溶液中添加NaOH甲醇和/或NaOH乙醇溶液来提高pH,使萘维太定钠析出。
在本发明的另一个优选方式中,是在含有萘维太定的有机溶液中直接加入固体的阳离子为钠离子的无机碱或有机碱,例如NaOH、乙醇钠、或甲醇钠。
药物组合物
本发明还提供了一种含有萘维太定钠盐的药物配方。药物配方可分别以用于口服和非肠胃给药的形式存在,其用于治疗高胆固醇血症和高脂血症。本发明的药物配方可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂和栓剂以及悬浮液剂。
本发明的药物配方除了含萘维太定钠盐外,还可以包含一种或多种填料,如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉等,一种或多种粘合剂,如乳糖、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮,一种或多种崩解剂,如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉和微晶纤维素、硅酸镁铝、聚丙烯酸钾,一种或多种不同的助流剂,如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈腊、二氧化硅,一种或多种缓冲剂,如枸橼酸钠或钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、磷酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、碳酸钠或镁、苯甲酸盐、碳酸氢钠或钾、硫酸月桂酯或这些缓冲剂的混合物。
药物配方可以有本领域技术人员已知的常规配方方法制备。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
(1)大大减少了有机溶剂(第一溶剂如乙酸乙酯)的使用量;
(2)可以在常温下进行,降低对设备设施的要求;
(3)高效地去除杂质,尤其对去除萘维太定钠结构类似物的效果也很出人意料。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
萘维太定钠的旋光度、纯度、结构类似物的测定
测定的方法及设备:
旋光度的测定:Perkin Elmer POL341
纯度及结构类似物的测定:HPLC(waters),C18反相柱,流动相:甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺=450∶550∶1∶1,常温,检测波长238nm。
实施例1
将35克萘维太定(购自上海天伟生物制药有限公司)于20℃下在750mL乙酸乙酯中完全溶解,然后向其中添加含1M NaOH的甲醇溶液,直至pH7以上,共添加了含1M NaOH的甲醇溶液80mL,过滤收集析出物,真空干燥,得到萘维太定钠的白色结晶状粉末31克。
萘维太定钠的比旋度为+157°,纯度为99.95%,其中结构类似物3α-萘维太定钠的含量为0.03%。
实施例2
将350克萘维太定钠粗品于20℃下在2L水中完全溶解,然后向其中加入4L乙酸乙酯,搅拌,用0.5M H2SO4调节pH4以下,静止弃去水相,再向其中添加含1M NaOH的乙醇溶液,直至pH8以上,共添加了含1M NaOH的乙醇溶液800mL,过滤收集析出物,真空干燥,得到精制后的萘维太定钠白色结晶状粉末330克。
其测定结果以及与萘维太定钠粗品纯度的对比数据如下:
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种萘维太定的钠盐的制备方法,其特征在于,所述的方法包括以下步骤:
(1)在含有萘维太定的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱至pH>7,得到萘维太定钠;
所述的含有萘维太定的有机溶液由萘维太定和第一溶剂组成,所述的第一溶剂选自下组的一种或多种:甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯;所述的有机溶液中萘维太定的浓度为30-120g/L;
所述的阳离子为钠离子的无机碱或有机碱是溶液,由阳离子为钠离子的无机碱或有机碱和第二溶剂组成,所述的第二溶剂选自C1-4脂肪醇或其组合。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇或其组合。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的阳离子为钠离子的无机碱或有机碱选自氢氧化钠或C1-4脂肪醇钠。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述的C1-4脂肪醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或其组合。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)前还包括步骤:
(1′)将萘维太定和第一溶剂混合得到含有萘维太定的有机溶液。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述的步骤(1′)是将萘维太定溶解于第一溶剂中以形成含有萘维太定的有机溶液。
7.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述的步骤(1′)是将萘维太定和/或其盐通过萃取转入第一溶剂中以形成含有萘维太定的有机溶液。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
(a)将萘维太定和/或其盐通过溶解或萃取转入第一溶剂中以形成含有萘维太定的有机溶液;所述的第一溶剂选自下组的一种或多种:甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯;
(b)在步骤(a)得到的有机溶液中添加阳离子为钠离子的无机碱或有机碱,得到析出物;
(c)将步骤(b)得到的析出物重复1-5次从(a)到(b)的步骤得到萘维太定钠。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于,所述步骤(c)为:将步骤(b)得到的析出物重复1-3次从(a)到(b)的步骤得到萘维太定钠。
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