CN1437531A - 有核成型品及其制造方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明的主题是用成型材料如粉状颗粒高效地一次性制备有核成型品。为此，发明了一种制备有核成型品的方法，该方法使用压缩成型手段，该压缩成型手段包含一个冲模，和上冲及下冲，其中至少上冲具有由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并能完成压缩操作，优选上冲和下冲都具有这种双重结构。这种方法包括分别加入核成型材料和外层成型材料的步骤，核成型材料和/或外层成型材料的压缩成型步骤，以及整个有核成型品的压缩成型步骤。本发明还提供了一种用于完成该方法的旋转式压塑机。本发明还提供了用上述制造方法所制备的各种特性的有核成型品。该核可包含是不完全成型物的大量微囊或包含多个核。

Description

有核成型品及其制造方法和装置

技术领域

本发明一般涉及用于通过压缩成型材料如粉状颗粒而制造成型品的制造方法、该方法所用装置和作为其产品的成型品，并且更特别地涉及一种制造有核成型品的方法、用于实现该方法而使用的旋转式压塑机以及作为其产品的有核成型品。

背景技术

通过压实成型材料如粉状颗粒等来制造成型品的方法被广泛应用于各种工业领域，例如不仅被用于药物和食品(功能性食品和一般性食品)领域，而且还被应用于电子材料领域和农业化学及卫生产品领域中，其中所说的电子材料领域如半导体密封树脂模制、与电池有关的产品的模制、粉状冶金相关产品的模制、以及电子功能性元件的模制。

在药物领域中，尤其是在口服给药药物的情况下，被称为“片剂”的固体成型品由于其所具有的各种优点而成为药物最广泛的应用形式之一，其中所说的优点例如制造简单、易于服用。在这些片剂中，具有核的成型品被称为压缩包衣片，这是由于这种片剂的每一片都是通过分配并且压实环绕于核(中心片)周围的作为外层的粉状颗粒进行制造的。

因为在其中带有一个核的压缩包衣的片剂可将配方改变的药物分配到核和外层中，所以希望通过降低药物间接触来改善稳定性。压缩包衣片除了是掩盖核的苦味和改善片剂外观的方法外，还可以保护片剂使其免受各种有害的环境因素(如光或湿)。它们还被用作控释药物，这类药物包含一个具有快速释放能力的外层和一个以肠溶片或缓释片的形式存在的核。

到目前为止，在制造有核成型品如压缩包衣的片剂时，一般是预先在一台单独的压片机中制备一个核作为成型品，然后将其转移到另一台压缩包衣的压片机的冲模中，在该压片机中已经填充了形成外层的粉状颗粒，然后压片。因此，与制造压缩成型品的一般方法相比，该方法存在一些严重的问题，如需要更多的步骤并且生产能力低。此外，在这种常规的方法中需要供给作为成型品的核，由于作为核的成型品需要一片接一片的被供给到高速旋转的旋转台的冲模中，所以有时可能有一个核未被供给或有时可能供给了过多的核，所以很容易发生制造出没有核的产品或具有多个核的产品的情况。由于这个原因，为了保证质量，需要用一种复杂的机构和系统来监督核的供给并检查最终的成型品。因此，用于制造有核成型品的方法中的机器变得更大并更复杂。

此外，在传统的供给核的方法中，该核被水平放置在冲模内的外层粉末中然后压缩成型是十分重要的。因为这一原因，十分容易发生一些模制障碍。例如，当核不位于中央时，在该区域的外层会变得较薄；由于成型性的下降还可能出现封盖(capping)。另外一种障碍是成型品发生层状裂纹的层裂。

为了防止由于旋转台的离心力而产生的核的中心定位的偏差，特开昭55-48653公报公开了一种在供给核后通过目视装置来对核的中心定位进行检查的方法；特开昭61-60298公报公开了一种带有多光轴鉴定传感器的系统，该传感器与核供给装置相连，能自动纠正核的位置；特开平9-206358公报公开了一种以从CCD摄像器件获得的信息为基础，通过使用自动纠正核给料位置的系统来防止核的中心定位偏差的方法。

但是，即使在使用上面的核中心定位系统时，中心定位的精确度和核供给的稳定性问题仍然得不到解决，并且由于普通压片机上的高速旋转台的开动(40至60rpm)有一定的困难，所以实际操作能力被限定在约30rpm，因此生产能力低下。

关于有核成型品的大小，在一般的方法中，由于在核中心定位中的偏差及主要由核和外层分别成型引起的核和外层间的粘合力不够，所以需要外层的最小厚度为1至1.5mm，这样就不可避免的使得有核成型品比核本身大至少2至3mm。因此与无核的成型品相比，有核的成型品有变大的趋势，这对使成型品小型化的努力而言是一个障碍。

至于核的形状，在从外部供给核的传统方法中，必须使用一台专用的给料装置以符合核的形状。因此，当制造一种具有形状多变的核的成型品时，就需要多种核给料器，所以缺乏通用性的问题仍然存在。

在传统的方法中，因为供给的是预制的核，所以该核必须具有能使其不受损害的从一条供料线转移到冲模内的成型性以及能使其顺利通过的形状。因此在核的形状和性质方面存在一定的限制。例如，传统的方法并不能提供一种制造具有不是固体的核的成型品或核是粉状颗粒形式的有核成型品的方法。

考虑到现有技术中冲的形状，根据所要压制的成型品的形状可以选择不同形状的冲。在一些场合中使用具有特定形状的冲。例如，在医学领域中，中心部分被切掉的锭形成型品的情况下，很难用普通的冲均匀填充粉状的颗粒。为了使中心部分变为空洞，可使用所谓的环形冲或双冲进行压缩成型。

当制造包括电子元件在内的各种应用的极小并且形状复杂的成型品时，由于形状的复杂性，所以粉状颗粒的压制比例不同。由于这种不同，产生成型品中的粉状颗粒密度具有很大不同的制品，这样就使得该成型品易于破碎或易于损坏。因此，为了解决这些问题，采用了使用具有与特开昭52-126577公报记载的旋转式粉末压缩成型机中的下冲结构中的环形冲同样构造的多重冲，通过分别移动下中心冲和下外冲，使成型品的粉状颗粒密度相同的填充粉状颗粒的方法。

但是，常规的所谓环形冲，即具有多重结构的冲，被用作填充粉状颗粒的辅助装置以确保环形的空穴，这也是为什么主要将其用作下冲的原因。甚至该中心冲也是以固定的模式被应用。

具有单个核的成型品的制造方法和装置常存在上述情况和问题。但是，对于具有多个核的成型品，由于在现有技术中不存在任何能制造这类成型品的旋转压片机，所以没有其实际应用的现有技术。

根据参考资料，特公平2-243158公报描述了一种通过向一个冲模内加入数个小型核来减少压缩包衣片的大小的方法。但是，除了存在上述单核成型品所存在的情况和问题外，由于在制造过程中的步骤增加，这种方法还存在一些新问题。例如，该方法还增加了如上所述的无核或多核成型品的发生频率。在其它一些情况下，由于冲模中核之间的相互干扰，不同核的位置是不一致的，而是对各成型品而言还不相同。

下面是与成型品有关的现有技术。

如上所述，制造压缩包衣片的方法包括将预先用另外的压片机制备的核给料到冲模中，在核的周围加上外层，然后进行压制。为此，该核受一些物理因素的限制，主要是受用于将其供给到冲模中的成型性(磨损性和硬度)的限制。因此，由于处理问题和因核的磨损而导致的核的给料能力低下，所以在这种方法中仅能使用成型性好的核。

为了改变配方从而改善核的成型性，采用了常规方法，即减少成型性差的成型材料的量，或与此相反增加成型性好的成型材料的量。换句话说，由于活性药物成分(有效成分或主要成分)的成型性一般较差，所以仅有两种选择，即或者降低核中有效成分的量，或者通过加入大量的赋形剂等物质，即增加核的重量来改善耐磨性。

对于传统的压缩包衣片，由于核的供给位置会或多或少发生一些偏差，所以很难降低外包衣层的厚度，这也是压缩包衣片的体积更大的原因之一。

在通过将有效成分与赋形剂等物质进行压缩而制备的所谓的常规片剂中也存在类似的成型性问题。因为在多数情况下，有效成分实际是成型性差的成分，与如上所述的压缩包衣片的情况相同，现有的改善成型性的方法仅有降低配方中有效成分的供给比例或增加赋形剂等的供给比例两种，为了改善成型性而忽视了这样做会增加片剂尺寸的事实。

还可以通过造粒等来改善一些成型性差的成分的成型性的方法。但是，考虑到造粒溶剂对稳定性的影响和由于操作步骤增加而造成的成本增加的问题，以及在造粒后一些成分成型性仍得不到改善，所以这种方法不能用作改善所有成分成型性的根本方法。改变成分的组成和减少有效成分的浓度是所获得改善的更本质的东西。

因此，目前仅有两种方法能改善包含成型性差的成分的成型品的成型性，即降低配方中成型性差的成分所占的比例，或者加入大量能改善成型性的成分并且因此而增加产品总重。

但是，尤其是在药品中，有效成分的剂量是严格固定的，因此，在有效成分成型性差的情况下，仅有的两种选择是降低每片中有效成分的量并增加所服用药片的数目或仅增加药片的尺寸而不增加所服用药片的数目。这常常会引起吞咽问题，对于老人和婴幼儿尤其如此。

下面接着描述一种制备包含用于药品和食品工业的粒状成型材料的成型品的现有技术，其中所说的粒状成型材料很脆并且成型性差，如微囊和各种进行了包衣的颗粒。但是，此处将对该类粒状成型材料的描述将被限定在微囊上。

在微囊中，颗粒状的成分被保护起来不受外部的影响，因此可以期待提高其稳定性，并且还能够消除在同一种混合物中与其它成分发生所不希望的反应的可能性。液体活性药物或低熔点活性药物可被制剂化，还可以防止氧化反应和光解反应以及配比变化，从而增加了活性化合物的稳定性。此外，还可以控制活性药物在活体内的反应。例如，将通过将不溶性的活性药物溶解于溶剂中而形成的溶液包封于胶囊中时，该活性药物在体内的吸收效率得到了改善。或者将易于发生化学反应的成分进行包封后，该成分被隔绝开，这样仅仅在其被应用后才能进行化学反应。此外，液体产品不便应用，因此将其制成外观是固体的颗粒或粉末，通过改善它们的计量性和操作性而使其适用于糖果、化妆品和农业化学品，即颗粒状成型材料的应用领域的确十分广泛。

术语“微囊”除微囊本身外还广泛地包括无缝胶囊、微型软胶囊、微球(微珠)等。其在药物中的应用范围取决于它们的大小、形状和特性。它们能用于一次摄取多种形式的活性药物如复合维生素。通过使用特定的微囊如缓释微囊和肠溶性的微囊，还可以应用对活性药物附加控释功能的制剂。

到目前为止，当想要口服时，由于易于操作的性质，在大多数情况下这些微囊被填充到硬质胶囊中制备成胶囊制剂。这使得其十分昂贵并且难于服用。不仅这样，而且包封了微囊的明胶胶囊会“发脾气”并且经常混入异物，所以会造成不幸的事故。为此，进行了许多努力来开发出一种能避免使用明胶胶囊并能将微囊制成片剂的方法。

因此，将微囊转化成片剂具有一些优点，尤其是在药学和食品工业的领域中该优点更为明显。但是在现有技术中用于制备包含微囊的片剂的方法存在两个严重的问题。第一个问题是由于微囊本身缺乏成型性而导致片剂的硬度和耐磨性下降。第二个问题是由于在压片过程中微囊和赋形剂的分离而导致片剂中微囊含量的变化增加。

特开昭50-36619公报、特开昭53-142520、特开平2-72113、特开平2-237914、特开平9-52847和2000-16932公报中公开了包含微囊的片剂。但是，一般而言，微囊是由包封于明胶中的作为活性药物的脂溶或水溶性成分所组成的无核结构。为此，当从外面施加高的物理压力时，包衣层会破裂，而活性药物成分就会被释放出来。

其次，微囊的包衣是由成型性差的明胶所构成的，因此，与用于药品和食品工业的其它赋形剂相比，微囊的成型性极差。这样差的成型性可归因于微囊本身的塑性变形性差。相反地，这种特性使得其即使在片剂内也可能维持胶囊的形状。

此外，其它胶囊形状，如无缝胶囊和微球，是表面光滑的理想小球，再加上其包衣组分是在压片时成型性很差的明胶的事实，所以不可能用其制备单位片剂。

因此，当用十分缺乏成型性的微囊与其它赋形剂一起被模制成型时，为了改善这种缺乏成型性的情况，在压片期间必须使用高压片力。但是，用高压片力制备片剂可能会导致新的问题，如微囊包衣破裂。所以，目前该制造方法陷入了为增加成型性而增加压力会造成微囊包衣破裂，但为了防止破坏该包衣而降低压力又会造成成型性不足的情况下。

为了确保成型性并防止由于压片时增加压片力而破坏包衣层，该微囊被夹在层间，这些层是由颗粒状的赋形剂形成的，赋形剂层被用作缓冲物质，用以抵抗压片过程中的压力。特开昭50-36619公报公开了这一技术。在特开昭53-142520公报中公开了乳糖、普通的结晶纤维素和大量的淀粉能被用作赋形剂的说明。此外，在特开昭61-221115公报中公开了使用约10至50％普通的结晶纤维素的方法。

但是，在制备这类片剂时有两种选择，降低微囊的含量，即降低其中所含的活性药物的量，或为了保持预定的活性药物或包含预定量活性药物的微囊的量而向其中加入大量的赋形剂。即实际上不能制造微囊含量高的片剂。例如在药物的情况下，每片或每剂量中所必须含有的活性药物的数量取决于该活性药物的效力，因此不能减少活性药物的量。结果，赋形剂的量增加，而片剂的尺寸变得难以忍受地大。

还有一种获得成型性的方法，该方法是将微囊与粘合剂和/或适合的赋形剂一起造粒。特开平9-52847公报公开了一种通过湿法搅拌造粒法制备片剂的方法。特开2000-16932公报公开了另外一种用与湿法造粒的方法相同的技术制备片剂的方法。但是，该实施方案中包含28％的微囊的片剂具有1％的磨损度(根据日本药典)并且成型性很差。此外，该搅拌造粒的方法存在一些问题，在这种方法中，颗粒是通过刀片的高速旋转和揉捏而形成的，存在的问题如在造粒过程中微囊的损坏。此外，微囊的主要材料—明胶在与水接触时发生膨胀，用水作为造粒溶剂的该过程和品质会很困难。因此，应当用乙醇或其它有机溶剂作为造粒溶剂，但这又导致了新的问题如生产成本增加以及在生产环境和所生产的产品中会有残留溶剂。

因此，用传统的方法制备包含大量微囊的片剂是十分困难的。不仅存在片剂的成型性的问题，而且在片剂的形成过程中，还存在由于微囊与赋形剂的分离或偏析而导致的片剂中微囊含量的离散问题。

一般而言，包含大量颗粒如微囊和小颗粒如赋形剂的粒状体在其粒度和表面状态不同时，摩擦系数不同。由于这一原因，在片剂的制备过程中，由于旋转台的移动和振动，粒状体常常分离成大颗粒和小颗粒。因此，该粒状体被分为大粒度颗粒组和小粒度颗粒(粒度偏析)。此外，因为微囊和赋形剂的密度也有差异，所以由于密度不同也容易引起偏析(密度偏析)。

由于这两种偏析因素，随着片剂制备时间的消逝，产品也经受了分离或偏析过程。结果，将分离或偏析的片剂供给到冲模中并使之成型，所以片剂中微囊的量会发生变化。有两种方法可以防止如上所述的分离或偏析。第一种方法是将微囊和赋形剂进行造粒使它们成为一种颗粒。第二种方法是降低微囊的含量并在分离或偏析发生之前将该片剂材料给料到冲模中。但是，第一种造粒的方法存在一些问题如上面所述的溶剂的问题和成本增加的问题以及没有足够的成型性的问题。第二种方法还是不能从根本上解决所有的问题，因为它仅仅是减少了分离或偏析，但是这样做并不适用于大量的微囊。

在包含微囊的传统成型品的情况下，微囊或多或少向成型品的表面迁移，所以并不能避免诸如微囊从成型品上脱离情况的发生。诸如成型性和耐磨损性差的问题仍然没有得到解决。

发明的公开

如上所述，在制造有核成型品的现有技术中存在一些问题，如生产能力问题、费用问题、偶尔制造出无核或多核的成型品的问题、在核的给料过程中核中心定位的问题和由于旋转台的离心力而造成的核偏离问题，这些问题进一步引起成型障碍、核形状的限制等等。能同时解决所有问题的方法是不供给预先压制好的固体核，而是用粉状颗粒作为基本的成型材料一次性形成有核的成型品。因此，本发明提出了一种制备有核成型品的一次成型法，即整体成型法，还提供了一种使用该方法所必须的装置。

本发明提供了一种制备有核的成型品的方法，该方法是通过使用压缩成型手段来完成的，该压缩成型手段包括排列于冲模的垂直方向上的上冲和下冲，至少上冲具有一种由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动和进行压缩操作。优选地，下冲也具有双重结构。该方法是一种用于制造有核成型品的方法，包括分别供给核成型材料和外层成型材料的供给步骤；将核成型材料压缩成型和/或将外层成型材料压缩成型的压缩成型步骤；和将整个有核成型品压缩成型的步骤。更具体地，该方法包括将外层成型材料的供给到被下外冲包围的下中心冲上方的空间内的外层供料步骤1；将核的成型材料供给到被下外冲包围的上一个步骤所供给的外层成型物上方的空间内的核供料步骤；压缩成型前面的步骤所供给的外层成型材料和核成型材料的外层和核成型步骤；又一次将外层成型材料供给到冲模中前一步所形成的外层和核成型物上方及周围的外层供料步骤2；和外层和核成型物以及外层成型材料压缩成型的总体成型步骤。

在本发明中，用于实施上述方法的装置可以是制造有核成型品的装置，该装置可以是带有能够旋转的旋转台的旋转式压塑机，该旋转台装有带冲孔的冲模，该装置有在冲模垂直方向上排列的能垂直滑动的上冲和下冲，该上冲和下冲可以相向移动并且能进行冲的顶端插入冲模中的相互压合，从而能够完成填充在冲模内的成型材料的压缩操作，其中至少上冲具有一种由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，优选下冲也具有该种双重结构，并且该中心冲和外冲都能滑动并进行配成双重冲的压缩操作，并且在该装置中包含能移动该双重冲的中心冲和外冲的手段以及能使该中心冲和外冲进行压缩操作的手段，并且在该装置中的旋转台分别包括核成型材料供料部位和外层成型材料供料部位、核成型材料压缩成型部位和/或外层成型材料压缩成型部位、以及整个有核成型品的压缩成型部位。即本发明的制造装置是一种旋转式压塑机，其构造能完成用于制造本发明的有核成型品的方法中的一系列步骤。该旋转式压塑机还能被便利的用于制造后面所描述的具有多个核的成型品。

本发明还涉及一种用制造本发明的有核成型品的方法或装置所制造的有核成型品。当使用成型性差的成型成分时，用本发明制备有核成型品的方法能制备出成型性高、耐磨性高的成型品而不降低所述的成型物的量并且不增加最终产物的大小。即在用本发明的方法和装置所制造的有核成型物中，成型性好的成型材料仅用于或多用于作为外层的压缩覆盖层中，而成型性差的物料主要位于核中，因此本发明通过降低赋形剂的用量而成功的制备出较小的成型品，并且同时大大改善了该成型品的成型性和磨损性。此外，这种整体成型法能确实地防止核位置的偏差，因此能够使外层很薄，这又有助于降低成型品的尺寸。

因此，本发明的有核成型品具有内核和包围该核的外层，它们被整体压缩。本发明一方面提供了一种由不完全成型物构成的有核成型品，另一方面提供了一种具有厚度很低且所有部分的厚度为1mm或更低的外层的有核成型品。

本发明还涉及提供具有多个核的成型品。除了在制备单核成型品时所发生的许多问题外，制备带有多个核的成型品还面临着一些新的问题，如多核或无核成型品发生的频率增加，最终成型品尺寸增加等等，所有这些都是制备多核成型品和异形单核成型品时所遇到的问题。本发明同时解决了所有的问题并且提供了一种现实可用的多核成型品、其制造方法和用于完成该方法的装置。即在作为制备有核成型品的特别优选的方法而被描述的方法中，在供给核成型材料的供料步骤完成后，核或外层的成型材料被供给到被下外冲包围并在前面所供给的成型材料上方的空间中。因此，通过反复重复该核和外层成型材料的供料步骤，就可以很容易的制备出带有多个核的成型品。

用制造单核成型品的方法和装置制备的具有多个核的成型品包括在成型品加压面下垂直分布的多个核。此外，用于制备具有多个核的成型品的方法和装置能顺利并快速的制备带有分布在特定位置的多个核的成型品。换句话说，它们提供了一种具有分布于特定位置的多个核的成型品集合体。

本发明还涉及一种有核的成型品，该成型品在核中含有微囊颗粒(将在后面详细讨论)如微囊或颗粒群的包衣颗粒，其成型性很差并且具有很高的脆性，当受到破坏时会失去其特性、特征和功能。

在制造包含大量微囊颗粒的有核成型品时，确保含量的均一性是困难的，并且也不易防止最终型品的大小增加。在制造有核成型品的方法中，尤其是在制造本发明的带有多个核的成型品的方法中，所设计的成型物具有能用微囊颗粒作为核成型材料并且能向该空间中插入具有极佳的成型性的成型材料(用于外层的组分)的结构。换句话说，制造本发明的有核成型品的方法能够制造包含大量微囊颗粒、且其含量均一的成型品。可尽可能地防止存在问题的成型品的尺寸增加，以使其具有适于实际应用的尺寸。

附图简要说明

图1是说明制造本发明的有核成型品的方法的第一个实施例的冲顶端工作的简图(省略了作为截面的斜线)；

图2是说明制造本发明的具有多个核的成型品的方法的冲顶端工作的简图(省略了作为截面的斜线)；

图3是说明制造本发明的有核成型品的方法的第二个实施例的冲顶端工作的简图(省略了作为截面的斜线)；

图4是说明制造本发明的有核成型品的方法的第三个实施例的冲顶端工作的简图(省略了作为截面的斜线)；

图5是说明制造本发明的有核成型品的方法的第三个实施例的部分变型的冲顶端工作的简图(省略了作为截面的斜线)；

图6表示了用于本发明的具有双重结构冲的下冲，(A)是垂直断面视图(右半部分)和示意图(左半部分)，(B)是侧视图，该冲是与图10的双重冲相应的冲；

图7表示用于本发明的具有双重结构的冲的下冲的实例中的纵截面(右半部分)和示意图(左半部分)，其中的冲是与图11中的双重冲相应的冲；

图8是一个普通旋转式压塑机的整体横截面，其中冲、立轴和给料斗不用截面表示；

图9是本发明的旋转压缩机中的旋转台的平面示意图；

图10是本发明的旋转压缩机中旋转台的横截面图，表示了上冲和下冲在展开时的工作机理，其中表示了本发明装置的一部分，省略了截面的斜线；

图11是本发明的旋转压缩机旋转台的横截面图，表示了上冲和下冲在展开时的工作机理，其中表示了本发明装置的一部分以及其中外冲和中心冲工作方式的逆转，省略了截面的斜线；

图12表示了本发明的颗粒残余物除去装置，其中(A)是该装置的全貌图，(B)是其俯视图；

图13表示用制造本发明的有核成型品的装置和方法制造的成型品的形态图，其中(A)表示其侧视图，(B)是其俯视图，(C)是其纵剖而透视图；和

图14是本发明的具有多个核的成型品的形态图，其中(A)是纵剖面(右半部分)及侧视图(左半部分)，(B)是俯视图，(C)是纵剖面透视图。

附图中的主要数字如下：1：旋转台，3：冲模；4A、83B：上外冲，4B，83A：上外冲，5A：下中心冲，5B：下外冲，21、22：颗粒残余物除去单元，30、31、32、33：下降装置，35：下中心冲的轨道，36：下外冲的轨道，37：中心冲的底部，41、42、43：上中心冲的下降凸轮，44、46：上部临时压缩辊，45、47：底部临时压缩辊，48：上中心冲的暂时压缩辊，49：下中心冲的暂时压缩辊，50：上中心冲的主压缩辊，51：下中心冲的主压缩辊，52：上中心冲的轨道，53、54、55：上外冲的下降凸轮，56：上外冲的轨道，57(57A、57B)：颗粒残余物，62、63：上升凸轮，65、66：推送轨道，67：上外冲的暂时压缩辊，68：下外冲的暂时压缩辊，69：上外冲的主压缩辊，70：下外冲的主压缩辊，73：下外冲的垂直滑动的控制辊，74：上外冲的垂直滑动的控制辊，78、80：外冲的压缩床，79、81：中心冲的压缩床，82：中心冲的垂直滑动的控制辊，NP：核，OP1：第一外层，OP2：第二外层。

实施本发明的最佳方式

在本说明书中，术语“成型材料”指的是湿的粉状颗粒和干的粉状颗粒或能成型的其它材料，术语“粉状颗粒”包括所有的粉末、颗粒及类似物质。

在本发明的有核成型品的制造方法和有核成型品的制造装置中，该成型材料优选的是粉状颗粒。

用于制造本发明的有核成型品的方法是一种制造有核成型品的方法，该方法是通过使用压缩成型手段实施的，该压缩成型手段包括在冲模垂直方向上排列的上冲和下冲，至少上冲具有一种由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并进行压缩操作。通常下冲也具有由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并能完成加压步骤。下面将在用于制造本发明的有核成型品的装置部分对该双重结构进行详细的说明。

用于制造本发明的有核成型品的方法包括分别供给核成型材料和外层成型材料；核成型材料和/或外层成型材料的压缩成型步骤；以及压缩整个有核成型品的压缩成型步骤。优选地，核成型材料和/或外层成型材料的压缩成型步骤是暂时压缩。供给外层成型材料的步骤一般进行两次以上。

在这类情况下，取决于冲顶端的形状，必须或优选的执行从下外冲中除去颗粒残留物的步骤。将在后面对其进行详细的叙述。

优选的制造本发明的有核成型品的方法包括将外层成型材料供给到位于下中心冲上方的被下外冲所环绕着的空间内的外层供料步骤1；将核成型材料供给到上位于上一个步骤所供给的外层成型材料上方的被下外冲所环绕着的空间内的核供料步骤；压缩成型前面的步骤所供给的外层成型材料和核成型材料的外层和核成型步骤；又一次将外层成型材料供给到位于冲模中的前一步所形成的外层和核成型物上方和周围的空间内的外层供料步骤2；压缩成型外层和核成型物及外层成型材料的总体成型步骤。上述方法是通过使用包含上冲和下冲的压缩成型手段来完成的，该上冲和下冲都具有由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并进行压缩操作。这种由上述步骤所组成的方法是制备有核成型品的主要方法，但是如果需要，也可以向其中加入其它步骤。

在这种制造上述形状的有核成型品的方法中，当用普通的粉状颗粒作为成型材料时，为了防止外层的粉状颗粒和核的粉状颗粒的污染并使得外层部分和核部分之间有清楚的区别，优选的在进行外层给料步骤1之后立即进行外层成型步骤，在该步骤中外层的成型材料被压缩成型。

在这种制造有核成型品的方法中，还优选在外层和核成型步骤及优选实行的外层成型步骤中的压缩操作是暂时压缩。在这个步骤中所制造的有核成型品被称为暂时压缩有核成型品，并且被包括在有核成型品中。在整个压缩过程中，该压缩也可以是主压缩，但是优选在预压缩(暂时压缩)之后再进行该主压缩过程。因此，进行暂时压缩可以改善最终成型品的一体性，还能确保最终有核成型品的小型化。

本发明还涉及一种制造带有多个核的成型品的方法。通过重复进行制造前述形式的有核成型品的方法中的一些步骤，可以很容易的制造出具有多个核的成型品。即在完成供给核成型材料的核给料步骤后，通过执行外层/核重复给料的步骤，可以容易的制备出具有多个核的成型品。重复进行的外层/核给料步骤包括重复进行一次以上的核或外层给料步骤，这种核或外层给料步骤包括将核成型材料或外层成型材料给料到位于前一步所给料的成型材料上方的被下外冲所环绕着的空间内。可以根据需要来决定是否供给外层成型材料或核成型材料；当进行外层/核重复给料步骤时，如果供给核成型材料，就可以制造出具有多个核的成型品，其中两个核是相邻的；当外层/核重复给料时，如果外层成型材料和核成型材料以所述顺序被给料，则也可以制造出具有多个核的成型品，其中两个核被一个外层所分隔开。如果将这一步重复进行几次，则可容易的制造出具有多个核的成型品。在制造本发明的具有多个核的成型品的方法中，当用普通粉状颗粒作为成型材料时，在每次供给成型材料时还优选进行一步压缩成型的步骤。

制造本发明的有核成型品的方法的优选方法的第一个实例将在下文中结合图1详细进行描述。此处中间过程中的压缩操作是暂时压缩，对用于第一外层OP1的成型材料必须进行暂时压缩，不能省略。诸如用于第一外层OP1的成型材料和用于第二外层OP2的成型材料的表述方式不是用来表示不同的成型材料，而是作为一种方便的区别不同部分的方法。

首先，将下中心冲5A(图1A)保持在较低的位置上，位于下中心冲5A上方的用于第一外层的空间201A被下外冲5B所环绕，将第一外层OP1的成型材料供给到该空间中(图1B)；如果需要的话，将下中心冲5A升高，在将第一外层所用成型材料的残余物从冲模中清除后，使上中心冲4A和下中心冲5A相向移动以进行暂时压缩(图1C)和第一外层的暂时成型。(外层成型步骤)

接下来，将第一外层OP1的暂时成型物用下中心冲(5A)和下外冲(5B)托住，如果需要的话，降低下中心冲5A，在第一外层OP1暂时成型物上方的用于核的空间202A中，加入核NP的成型材料(图1E、F)，其中的空间202A被下外冲5B所环绕。然后，如果需要的话，可将下中心冲5A升起，在将核成型材料的残余物从冲模中清除出去后，使上中心冲4A和下中心冲5A相向移动以完成暂时压缩(图1G)和第一外层及核的暂时成型。(外层和核成型步骤)

将第一外层和核的暂时成型物用下中心冲5A和下外冲5B托住，降低下冲(同时降低下中心冲5A和下外冲5B或仅降低下外冲5B)(图1I)，在冲模3中的用于第二外层的空间203A内，加入第二外层OP2的成型材料(图1J、1K)，其中的空间203A是位于第一外层和核暂时成型物上方的空间及环绕在其周围的空间。保持在第一外层暂时成型物上的核的暂时成型物被完全包围在外层成型材料和外层暂时成型物中(图1K)，并且如果需要的话，将第二外层OP2的成型材料的残余物从冲模3中清除出去(图1L)。在预先将下外冲5B降到足够低并将第一外层和核的暂时成型物推出之后，可加入第二外层OP2的成型材料。使上冲(上中心冲4A和上外冲4B)和下冲(下中心冲5A和下外冲5B)相向移动，并且如果需要的话，在进行整个成型品的预压缩(暂时压缩)后，进行最后的主压缩(图1M)，最后的整个成型品由第一外层、核和第二外层所组成。(整体成型步骤)

图1N表示了取出最终成型品的步骤。

外冲的顶端(6B、7B)与图13所示的最后成型品的周围边缘76相适应，虽然取决于所用模具的形状，该成型品可以是扁平的，但是在一些情况下它不是扁平的，如图1所示，为了防止外层成型材料和核成型材料的污染，优选地，在加入第一外层OP1后或在这些成型材料压缩成型(暂时压缩)期间或之后，以及在供给核NP后或在第一外层OP1和核NP的压缩成型(暂时压缩)期间或之后，增加一步从下外冲7B的表面清除成型材料残余物57(57A、57B)的步骤(图1D、H)。该清除步骤可通过压缩空气的喷射和吸入、或通过刷、刮平或儿种方法的组合来完成。它们被称作除去成型材料残余物的方法。

在上述的方法中，在外层和核成型后，通过进行外层/核重复成型步骤(供给和成型步骤)，进行一次以上的加入外层成型材料或核成型材料的步骤和压缩成型步骤，就能容易地制备出带有多个核的成型品。图2表示了一种具有多个核的成型品，其中的核被外层分离开，其中上述步骤的第一次重复供给外层的成型材料(第二外层OP2成型材料)，第二次重复供给核成型材料(第二个核NP2成型材料)。如果在这个步骤中的核成型材料的供给只进行一次，那么这两个核将呈连续存在的形式。此外，图2是当下外冲的顶端具有扁平结构时情况的实例，不需除去成型材料残余物的工具。

关于所说的制备本发明具有多个核的成型品的方法，不省略各组分的给料和压缩成型步骤，该全过程可被简单的解释如下。

当下中心冲位于较低的位置上时，在由下外冲所环绕着的位于下中心冲上方的第一外层的空间内，加入外层成型材料，如果需要，将第一外层成型材料的残余物从冲模中清除出去；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，并完成压缩过程，从而完成外层成型中第一外层成型的成型步骤。接下来，当下中心冲位于较低的位置上时，在位于成型的第一外层上方的被下外冲所环绕着的用于核的空间内，加入核成型材料，如果需要的话，将核成型材料的残余物从冲模中清除出去；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，并完成压缩过程，从而完成外层和核的成型中的第一外层和核成型的成型步骤。以同样的方式，当下中心冲位于较低的位置上时，在位于前一步所成型的外层和有核成型品上方的被下外冲所环绕着的空间内加入外层成型材料和核成型材料，如果需要的话，将该成型材料的残余物从冲模中清除出去；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，并完成压缩过程，从而完成一次以上的核和外层成型的外层/核重复成型步骤。然后，当下中心冲位于较低的位置上时，在外层和有核成型物上方，在用于最后外层的空间内以及在其周围将最后外层的成型材料加入其中，该有核成型物完全被包封在外层成型材料和外层成型物中，并且，如果需要的话，将最后外层的成型材料的残余物从冲模中除去；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，并完成压缩过程，从而完成整个成型过程。

本发明用于制造带有多个核的成型品的方法可被用于制造包含微囊和包衣颗粒的成型品，换句话说，即可被用于制造包含微囊型颗粒(在下面将会给出其定义)的成型品。换句话说，即微囊型颗粒可被用作核的成型材料，通过在外层/核重复成型步骤的第一次重复中使用外层成型材料和在外层/核重复成型步骤的第二次重复中用微囊型颗粒作为核成型材料，就可以制得包含微囊型颗粒的成型品。

但是，当微囊型颗粒被用作核的成型材料时，对供给每一组分时进行压缩成型的需要性低，但是，由于在外层成型材料给料的初始阶段、微囊型颗粒给料的初始阶段以及压缩的外层成型材料第二次给料阶段使得外层成型材料和微囊型颗粒更容易进行混合，所以要优选的进行暂时压缩以使该表面平坦。

顺便提一下，当微囊型颗粒的含量低时，可只进行一次微囊型颗粒的给料步骤并且可省略外层的给料过程。换句话说，在这种情况下，即使不向微囊型颗粒中加入成型性好的组分，该成型品也能有足够的成型性和耐磨性。

接下来主要参考图3，将对制造本发明的有核成型品的方法的第二个实施例进行详细描述。其中的暂时压缩被用作中途压缩。但是在这种方法中不能省略第一外层OP1的成型材料的暂时压缩操作。作为替代，该方法可省略核NP成型材料的暂时压缩操作。

当下冲(下中心冲5A和下外冲5B)位于较低的位置上时(图3A)，下冲上方用于第一外层的空间201B被第一外层OP1的成型材料所填充，如果需要的话，将下中心冲5A或下中心冲5A和下外冲5B升至固定的位置(图3B)并将从冲模3中溢出的第一外层OP1的成型材料残余物清除出去。然后使上冲(上中心冲4A和上外冲4B)和下冲(下中心冲5A和下外冲5B)相向移动，使上冲中心冲4A推压下中心冲5A一侧，并通过暂时压缩获得壶状(pot-shaped)的第一外层(图3C)。

接下来，在壶状的第一外层暂时成型品内的用于核的空间202B内加入核NP的成型材料(图3E)，并且如果需要的话，将核成型材料的残余物清除出去。然后，通过使上中心冲和下冲相向移动来完成核NP成型材料的暂时压缩，核NP或核NP和第一外层OP1被暂时成型(图3F)。

然后，将第一外层OP1和核NP的暂时压缩成型物用下冲托住，如果需要的话，可降低下冲，将第二外层成型材料供给到位于第一外层OP1和核NP上方的用于第二外层的空间203B内(图3H)，然后，如果需要的话，将下冲升高到固定的位置并将第二外层OP2成型材料的残余物从冲模3中清除出去。然后使上冲和下冲相向移动，如果需要的话完成由第一外层、核和第二外层所组成的整个成型品的预压缩(暂时压缩)，以及最后的主压缩(图3I)。图3J表示的是取出最终成型品的步骤。

此外，即使当下冲是不具备双重结构的普通的下冲时也可以使用这种方法。在这种情况下，如图3B所示，由于下中心冲不能向上推，所以在填充成型材料时存在一些小问题，为了在平面状填充的成型材料中产生中空部分，可以使用可向上推的上中心冲。在一些情况下侧面的成型材料填充不足。但是，当核小时，该方法可没有问题地被实施。

在该制造有核成型品的方法的第二个实施例中，为了防止外层受到核NP的成型材料的污染，优选的在加入核NP的成型材料后或在核NP压缩成型(暂时压缩)期间或之后，加入一步除去核成型材料残余物57B的步骤，该残余物在供给核NP成型材料时粘附在第一外层OP1的暂时成型物的上部(图3F)。此外，在图3F中，预压缩操作和除去成型材料残余物的步骤是同时进行的。这一除去步骤与本制造方法第一个实施例中的方法相同。

下面，将对制造本发明的有核成型品的方法的第三个实施例进行解释，主要以图4为基础。在该方法中也将暂时压缩作为一种中途压缩操作。此外，在该方法中可省略核NP成型材料的暂时压缩操作。第一外层OP1成型材料的压缩步骤是一步可选择性进行的步骤。

将下冲(下中心冲5A和下外冲5B)放在较低的位置上(图4A)，将核NP的成型材料供给到位于冲模的下冲上方的空间内，如果需要的话，可以将下冲升至固定的位置并除去从冲模3中溢出的核NP成型材料的残余物(图4B)。使上冲(上中心冲和上外冲4B)降低并插入到冲模中；将核NP的成型材料存留在上冲、下冲和冲模间的空间内(图4C)；将上外冲4B推向下外冲5B的方向或使上中心冲4A拉入或者两步都做，这样就形成了由上中心冲4A和上外冲4B所环绕着的用于核的空间202C(图4D)；通过将下中心冲5A向上推而使核NP的成型材料填充于该空间内(图4E)。然后，将下中心冲5A推向上中心冲4A，上中心冲4A和下中心冲5A相向移动，产生初步压缩，因此在由上外冲4B和上中心冲4A所包围的空间内就进行了核的暂时成型(图4F)。在此之后，当将该核的暂时成型物保留在上中心冲4A和上外冲4B上时，将上冲从冲模中拉出(图4G)，同时，将下冲升高抵住上冲并将核NP成型材料的残余物清除出去(图4H、4I)。

接下来，在位于冲模中下冲上方的用于第一外层的空间201C内(图4K)，加入第一外层OP1的成型材料(图4K)，并且如果需要的话，将第一外层OP1成型材料的残余物清除出去。然后，将支撑第一外层OP1成型材料的下冲降低(图4L)，同时将支撑核成型材料的上中心冲4A和上外冲4B降低，并将上冲插入到冲模内(图4M)。通过使上中心冲4A向下推而将核成型材料释放到第一外层OP1的成型材料上(图4N、4O)。将第二外层OP2的成型材料(图4P)填充到位于核的暂时成型物上方以及位于核的暂时成型物周围的用于盛放第二外层成型材料的空间203C(图4O)中，并且如果需要的话，将下冲升至固定的位置并将第二外层OP2成型材料的残余物从冲模中清除出去。在使上冲和下冲相向移动后，由核、第一外层和第二外层所组成的整个成型品在需要的情况下就受到了第一次预压缩(暂时压缩)(图4Q)，然后再进行最后的主压缩(图4R)。图4T表示的是取出最终成型品的步骤。

此外，如图5所示，在制造本发明的有核成型品的方法的第三个实施例中，还可以将核NP的成型材料供给到位于下中心冲5A上方并被下外冲5B所环绕着的空间内，然后降低上冲(上中心冲4A和上外冲4B)，并将核NP的成型材料从下外冲5B中移到上外冲4B中。

这种制造本发明的有核成型品的方法可以用如下的系统来完成：具有上冲和下冲的冲模并且至少上冲具有双重结构，优选的上冲和下冲都具有双重结构，这种双重冲结构是由中心冲和围绕在中心冲外周的外冲所组成的；这种中心冲和外冲都可以进行滑动和成型作业。通常，下冲与上冲一样都具有双重结构，但是正如在第二个实施例中所描述的那样，用普通冲也可以完成该方法。

在本发明后述的旋转式压塑机被用作压缩成型手段，但是一般而言，如果有一个上冲、一个下冲和一个模具，其中至少上冲具有由中心冲和环绕在中心冲周围的外冲的双重结构，则该方法也易于用油压机来完成。换句话说，在按照本发明的步骤顺序进行时，上冲和下冲或中心冲和外冲可以用手动和/或自动的方法移动到固定的位置上，并且在填充了成型材料(外层成型材料、核成型材料)后，通过使用油压机，并按照本发明垂直加压的步骤顺序来完成一系列过程可容易地完成本发明的方法。此外，在本发明中所使用的上冲和下冲通常都具有双重结构。关于具有双重结构的冲将会参考下面对图6和7的解释。

本发明的用于制造有核成型品的方法可以通过使用如下所给出的本发明的制造装置来完成。

本发明的用于制备有核成型品的装置保留了传统旋转式压塑机的基本部分，即旋转台，并且使用了旋转式压塑机的机理，其中该旋转台配有一个带有孔的冲模，在该冲模的底部和顶端有能够双向移动并能完成滑行运动的下冲和上冲；通过使上冲和下冲相向移动并将冲的顶端插入到冲模内来完成冲模内粉状颗粒的压缩过程。该装置还具有能完成本发明的制备有核成型品手段的结构，至少上冲具有由中心冲和环绕在该中心冲外周的外冲所组成的双层机构；在该双重结构中，中心冲和外冲都能进行滑动和压缩操作；该装置具有移动该双重结构中的中心冲和外冲的手段以及能确保中心冲和外冲进行压缩操作的手段。

即本发明的用于制备有核成型品的装置的特征如下：一个由旋转台和位于该旋转台上的带孔的冲模所组成的旋转压缩成型机装置，在其中有能双向移动并能进行滑动的上冲和下冲，通过使上冲和下冲相向移动并将冲的顶端插入到冲模中来完成填充到冲模中的成型材料的压缩过程；在这种旋转式压塑机中至少上冲具有由中心冲和环绕在该中心冲外周的外冲所组成的双重结构；中心冲和外冲都能滑动并完成压缩操作；该装置具有能移动该中心冲和外冲的手段和能确保中心冲和外冲的压缩操作的手段；在同一个旋转台上还有供给核成型材料和外层成型材料的部分、压缩成型核成型材料和/或外层成型材料的部分以及压缩成型整个有核成型品的部分。在该装置中通常存在两处以上的外层成型材料给料部分。

此外，在制造本发明的有核成型品的装置中，通常下冲也具有由中心冲和围绕在该中心冲周围的外冲所组成的双重结构；在该双重结构中的中心冲和外冲都能滑动并能完成压缩操作；该装置具有移动这种双重结构中的中心冲和外冲的手段和能确保该中心冲和外冲的压缩操作的手段。

在该旋转式压塑机中，常用粉状颗粒作为成型材料，在这种情况下该装置有时还带有一种除去由于冲顶端的形状而残留在下外冲或成型品上的粉状颗粒残余物的装置。

用于制造有核成型品的本发明装置的优选形式是具有如下特征的旋转式压塑机：具有由中心冲和围绕在该中心冲周围的外冲所组成的双重结构的上冲和下冲；该中心冲和外冲都能滑动并能完成压缩操作；该装置具有移动这种双重结构中的中心冲和外冲的手段和能确保该中心冲和外冲的压缩操作的手段；该装置具有向被外冲所环绕的空间内加入成型材料用于第一次给料的部分、用上中心冲和下中心冲进行成型材料的第一次压缩成型的部分、用于向被外冲所环绕的空间内加入成型材料的用于第二次给料的部分、用上中心冲和下中心冲进行成型材料的第二次压缩成型的部分、用于向冲模中的最后成型材料中的空间内加料的部分和用上部和下中心冲和外冲进行最终成型品压缩成型的部分。

为了对本发明的用于制造有核成型品的装置进行更详细的说明，首先对传统的旋转式压塑机进行说明。

例如图8所示的旋转式压塑机是一种轴驱动装置，其构造如下：在主体框架111的中心部分装有由轴承100所支撑的标准轴101；通过马达102来传递旋转驱动力，在轴附近固定着被分成两功能部分的旋转台103。此外，为了从上面和下面对旋转台进行压缩，在该旋转台的上面和下面分别装有一个能使上冲垂直滑动的上冲保持部分104和能使下冲垂直移动的下冲保持部分105。为了与可被安装上和被取下的冲114的能力相适应，在旋转台103上有在相同圆周上设定了多个冲孔106的冲模单元。在上冲104和下冲105的保持部分中，钻有能支持上冲和下冲滑动的冲支持孔107。在该旋转台上，为了使所分布的上冲108、下冲109和冲模114的中心线相重合，冲支持孔107和冲模孔106被分别钻孔。设置轨道110以便与上冲109和下冲108的接触轨道部位相对应；该轨道的这种构造是为了与各凸轮相连并能垂直移动。在冲模114中，为了插入上冲109和下冲108的顶端，孔103贯穿其中。此外，在图8中的参照数字112和115分别表示压缩辊和给料斗。

还有一种旋转压缩机，其中的旋转驱动力不是由轴来传递的，而是通过旋转台上的齿轮来传递的。其可以是外部齿轮驱动(外部齿轮方式)和内部齿轮驱动(内部齿轮方式)。

下面是对具有双重结构的冲和它们上面的附属结构的说明。

用于本发明的双重冲是由中心冲和包围在该中心冲外周的外冲所组成的，其中该外冲的外部形态与冲模的内部形态基本相同，该中心冲的外部形态与核的外部形态和外冲的内部形态基本相同。此外，该中心冲和外冲能进行滑动并能完成压缩操作。当去掉与两个冲相连的滑动装置时，该中心冲和外冲基本上可以分别完成活动。

与图10相应的一个实施例是冲，该冲具有如图6所示的结构，即中心冲4A、外冲4B、外冲压缩床78、中心冲压缩床79和用于控制外冲垂直滑动的控制辊74。在压缩步骤中，压缩面积大的片剂核部分的压缩是通过将中心冲压缩床79压到压缩辊(图10中的44、46、48、50)上来完成的，片剂外层部分的压缩是通过将外冲压缩床78压到压缩辊(图10中的67、69)上来完成的。从而使中心冲和外冲的压缩操作成为可能。

此外，中心冲的垂直滑动是用一般的方法通过中心冲的轨道和中心冲的底部37(同等于中心冲压缩床79)来控制的，但是，为了确保外冲的垂直滑动，安装了与外冲轨道直接接触的垂直滑动控制辊74。在该辊中优选安装有多个轴承77，以便于该辊能够旋转并确保外冲的平滑的垂直滑动。

此处，通过将垂直滑动调节辊74装配在外冲压缩床78的外侧，并将垂直滑动调节辊74与外冲压缩床78分离，变成了压缩时压缩辊仅对外冲压缩床78加压，不直接对垂直滑动调节辊74加压的构造，从而防止了垂直滑动调节辊74内的轴承77的破损。在压缩操作中，由于可以在中心冲一侧向外冲施加压力，因而可能将来自压缩辊的压力有效地传递给成型材料。

此外，通过中心冲和外冲压缩辊接触部分(外冲压缩床78和中心冲压缩床79)的垂直分离，可以防止中心冲压缩辊和外冲压缩辊之间的干扰。

图6表示了当使用具有双重结构的冲时的上冲，并且实际上下冲也具有双重结构。当下冲也具有双重结构时，其与上冲的区别在于：插入到冲模中的下冲的顶端更长一些，并且为了区别上冲和下冲的活动，调节冲的活动的部分(冲模内部空间等)是不同的。

如图11所示的另外一种可用于本发明的双重结构的冲是一种反向控制中心冲和外冲活动的冲。即该冲通过垂直滑动控制辊和轨道来控制该中心冲的活动并通过冲底部分(与外冲压缩床80相同的部分)和轨道来控制该外冲的活动。这种如图7所示的冲的特征还在于在其外冲上的开口(外冲开口部分85)，与中心冲是一体的中心冲压缩床81和中心冲垂直滑动控制辊82从该开口突出。关于这种冲，除了对中心冲和外冲活动的反向控制外的所有细节都与图6所示的冲相同，所以略去对其的解释。此外，由于在外冲中有开口部分，所以担心发生由于粉状颗粒的粘着和混合而造成的摩擦问题，所以这种冲不是优选的冲结构。(省略了对一些数字说明的解释)

接下来对与本发明制造有核成型品的方法的第一个实施例相应(图1)的作为本发明制备有核成型品的装置，即旋转式压塑机的各部分即该装置的各种过程进行详细解释。是在图9和10，如果需要的话还有图1的基础上进行解释的。在这种装置中用粉状颗粒作为成型材料。

如图9所示，按照旋转方向的顺序，在旋转台1的顶端装有粉状颗粒给料部分8、9、10，粉状颗粒填充部分11、12、13，粉状颗粒刮平部分14、15、16，压缩成型部分17、18、19、20，粉末颗粒残余物除去部分21、22和成型物取出部分23。

如果根据所供给粉状颗粒的种类单独对各种机构进行解释，该粉状颗粒给料部分(图9中的8、9、10)可被分成第一外层OP1的粉状颗粒给料部分8、核NP的粉状颗粒给料部分9和第二外层OP2的粉状颗粒给料部分10；粉状颗粒的给料是通过粉状颗粒从填充有各种类型粉状颗粒的给料斗24、25、26中的自然落下或通过定量给料机(未表示出)来完成的。

接下来，通过粉状颗粒给料部分供给的各种类型的粉状颗粒被送至填充粉状颗粒的部分(图9中的11、12、13)。用于填充粉状颗粒的部分是用于分别将用于第一外层OP1、核NP和第二外层OP2的粉状颗粒给料到第一外层空间201A、核空间202A和第二外层空间203A内的部分(参见图1)。通过核体供料部分而供给的不同类型的粉状颗粒被以固定的量放在给料盘27、28、29中，该给料盘具有存储粉状颗粒及供给粉状颗粒的双重功能。然后，通过位于框架34上的降低装置30、31、32来降低下中心冲5A或通过位于下外冲轨道36上的降低装置33来降低下外冲5B，将存储在开口给料盘27、28、29中的粉状颗粒导入到第一外层的空间201A、核的空间202A和第二外层的空间203A中(参见图1)。

详细地说，填充第一外层粉状颗粒的过程是通过降低下中心冲5A而在位于旋转台1上的第一个开口给料盘27中进行的(图1A和1B)。此处，通过使用下冲垂直滑动控制辊73，下外冲5B使为使得下外冲的顶端与旋转台1平齐而设置的下外冲轨道36移动，从而将下外冲与旋转台1维持在相同的高度上。另一方面，下中心冲5A通过与旋转台的运动相关联而运动的下中心冲底部37，使设置在框架34上的下中心冲轨道35移动。此外，使用位于下中心冲轨道上的第一中心冲降低装置30调节至规定的位置。因此，用于第一外层OP1的粉状颗粒就被导入到位于下外冲5A上方并被下外冲5B所环绕着的空间201A内。

接下来进行的是用与仅通过降低下中心冲5A而进行的第一外层OP1的填充相类似的方法进行的在旋转台1上的第二开口给料槽28内的核NP的粉状颗粒填充过程(图1E和1F)。此处，通过使用下外冲滑动控制辊73，下外冲5B使为使得下外冲5B的顶端与旋转台1平齐而设置的下外冲轨道36移动，从而将其高度与旋转台维持在固定的水平上。另一方面，将第一外层暂时成型物保持在下中心冲上端面7A上的下中心冲5A用与旋转台的运动相关联而运动的下中心冲底部37，使位于框架34上的下中心冲轨道35移动。此外，用位于下中心冲轨道35上的第二中心冲降低装置31来降低下中心冲5A。从而将核NP所用的粉状颗粒导入到位于第一外层暂时成型物上方并被下外冲5B所环绕着的用于核的空间202A内。

接下来进行的是通过降低保持有暂时成型的第一外层OP1和核NP的下中心冲5A和下外冲5B而进行的或仅通过降低下外冲5B而进行的在位于旋转台1上的第三个开口给料槽29内的第二外层OP2的粉状颗粒给料过程(图1I和1J)。其中，通过使用位于下外冲轨道36上的下外冲降低装置33来降低下外冲5B。此外，下中心冲5A使用其活动与旋转台的活动相关联的下中心冲底部37使下中心冲轨道35移动，并且然后用位于下中心冲轨道35上的第三个中心冲降低装置32将其降低。因此，通过降低下中心冲5A和下外冲5B或仅仅降低下外冲5B而将用于第二外层OP2的粉状颗粒导入到位于冲模3中的第一外层OP1和核NP上及其周围的用于第二外层的空间203A内。

在图10中，第三个开口给料槽29印刷的比其它开口给料槽大，但这只是为了表示的更清楚。此外，除了开口给料槽外，还可以使用搅拌给料槽，该给料槽是通过使用搅拌叶片而产生的力将粉状颗粒填充到冲模中。(这种搅拌给料槽位于与开口给料槽相同的位置上；在图中并未表示出来)。

接下来，在粉状颗粒填充部分中将粉状颗粒填充到冲模内，并使冲进入到粉状颗粒的刮平部分(图9中的14、15、16)中。粉状颗粒刮平部分将如上所供给的第一外层OP1所用的粉状颗粒、核NP所用的粉状颗粒及第二外层OP2所用的粉状颗粒调节为固定量。即该部分使用下外冲轨道36和下中心冲轨道35，将下中心冲5A或下中心冲5A和下外冲5B升高至固定的位置上，从而可以使用刮平板38、39、40刮平从指定部位溢出的多余的粉状颗粒并将其除去。

详细地说，用于第一外层OP1的粉状颗粒的刮平是用与位于旋转盘1上的第一开口给料槽27相连的刮平板38来完成的。其中，通过将下中心冲5A升至固定的位置上而使下外冲5B的顶端位于与旋转台相同的平面上，使填充于第一外层空间201A内的用于第一外层OP1的粉状颗粒的残余物从这一空间中溢出。接下来，将溢出的用于第一外层OP1的粉状颗粒用与开口给料槽27相连的刮平板38刮去并将所填充的用于第一外层OP1的粉状颗粒刮平到固定的量(在图1B前后)。

接下来，用与旋转台1上的第二开口给料槽28相连的刮平板39来完成用于核NP的粉状颗粒的刮平，所用方法与第一外层中所用方法相同。其中，通过将下中心冲5A升至固定的位置上而使下外冲5B的顶端位于与旋转台1相同的平面上，使填充于核空间202A内的用于核NP的粉状颗粒的残余物从该空间中溢出。接下来，将溢出的用于核NP的粉状颗粒用与开口给料槽28相连的刮平板39刮去，从而将所填充的用于核NP的粉状颗粒刮平到固定的量(在图1F前后)。

然后，用与旋转台1上的第三开口给料槽29相连的刮平板40来完成用于第二外层OP2的粉状颗粒的刮平，所用方法与第一外层和核中所用方法相同。其中，通过将下中心冲5A或下中心冲5A和下外冲5B升至固定的位置上而将被下中心冲5A和下外冲5B所支持的第一外层和核的暂时成型物推入到被供给到冲模3中的开口中的用于第二外层OP2的粉状颗粒中，并使得用于第二外层OP2的粉状颗粒的残余物溢出。然后，将溢出的用于第二外层OP2的粉状颗粒用与开口给料槽29相连的刮平板40刮去，从而将所填充的用于第二外层OP2的粉状颗粒刮平到固定的量(在图1K后)。

接下来，在粉状颗粒刮平部分填充有的固定量的粉状颗粒的冲模和冲进入到压缩成型部分(图9中的17、18、19、20)。通过使用被框架34所支撑的压缩辊(44至51，67至70)，该压缩成型部分可完成以固定的量被供给到固定部位上的第一外层OP1的粉状颗粒、核NP的粉状颗粒和第二外层OP2的粉状颗粒中的单独任何一种或其组合(包括暂时成型物)的暂时压缩或主压缩。

详细地说，该用于第一外层OP1的粉状颗粒的初步压缩或第一外层OP1的暂时成型物和用于核NP的粉状颗粒的初步压缩是通过上中心冲4A和下中心冲5A的压缩活动来完成的。其中，通过使用位于上中心冲轨道52上的上中心冲降低凸轮41、42来降低上中心冲4A，优选地，同时通过位于上外冲轨道56上的上外冲降低凸轮53、54来将上外冲4B降低到固定的位置上，并使上中心冲4A的顶端插入到被下中心冲5A和下外冲5B所围绕的冲模3内的空间中。这样，通过垂直限制填充于固定位置上的第一外层OP1的粉状颗粒或第一外层OP1的暂时成型物和核NP的粉状颗粒并用上部初步压缩辊44、46和底部初步压缩辊45、47对其进行压缩，执行了暂时成型材料的成型步骤。(图1C、图1G)此外，虽然不是优选，但是还可省略由第一外层OP1粉状颗粒初步压缩形成成型物的最初部分。

接下来，第一外层OP1和核NP的暂时成型物和第二外层OP2的粉状颗粒的预压缩(暂时压缩)是通过上中心冲4A及上外冲4B(上冲)和下中心冲5及下外冲5B(下冲)的压缩作用来完成的。为了使上中心冲4A和上外冲4B插入到冲模3中，用位于上中心冲轨道52上的上中心冲降低凸轮43和位于上外冲轨道56上的上外冲降低凸轮55来将上中心冲4A和上外冲4B降低到固定的位置上，然后将其顶端插入到冲模3中，第一外层OP1的暂时成型物和核NP及第二外层OP2的粉状颗粒的暂时成型物被垂直限制，并通过使用上中心冲的预压缩辊48、上外冲的预压缩辊67、下中心冲的预压缩辊49和下外冲的预压缩辊68而完成其初步压缩成型。

在预压缩(暂时压缩)后所进行的主压缩是一种用上中心冲的主成型辊50、上外冲的主压缩辊69、下中心冲的主压缩辊51和下部外层中的主压缩辊70来完成的初步压缩成型物的压缩成型步骤。(图1M)此外，虽然不是优选，但可省略掉第一外层OP1及核NP的暂时成型物和第二外层OP2的粉状颗粒的预压缩而仅仅进行这种主压缩操作。

接下来，除去粉状颗粒残余物的部分(图9中的21、22)位于第一外层OP1或核NP的粉状颗粒的初步压缩部分之中或紧接其后。如图1所示，在暂时成型步骤中或紧接初步成形之后，以下外冲5B的顶端与旋转台1处于相同的平面上的方式保持下外冲5B，并且优选将上中心冲4A插入到位于下外冲5B内的空间内，将仍存留在下外冲上端面7B上的第一外层OP1的粉状颗粒57A和核NP的粉状颗粒57B通过压缩空气的喷射和吸引来清除掉。

详细地说，使如图1所示的下外冲5B的上端面7B与如图13所示的最终成型品周缘的边缘76(斜角)相配，并且在该部分中残留下了粉状颗粒残余物57(57A、57B)。这些粉末颗粒残余物57不能通过位于旋转台1上的开口给料槽和搅拌给料槽的刮平板38、39来刮平除去，当不能除去该粉状颗粒残余物时，可能会担心存在第一外层OP1用的粉状颗粒与核NP用的粉状颗粒间的污染以及核NP用的粉状颗粒与第二外层OP2用的粉状颗粒间的污染。为此，在初步压缩成型操作之后，通过使用位于旋转台1上的第一粉状颗粒残余物除去装置21和第二粉状颗粒除去装置22来除去该粉状颗粒残余物57(57A、57B)(图1D和1H)。如图12中所示的粉状颗粒残余物除去机构被安装于旋转台上与旋转台旋转方向所平行的方向上，以便于向冲模四周和冲上加压，该装置由喷射压缩空气的喷嘴60和带有吸入开口59的吸入盒58、61所组成，其中所说的喷嘴从四周向冲模的表面喷射压缩空气，带有吸入开口的吸入盒吸入粉状颗粒残余物。用于喷射压缩空气的喷嘴60向冲和冲模四周喷射压缩空气，通过位于冲模附近的吸入开口59吸入粉状颗粒残余物，使得粉状颗粒残余物57不是向外部散播，而是被全部除去。这种除去粉状颗粒残余物的装置是用于除去本发明的粉状颗粒残余物的装置。此外，在一些情况下可略去该除去粉状颗粒残余物的装置。尤其是在制造具有扁平表面的成型品时，由于外冲的表面也是扁平的，所以不需要该除去粉状颗粒残余物的装置。

最后将所得的成型品送到用于将排到成型机外的产品取出的单元(图9中的23)内。安装这种用于取出产品的装置以便于取出制得的产品，用下中心冲5A和下外冲5B将该产品升高并上推，然后用刮刀71将其引导到斜槽72上。

详细地说，通过使用上中心冲升高凸轮62和上外冲升高凸轮63升高上中心冲4A和上外冲4B，并将其放在一定的位置使其沿着斜面，将这些冲的顶端从冲模3中取出；然后，使用下中心冲上推轨道66和下外冲上推轨道65，将上中心冲5A和下外冲5B向上推，将冲模3中的成型品64完全推出到冲模3外。此外，为了使得成型品的取出步骤变得更容易，优选将下外冲5B的顶端置于与旋转台的表面平齐的位置上，并将下中心冲5A推至比旋转台的表面稍高一点的位置上(图1N)。为了从旋转台1上取下，将该被推出的成型品64用刮刀71取下并将其引导到斜槽72上。从而将产品取出。

在图10中，在本发明的装置中，下列装置被用作使下中心冲和下外冲运动的手段：轨道(下外冲轨道36、下中心冲轨道35、上外冲轨道56、上中心冲轨道52)、下降机构(第一中心冲下降机构30、第二中心冲下降机构31、第三中心冲下降机构32、下冲下降机构33)、升高凸轮(上中心冲升高凸轮62、上外冲升高凸轮63)、下降凸轮(上中心冲下降凸轮41、42、43，上外冲下降凸轮53、54、55)、上推轨道(下中心冲上推轨道66、下外冲上推轨道65)和垂直滑动调节辊(下外冲垂直滑动调节辊73、上外冲垂直滑动调节辊74)、中心冲底部单元37和轴承77。此外，确保中心冲和外冲压缩操作的手段是如图6所示的装置：压缩辊(上部暂时压缩辊44、46、底部暂时压缩辊45、47、用于上中心冲的预压缩辊48、用于上外冲的预压缩辊67、用于下中心冲的预压缩辊49、用于下外冲的预压缩辊68、用于上中心冲的主压缩辊50、用于上外冲的主压缩辊69、用于下中心冲的主压缩辊51、用于下外冲的主压缩辊70)和外冲压缩床78和中心冲压缩床79。而且这些装置不仅包括装置本身的因素，而其还包括冲的因素。

正如已经在关于冲的部分中进行的解释，除了如图10所示的通过垂直滑动控制辊和轨道控制外冲的活动和通过中心冲底部单元和轨道(与图6中的冲相应的轨道)控制中心冲的活动的手段外，在使中心冲和外冲开始活动以及确保中心冲和外冲的压缩操作的方法中，如图11所示的通过垂直滑动控制辊和轨道控制中心冲的活动和通过冲底部单元和轨道控制外层活动的方法也是可能的。如前所述并如图7所示，为了完成后面所说的方法，必须在外冲上安装一个开口部分，所以它们可能会引起诸如由于粉状颗粒的混合而导致的摩擦问题，因此将前一种方法作为优选的方法。

此外，与图10一样，图11与本发明制造有核成型品的方法的第一个实施例(图1)相应。其中冲的活动是以与图10的方法相反的方法进行控制的，因此有一些部件具有不同的名称，但是基本的结构同图10中的相同，所以省略了对其名称和符号的解释。图11中的有关与图10中的部件具有不同名称的部件，由于反向控制，所以该部件的符号是在图10的相应部件的符号后面加上了一个C。

在用制造本发明的有核成型品的装置制造具有多个核的成型品的情况下，取决于核的数目和将核彼此分开的外层的数目，在同一旋转台上具有完成从核或外层给料步骤到成型步骤的部分和用于除去粉状残余物的单元。即，在图9的旋转台上，具有除去粉状颗粒残余物的单元的同时，还安装有完成从核给料步骤到成型步骤的必要数目的部位。

用于本发明制造有核成型品的方法的第二个实施例(图3)中的装置与用于第一个实施例中的进行了详细说明的装置基本相同。不同之处在于使冲活动的手段不同、用于压缩的手段不同以及在第二个实施例中除去粉状颗粒的单元只有一个。此外，用于本发明制造有核成型品的方法的第三个实施例(图3)中的装置与用于第一个实施例和第二个实施例中的装置基本相同。

在前面已经对本发明涉及的制造有核成型品的方法和用于实施该方法的装置进行了说明，但是从这儿开始将对用本发明的制造有核成型品的方法和装置制造出的具体的成型品进行说明。

本发明中的成型性可通过硬度和磨损性等进行定义。其中，在硬度低于3kg或磨损度在每100转1％以上的情况下，将成型性定义为低成型性，将具有低成型性的成型品定义为不合格的成型品。

此外，在制造医药品制剂的技术领域中，“磨损度”指的是成型品剂在搬运过程中耐受震动和冲击的能力以及耐受随后的包衣过程的能力，通过用带有旋转筒的磨损度测定仪测定片剂重量的降低量就可以对该能力进行测定。更具体地，参考日本药典13，第二版修订附录中的“片剂磨损度测定方法”(与USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)，将带有电机的圆筒设定在每分钟24至26转的转速，测定一定累积转数前后的片剂重量，计算出与开始试验时的片剂重量相比的片剂重量下降百分比称为磨损度。本发明中的磨损度是通过改变累积旋转数进行测定的。

接下来的片剂硬度是评价片剂硬度的一个指标。测定片剂硬度的试验方法包括非破坏性试验法和破坏性试验法，其中在非破坏性试验法中通过超声波来测定动力学弹性率，所说的破坏性试验法如压缩破坏试验、拉伸试验、冲击试验等。在药品和食品领域中，更常用的是使用压缩破坏试验法。本说明书中的“硬度”指的是通过压缩破坏试验法测定的硬度。压缩破坏试验法是通过在片剂的两侧沿着径向的方向加压而测定片剂断裂前的压力。即它是一种由片剂断裂面上的粘合力来表示片剂成型性的方法。

下面，在本发明的说明书中，术语“主要成分”包括在医药产品领域中的活性成型材料(有效的成型材料，主要成分)和食品领域中的主要成分；所有除主要成分外的在医药制造技术中通常被用作供给剂的其它成型材料被统一称为“赋形剂等”，包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防凝聚剂等。

本发明的有核成型品的特征在于它们是由一体成型的核部分和外层部分所组成的。其中一体成型指的是使用一组冲和一个冲模，通过一系列步骤而制成的压缩成型品。传统的有核成型品是通过预先用另一台成型机使核成型，然后在有核成型品的成型步骤中将其中途加入的方法进行制备的。为此，一体成型有着相反的含义。

在本发明的有核成型品中，成型性差的成型材料和成型性好的成型材料的分布可以不均匀，即，可制备出一个成型性仅限于外层，而在核中成型品是不完全的有核成型品。这里的不完全成型品，如上所定义的那样，是具有低于3kg硬度的成型品或磨损度高于每100转1％的成型品。在本发明的有核成型品中甚至可进一步降低核的成型性，以致制造出核的硬度低于2kg或磨损度高于每25转1％的有核成型品。还可进一步降低核的成型性，以致制造出核的硬度低于1kg或磨损度高于每25转5％的有核成型品。外层的成型能力是决定整个成型品成型性的关键，所以其硬度高于3kg且磨损度低于每100转1％时，整个有核成型品的成型就没有问题。

例如，在药品和食品领域中，主要成分的成型性一般很差，在本发明的有核成型品中，可在核中加入更多的成型性差的主要成分，同时外层的大部分中加入了成型性好的赋形剂。即，可制备出一种核包含80％以上的主要成分和20％以下的赋形剂以及外层包含20％以下的主要成分和80％以上的赋形剂的有核成型品。

还可制作出一种有核成型品，其中，在所有的主要成分都被成型成核后，核中的赋形剂的量低于20％或低于10％，并且仅仅用成型性好的赋形剂制成外层。此外，还可制备出一种有核成型品，其中，成型品的核仅仅由成型性差的主要成分组成，或由主要成分和润滑剂(包括能产生类似润滑剂作用的赋形剂)组成，或由主要成分和防凝聚剂(包括能产生类似防凝聚剂作用的赋形剂)组成，或由主要成分、润滑剂和防凝聚剂组成，即核部分仅由主要成分组成，不包含改善成型性的赋形剂的有核成型品。这样，也可以改善活性成分的崩解性或溶解性。

由于本发明中的有核成型品是通过一体成型的方法制备的，不存在传统的有核成型品所存在的核定位偏差的问题，所以可制备出很薄的外层，并且在不同的成型品间没有参差不一。因此可制备出所有部分的厚度低于1mm或甚至低于0.9mm的外层，并且能大批量生产这种有核成型品。即当本发明的有核成型品是作为多个集合体被取走时，本发明的有核成型品的有用性更为明确，它们可表现为有核成型品集合体，其中所有部分的外层厚度低于1mm或甚至低于0.9mm。薄的外层有助于成型品的小型化。这里的外层是由中心冲和冲模间的间隙(外冲顶部的厚度)所决定的部分，被定义作为成型品侧面上的外层部分，形成于与成型品径向平面垂直的平面上(与加压方向垂直的平面)(图13，80)。即使在现有技术中成型品外层的垂直部分的厚度也可以通过所供给的粉状颗粒的量来控制，因此本发明的优越性在于可通过外层的厚度来降低成型品的厚度。

在本说明书中集合体表示大规模制备的许多成型品。详细地说，该集合体可包括例如多于100个成型品和在一些情况下多于1000或多于10000个成型品。

下面对本发明的有核成型品在药品和食品领域中的应用进行详细说明。

只要其易于把持和吞咽，对本发明的有核成型品的形状并没有严格限制，但是在医药产品领域优选圆形或椭圆形。

由于各成型品之间有差异，所以本发明的有核成型品的大小也不统一，只要其易于吞咽，例如在圆形片剂的情况下，其应具有低于13mm的直径，一般具有4mm至13mm的直径，优选5mm至11mm的直径。但是，当制备咀嚼的成型品时，应当对其形状和大小进行估计以确保其能放入到口腔内并易于咀嚼，例如在圆形片剂的情况下，其大小应为直径低于25mm，一般直径在4mm至25mm之间，并且优选6mm至16mm之间的直径。

至于核部分的大小，为了防止整个成型品尺寸的增加，优选制备尽可能小的核，但是为了更顺利地完成核的成型过程，优选不要制备得太小。最后，在圆形片的情况下，核的直径应当在2mm至11mm之间，优选3mm至9mm的直径。但是，当制备咀嚼成型品时，核的大小例如在圆形片的情况下应当具有低于23mm的直径，其直径一般在2mm至23mm之间，优选4mm至14mm的直径。

核的形状取决于中心冲的形状，但是一般而言其与有核成型品的形状一致。

压缩覆盖层的厚度与核的大小有关，应为低磨损度，并且具有维持成型品形状的能力，通常在1mm至2.5mm之间，但是，在这种一体成型方法中，其可低于1mm，或甚至低于0.9mm。但是，当制备咀嚼成型品时，由于最好不要将其硬度增加至超过需要的程度，所以优选将压缩覆盖层制备得尽可能薄，但具有足够的能使其具有低磨损度并能维持该成型品的形状。

应该选择能维持有核成型品形状、并能被口服的成型材料作为压缩覆盖层的成型材料。没有特殊限制，但最好使用两种或多种成型性好的成型材料的组合物。下面的赋形剂和粘合剂是具有良好的压缩成型性的成型材料：结晶纤维素、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、粉状氢化麦芽糖淀粉糖浆、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁(上面的都是赋形剂，下面的是粘合剂)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、α淀粉、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、阿拉伯树胶、支链淀粉(pullulan)等。其中，优选结晶纤维素和山梨醇。

在本发明的有核成型品的压缩覆盖层和核中，可使用常用于药品技术中的不同类型的供给剂，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防聚集剂等(合起来定义为“赋形剂等”)。这些供给剂可以一定的量被应用，该量在药品制造技术领域的常用量范围内。但不用于医药和食品的成型材料则有所不同。

赋形剂和粘合剂被认为是具有良好的压缩成型性的成型材料。作为崩解剂，可以使用羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素钙(cross-carmellose calcium)、低取代度的羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等；作为润滑剂和防聚集剂，可以使用硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、含水二氧化硅等。

对占本发明的有核成型品主要部分的药物活性成型材料没有特别的限定，只要它们能口服给药，但下面的物质可作为强效的药物：中枢神经系统药物、循环器官药物、呼吸器官药物、消化器官药物、抗生素及化疗药物、代谢系统药物、维生素、抗酸剂等。可使用这些药物中的一种、两种或更多种。这些活性成型材料大多具有很差的成型性，因而不能单独成型。

对占本发明的有核成型品主要部分的功能型食品成型材料没有特别的限定，只要它们能被口服使用。下面的成型材料可作为功能型食品成型材料：影响身体状况节律调节的成型材料、影响生物防御的成型材料、影响疾病预防的成型材料、影响疾病恢复的成型材料和影响老化抑制的成型材料。可使用这些活性食品成型材料中的一种、两种或更多种。

对占本发明的有核成型品主要部分的一般食品成型材料没有特别的限定，只要它们能被口服使用。作为相关的食品，可举出糖果类和调味剂类。

这些药物活性成型材料、功能性食品成型材料和一般的食品成型材料(所有这些被定义为“主要成分”)主要被包含于本发明的有核成型品的核中，如果需要的话，它们中的一部分也可以被供给到作为外层的压缩覆盖层中。这些核中的主要成分的配合量可以根据在药品和功能性食品中所用的活性成型材料的有效剂量来决定。对于一般性食品成型材料而言也一样，并没有特殊的规定，但是配合量一般为核质量的30至100％，优选的量为核质量的60至100％。

此外，核和压缩覆盖层中的成型材料可以以其原样被应用，但是，也可根据常规方法对前面的成型材料进行造粒，将该粉状颗粒进行调整，然后应用。用粉状颗粒与粘合剂将药物活性成型材料、功能性食品成型材料和一般性食品成型材料覆盖到惰性载体上。

下面是对本发明的产品在电子元件、农业化学、卫生产品等领域中的应用的简单说明。

在这些情况下，与在药品和食品领域中的情况不同，在药品和食品领域中有核成型品的大小和形状及核的大小和形状应当使得该产品能被放入口腔内，对该有核成型品的大小和形状及核的大小和形状甚至于所使用的冲的形状没有特殊的限制，而在这些情况下，在进行制备时其大小和形状应当与有核成型品的功能和目的相适应。在维持成型性的范围内，压缩覆盖层的厚度也是同样的情况。对核的成型材料也没有任何特殊限制，可以使用适用于该有核成型品的功能和目的的任何材料。

下面，通过实施例对本发明的有核成型品进行详细的说明。试验例1[制备例1]

向内径为8.5mm、外径为10.0mm的具有扁平的可加压边缘的双重结构的冲的表面涂布少量的硬脂酸镁(由太平化学产业社制造)，当下中心冲处在较低的位置上时，向位于下中心冲上方并被下外冲所环绕着的空间内供给15mg的结晶纤维素(由旭化成社制造：AvicelPH-101)；然后使上中心冲和下中心冲相向移动并通过手动进行压缩至表面变平的程度。接下来，当下中心冲位于较低的位置上时，向位于上述结晶纤维素的暂时成型物上方并被下外冲所环绕着的空间内加入300mg的抗坏血酸(由MercK Japan制造：L-抗坏血酸晶体)；然后使上中心冲和下中心冲相向移动并通过手动进行压缩以便于维持成型形状。接下来，当底层位于较低的位置上时，向冲模中由结晶纤维素和抗坏血酸所制成的成型品的上面和周围的空间内加入剩余的60mg结晶纤维素(由旭化成社制造：Avicel PH-101)并使得抗坏血酸初步成型物被完全包围在结晶纤维素中；然后用手动油压机(由岛津制作所制造：SSP-10A)使上中心冲和下中心冲相向移动，并用约1.4吨的压力压片。该片剂的片剂重量为每片375mg，片厚为3.40mm，外层厚度为0.75mm。[比较制备例1]

称取375mg的抗坏血酸(同上)并将其填充到冲模中，然后用直径10.0mm、具有扁平边缘，上冲和下冲的表面涂有硬脂酸镁(同上)的冲及旋转压片机(由烟铁工所社制造：HT-AP18SSII)，通过向冲施加约1.4吨的压力来手动压片。片剂重量为每片372mg，片厚为3.40mm。[比较制备例2]

用微型的V型混合器(由筒井理化学机器社制造)，使旋转100转，将150g的抗坏血酸(同上)和37.5g的结晶纤维素混合。称取375mg的混合物并将其填充到冲模中，然后，用直径10.0mm、具有扁平边缘，上冲和下冲的表面涂有硬脂酸镁(同上)的冲及旋转压片机(同上)，通过向冲施加约1.4吨的压力来手动压片。片剂重量为每片374mg，片厚为3.41mm。[磨损度评价1]

参照日本药典13，第二版修订附录中的“片剂磨损度测定方法”(与USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)，使用带有电机的圆筒(ELECTROLAB：EF1-W)对制备例中的片剂和比较制备例中的片剂的磨损度进行评价。用测定破坏强度的装置(由富山化学社制造)测定片剂的硬度。结果如表1所示。

[表1]

样品	圆筒的累积旋转数					片剂的硬度(kg)
							25	100	250	375	500
	制备例1	0.00	0.03	0.05	0.05							0.08	3.8
比较制备例1						9.28	-	-	-	-	0.7
	比较制备例2	0.05	0.91	4.09	5.89							7.91	3.9

^*在列中的数字表示磨损度。单位为百分比。

^*“-”表示不能测定。

从表1中可以清楚的看出，当圆筒的累积旋转数超过25时，比较制备例1的含抗坏血酸的片剂破裂并且无法测定其磨损度，这表明抗坏血酸是成型性极差的成分。可以推测制备例1的核部分的成型性也很差。在该片剂的硬度上也可以观察到相同的趋势。

虽然制备例1和比较制备例2包含同样量的成型性极差的抗坏血酸，并且赋形剂成型材料的量和类型也相同，但是磨损度结果却相差很大。虽然在制备例1中即使在圆筒转500转后磨损度仍几乎看不出来，但比较制备例2中的片剂重量的8％都被磨损。从上述结果可以清楚的看出，当低磨损度和成型性差的成型材料成型时，如果成型品与制备例1中的相同，磨损度就可以得到显著改善。试验例2

试验例1所得的结果表明制备例1的片剂具有极佳的磨损度。对用于制造普通片剂(与比较制备例2中相同)的传统方法中的抗坏血酸和结晶纤维素的配合比例进行了评价，其比例可使之获得与制备例1中相同的磨损度而片剂重量不变。[比较制备例3]

用微型的V型混合器(由筒井理化学机器社制造)，使其旋转100转，将131.5g的抗坏血酸(由MercK Japan制造：L-抗坏血酸晶体)和56g的结晶纤维素(由旭化成社制造：abisel PH-1)混合。称取375mg的混合物，并将其填充到冲模中，然后用直径为10.0mm、具有扁平边缘，上冲和下冲的表面涂有硬脂酸镁(由太平化学产业社制造)的冲及旋转压片机(由烟铁工所社制造：HT-AP 18SSII)，通过向冲施加约1.4吨的压力来手动压片。片剂重量为每片374mg。[比较制备例4]

用微型的V型混合器(同前)，使其旋转100转，将112.5g的抗坏血酸(同上)和75mg的结晶纤维素(同上)混合。称取375g的混合物，并将其填充到冲模中，然后用直径为10.0mm、具有扁平边缘，上冲和下冲的表面涂有硬脂酸镁(同上)的冲及旋转压片机(同前)，通过向冲施加约1.4吨的压力来手动压片。片剂重量为每片375mg。[比较制备例5]

100转的速度用微型的V型混合器(同前)，使其旋转100转将93.7g的抗坏血酸(同上)和93.8g的结晶纤维素(同前)混合。称取375g的混合物，并将其填充到冲模中，然后用直径为10.0mm，具有扁平边缘，上冲和下冲的表面带有硬脂酸镁(同上)的冲及旋转压片机(同前)，通过向冲施加约1.4吨的压力来手动压片。片剂重量为每片375mg。[磨损度评价2]

用前面所述的磨损度评价1的方法对磨损度进行评价。结果如表2所示。

[表2]

样品	圆筒的累积旋转数					片剂的硬度(kg)
							25	100	250	375	500
	比较制备例280∶20	0.05	0.91	4.09	5.89							7.91	3.9
比较制备例370∶30						0.08	0.24	0.62	1.56	2.74	6.9
	比较制备例460∶40	0.00	0.05	0.16	0.21							0.32	11.5
比较制备例550∶50						0.00	0.05	0.03	0.05	0.05	16.5
	制备例180∶20	0.00	0.03	0.05	0.05							0.08	3.8

^*在列中的数字表示磨损度。单位为百分比。

^*在试验类型下面的为抗坏血酸：结晶纤维素的配合比例

表2显示在片剂重量相同时，为了得到与制备例1中相同的磨损度，用传统的方法进行制造(比较制备例2至5)时成型性差的抗坏血酸和改善成型性的结晶纤维素的比例应当为50∶50。即与用传统的方法制备的片对比，为了解决磨损度问题，必须降低片剂中抗坏血酸的量，而在用本发明的方法制备的片剂重量和磨损度都相同的片剂中(制备例1)，抗坏血酸的量可以是这种用传统的方法制备的片剂中的抗坏血酸量的1.6倍。从这一结果可以清楚的看出当抗坏血酸的量相同时，本发明的压缩包衣片可被制备得更小更轻。

从具有几乎相同的磨损度的制备例1的片剂重量和比较制备例5的片剂重量间的比较可以清楚的看出，尽管本发明的片剂(制备例1)的硬度不比需要的增加得更多，但其具有极佳的磨损度，所以本发明的片剂十分适合于咀嚼。试验例3

制备例的结果表明比较制备例1的片剂的成型性差且磨损度高。为此，对用传统方法制造的成型性差的压缩包衣片的制备进行了正面和反面的评价(比较制备例6)。压缩包衣片制造机(由烟铁工所社制造HT-AP33-C)的核供料机构不能用于制备比较制备例1中的片剂(在将核的片供给到冲模中时存在问题)，所以将片剂的形状改变为6.5mm直径普通R并且使用与比较制备例6同样的抗坏血酸。[比较制备例6]

用小型的V型混合器(由筒井理化学机器社制造)，使其旋转100转，将748g的抗坏血酸(由MercK Japan制造：L-抗坏血酸晶体)和2g的硬脂酸镁(由太平化学产业社制造)混合。将该混合物用旋转压片机(由烟铁工所社制造：HT-AP 18SSII)用6.5mm直径普通R的冲，在冲上施加约0.7吨的压力进行压缩并且随后将其制备成片剂。所制备片剂的片剂重量为每片101mg，硬度为0.3kg。在操作过程中有一些片剂破碎，并且不能测定磨损度。在给料过程中担心在冲模中和片剂的表面发生片剂的破碎和磨损，因此结论是用传统方法不能制备压缩包衣的片剂。[结论]

当压缩包衣的片剂的成型性差时，在供料过程中存在片剂的破碎和磨损问题，所以不能用传统的方法来制备压缩包衣的片剂。试验例4

试验例3显示了当仅用抗坏血酸作为核的成分时，由于核的成型性不足，所以不能用传统的制备片剂的装置(由烟铁工所社制造：HT-AP33-C)来制备片剂。用牛磺酸作为压缩包衣片剂的成分进行了相同的试验。[制备例2]

在内径为8.5mm、外径为10.0mm的具有扁平边缘的双重结构的冲的表面上涂布少量的硬脂酸镁(由太平化学产业社制造)，当下中心冲位于较低的位置上时，在位于下中心冲上方的被下外冲所环绕着的空间内加入30mg结晶纤维素(由旭化成社制造：abicell PH-101)；然后使上中心冲和下中心冲相向移动并手动压缩使表面变平。然后，当下中心冲位于较低的位置上时，在位于被下外冲所环绕着的结晶纤维素的暂时成型物上的空间内加入300mg牛磺酸(由岩城制药社制造：牛磺酸“Iwaki”氨基乙基磺酸)；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，以维持成型品的程度手动地完成初步压缩。接下来，当下中心冲位于较低的位置上时，在位于结晶纤维素和牛磺酸的暂时成型物上方和周围的空间内加入剩余的70mg结晶纤维素(同上)，使得牛磺酸的暂时成型物被完全包围在结晶纤维素中；然后用手动油压机(由岛津制作所制造：SSP-10A)使上中心冲和下中心冲相向移动，并用约1.4吨的压力压片。该片剂的片剂重量为每片393mg，片厚为3.92mm，外层厚度为0.75mm。[比较制备例7]

称取300mg的牛磺酸(同上)并将其填充到冲模内，用直径8.5mm、具有扁平边缘，并在上冲和下冲的表面涂有少量的硬脂酸镁(同上)的冲和旋转压片机(由烟铁工所社制造：HT-AP18SSII)，通过手动向每个冲上施加约1.5吨的压力来压片。片剂重量为每片299mg，其厚度为3.78mm。[磨损度评价3]

表3表明在圆筒的累积转数达到25之前，比较制备例7的包含牛磺酸的片剂就被全部破坏，所以不能测定其磨损度，这意味着牛磺酸是成型性十分差的成分。证实了片剂的硬度也具有相同的趋势。从这一结果可以清楚的看出在制备压缩包衣片剂的传统方法中核的成型性不好，因此不能提供仅由牛磺酸作组成的核。

与之相反，尽管核仅由成型性极差的牛磺酸所组成且与比较制备例7中的量相同，本发明制备例2的压缩包衣片剂却具有极佳的磨损度。

[表3]

样品	圆筒的累积旋转数					片剂的硬度(kg)
							25	100	250	375	500
	制备例2	0.00	0.25	0.51	0.76							0.76	4.1
比较制备例7						-	-	-	-	-	0.7

^*在列中的数字是以百分比为单位的磨损度。

^*“-”表示不能测定。

下面对作为本发明的有核成型品部分的带有多个核的成型品进行说明。

本发明具有多个核的成型品是具有多个核及一个外层的成型品，且外层中的核是一体成型。其特征之一是在成型品的压缩平面方向上垂直设置着多个核。这里的压缩平面是假定的垂直于冲的加压方向的承受压力的平面。垂直于成型品的压缩平面的方向与成型品的压缩方向相同。

多个核指的是两个核以上，通常是两个至几个核，可通过核成型步骤的简单重复(外层和核的重复成型步骤)来增加核。存在于成型品中的核不仅可以相连，而且还可以用外层将其分离开，或者甚至可制备相同成型材料的多个核以及不同成型材料的多个核。因此，在药品领域中，例如，可将具有副反应危险的两种或多种类型的成型材料分别放置于不同的核中。

具有多个核的成型品的另一个特征是核的位置统一且分布于特定的位置。用传统的方法也可以制备具有多个核的成型品，但是每一成型品的核的位置不同，所以不能大量生产核分布于特定位置上的具有多个核的成型品。因此，当将其制备成集合体时，具有多个核的成型品的用处就变得更加清楚，可使用表现为以核的统一和特定位置为特征的具有多个核的成型品的集合体。

因此，在本发明具有多个核的成型品中，该多个核分布于确定的位置，该外层可被制备的尽可能的薄，因此可使该成型品进一步小型化。

可将前面对本发明的有核成型品的解释不加改变的用于本发明带有多个核的成型品的解释。

下面将更详细地解释作为本发明的有核成型品部分的包含微囊和包衣颗粒的成型品。在本说明书中的微囊和包衣的颗粒一般被称为颗粒群并且定义为微囊型颗粒，原因是其低成型性、高脆度或被破坏而丧失了其特性、特征和功能。即微囊型颗粒包括各种包衣颗粒如微囊、无缝胶囊和微型软胶囊、微球、以及高分子包衣的颗粒、蜡包衣的颗粒、糖包衣的颗粒等等。在压片的高压力过程中可能丧失其活性的颗粒和能被制成单一功能单位的颗粒也属于微囊型颗粒，如包含醋酸成分的颗粒等也是微囊型颗粒。各种类型的包衣颗粒是在颗粒外面带有包衣的颗粒、在颗粒粒子中有一个核的颗粒、在颗粒粒子中有一个核且在该颗粒上有包衣的颗粒以及其目的是为了改善其控制释放能力、脂溶性、易溶性、耐热性、耐光性和稳定性及苦味的颗粒。

被用于该领域的微囊型颗粒通常具有低于3mm的粒径，优选低于2mm，并且更优选低于1mm。但是，如果它们是能作为功能单位的颗粒，则其直径不受任何限制。

本发明的有核成型品的结构特征在于包含微囊型颗粒的核部分和覆盖该核的压缩覆盖外层。这里的微囊型颗粒是多数聚集态的形式。优选外层不包含微囊型颗粒，而主要是成型性极佳的成型材料，这也就是说优选微囊型颗粒的全部量都应被包含在核内。外层可包含少量的微囊型颗粒，但是从含量均匀度的角度来看优选的是不包含。

本发明成功地制造了包含微囊型颗粒的成型品，其中成型性差的微囊型颗粒被不均匀地分布在核部分中，外层由成型性极佳的成型材料所组成，其中在成型品中含有大量的微囊型颗粒，由于在核的微囊型颗粒之间插入了成型性极佳的成型材料，从而基本上成功地改善了该成型品的成型性和磨损度。本发明还易于获得成型品的磨损度，用日本药典13，第二版修订附录中的参考信息“片剂磨损度测定方法”(与USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)中所描述的方法，其磨损度低于1％。通过尽可能的降低赋形剂的给料量确保了成型品的小型化。此外，由于本发明的有核成型品的包含微囊型颗粒的核分布于特定的位置，没有偏差，所以外层可以被制备得非常薄，这也有助于成型品的小型化。

详细的说，在本发明包含微囊型颗粒的有核成型品中，成型性主要取决于外层的成型材料，所以在外层中主要使用成型性极佳的成型材料。此外，通过在核的微囊型颗粒中插入成型性极佳的成型材料，即通过在核中单独地加入成型性极佳的成型材料可确保核的成型性。为了确保核的成型性，在防止成型品尺寸增加的同时，核中成型性极佳的成型材料优选的加入量应为核中微囊型颗粒质量的10至120％。结果，甚至可用低压缩力制备成型性和磨损度极佳的成型品，不需为了确保成型性而进行微囊型颗粒的造粒。因此，其可避免如由于在造粒和压片过程中的外层压力而引起的微囊型颗粒或颗粒本身的损坏。

在本发明中所用的成型性极佳的成型品不受任何限制，但是优选的如果它们是在压片期间用低压缩力就能得到足够成型性的成型材料，则这些成型材料可被单独使用或结合使用，这类成型性极佳的成型材料与上面所描述的相同。

此外，在本发明包含微囊型颗粒的有核成型品中，不能使用传统的向冲模中加入混合的赋形剂和微囊型颗粒的方法，取代其的是可分别向冲模中加入微囊型颗粒和成型性极佳的成型材料如赋形剂的方法。因此，其可避免如微囊型颗粒和赋形剂的偏析问题。因此，本发明包含微囊型颗粒的有核成型品是成型品中的微囊型颗粒分布极为均匀的有核成型品，能被说成是包含微囊型颗粒的有核成型品的集合体，其特征为核中的微囊型颗粒的含量均一。这里的含量均一表示的是与第13次修订的日本药典中的一般测试方法中含量均一的实验方法相符合的含量。

对本发明包含微囊型颗粒的有核成型品的大小和形状并没有任何特别限制，只要它们能用冲进行制造即可，可以根据前面对有核成型品的说明进行制造并与其应用相符。对于核的大小和形状而言也一样，但是为了确保核的成型性，优选的不将核的尺寸制备得相对于整个成型品而言显得过大，即，不要使外层变得过薄。为了维持成型性，外层的厚度应在1mm以上。

下面通过实施例对用微囊作为微囊型颗粒进行详细的说明。片剂的物理性质、微囊的数量以及片剂色差的测定方法如下所述。[测定磨损度(％)的方法]

制备例和比较制备例进行的片剂磨损性评价是参考日本药典13，第二版修订附录中的“片剂磨损度测定方法”(与USP 24，General/information<1216>TABLET FRIABILITY相同)，用带有电机的圆筒(ELECTROLAB：EF1-W)进行的。将圆筒的转速设定在每分钟24至26转，测定一定累积转数前后的片剂重量，在开始试验前的片剂重量基础上计算出的片剂重量下降的百分比被称为磨损度。[测定微囊含量(％)的方法]

微囊的含量是通过测定微囊的重量而计算出来的。首先，精确测定片剂或混合物，然后用乙醇将该片剂或混合物用48目筛进行筛分，仅将微囊分离出来。然后将分离出来的微囊干燥并进行精确测定，用该微囊的重量除以前面所测定的片剂或混合物的总重量，计算出微囊含量的百分比。[片剂的色差(ΔE)]

片剂的表面和背面的色差是用色差仪(由MINOLTA制造：CM3500d)测定的。这种测定色差的方法是计算样品间的由ΔL^*、Δa^*、Δb^*所定义的差异，其中的符号代表的是在表色系L^*a^*b^*中的坐标L^*、a^*、b^*间的差异。结果为色差(ΔE^*ab)。下文中的(ΔE^*ab)将被略记为(ΔE)。[在压片过程中微囊有无破坏的评价]

判断微囊是否被破坏的检验是通过下面的方法进行的：使含有含维生素E(生育酚)的微囊成型，成型后维生素E立即渗出，目视观察片剂表面是否着色。试验例5

用片剂的磨损度作为指标，参照下面的制备例对片剂的成型性进行评价：本发明的制备例1M，其中微囊被夹在层形式的赋形剂间的压缩包衣片剂；比较制备例1M，通过微囊和赋形剂的物理混合而制备的片剂；比较制备例2，其中微囊被夹在层形式的赋形剂之间；比较制备例3，其中片剂被制备成微囊不被夹在层形式的赋形剂之间的有核成型品。[制备例1M]

向内径为6.0mm、外径为8.0mm的具有扁平边缘的双重结构的冲的表面涂布少量的硬脂酸镁(由太平化学产业社制造)，当下中心冲处在较低的位置上时，向位于下中心冲上方并被下外冲所环绕着的空间内供给30mg的乳糖和结晶纤维素的造粒产品(由MEGGLE制造：Cellactose80)；然后使上中心冲和下中心冲相向移动并通过手动进行压缩至表面变平的程度。然后，当下中心冲位于较低的位置上时，向位于乳糖和结晶纤维素的暂时成型物上方并被下外冲所环绕着的空间内加入30mg微囊(由理研维生素社制造：维生素E和C的小球)；然后使上中心冲和下中心冲相向移动并通过手动进行压缩至表面变平的程度。接下来，向关面成型的乳糖和微囊的暂时成型物上方、并被下外冲包围的空间内加入50mg乳糖和结晶纤维素的造粒产品；然后使上中心冲和下中心冲相向移动并以手动方式进行暂时压缩至表面变平的程度。接下来，向前一步所制得的暂时成型物上方的空间中加入剩余的30mg微囊；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，在随后的暂时成型步骤中使其获得维持一定成型性的程度，以确保其顺利转移。最后，当下冲位于较低的位置上时，在前一步骤所制备的暂时成型物的上方和周围的空间内加入剩余的60mg乳糖和结晶纤维素的造粒产品(由MEGGLE制造：Cellactose80)，使得由乳糖和结晶纤维素及微囊所组成的暂时成型物被完全包围在乳糖和结晶纤维素的造粒产品中，用手动油压机(由井内盛荣堂制造：3吨高压起重器)，在每单位面积的片剂上施加7.9kg/mm²(约每个冲上400kg)的压力进行压片。片剂的重量为每片197.1mg，片厚为3.54mm。维生素E没有渗出到片剂的表面上，所以证实了微囊的结构没有被破坏。[比较制备例1M]

称取60mg的微囊(同上)和140mg的乳糖和结晶纤维素的造粒产品(同上)，在一个带紧固件的小袋中进行手动混合后将其全部填充到冲模中。用直径8.0mm、具有扁平边缘，上冲和下冲的表面涂有少量硬脂酸镁(同上)的冲及手动油压机(同上)，在每单位面积的片剂上施加7.9kg/mm²(约每个冲上400kg)的压力来压片。片剂重量为每片194.6mg，片厚为3.52mm。维生素E没有渗出到片的表面上，所以证实了微囊的结构没有被破坏。[比较制备例2M]

用外径8.0mm、具有的扁平边缘，上冲和下冲的表面涂有少量硬脂酸镁(同前)的具有双重结构的冲，当下冲位于较低的位置上时，供给50mg的乳糖和结晶纤维素的造粒产品(同前)；然后使上冲和下冲相向移动，手动完成初步压缩至表面变平的程度。接下来，当下冲位于较低的位置上时，在位于冲模中的乳糖和结晶纤维素暂时成型物上方的空间内加入30mg的微囊(同上)；然后使上冲和下冲相向移动，手动完成初步压缩以使得该表面变得扁平。接下来，在位于由乳糖和纤维素及微囊所组成的暂时成型物上方的空间内加入40mg的乳糖和结晶纤维素的造粒产品；然后使上冲和下冲相向移动，手动完成压缩以使得该表面变得扁平。此外，在位于前一步所制得的成型物上方的空间内加入剩余的30mg微囊，然后使上冲和下冲相向移动，手动完成压缩以使得该表面变得扁平。最后，在位于冲模内的暂时成型物上方的空间内加入剩余的50mg的乳糖和结晶纤维素，用手动油压机(同前)压片，在每单位面积的片剂上施加7.9kg/mm²(约每个冲上400kg)的压力来压片。片剂重量为每片195.4mg，片厚为3.51mm。当将片剂从冲模中取出时，在片剂的表面(圆周面)上的微囊层有大裂缝，在用手将其取出时或取出之后，层坍塌。[比较制备例3M]

用内径6.0mm、外径8.0mm，具有扁平边缘，上冲和下冲的表面涂有少量硬脂酸镁(同前)的具有双重结构的冲，当下中心冲位于较低的位置上时，将55mg的乳糖和结晶纤维素的造粒产品(同前)供给到位于下中心冲上方并被下外冲所环绕着的空间中；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，手动完成初步压缩以使得该表面变得扁平。接下来，当下中心冲位于较低的位置上时，在位于乳糖和结晶纤维素的暂时成型物上方的被下外冲所环绕着的空间内加入60mg的微囊(同上)；然后使上中心冲和下中心冲相向移动，在下面的暂时成型步骤中使其获得维持一定成型性的程度，以确保其顺利转移。接下来，当下冲位于较低的位置上时，在冲模中位于前一步所制成的暂时成型物的上方和周围的空间内加入剩余的85mg的乳糖和结晶纤维素的造粒产品(同上)，使得该乳糖和结晶纤维素及微囊的成型物被完全包围在乳糖和结晶纤维素的造粒产品中，使上冲和下冲相向移动，用手动油压机(同前)压片，在每单位面积的片剂上施加7.9kg/mm²(约每个冲上400kg)的压力来压片。片剂重量为每片198.8mg，片厚为3.56mm。当将片剂从冲模中取出时，在片剂表面(圆周面)上的微囊层有大裂缝，在用手将其取出时或取出之后，该层坍塌。此外，在片剂表面的部分区域中有少量的微囊。[磨损度的评价]

磨损度试验的结果如表4所示。尽管制备例1M、比较制备例1M、比较制备例2M和比较制备例3M包含同量的成型性极差的成型材料，并且所用赋形剂的的量和种类以及所用压力都相同，但是，其磨损度却相差极大。与即使在圆筒旋转100转后仍然没有磨损性的制备例1相比，在比较制备例1M中大约有片剂重量10％的片剂被磨损。此外，在比较制备例2M和3M中，在片剂制造出来之后层立即发生毁坏，不能测定出所制备的成型品的磨损度。

[表4]

样品	圆筒的累积旋转数
					25	50	75	100
	制备例1M	0.00％	0.10％	0.25％					0.51％
比较制备例1M					0.77％	2.62％	4.27％	10.02％
	比较制备例2M	-	-	-					-
比较制备例3M					-	-	-	-

^*在列中的数字(％)表示磨损度。

^*“-”表示不能测定。

在比较制备例1M中磨损度增加的主要原因是片剂表面上微囊的剥落，在比较制备例2M中层坍塌的原因是不具备成型性的微囊分布到了成型品的外周部分上，该部分变得很脆，所以整个成型品的成型性下降。其次，在比较制备例3M中的层坍塌的原因是仅仅由外层不能支持大量不具备成型性的微囊。这些结果表明，成型有大量成型性差的微囊时，如果该有核成型品与制备实施例1M中的相似，则磨损度可被显著改善。试验例6

试验例5的结果表明，制备例1M的片剂具有极佳的磨损度。下面，通过制备普通片剂的常规方法制备包含大量微囊的片剂，并对片剂中微囊含量的均一性和其外观进行评价。[比较制备例4M]

用小型的V型混合器(由筒井理化学机器社制造)，使其旋转100转，将150g的微囊(同上)和345g的乳糖和结晶纤维素的造粒产品(同上)混合。然后向该混合物中加入5g的硬脂酸镁，再转50转进行混合。然后，从下层1个位置、中间层2个位置、上层3个位置对小型V型混合器的混合物进行取样，并将其用作测定微囊含量的样品。

用6.0mm普通R直径的冲和旋转式压片机(由菊水制作所制造：VIRGO518SSII AZ)，向每单位面积的片剂上施加10.6kg/mm²的压力(约每个冲300kg)，将混合物样品制备成片剂。这些片剂被用作比较制备例4M的样品。在压片过程开始(0分钟)、10分钟、20分钟、30分钟和压片过程结束(40分钟)时收集这些样品，大约制备了100片片剂样品。片剂的平均重量约为78mg，厚度约为3.8mm。在所有的样品中维生素E都没有渗出到片剂表面，证明微囊没有破裂。[含量均一性的评价]

根据本发明测定微囊含量的方法进行的含量均一性的评价结果如表5所示。表5清楚的表明，当连续用传统的方法制备包含大量微囊的片剂时，片剂中微囊的含量变化很大。即比较制备例4M的片剂中微囊的含量在压片的初始阶段下降，在相同过程的结束阶段上升。可推断这种含量上的改变遵循如下的模式：赋形剂中的微囊由于压片装置的振动和旋转而在上部分离，这也是为什么在压片过程的初始阶段赋形剂的量大，但是随着时间的推移，下部中的赋形剂消失，存在于上部的微囊被填充到冲模中的原因，也是为什么微囊含量增加的原因。此外，微囊含量的改变还与压片过程中压力的改变有关，很显然，完成连续稳定的压片过程是十分困难的。

[表5]

比较制备例4M的样品	1片中微囊的平均含量(％)	与混合物中平均含量的比(％)
			混合物	29.7±5.1	100
压片过程开始0分钟	34.8±2.0	116.9±7.2
			10分钟	19.1±1.9	64.2±6.2
20分钟	19.0±1.5	64.0±5.2
			30分钟	43.8±2.1	147.2±7.0
压片过程结束40分钟	43.0±0.9	144.7±2.9

^*在一片中微囊含量的理论值为30％。

^*混合物样品数n＝6，片剂样品数n＝3，±表示标准偏差。

在用于测定微囊含量的混合物中，与成型材料的理论量(30％)相比，不同位置间样品的含量在24.6到34.8之间变化，微囊含量的不均匀性已经变得十分明显。证明即使改变混合时间，也不能改善不均匀性(该数据未表示出)。

另一方面，在本发明中，在制造类似于制备例1M中的成型品时，不能使用传统的混合赋形剂和微囊然后将其供给到冲模中的方法，而代之以新的将微囊和赋形剂分别给料到冲模中的方法，这也是为什么不发生如微囊和赋形剂的偏析问题的原因。即含量均一性符合第13次修订版的日本药典中用于测定含量均一性的一般试验法。

从上面给出的结果可以清楚的看出，在用传统的物理混合法制备的片剂中，微囊的含量不均一，不能确保含量均一性。[片剂两面存在/不存在色差的评价]

用上述方法所测得的片剂两面的色差结果如表6所示。

[表6]

比较制备例4M的样品	一片的色差(ΔE)平均值
		压片过程开始0分钟	0.9±0.6
10分钟	0.6±0.3
		20分钟	1.1±0.6
30分钟	6.9±1.5
		压片过程结束40分钟	5.8±2.2

^*片剂样品数n＝3，±表示标准偏差。

该结果表明，当用传统的方法连续制备包含大量微囊的片剂时，在片剂的两面，换句话说在片剂的表面出现大量的微囊。一般而言，当色差值超过“3”时，色差就清晰可见，但是显然在压片过程结束时两侧的区别才显现出来(色差大于3)，这与前面所描述的含量改变有关。这种两侧的区别不仅产生了片剂的外观问题，而且还表明不具备成型性的微囊集中在片剂的表面，从而产生了微囊磨损的新问题。

另一方面，在本发明的成型品，如制备例1M所示的成型品中，由于如果使用本发明的方法时微囊不会出现在外冲，所以可以成功地避免现有技术中常常出现的如微囊从片剂剥离或片剂两侧出现微囊的问题。

至此，对本发明制造有核成型品的方法、其应用所必须的装置以及作为其产品的有核成型品都进行了详细解释，但是本发明的技术范围并不仅限于上面的实施形式。

本发明的效用可被概括如下：与将预先制备好的成型物作为核相比，由于能确保由成型材料一次性制备有核成型品，所以本发明不仅具有高产率，而且能够避免与核有关的麻烦以及可用其制备不均匀度极低的成型品和以高精度制备高质量的产品。

此外，在本发明中可制造有核成型品，其中的核是由不能用传统方法成型的成型材料组成的，还可用作医药产品领域中用于掩盖苦味、改善外观及控制溶出的薄膜包衣的替代方法。

Claims (25)

1.一种制备有核成型品的方法，该方法通过使用压缩成型手段而实施，该压缩成型手段包括排列于冲模的垂直方向上的上冲和下冲，至少上冲具有由上中心冲和环绕在该中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并能完成压缩操作。

2.如权利要求1所述的制备有核成型品的方法，其中

该方法通过使用压缩成型手段实施，其中所说的压缩成型手段包括上冲和下冲，下冲也具有由上中心冲和环绕在该中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并能完成压缩操作。

3.如权利要求1所述的制备有核成型品的方法，该方法包括：

分别供给核成型材料和外层成型材料的给料步骤；

核成型材料和/或外层成型材料压缩成型的压缩成型步骤；和

整个有核成型品压缩成型的压缩成型步骤。

4.如权利要求2所述的制备有核成型品的方法，该方法包括：

分别供给核成型材料和外层成型材料的给料步骤；

核成型材料和/或外层成型材料的压缩成型的压缩成型步骤；和

整个有核成型品压缩成型的压缩成型步骤。

5.如权利要求4所述的制备有核成型品的方法，该方法包括：

将外层成型材料供给到位于下中心冲上方的被下外冲所环绕的空间内的外层给料步骤1；

将核成型材料供给到位于上一个步骤所供给的外层成型材料上方的被下外冲所环绕的空间内的核给料步骤；

将前面步骤所供给的外层成型材料和核成型材料压缩成型的外层和核成型步骤；

将外层成型材料供给到冲模中前面步骤所形成的的外层和核成型物上方和周围的空间内的外层给料步骤2；和

外层和核成型物以及外层成型材料压缩成型的总体成型步骤。

6.如权利要求5所述的制造有核成型品的方法，其中

在外层给料步骤1后实施外层成型材料压缩成型的外层成型步骤。

7.如权利要求5所述的制造有核成型品的方法，其中

该有核成型品包含多个核，并且其中

该方法进一步包括在供给核成型材料的核给料步骤之后的外层/核重复给料步骤，该外层/核重复给料的步骤包括重复进行一次以上的核或外层给料步骤，该核或外层给料步骤包括将核成型材料或外层成型材料供给到位于前一步所供给的成型材料上方的被下外冲所环绕的空间内。

8.如权利要求7所述的制造有核成型品的方法，其中

在每次分别进行成型材料给料时都进行压缩成型步骤。

9.如权利要求7所述的制造有核成型品的方法，其中

该核包含作为核成型材料的微囊颗粒，并且其中

该外层/核重复给料步骤包括供给外层成型材料的步骤和其后所进行的供给作为核成型材料的微囊颗粒的步骤。

10.如权利要求6所述的制造有核成型品的方法，该方法包括以所提及的顺序进行步骤(a)、(b)和(c)：

(a)外层成型步骤，包括当下中心冲处在较低的位置上时，将外层成型材料供给到位于下中心冲上方的被下外冲所环绕着的用于外层的空间中；如果需要的话，清除掉冲模外多余的外层成型材料；和随后使上中心冲和下中心冲相向移动并进行压缩使外层成型；

(b)外层/核成型步骤，包括当下中心冲处在较低的位置上时，将核的成型材料供给到位于外层成型物上方被下外冲所环绕着的用于核的空间内；如果需要的话，清除掉冲模外多余的核成型材料；和随后使上中心冲和下中心冲相向移动并进行压缩使外层和核成型；和

(c)整体成型步骤，包括当下中心冲处在较低的位置上时，将外层成型材料供给到冲模中的位于外层和核成型物上方和周围的用于外层的空间内，使得核成型物完全被外层的成型材料和外层成型物所包围；如果需要的话，清除掉冲模外多余的外层成型材料；和随后使上冲和下冲相向移动并进行压缩使整个外层和核成型。

11.如权利要求8所述的制造带有多个核的成型品的方法，该方法包括以所提及的顺序进行步骤(a)(b)和(c)以及(d)，其中(a)(b)和(c)重复进行一次以上：

(a)外层成型步骤，包括当下中心冲处在较低的位置上时，将外层成型材料供给到位于下中心冲上方的被下外冲所环绕着的用于外层的空间中；如果需要的话，清除掉冲模外多余的外层成型材料；和随后使上中心冲和下中心冲相向移动并进行压缩使外层成型；

(b)外层/核成型步骤，包括当下中心冲处在较低的位置上时，将核的成型材料供给到位于外层成型物上方被下外冲所环绕着的用于核的空间内；如果需要的话，清除掉冲模外多余的核成型材料；和随后使上中心冲和下中心冲相向移动并进行压缩使外层和核成型；和

(c)外层/核重复成型步骤，包括当下中心冲处在较低的位置上时，将外层成型材料或核成型材料供给到位于外层和核成型物上方的被下外冲所环绕着的空间内；如果需要的话，清除掉冲模外多余的成型材料；和随后使上冲和下冲相向移动使外层和核成型；和

(d)整体成型步骤，包括当下中心冲保持在较低的位置上时，将外层成型材料供给到冲模中的位于外层和核成型物上方和周围的用于外层的空间内，使得核成型物完全被外层的成型材料和外层成型物所包围；如果需要的话，清除掉冲模外多余的外层成型材料；和随后使上冲和下冲相向移动并进行压缩使整个成型品成型。

12.如权利要求10或11所述的制备有核成型品的方法，其中

除最后供给的外层成型材料外，除去残留在下外冲上的成型材料残余物的步骤是在成型材料给料之后或将其压缩成型期间或将其压缩成型之后进行的。

13.一种制造有核成型品的装置，该装置是具有旋转台的旋转式压塑机的形式，该旋转台上配有一个具有冲孔的冲模，该装置具有能保持在冲模垂直方向上垂直滑动的上冲和下冲，上冲和下冲能相向移动并以顶端插入冲模内的状态相互挤压，从而对填充在冲模内的成型材料进行压缩操作，其中

至少上冲具有由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并进行压缩操作从而形成一种双重冲，和其中

该装置包含移动该双重冲的中心冲和外冲的手段，和确保中心冲和外冲的压缩操作的手段，以及其中

该旋转台上包括分别供给核成型材料和外层成型材料的给料部位，核成型材料和/或外层成型材料的压缩成型部位，以及整个有核成型品的压缩成型部位。

14.一种如权利要求13所述的制备有核成型品的装置，其中

所说的下冲也具有由中心冲和环绕在中心冲外周的外冲所组成的双重结构，该中心冲和外冲都能滑动并进行压缩操作从而形成一种双重冲，和其中

该装置包含移动该双重冲的中心冲和外冲的手段，和确保中心冲和外冲的压缩操作的手段。

15.如权利要求14所述的制备有核成型品的装置，其中

该装置进一步包含在使用尤其是粉状颗粒作为成型材料时除去残留在下外冲或成型品上的粉状颗粒残余物的装置。

16.如权利要求14所述的制备有核成型品的装置，其中

该装置包含：

向被下外冲所环绕着的空间内供给第一成型材料的部位；

在第一成型材料给料部位之后的用上中心冲和下中心冲将第一成型材料压缩成型的部位；

向被下外冲所环绕着的空间内加入第二成型材料的部位；

在第二成型材料给料部位之后的用上中心冲和下中心冲将第二成型材料压缩成型的部位；

向冲模内的空间内加入最后成型材料的部位；

在最后成型材料给料部位之后的用上部和下中心冲以及上部和下外冲将整个成型品压缩成型的部位。

17.如权利要求14所述的制备有核成型品的装置，该装置的构造能以所提及的顺序完成如下的一系列操作：

(a)包括当下中心冲处于较低的位置上时，将第一成型材料供给到位于下中心冲上方的被下外冲所环绕着的空间内；如果需要的话，清除掉冲模外多余的第一成型材料残余物；和随后使上中心冲和下中心冲相向移动并进行压缩使第一成型材料成型的步骤；

(b)包括当下中心冲处于较低的位置上时，将第二成型材料供给到位于第一成型材料上方被下外冲所环绕着的空间内；如果需要的话，清除掉冲模外多余的第二成型材料的残余物；和随后使上中心冲和下中心冲相向移动并进行压缩使第一成型材料和第二成型材料成型的步骤；和

(c)包括当下中心冲处于较低的位置上时，将最后的成型材料供给到冲模中的位于所存在的成型物上方和周围的空间内，使得第二成型材料成型物完全被第一和最后的成型材料或其成型物所包围；如果需要的话，清除掉冲模外多余的最后成型材料的残余物；和随后使上冲和下冲相向移动并进行压缩使整个成型品成型的步骤。

18.一种具有核和环绕在该核周围的外层的有核成型品，其中的核和外层是被一体成型的。

19.一种具有核和环绕在该核周围的外层的有核成型品，该核由不完全成型品所组成。

20.如权利要求19所述的药品或食品形式的有核成型品，其中

所说的核仅由主要成分所组成，或由主要成分加上润滑剂或防聚集剂或由润滑剂和防聚集剂所组成。

21.一种有核成型品的集合体，各个有核成型品都具有一个核和环绕在该核周围的外层，外层所有部分的厚度为1mm或更低。

22.如权利要求18所述的有核成型品，其中

该有核成型品包含垂直排列于成型品的加压平面上的多个核。

23.一种具有多个核的成型品的集合体，各具有多个核的成型品都具有一个外层和包含在该外层中的多个核，该多个核分布在特定的位置上。

24.一种具有包含大量微囊颗粒的核和覆盖在该核外面的不包含微囊颗粒的外层的有核成型品，其中在微囊颗粒间插入成型性极佳的成分。

25.如权利要求24所述的有核成型品集合体，其中各个成型品都具有均一的微囊颗粒含量。

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