CN107708649A - 易服用性固体制剂(有芯片剂)的制造方法和易服用性固体制剂 - Google Patents

易服用性固体制剂(有芯片剂)的制造方法和易服用性固体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明的课题是提供主要特征为不经湿润状态、而利用干式简便地、进而使形成的外层具有厚度而进行易服用化外层形成处理的易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂等。本发明涉及易服用性固体制剂的干式制造方法以及用于该制造方法的、含有水溶性高分子和水溶性的糖或糖醇的固体制剂被覆用粉体组合物，所述干式制造方法包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面分开或同时填充内片芯和由外层形成剂形成的粉体，然后压缩成型，所述外层形成剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，该内片芯由压缩成型的该外层形成剂被覆。

Description

易服用性固体制剂(有芯片剂)的制造方法和易服用性固体 制剂
技术领域
本发明涉及以通过干式简便地进行易服用化外层形成处理为主要特征的易服用性固体制剂(有芯片剂)的制造方法和易服用性固体制剂等。
背景技术
一直以来，为了咽下有困难的患者、咽下功能低的儿童和老人等，尝试了口服给药制剂的服用性的改善。
例如，可以看到大量将制剂制成液剂或果冻(jelly)剂等剂型的实例，但在主药的含量高的情况下，难以掩蔽味道，而且在药剂等活性成分在水中不稳定的情况下，难以制成这样的剂型。
因此，近年来，作为使固体剂容易咽下的手段，开发了将片剂的表面用凝胶化剂包衣，在口腔内接触水分时呈现滑动(滑り)性，使粘膜的滑动良好，成为易咽的片剂。
在这些技术中，例如使用：1)将凝胶冻干而片剂化；2)将药剂层用凝胶化层夹持而成的薄膜冲压成圆形；3)将片剂用凝胶化层薄膜夹持而冲压成圆形；4)对片剂喷雾凝胶化用包衣液等工序。
另外，专利文献1中记载了：作为用于易服用性固体制剂的包衣用组合物，含有金属交联增粘剂即第一增粘剂、多价金属化合物和第二增粘剂的包衣用组合物；通过将分散有该包衣用组合物的醇溶液对含有有效成分的药物芯进行喷雾包衣的口服用组合物的制造方法；以及，由此制造的口服用组合物。
专利文献2中记载了：可以将粉粒体等成型材料作为原材料成型具有芯的成型品的方法和用于其的旋转式有芯片剂机(压缩成型手段)。
如此，以往技术中，有芯片是已知的，但不经湿润状态、而利用干式来制造通过在外层中含有凝胶化剂而赋予易服用性的有芯片的方法尚未知晓。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2011/125798号小册子；
专利文献2：日本特公平2-38079号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
如上述的专利文献1中所见，以往技术中的凝胶化剂处理是制备凝胶化剂溶液，在压片后移动至包衣装置等，繁杂，而且有无法使用对此时的溶剂的稳定性低的功能性成分/有效成分等问题。
另外，凝胶化剂进行包衣的情况下，有难以形成具有厚度的包衣层等的问题。
本发明的目的是解决这样的以往技术中的问题，提供主要特征为不经湿润状态、而利用干式简便地、并且使形成的外层具有厚度而进行易服用化外层形成处理的易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂等。需说明的是，“易服用性”是指，通常作为固体制剂等的性质/特性，易咽(容易咽下)。
上述任一的专利文献均没有记载或暗示这样的技术课题。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了刻苦研究，结果完成了具有以下所示方案的本发明。
更具体而言，本发明提供以下的方案。
[方案1]
易服用性固体制剂的干式制造方法，其中，包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面分开或同时填充内片芯和由外层形成剂形成的粉体，然后压缩成型，所述外层形成剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，该内片芯由压缩成型的该外层形成剂被覆。
[方案2]
方案1所述的制造方法，其中，内片芯是将芯用成型材料通过干式压缩成型而得的。
[方案3]
方案1或2所述的制造方法，其中，预先对臼和上下杵的表面应用润滑剂，然后填充内片芯和由凝胶化剂形成的粉体。
[方案4]
方案1～3中任一项所述的制造方法，其中，凝胶化剂为至少一种水溶性高分子。
[方案5]
方案4所述的制造方法，其中，水溶性高分子选自羧甲基纤维素钠、褐藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶和明胶。
[方案6]
方案5所述的制造方法，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
[方案7]
方案1～6中任一项所述的制造方法，其中，外层形成剂进一步含有润滑剂。
[方案8]
方案7所述的制造方法，其中，润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。
[方案9]
方案1～8中任一项所述的制造方法，其中，外层形成剂进一步含有水溶性的糖或糖醇。
[方案10]
方案9所述的制造方法，其中，糖或糖醇为赤藓醇、木糖醇、甘露醇或麦芽糖醇。
[方案11]
易服用性固体制剂，其通过方案1～10所述的制造方法制造。
[方案12]
固体制剂被覆用粉体组合物，其在方案1～10所述的制造方法中使用，且含有水溶性高分子。
[方案13]
方案12所述的粉体组合物，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
[方案14]
固体制剂被覆用粉体组合物，其在方案9或10所述的制造方法中使用，且含有水溶性高分子和水溶性的糖或糖醇。
[方案15]
方案14所述的粉体组合物，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠，且糖醇为赤藓醇或木糖醇。
发明效果
根据本发明，无需特别的装置/手段/操作，可以采用通常使用的连续压片(打錠)装置，容易地制造易咽性得到改善的(具有优异的易咽性的)易服用性固体制剂。
此外，本发明由于仅以粉体的混合和干式压缩成型通过外层形成处理来进行易服用化，因此即使在内片芯是将芯用成型材料通过干式压缩成型所得的内片芯的情况下，也可以不经任何湿润状态而制造易服用性固体制剂。其结果，也可以使用对溶剂的稳定性低的功能性成分/有效成分。
另外，本发明中，可以容易地通过干式制造外层具有厚度的固体制剂。通过使外层具有厚度，可以使滑动感持续，进而提高易咽性。
具体实施方式
本发明涉及易服用性固体制剂的干式制造方法，其中，包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面分开或同时填充内片芯和由外层形成剂形成的粉体，然后压缩成型，所述外层形成剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，该内片芯由压缩成型的该外层形成剂(外层)被覆。
在本发明的制造方法中，内片芯可以使用芯用成型材料通过本领域技术人员所公知的任意的方法/手段来制造，但优选将芯用成型材料通过干式进行压缩成型所得的内片芯。此外，事先，在对臼内面、上杵下端面和下杵上端面应用由外层形成剂形成的粉体、内片芯之前，也可以预先应用润滑剂。
需说明的是，在本发明的制造方法中，“臼”、“上杵”和“下杵”是用于将外层形成剂和内片芯从四方压缩，其结果，将内片芯由压缩成型的外层形成剂被覆的易服用性固体制剂成型的构件，只要实质上具有这样的功能/特性，则各个粉体压缩成型机/装置中被称为其他名称的构件也包括在内。
上述的制造方法均无需复杂的装置，例如可以采用如本说明书中记载的实施例所使用的简易片剂成型机或通常使用的旋转式有芯压片装置来实施。
向臼内面、上杵下端面和下杵上端面填充内片芯和由外层形成剂形成的粉体等各工序，可以根据使用的制造装置等，通过本领域技术人员所公知的任意的手段/方法来实施。例如，内片芯和由外层形成剂形成的粉体向臼内面、上杵下端面和下杵上端面的填充，可以使用适当的手段，对由外层形成剂形成的粉体与内片芯同时实施、分开实施、或者将由外层形成剂形成的粉体分成多次地实施。例如，也可以通过在填充由外层形成剂形成的粉体后填充内片芯，进而填充由外层形成剂形成的粉体来实施。另外，内片芯的压缩成型与由外层形成剂形成的粉体的压缩成型也可以一起实施。
在本发明中，“接触水时显示滑动性的凝胶化剂”意指如下的物质：如本说明书的实施例中所记载，片剂在无水服用时，在口腔内的水分环境下，固体片剂的表面形成易滑动的膜，其结果，可以促进片剂本身的易滑动性。另外，通过该易滑动性的促进，即使在用水服用的情况下，片剂也变得容易咽下。
作为凝胶化剂的代表性的实例，例如可以举出如选自羧甲基纤维素钠、褐藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶和明胶的水溶性高分子。需说明的是，水溶性高分子可以是天然物或合成物。
外层形成剂可以仅含有这样的凝胶化剂。或者，只要不阻碍凝胶化剂的作用，则可以适宜含有其他的任意成分。例如，通过在外层形成剂中含有如选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的、作为润滑剂被本领域技术人员所公知的任意的物质，可以获得难以产生压片障碍的效果。另外，例如，通过在外层形成剂中含有如包括选自赤藓醇、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇和麦芽糖醇的一种以上的、本领域技术人员所公知的任意的糖或糖醇，则如实施例所示，片剂的粘附性降低，进而可以制成更易咽的片剂。这些凝胶化剂以外的任意成分通常可以含有外层形成剂全体的99重量%以下、优选98重量%以下。
在本发明中，“粉体”意指微小固体的集合体，例如包括比颗粒或粒体微细的尺寸/形状的粉末。另外，“被覆”意指固体制剂的表面全部或者一部分被覆盖的状态。
粉体状的外层形成剂和芯用成型材料可以直接使用它们所含的各成分，或者通过干式造粒法和湿式造粒法等本领域技术人员所公知的任意的方法/手段来制造。
干式造粒法有破碎造粒法和辊压缩法等，例如包括将粉末状态的各成分压缩成小块，并将其适当粉碎而造粒的工序。
另一方面，湿式造粒法是通过在水的存在下使各成分分散并干燥而形成复合体的方法，作为湿式造粒法的具体例，可以举出喷雾干燥、转动造粒、搅拌造粒和流化床造粒等喷雾法、冻干法以及捏合造粒等，可以通过这些本领域技术人员所公知的任意的方法进行制造。
通过本发明的制造方法所得的易服用性固体制剂是也被称为“有芯片”的口服剂，例如具有作为辅助食品、营养功能食品和健康食品等各种食品的用途、以及作为药品的用途。
因此，在本发明中，芯用成型材料中，根据上述的各用途，可以含有本领域技术人员所公知的各种各样的成分。
例如，在食品用途的情况下，可以含有：蛋白质、糖质、脂质和矿物质等各种的营养成分；各种维生素类和它们的衍生物；来源于微生物、植物或动物的各种提取物等健康食品原材料；以及，酸味剂、甜味剂、赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂和稳定剂等基于日本食品卫生法第10条的各种指定添加物或现有添加物、一般饮食物添加物名单中收录的作为食品成分(食品添加物)容许的其他的任意成分。
另外，在医药用途的情况下，除了药效成分或有效成分以外，可以进一步根据需要，含有赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等医药上容许的其他的任意成分。作为这些任意成分，例如可以使用《药品添加物辞典》(日本药事日报社)、日本药典中所记载的该成分。需说明的是，所含的药效成分和助剂的用途/种类不受特别限制。另外，只要可起到本发明所期望的效果，则这些任意成分的掺混比例不受特别限制，本领域技术人员可以适宜决定。
需说明的是，作为上述药效成分的用途/种类，例如可以举出：中枢神经系统用药、外周神经系统用药、感觉器官用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素药物、泌尿生殖器官用药、其它的各种器官系统用药品、维生素剂、滋养强壮药、血液/体液用药、其它的代谢性药品、细胞活化用药、肿瘤用药、放射性药品、变态反应用药、其它的组织细胞功能用药品、生药、中药制剂、其它的以生药和中药处方为基础的药品、抗生素制剂、化学疗法药剂、生物学制剂、针对寄生动物的药物、针对其它病原生物的药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用药品等。
需说明的是，在本发明的制造方法中，本领域技术人员可以根据制造方法所用的装置的规模/种类、目标易服用性固体制剂的尺寸/用途等，适宜选择包括压缩成型时的压力/时间、使用的芯用成型材料和外层形成剂的量、内片芯的尺寸/形状等在内的制造工序中的其他的各种条件。例如，压缩成型时的压片压力通常为2～100kN的范围。
通过本发明方法制造的易服用性固体制剂的尺寸/形状等没有特别限制，但通常为直径3～20mm、重量15～2000mg的范围，此外，内片芯通常为直径1.8～18mm、重量10～1800mg的范围。它们均具有角边平片(隅角平錠)和圆边平片(真平錠)等本领域技术人员所公知的任意的形状。这些可以通过本领域技术人员所公知的任意的方法进行测定。另外，由外层形成剂形成的被覆层(外层)的厚度为0.1～5mm左右。
此外，本发明涉及通过以上的制造方法制造的易服用性固体制剂；和例如在以上的制造方法用作外层形成剂的固体制剂被覆用粉体组合物，特别是含有水溶性高分子和水溶性的糖或糖醇的固体制剂被覆用粉体组合物。作为所涉及的组合物的适宜实例，可以举出水溶性高分子为羧甲基纤维素钠，且糖醇为赤藓醇、木糖醇、甘露醇或麦芽糖醇的粉体组合物。
需说明的是，本说明书中引用的全部现有技术文献的记载内容均纳入本说明书中作为参照。
以下通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明不限制于这些实施例。
[硬度、外层的厚度、易滑动性和粘附性的评价]
对于以下的实施例和比较例中所得的各片剂，通过以下的方法，利用以下的条件/方法测定了硬度、外层的厚度、易滑动性、粘附性。
硬度：使用数字木屋式硬度计(株式会社藤原制作所)，测定了硬度(N)。需说明的是，关于硬度，分别进行6次的测定，将它们的平均值作为测定结果。
外层的厚度：关于外层的厚度，断开片剂，使用10倍倍率的带比例尺的放大镜(1个刻度0.1mm)测定断面的外层，将它们的平均值作为测定结果。在难以区别片芯与外层的情况下，在片芯中添加食用色素并进行了测定。
易滑动性：3名成人男女无水地服用片剂，对于易滑动性依据以下的4级评价标准进行了评价。
4：易滑动性持续，进而易咽下；
3：易滑动，易咽下；
2：略为易滑动，但难以咽下；
1：不滑动，难以咽下。
粘附性：3名成人男女无水地服用片剂，对于粘附性依据以下的3级评价标准进行了评价。
3：未在口腔内粘附。
2：在口腔内略有粘附。
1：对口腔内的粘附感强。
实施例1
将18.0g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2.0g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)混合，获得了混合物。使用预先在臼和上下杵表面少量涂布有硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在4kN压片压缩力下将所得的混合物压片，获得了直径7.6mm、圆边平片、重量210mg的内片芯。
将该210mg内片芯与作为外层(外层形成剂)的40mg羧甲基纤维素钠(CMC DAICEL、Daicel FineChem株式会社)填充于预先在臼和上下杵表面少量涂布有硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)中，在12kN压片压缩力下进行压片，获得了直径8.0mm、圆边平片、重量250mg的有芯片。
实施例2
除了使用40mg黄原胶(KELTROL CG、三晶株式会社)作为外层以外，与实施例1同样进行，获得了直径8.0mm、圆边平片、重量250mg的有芯片。
实施例3
除了使用40mg褐藻酸钠(纯正化学株式会社)作为外层以外，与实施例4同样进行，获得了直径8.0mm、圆边平片、重量250mg的有芯片。
实施例4
除了使用40mg角叉菜胶(CSL-1、三荣源F.F.I.株式会社)作为外层以外，与实施例4同样进行，获得了直径8.0mm、圆边平片、重量250mg的有芯片。
实施例5
将18.0g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2.0g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)混合，获得了混合物。使用预先在臼和上下杵表面少量涂布有硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在4kN压片压缩力下将所得的混合物压片，获得了直径7.6mm、圆边平片、重量210mg的内片芯。
将4g赤藓醇(赤藓醇T、三菱化学食品株式会社)、1g羧甲基纤维素钠(CMC DAICEL、Daicel FineChem株式会社)混合，获得了外层用混合物。
使用预先在臼和上下杵表面少量涂布有硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在12kN压片压缩力下，将210mg内片芯和40mg外层用混合物压片，获得了直径8.0mm、圆边平片、重量250mg的有芯片。所得的片剂的厚度为3.6mm左右，由外层形成剂构成的被覆层(外层)在片剂上下面的厚度为平均0.2mm左右。
实施例6
除了使用210mg内片芯和90mg外层用混合物以外，与实施例5同样进行，获得了直径8.0mm、圆边平片、重量250mg的有芯片。所得的片剂的厚度为4.4mm左右，由外层形成剂构成的被覆层(外层)在片剂上下面的厚度为平均0.6mm左右。
实施例7
将4g木糖醇(木糖醇微粉、三菱化学食品株式会社)、1g羧甲基纤维素钠(CMC DAICEL、Daicel FineChem株式会社)混合，获得了外层用混合物，除此以外与实施例5同样进行，获得了直径8.0mm、圆边平片、重量250mg的有芯片。
[比较例1]
将18g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)混合，获得了混合物。使用预先在臼和上下杵表面少量涂布有硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)的简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在8kN压片压缩力下将所得的混合物压片，获得了直径8.0mm、角边平片、重量250mg的片剂。
对于通过以上的实验制造的各片剂，压片压缩力、硬度、易滑动性和粘附性如以下的表1。
[表1]
由表1所示的结果证实了：在实施例1～4中外层使用水溶性高分子并压片所得的有芯片，与内片芯(比较例1)相比，是易滑动而易咽的片剂。另外证实了：在实施例5～7中，通过将外层的水溶性高分子用糖醇倍散来降低粘附性，制成更易咽的片剂。此外证实了：在实施例5和6中，通过增加外层的厚度，易滑动性持续，形成更易咽的片剂。
工业上的可利用性
本发明大大有助于与易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂等相关的研究/开发。

Claims (15)

1.易服用性固体制剂的干式制造方法，其中，包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面分开或同时填充内片芯和由外层形成剂形成的粉体，然后压缩成型，所述外层形成剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，该内片芯由压缩成型的该外层形成剂被覆。
2.权利要求1所述的制造方法，其中，内片芯是将芯用成型材料通过干式压缩成型而得的。
3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，预先对臼和上下杵的表面应用润滑剂，然后填充内片芯和由凝胶化剂形成的粉体。
4.权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，凝胶化剂为至少一种水溶性高分子。
5.权利要求4所述的制造方法，其中，水溶性高分子选自羧甲基纤维素钠、褐藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶和明胶。
6.权利要求5所述的制造方法，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
7.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，外层形成剂进一步含有润滑剂。
8.权利要求7所述的制造方法，其中，润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。
9.权利要求1～8中任一项所述的制造方法，其中，外层形成剂进一步含有水溶性的糖或糖醇。
10.权利要求9所述的制造方法，其中，糖或糖醇为赤藓醇、木糖醇、甘露醇或麦芽糖醇。
11.易服用性固体制剂，其通过权利要求1～10所述的制造方法制造。
12.固体制剂被覆用粉体组合物，其在权利要求1～10所述的制造方法中使用，且含有水溶性高分子。
13.权利要求12所述的粉体组合物，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
14.固体制剂被覆用粉体组合物，其在权利要求9或10所述的制造方法中使用，且含有水溶性高分子和水溶性的糖或糖醇。
15.权利要求14所述的粉体组合物，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠，且糖醇为赤藓醇或木糖醇。
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