TW201717918A - 易服用性固態製劑（有核錠）之製造方法及易服用性固態製劑 - Google Patents

易服用性固態製劑（有核錠）之製造方法及易服用性固態製劑 Download PDF

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Abstract

提供一種易服用性固態製劑之製造方法及易服用性固態製劑等，主要特徵在於：不經由濕潤狀態，而以乾式簡易地、並進而使所形成之外層具有厚度之方式進行易服用化外層形成處理。一種易服用性固態製劑之乾式製造方法，及用於該製造方法且含有水溶性高分子及水溶性糖或糖醇之固態製劑被覆用粉體組成物，該製造方法包括於臼內面、上杵下端面及下杵上端面分別或同時填充粉體及內核錠後進行壓縮成形，其中，該粉體係由含有若與水接觸則表現滑動性之凝膠化劑的外層形成劑所構成，該易服用性固態製劑係利用經壓縮成形之該外層形成劑將該內核錠被覆而成。

Description

易服用性固態製劑(有核錠)之製造方法及易服用性固態製劑
本發明係關於一種以藉由乾式而簡易地進行易服用化外層形成處理作為主要特徵之易服用性固態製劑(有核錠)之製造方法及易服用性固態製劑等。
自先前以來，為了吞嚥困難之患者、吞嚥功能低之兒童或老人等，嘗試改善經口投予製劑之服用性。
例如可見大量將製劑製成液劑或凝膠劑等劑型之例，但於主藥之含量高之情形時，難以掩蓋味道，進而，於藥劑等之活性成分於水中不穩定之情形時，難以製成為此種劑型。
因此，近年來，作為用以使固態劑之吞嚥變得容易之手段，開發有如下錠劑：利用凝膠化劑對錠劑之表面進行包衣，當在口腔內與水分接觸時表現出滑動性而使黏膜之滑動變佳，從而容易吞入。
於該等技術中，例如使用如下步驟：1)將凝膠進行冷凍乾燥而錠劑化；2)將利用凝膠化層夾持藥劑層而成之膜沖裁為圓形；3)利用凝膠化層膜夾持錠劑並沖裁為圓形；4)對錠劑噴霧凝膠化用包衣液等。
又，於專利文獻1中，作為用於易服用性固態製劑之包衣用 組成物，記載有含有為金屬交聯增黏劑之第1增黏劑、多價金屬化合物及第2增黏劑之包衣用組成物，並記載有藉由將分散有該包衣用組成物之醇溶液噴塗至含有有效成分之藥物核而進行的經口用組成物之製造方法以及以此方式製造之經口用組成物。
於專利文獻2中，記載有可以粉粒體等成形材料作為原材料而使具有核之成形品成形之方法及用於其之旋轉式有核錠機(壓縮成形手段)。
如此，雖然於習知技術中已知有核錠，但不經由濕潤狀態，而以乾式製造藉由外層含有凝膠化劑而賦予易服用性之有核錠的方法尚屬未知。
[專利文獻1]國際公開第WO2011/125798號小冊子
[專利文獻2]日本專利特公平2-38079號公報
於如上述專利文獻1中所見之習知技術中之凝膠化劑處理中存在如下問題：製備凝膠化劑溶液、於打錠後移動至包衣裝置等而較繁雜，並且，無法對此時之溶劑使用穩定低之功能性成分、有效成分等。
又，於將凝膠化劑包衣之情形時，存在難以形成具有厚度之包衣層等問題。
本發明之目的在於解決上述習知技術中之問題，提供一種易服用性固態製劑之製造方法及易服用性固態製劑等，該製造方法之主要特 徵在於：不經由濕潤狀態，而以乾式簡易地(並且使所形成之外層具有厚度)進行易服用化外層形成處理。再者，所謂「易服用性」，作為固態製劑等之性質、特性，一般意指容易吞入(容易吞嚥)。
於上述任一專利文獻中，均未記載或提示此種技術性課題。
本發明人等為了解決上述課題而進行努力研究，結果完成具有以下所示之態樣之本發明。
更具體而言，本發明提供以下之態樣。
[態樣1]
一種易服用性固態製劑之乾式製造方法，其包括於臼內面、上杵下端面及下杵上端面分別或同時填充粉體及內核錠後進行壓縮成形，其中該粉體係由含有若與水接觸則表現滑動性之凝膠化劑的外層形成劑所構成，該易服用性固態製劑係利用經壓縮成形之該外層形成劑將該內核錠被覆而成。
[態樣2]
如態樣1所記載之製造方法，其中，內核錠係將核用成形材料以乾式進行壓縮成形而獲得。
[態樣3]
如態樣1或2所記載之製造方法，其中，於預先對臼及上下杵之表面應用潤滑劑後，填充由凝膠化劑所構成之粉體及內核錠。
[態樣4]
如態樣1至3中任一項所記載之製造方法，其中，凝膠化劑為至少1 種水溶性高分子。
[態樣5]
如態樣4所記載之製造方法，其中，水溶性高分子選自由羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、角叉菜膠、三仙膠及明膠所組成之群。
[態樣6]
如態樣5所記載之製造方法，其中，水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉。
[態樣7]
如態樣1至6中任一項所記載之製造方法，其中，外層形成劑進而含有潤滑劑。
[態樣8]
如態樣7所記載之製造方法，其中，潤滑劑選自由硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及蔗糖脂肪酸酯所組成之群。
[態樣9]
如態樣1至8中任一項所記載之製造方法，其中，外層形成劑進而含有水溶性糖或糖醇。
[態樣10]
如態樣9所記載之製造方法，其中，糖或糖醇為赤藻糖醇、木糖醇、甘露糖醇或麥芽糖醇。
[態樣11]
一種易服用性固態製劑，其係藉由態樣1至10所記載之製造方法而製造。
[態樣12]
一種固態製劑被覆用粉體組成物，其係於態樣1至10所記載之製造方法中使用，且含有水溶性高分子。
[態樣13]
如態樣12所記載之粉體組成物，其中，水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉。
[態樣14]
一種固態製劑被覆用粉體組成物，其係於態樣9或10所記載之製造方法中使用，且含有水溶性高分子及水溶性糖或糖醇。
[態樣15]
如態樣14所記載之粉體組成物，其中，水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉，糖醇為赤藻糖醇或木糖醇。
根據本發明，可無需特別之裝置、手段、操作，而使用一般所使用之連續打錠裝置容易地製造易吞性經改善(具有優異之易吞性)之易服用性固態製劑。
進而，於本發明中，由於僅藉由粉體之混合與乾式壓縮成形而進行利用外層形成處理之易服用化，故而於內核錠係將核用成形材料以乾式進行壓縮成形而獲得者之情形時，可完全不經由濕潤狀態，製造易服用性固態製劑。其結果為，亦可使用對於溶劑之穩定性低之功能性成分、有效成分。
又，於本發明中，可以乾式容易地製造外層具有厚度之固態製劑。藉由外層具有厚度，可使滑動感持續，而進一步提高易吞性。
本發明係關於易服用性固態製劑之乾式製造方法，其包括於臼內面、上杵下端面及下杵上端面分別或同時填充粉體及內核錠後進行壓縮成形，其中該粉體係由含有若與水接觸則表現滑動性之凝膠化劑的外層形成劑所構成，該易服用性固態製劑係利用經壓縮成形之該外層形成劑(外層)將該內核錠被覆而成。
於本發明之製造方法中，內核錠可使用核用成形材料藉由該行業者所公知之任意方法、手段而製造，較佳為將核用成形材料以乾式進行壓縮成形而獲得者。進而，亦可預先於對臼內面、上杵下端面及下杵上端面應用由外層形成劑所構成之粉體或內核錠之前，預先應用潤滑劑。
再者，於本發明之製造方法中，所謂「臼」、「上杵」及「下杵」，係用以自四方向壓縮外層形成劑及內核錠，其結果為，使利用經壓縮成形之外層形成劑將內核錠被覆而成之易服用性固態製劑成形的構件，只要實質上具有此種功能、特性，則亦包含各粉體壓縮成形機、裝置中以其他名稱被稱呼之構件。
上述製造方法均無需複雜之裝置，例如可使用如本說明書所記載之實施例中所使用之簡易錠劑成形機、或一般所使用之旋轉式有核打錠裝置而實施。
由外層形成劑所構成之粉體及內核錠向臼內面、上杵下端面及下杵上端面之填充等各步驟，可根據所使用之製造裝置等，藉由該行業者所公知之任意手段、方法而實施。例如由外層形成劑所構成之粉體及內核錠向臼內面、上杵下端面及下杵上端面之填充可使用適當之手段，將由外層形成劑所構成之粉體與內核錠同時分別實施，或將由外層形成劑所構成之粉體分成多次而實施。例如亦可藉由在填充由外層形成劑所構成之粉體後填充內核錠，進而填充由外層形成劑所構成之粉體而實施。又，亦可一次性實施內核錠之壓縮成形與由外層形成劑所構成之粉體之壓縮成形。
於本發明中，所謂「若與水接觸則表現滑動性之凝膠化劑」，意指如下物質：如本說明書之實施例中所記載般，不用水服用錠劑時，於口腔內之水分環境中固態錠劑之表面形成容易滑動之膜，其結果為，可促進錠劑本身之滑動容易度。又，藉由促進該滑動容易度，即便於使用水服用之情形時亦容易吞入錠劑。
作為凝膠化劑之代表例，例如可舉選自由羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、角叉菜膠、三仙膠及明膠所組成之群中此類的水溶性高分子。再者，水溶性高分子可為天然物或合成物。
外層形成劑可僅含有此種凝膠化劑。或者，只要不抑制凝膠化劑之作用，則可適當含有其他任意成分。例如藉由使外層形成劑含有選自由硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及蔗糖脂肪酸酯所組成之群中此類作為潤滑劑被該行業者所公知之任意物質，可獲得不易發生打錠故障之效果。又，例如藉由使外層形成劑含有包含選自由赤藻糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇(lactitol)、異麥芽酮糖醇(isomalt)及麥芽糖醇所組成之群中之 一種以上此類該行業者所公知之任意之糖或糖醇，可如實施例中所示，降低錠劑之附著性，製成更容易吞入之錠劑。該等除凝膠化劑以外之任意成分通常可含有外層形成劑整體之99重量%以下、較佳為98重量%以下。
於本發明中，所謂「粉體」，意指微小固體之集合體，例如包含比顆粒或粒體更細之大小、形狀之粉末。又，所謂「被覆」，意指固態製劑之表面之整體或一部分被覆蓋之狀態。
粉體狀外層形成劑及核用成形材料可直接使用其等中所包含之各成分，或者藉由乾式造粒法及濕式造粒法等該行業者所公知之任意方法、手段而製造。
於乾式造粒法中，有破碎造粒法及輥壓縮法等，例如包括將粉末狀態之各成分壓縮而製成小塊並將其適當粉碎而造粒之步驟。
另一方面，濕式造粒法係藉由在水之存在下使各成分分散並乾燥而形成複合體之方法，作為濕式造粒法之具體例，可列舉：噴霧乾燥、滾動造粒、攪拌造粒及流動層造粒等噴霧法、冷凍乾燥法以及混練造粒等，可藉由該等該行業者所公知之任意方法而製造。
藉由本發明之製造方法所獲得之易服用性固態製劑係亦被稱為「有核錠」之經口劑，例如具有作為輔助食品、營養功能食品及健康食品等各種食品之用途、以及作為醫藥品之用途。
因此，於本發明中，於核用成形材料中，可根據上述各用途而包含該行業者所公知之各種成分。
例如於食品用途之情形時，可包含蛋白質、糖質、脂質及礦物質等各種營養成分；各種維生素類及其等之衍生物；源自微生物、植物 或動物之各種萃取物等健康食品素材；以及酸味料、甜味料、賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、輔助劑、酸味料、甜味料、調味劑、香料、著色劑及穩定化劑等基於食品衛生法第10條之各種指定添加物或現有添加物、收錄於一般飲料及食品添加物列表中之作為食品成分(食品添加物)所容許之其他任意成分。
又，於醫藥用途之情形時，除藥效成分或有效成分以外，亦可進而視需要含有賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、輔助劑、酸味料、甜味料、調味劑、香料、著色劑、穩定化劑等醫藥上所容許之其他任意成分。作為該等任意成分，例如可使用醫藥品添加物辭典(藥事日報社)、日本藥典中所記載之相應成分。再者，所含有之藥效成分及助劑之用途、種類並無特別限制。又，只要實現本發明所需之效果，則該等任意成分之摻合比率並無特別限制，可由該行業者適當決定。
再者，作為上述藥效成分之用途、種類，例如可列舉：中樞神經系用藥、末梢神經系用藥、感覺器官用藥、循環器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素劑、泌尿生殖器官藥、其他各個器官系用醫藥品、維生素劑、營養強化藥、血液/體液用藥、其他代謝性醫藥品、細胞活化用藥、腫瘤用藥、放射性醫藥品、過敏用藥、其他組織細胞功能用醫藥品、天然藥、中草藥製劑、其他基於天然藥及中草藥處方之醫藥品、抗生素製劑、化學治療劑、生物學製劑、針對寄生動物之藥、其他針對病原生物之醫藥品、調劑用藥、診斷用藥、公共衛生用藥、體外診斷用醫藥品等。
再者，於本發明之製造方法中，包括壓縮成形時之壓力、時間、所使用之核用成形材料及外層形成劑之量、內核錠之大小、形狀等的 製造步驟中之其他各種條件，可根據製造方法中使用之裝置之規模、種類、目標易服用性固態製劑之大小、用途等而由該行業者適當選擇。例如壓縮成形時之打錠壓力通常為2~100kN之範圍。
藉由本發明方法所製造之易服用性固態製劑之大小、形狀等並無特別限制，通常為直徑3~20mm、重量15~2000mg之範圍，進而，內核錠通常為直徑1.8~18mm、重量10~1800mg之範圍。該等均具有邊角平錠(Angled-corner flat tablet)及真平錠等該行業者所公知之任意形狀。該等可藉由該行業者所公知之任意方法而測量。又，由外層形成劑所構成之被覆層(外層)之厚度為0.1~5mm左右。
進而，本發明係關於藉由以上之製造方法所製造之易服用性固態製劑，及例如於以上之製造方法中用作外層形成劑之固態製劑被覆用粉體組成物，尤其是含有水溶性高分子及水溶性糖或糖醇之固態製劑被覆用粉體組成物。作為該組成物之適宜例，可列舉水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉且糖醇為赤藻糖醇、木糖醇、甘露糖醇或麥芽糖醇之粉體組成物。
再者，本說明書中所引用之所有先前技術文獻之記載內容係作為參照而併入本說明書中。
以下，藉由實施例更具體地說明本發明，但本發明並不限制於該等實施例。
[硬度、外層之厚度、滑動容易度及附著性之評價]
對於以下之實施例及比較例中所獲得之各錠劑，藉由以下之方法，對硬度、外層之厚度、滑動容易度、附著性利用以下之條件、方法進行測量。
硬度：使用數位木屋式硬度計(藤原製作所股份有限公司) 測量硬度(N)。再者，硬度分別進行6次測量，將其等之平均值設為測量結果。
外層之厚度：外層之厚度係使錠劑斷裂，使用倍率10倍之附有標度之放大鏡(1刻度0.1mm)測量剖面之外層，將其等之平均值設為測量結果。於不易區別核錠與外層之情形時，向核錠添加食用色素進行測量。
滑動容易度：使3名成人男女不用水服用錠劑，按照以下之4階段之評價基準對滑動容易度進行評價。
4：滑動容易度持續而更容易吞入
3：容易滑動而容易吞入
2：略微容易滑動但不易吞入
1：難以滑動而不易吞入
附著性：使3名成人男女不用水服用錠劑，按照以下之3階段之評價基準對附著性進行評價。
3：未附著於口腔內
2：略微附著於口腔內
1：口腔內之附著感強
[實施例1]
將乳糖(FlowLac90，MEGGLE JAPAN股份有限公司)18.0g、羥丙基纖維素(HPC-SSL-SFP，日本曹達股份有限公司)2.0g進行混合，而獲得混合物。使用預先於臼及上下杵表面塗佈有少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有 限公司)，將所獲得之混合物於打錠壓縮力4kN進行打錠，而獲得直徑7.6mm、真平錠、重量210mg之內核錠。
將該內核錠210mg與作為外層(外層形成劑)之羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel Finechem股份有限公司)40mg填充至預先於臼及上下杵表面塗佈有少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，於打錠壓縮力12kN進行打錠，而獲得直徑8.0mm、真平錠、重量250mg之有核錠。
[實施例2]
使用三仙膠(KELTROL CG，三晶股份有限公司)40mg作為外層，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得直徑8.0mm、真平錠、重量250mg之有核錠。
[實施例3]
使用海藻酸鈉(純正化學股份有限公司)40mg作為外層，除此以外，以與實施例4相同之方式獲得直徑8.0mm、真平錠、重量250mg之有核錠。
[實施例4]
使用角叉菜膠(CSL-1，San-Ei Gen FFI股份有限公司)40mg作為外層，除此以外，以與實施例4相同之方式獲得直徑8.0mm、真平錠、重量250mg之有核錠。
[實施例5]
將乳糖(FlowLac90，MEGGLE JAPAN股份有限公司)18.0g、羥丙基纖維素(HPC-SSL-SFP，日本曹達股份有限公司)2.0g進行混合，而 獲得混合物。使用預先於臼及上下杵表面塗佈有少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，將所獲得之混合物於打錠壓縮力4kN進行打錠，而獲得直徑7.6mm、真平錠、重量210mg之內核錠。
將赤藻糖醇(赤藻糖醇T，三菱化學食品股份有限公司)4g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel Finechem股份有限公司)1g進行混合，而獲得外層用混合物。
使用預先於臼及上下杵表面塗佈有少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，將內核錠210mg與外層用混合物40mg於打錠壓縮力12kN進行打錠，而獲得直徑8.0mm、真平錠、重量250mg之有核錠。所獲得之錠劑之厚度為3.6mm左右，由外層形成劑所構成之被覆層(外層)於錠劑上下表面之厚度平均為0.2mm左右。
[實施例6]
使用內核錠210mg與外層用混合物90mg，除此以外，以與實施例5相同之方式獲得直徑8.0mm、真平錠、重量250mg之有核錠。所獲得之錠劑之厚度為4.4mm左右，由外層形成劑所構成之被覆層(外層)於錠劑上下表面之厚度平均為0.6mm左右。
[實施例7]
將木糖醇(木糖醇細粉，三菱化學食品股份有限公司)4g、羧甲基纖維素鈉(CMC Daicel，Daicel Finechem股份有限公司)1g進行混合，而獲得外層用混合物，除此以外，以與實施例5相同之方式獲得直徑 8.0mm、真平錠、重量250mg之有核錠。
[比較例1]
將乳糖(FlowLac90，MEGGLE JAPAN股份有限公司)18g、羥丙基纖維素(HPC-SSL-SFP，日本曹達股份有限公司)2g進行混合，而獲得混合物。使用預先於臼及上下杵表面塗佈有少量硬脂酸鈣(太平化學產業股份有限公司)之簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，將所獲得之混合物於打錠壓縮力8kN進行打錠，而獲得直徑8.0mm、邊角平錠、重量250mg之錠劑。
關於以上之實驗中所製造之各錠劑，打錠壓縮力、硬度、滑動容易度及附著性如以下之表1所述。
根據表1所示之結果證實，於實施例1~4中，將水溶性高分子用於外層進行打錠而獲得之有核錠與內核錠(比較例1)相比，為容易滑動而容易吞入之錠劑。又，證實於實施例5~7中，藉由將外層之水溶性高分子利用糖醇加以倍散而使附著性降低，成為更容易吞入之錠劑。進而，證實於實施例5及6中，藉由增加外層之厚度而使滑動容易度持續，成為更容易吞入之錠劑。
[產業上之可利用性]
本發明非常有助於關於易服用性固態製劑之製造方法及易服用性固態製劑等之研究、開發。

Claims (15)

  1. 一種易服用性固態製劑之乾式製造方法，其包括於臼內面、上杵下端面及下杵上端面分別或同時填充粉體及內核錠後進行壓縮成形，其中該粉體係由含有若與水接觸則表現滑動性之凝膠化劑的外層形成劑所構成，該易服用性固態製劑係利用經壓縮成形之該外層形成劑將該內核錠被覆而成。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，內核錠係將核用成形材料以乾式進行壓縮成形而獲得。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之製造方法，其中，於預先對臼及上下杵之表面應用潤滑劑後，填充由凝膠化劑所構成之粉體及內核錠。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中，凝膠化劑為至少1種水溶性高分子。
  5. 如申請專利範圍第4項之製造方法，其中，水溶性高分子選自由羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、角叉菜膠、三仙膠及明膠所組成之群。
  6. 如申請專利範圍第5項之製造方法，其中，水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之製造方法，其中，外層形成劑進而含有潤滑劑。
  8. 如申請專利範圍第7項之製造方法，其中，潤滑劑選自由硬脂酸鈣、硬脂酸鎂及蔗糖脂肪酸酯所組成之群。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之製造方法，其中，外層形成劑進而含有水溶性糖或糖醇。
  10. 如申請專利範圍第9項之製造方法，其中，糖或糖醇為赤藻糖醇、木糖醇、甘露糖醇或麥芽糖醇。
  11. 一種易服用性固態製劑，其係藉由申請專利範圍第1至10項中任一項之製造方法而製造。
  12. 一種固態製劑被覆用粉體組成物，其係於申請專利範圍第1至10項中任一項之製造方法中使用，且含有水溶性高分子。
  13. 如申請專利範圍第12項之粉體組成物，其中，水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉。
  14. 一種固態製劑被覆用粉體組成物，其係於申請專利範圍第9或10項之製造方法中使用，且含有水溶性高分子及水溶性糖或糖醇。
  15. 如申請專利範圍第14項之粉體組成物，其中，水溶性高分子為羧甲基纖維素鈉，糖醇為赤藻糖醇或木糖醇。
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