CN107708648A - 易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题是提供易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂等，其以不经湿润状态、而利用干式通过凝胶化剂简便地进行易服用化包衣处理为主要特征。本发明涉及易服用性固体制剂的干式制造方法和用于该制造方法的含有水溶性高分子的固体制剂被覆用粉体组合物等，所述制造方法包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面直接地应用仅由包衣剂形成的粉体，然后填充芯用成型材料并一体压缩成型，所述包衣剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，压缩成型的芯由该包衣剂被覆。
Description
技术领域
本发明涉及以通过干式简便地进行易服用化包衣处理为主要特征的易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂等。
背景技术
一直以来，为了咽下有困难的患者、咽下功能低的儿童和老人等，尝试了口服给药制剂的服用性的改善。
例如，可以看到大量将制剂制成液剂或果冻(jelly)剂等剂型的实例，但在主药的含量高的情况下，难以掩蔽味道，而且在药剂等活性成分在水中不稳定的情况下，难以制成这样的剂型。
因此，近年来，作为用于使固体剂容易咽下的手段，开发了将片剂的表面用凝胶化剂包衣，在口腔内接触水分时呈现滑动(滑り)性，使粘膜的滑动良好，成为易咽的片剂。
在这些技术中，例如使用：1)将凝胶冻干而片剂化；2)将药剂层用凝胶化层夹持而成的薄膜冲压成圆形；3)将片剂用凝胶化层薄膜夹持而冲压成圆形；4)对片剂喷雾凝胶化用包衣液等工序。
另外，专利文献1中记载了：作为用于易服用性固体制剂的包衣用组合物，含有金属交联增粘剂即第一增粘剂、多价金属化合物和第二增粘剂的包衣用组合物；通过将分散有该包衣用组合物的醇溶液对含有有效成分的药物芯进行喷雾包衣的口服用组合物的制造方法；以及，由此制造的口服用组合物。
而且，专利文献2中，公开了用于同时地(一時に)进行内芯(片芯)的压缩成型和包衣的粉体压缩成型机，并记载了制品的制造方法，其中，使用该粉体压缩成型机，通过第一喷射装置在臼孔内、下杵的上端面和上杵的下端面涂布润滑剂后，进一步通过第二喷射装置与上述润滑剂重叠地涂布包衣剂，之后，在上述臼孔内填充粉体，通过上述上杵和下杵将该填充的粉体压缩，由此形成制品。
但是，关于利用干式通过凝胶化剂包衣处理的易服用性固体制剂的制造方法，这些专利文献中均没有任何公开或暗示。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2011/125798号小册子；
专利文献2：日本特开2012-35289号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
如上述的专利文献1中所见，以往技术中的凝胶化剂处理是制备凝胶化剂溶液，在压缩成型后移动至包衣装置等，繁杂，而且有无法使用对此时的溶剂的稳定性低的功能性成分/有效成分等问题。
另外，专利文献2中记载的粉体压缩成型机是具备多个喷射装置的机构、操作复杂的设备。
本发明的目的是解决这样的以往技术中的问题，提供主要特征为不经湿润状态、而利用干式通过凝胶化剂简便地进行易服用化包衣处理的易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂等。需说明的是，“易服用性”是指，通常作为固体制剂等的性质/特性，易咽(容易咽下)。
上述任一的专利文献均没有记载或暗示这样的技术课题。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了刻苦研究，结果完成了具有以下所示方案的本发明。
更具体而言，本发明提供以下的方案。
[方案1]
易服用性固体制剂的干式制造方法，其中，包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面直接地应用仅由包衣剂形成的粉体，然后填充芯用成型材料并一体压缩成型，所述包衣剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，压缩成型的芯由该包衣剂被覆。
[方案2]
方案1所述的制造方法，其中，凝胶化剂含有至少一种水溶性高分子。
[方案3]
方案2所述的制造方法，其中，水溶性高分子选自羧甲基纤维素钠、褐藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶和明胶。
[方案4]
方案3所述的制造方法，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
[方案5]
方案1～4中任一项所述的制造方法，其中，包衣剂进一步含有润滑剂。
[方案6]
方案5所述的制造方法，其中，润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。
[方案7]
易服用性固体制剂，其通过权利要求1～6所述的制造方法制造。
[方案8]
固体制剂被覆用粉体组合物，其含有羧甲基纤维素钠。
发明效果
根据本发明，无需特别的装置/手段/操作，可以采用通常使用的连续压片(打錠)装置(例如，只有一个喷射装置的简单装置)，容易地制造易咽(具有优异的易咽性的)易服用性固体制剂。
此外，本发明由于可以仅以粉体的混合和干式压缩成型通过包衣处理来进行易服用化，不经任何湿润状态而制造易服用性固体制剂，因此也可以使用对溶剂的稳定性低的功能性成分/有效成分。
具体实施方式
本发明涉及易服用性固体制剂的干式制造方法，其中，包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面直接地应用仅由包衣剂形成的粉体，然后填充芯用成型材料并一体压缩成型，所述包衣剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，压缩成型的芯由该包衣剂被覆。
如此，在本发明的制造方法中，无需如专利文献2中记载的方法那样预先在臼内面、上杵下端面和下杵上端面涂布润滑剂。
需说明的是，在本发明的制造方法中，“臼”、“上杵”和“下杵”是用于将包衣剂和芯用成型材料从四方压缩，其结果，将压缩成型的芯由包衣剂被覆的易服用性固体制剂成型的构件，只要实质上具有这样的功能/特性，则各个粉体压缩成型机/装置中被称为其他名称的构件也包括在内。
本发明的制造方法均无需如专利文献2中所记载的复杂的粉体压缩成型机或装置，例如可以采用如本说明书中记载的实施例所使用的简易片剂成型机或通常使用的连续压片装置(例如，只有一个喷射装置那样的简单装置)来实施。
对臼内面、上杵下端面和下杵上端面应用由包衣剂形成的粉体等和芯用成型材料的填充等各工序，可以根据使用的制造装置等，通过本领域技术人员所公知的任意的手段/方法来实施。例如，由包衣剂形成的粉体的应用，可以使用适当的手段，通过将由包衣剂形成的粉体向臼内面、上杵下端面和下杵上端面进行涂布、喷雾等来实施。
在本发明中，“接触水时显示滑动性的凝胶化剂”意指如下的物质：如本说明书的实施例中所记载，片剂在无水服用时，在口腔内的水分环境下，固体片剂的表面形成易滑动的膜，其结果，可以促进片剂本身的易滑动性。另外，通过该易滑动性的促进，即使在用水服用的情况下，片剂也变得容易咽下。
作为凝胶化剂的代表性的实例，例如可以举出如选自羧甲基纤维素钠、褐藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶和明胶的水溶性高分子。需说明的是，水溶性高分子可以是天然物或合成物。
包衣剂可以是仅含有这样的凝胶化剂的包衣剂。或者，只要不阻碍凝胶化剂的作用，也可以适宜含有其他的任意成分。例如，通过在包衣剂中含有如选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯的、作为润滑剂被本领域技术人员所公知的任意物质，可以获得不易产生压片障碍的效果。通常可以以包衣剂全体的0.01～10重量%含有凝胶化剂以外的任意成分。
在本发明中，“粉体”意指微小固体的集合体，例如包括比颗粒或粒体微细的尺寸/形状的粉末。另外，“被覆”意指固体制剂的表面全部或者一部分被覆盖的状态。
粉体状的包衣剂和芯用成型材料可以直接使用它们所含的各成分，或者通过干式造粒法和湿式造粒法等本领域技术人员所公知的任意的方法/手段来制造。
干式造粒法有破碎造粒法和辊压缩法等，例如包括将粉末状态的各成分压缩成小块，并将其适当粉碎而造粒的工序。
另一方面，湿式造粒法是通过在水的存在下使各成分分散并干燥而形成复合体的方法，作为湿式造粒法的具体例，可以举出喷雾干燥、转动造粒、搅拌造粒和流化床造粒等喷雾法、冻干法以及捏合造粒等，可以通过这些本领域技术人员所公知的任意的方法进行制造。
通过本发明的制造方法所得的易服用性固体制剂是口服剂，例如具有作为辅助食品、营养功能食品和健康食品等各种食品的用途、以及作为药品的用途。
因此，在本发明中，芯用成型材料中，根据上述的各用途，可以含有本领域技术人员所公知的各种各样的成分。
例如，在食品用途的情况下，可以含有：蛋白质、糖质、脂质和矿物质等各种的营养成分；各种维生素类和它们的衍生物；来源于微生物、植物或动物的各种提取物等健康食品原材料；以及，酸味剂、甜味剂、赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂和稳定剂等基于日本食品卫生法第10条的各种指定添加物或现有添加物、一般饮食物添加物名单中收录的作为食品成分(食品添加物)容许的其他的任意成分。
另外，在医药用途的情况下，除了药效成分或有效成分以外，可以进一步根据需要，含有赋形剂、表面活性剂、润滑剂、辅助剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等医药上容许的其他的任意成分。作为这些任意成分，例如可以使用《药品添加物辞典》(日本药事日报社)、日本药典中所记载的该成分。需说明的是，所含的药效成分和助剂的用途/种类不受特别限制。另外，只要可起到本发明所期望的效果，则这些任意成分的掺混比例不受特别限制，本领域技术人员可以适宜决定。
需说明的是，作为上述药效成分的用途/种类，例如可以举出：中枢神经系统用药、外周神经系统用药、感觉器官用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素药物、泌尿生殖器官用药、其它的各种器官系统用药品、维生素剂、滋养强壮药、血液/体液用药、其它的代谢性药品、细胞活化用药、肿瘤用药、放射性药品、变态反应用药、其它的组织细胞功能用药品、生药、中药制剂、其它的以生药和中药处方为基础的药品、抗生素制剂、化学疗法药剂、生物学制剂、针对寄生动物的药物、针对其它病原生物的药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用药品等。
例如，通过在芯用成型材料中含有润滑剂，可以减少压缩成型时的压片障碍。
需说明的是，在本发明的制造方法中，本领域技术人员可以根据制造方法所用的装置的规模/种类、目标易服用性固体制剂的尺寸/用途等，适宜选择包括压缩成型时的压力/时间、使用的芯用成型材料和包衣剂的量等在内的制造工序中的其他的各种条件。例如，压缩成型时的压片压力通常为2～100kN的范围。
通过本发明方法制造的易服用性固体制剂的尺寸/形状等没有特别限制，但通常为直径3～20mm、重量15～2000mg的范围。它们均具有角边平片(隅角平錠)和圆边平片(真平錠)等本领域技术人员所公知的任意的形状。另外，由包衣剂形成的被覆(外层)的厚度为0.01～0.1mm左右。这些可以通过本领域技术人员所公知的任意的方法进行测定。
此外，本发明涉及通过以上的制造方法制造的易服用性固体制剂；和例如在以上的制造方法中用作包衣剂的、接触水时显示滑动性的凝胶化剂，特别是含有水溶性高分子的固体制剂被覆用粉体组合物。作为所涉及的组合物的适宜实例，可以举出水溶性高分子为羧甲基纤维素钠的粉体组合物。
需说明的是，本说明书中引用的全部现有技术文献的记载内容均纳入本说明书中作为参照。
以下通过实施例进一步具体地说明本发明，但本发明不限制于这些实施例。
[硬度、易滑动性的评价]
对于以下的实施例和比较例所得的各片剂，通过以下的方法，利用以下的条件/方法测定硬度、易滑动性。
硬度：使用数字木屋式硬度计(株式会社藤原制作所)，测定了硬度(N)。需说明的是，关于硬度，分别进行6次的测定，将它们的平均值作为测定结果。
易滑动性：3名成人男女无水地服用片剂，对于易滑动性依据以下的3级评价标准进行了评价。
3：易滑动，易咽下；
2：略为易滑动，但难以咽下；
1：不滑动，难以咽下。
实施例1
将18g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)混合，获得了混合物。使用预先对臼和上下杵表面涂布有羧甲基纤维素钠(CMC DAICEL、Daicel FineChem株式会社)作为包衣剂的简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)在10kN压片压缩力下将所得的混合物压片，获得了直径8.0mm、角边平片、重量250mg的片剂。
实施例2
将17.9g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)、0.1g硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)混合，获得了混合物。除了将所得的混合物在12kN压片压缩力下压片以外，与实施例1同样地进行压片，获得了直径8.0mm、角边平片、重量250mg的片剂。
实施例3
将18g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)混合，获得了混合物。除了预先对臼和上下杵表面涂布4.975g羧甲基纤维素钠(CMC DAICEL、Daicel FineChem株式会社)与0.025g硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)混合所得的混合物作为包衣剂以外，与实施例1同样地将所得的混合物压片，获得了直径8.0mm、角边平片、重量250mg的片剂。
[比较例1]
将18g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)混合，获得了混合物。除了预先对臼和上下杵表面少量涂布硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)，并在8kN压片压缩力下进行压片以外，与实施例1同样地将所得的混合物压片，获得了直径8.0mm、角边平片、重量250mg的片剂。
实施例4
将18g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、1.8g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)、0.2g硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)混合，获得了混合物。除了预先对臼和上下杵表面涂布褐藻酸钠(KIMICA ALGIN、株式会社KIMICA)作为包衣剂，并在8kN压片压缩力下进行压片以外，与实施例1同样地将所得的混合物压片，获得了直径8.0mm、R6.5片、重量200mg的片剂。
实施例5
将18g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、1.8g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)、0.2g硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)を混合，获得了混合物。除了预先对臼和上下杵表面涂布黄原胶(黄原胶 XG800、三菱化学食品株式会社)作为包衣剂，并在8kN压片压缩力下进行压片以外，与实施例1同样地将所得的混合物压片，获得了直径8.0mm、R6.5片、重量200mg的片剂。
[比较例2]
将17.9g乳糖(FlowLac90、Meggle Japan株式会社)、2.0g羟丙基纤维素(HPC-SSL-SFP、日本曹达株式会社)、0.1g硬脂酸钙(太平化学产业株式会社)混合，获得了混合物。除了在6kN压片压缩力下进行压片以外，与实施例1同样地将所得的混合物压片，获得了直径8.0mm、R6.5片、重量200mg的片剂。
对于以上的实验所制造的各片剂，压片压缩力、硬度和易滑动性如以下表1所示。
[表1]
由表1所示的结果证实了：实施例1～5中将羧甲基纤维素钠、或褐藻酸钠、或黄原胶预先涂布于臼和上下杵之后压片所得的片剂，与不预先涂布羧甲基纤维素钠等水溶性高分子所得的片剂(比较例1、2)相比，是容易滑动、易咽下的片剂。另外，实施例1～5中，无需如专利文献2中记载的方法那样在臼内面、上杵下端面和下杵上端面预先涂布润滑剂。
工业上的可利用性
本发明大大有助于与易服用性固体制剂的制造方法和易服用性固体制剂等相关的研究/开发。
Claims (8)
1.易服用性固体制剂的干式制造方法，其中，包括：对臼内面、上杵下端面和下杵上端面直接地应用仅由包衣剂形成的粉体，然后填充芯用成型材料并一体压缩成型，所述包衣剂含有接触水时显示滑动性的凝胶化剂，压缩成型的芯由该包衣剂被覆。
2.权利要求1所述的制造方法，其中，凝胶化剂含有至少一种水溶性高分子。
3.权利要求2所述的制造方法，其中，水溶性高分子选自羧甲基纤维素钠、褐藻酸钠、角叉菜胶、黄原胶和明胶。
4.权利要求3所述的制造方法，其中，水溶性高分子为羧甲基纤维素钠。
5.权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，包衣剂进一步含有润滑剂。
6.权利要求5所述的制造方法，其中，润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁和蔗糖脂肪酸酯。
7.易服用性固体制剂，其通过权利要求1～6所述的制造方法制造。
8.固体制剂被覆用粉体组合物，其含有羧甲基纤维素钠。
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