JP2024050466A

JP2024050466A - 固形組成物

Info

Publication number: JP2024050466A
Application number: JP2023152542A
Authority: JP
Inventors: 哲央小野; Tetsuhisa Ono; 陽子小島; Yoko Kojima; 亜矢桑田; Aya Kuwata
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-09-29
Filing date: 2023-09-20
Publication date: 2024-04-10

Abstract

【課題】アセトアミノフェンとグリシンを配合した固形製剤を製造したところ、製造された固形製剤は十分な硬度が得られないことがわかった。よって、本発明の目的は、アセトアミノフェン及びグリシンを含有し、十分な硬度を有する固形製剤を提供することである。【解決手段】カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及びブロムワレリル尿素からなる群より選ばれる少なくとも１種を配合することで、アセトアミノフェンとグリシンを配合した固形製剤の硬度が上昇することを見出した。すなわち、本発明は、（Ａ）アセトアミノフェン、（Ｂ）グリシン、並びに（Ｃ）カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及びブロモバレリル尿素からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する固形製剤である。【選択図】なし

Description

本発明は、アセトアミノフェンとグリシンを含有する固形製剤に関する。

アセトアミノフェン（パラセタモール）は、パラアミノフェノール系の解熱鎮痛剤であり、頭痛、筋肉痛、月経痛、歯痛などの鎮痛や、急性上気道炎での解熱、鎮痛などに汎用されている（非特許文献１）。

グリシン（別名：アミノ酢酸）は、アミノ酸の一種で、カルボキシル基が結合した炭素（α－炭素）にアミノ基が直結しているα－アミノ酸の中では、唯一Ｄ－、Ｌ－の立体異性がなく、非極性側鎖アミノ酸に分類されるアミノ酸である。また、グリシンは人間の体内で作ることのできる非必須アミノ酸に分類され、様々な身体機能に関わり、特に血液中での酸素を運ぶ機能に関係するポルフィリンや筋肉運動に必要なクレアチン、抗酸化物質のグルタチオンや核酸のプリン体を構成する物質としても知られている。さらにグリシンは両性化合物であり，胃液に対し緩衝作用を有する（非特許文献２）。

アセトアミノフェン及びグリシンを配合した製剤はいくつか知られている。例えば、特許文献１では水性組成物中のアセトアミノフェンの安定化剤としてグリシンを使用している。特許文献２ではアセトアミノフェンとグリシンを配合し、眼精疲労の予防効果に有効な錠剤が開示されている。また、特許文献３では、アセトアミノフェンとグリシンを配合した解熱効果が向上された医薬組成物が開示されている。

ＷＯ２０１２／０７７６９６特開２０１４－１５６４５８号公報特開２００４－１２３７１２号公報

第十八改正日本薬局方解説書Ｃ－１４６～Ｃ－１５０第十八改正日本薬局方解説書Ｃ－１６１７～Ｃ－１６２０

かぜ薬や解熱鎮痛薬の一般用医薬品製造販売承認基準において、アセトアミノフェン、グリシンともに１日最大分量が９００ｍｇと高用量の配合が可能である。よって、これらを高用量配合した錠剤を製造する場合、服用量の増大（錠剤サイズの増大、服用錠数の増加等）が懸念される。従って、服薬アドヒアランスの向上のためには、これらの成分を高含有量で含有し、できるだけ錠剤を小型化することが望ましい。また散剤、顆粒剤の場合は一包質量が増大し、服用量の増大が懸念される。
本発明者らは、アセトアミノフェンとグリシンを配合した固形製剤を製造したところ、製造された錠剤は十分な錠剤硬度が得られないことがわかった。また、散剤、顆粒剤の場合は、粒子硬度の低下により、微粉末が増え、飲みにくい等の服用性に影響する恐れがある。
本発明の目的は、アセトアミノフェン及びグリシンを含有し、高い硬度を示す固形製剤を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、驚くべきことに、カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及びブロモバレリル尿素からなる群より選ばれる少なくとも１種を配合することで、アセトアミノフェンとグリシンを配合した固形製剤の硬度が上昇することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）（Ａ）アセトアミノフェン、（Ｂ）グリシン、並びに（Ｃ）カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及びブロモバレリル尿素からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する固形製剤、
（２）（Ｂ）グリシン１質量部に対し、（Ａ）アセトアミノフェンが０．２～１５質量部である（１）に記載の固形製剤、
（３）（Ｃ）カフェインが無水カフェインである、（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（４）（Ｃ）カフェインの含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～０．４０質量部である、（１）～（３）のいずれかに記載の固形製剤、
（５）（Ｃ）エテンザミドの含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～１０質量部である、（１）～（４）のいずれかに記載の固形製剤、
（６）（Ｃ）イブプロフェンの含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０２～０．４２である、（１）～（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素の含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～１質量部である、（１）～（６）のいずれかに記載の固形製剤、
（８）（Ｃ）ブロモバレリル尿素の含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～５質量部である、（１）～（７）のいずれかに記載の固形製剤、
（９）固形製剤が錠剤である（１）～（８）のいずれかに記載の固形製剤、
（１０）錠剤の直径が１１ｍｍ以下である（９）に記載の固形製剤、
（１１）（Ａ）アセトアミノフェンと（Ｂ）グリシンを含有する錠剤の硬度を向上させる方法であって、前記錠剤に（Ｃ）カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及びブロモバレリル尿素からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有させる、前記錠剤の硬度の向上方法、
である。

本発明により、アセトアミノフェンとグリシンを配合し、高い硬度を示す固形製剤の提供が可能となった。

本発明に用いられる（Ａ）アセトアミノフェンは、日本薬局方に準拠したアセトアミノフェンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の固形製剤中に含まれるアセトアミノフェンの含量は特に限定されないが、好ましくは１０～９０質量％、より好ましくは２０～８０質量％、特に好ましくは３０～７０質量％、最も好ましくは３０～５０質量％である。
本発明における（Ａ）アセトアミノフェンの１日当たり分量は特に限定されないが、１日当たり１５０～１５００ｍｇが好ましく、１５０～１２００ｍｇがより好ましく、１５０～９００ｍｇがさらに好ましい。

本発明に用いられる（Ｂ）グリシンは、日本薬局方に準拠したグリシンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中に含まれるグリシンの含量は特に限定されないが、好ましくは１～９０質量％、より好ましくは１０～９０質量％、さらに好ましくは２０～８０質量％、特に好ましくは３０～７０質量％、最も好ましくは３０～５０質量％である。
本発明におけるグリシンの１日当たり分量は特に限定されないが、例えば、１日当たりグリシンは６０～９００ｍｇが好ましく、１８０～９００ｍｇがより好ましい。

また、本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中における（Ａ）アセトアミノフェンの含有量は、（Ｂ）グリシン１質量部に対して０．１～２０質量部が好ましく、０．２～１５質量部がより好ましい。
本発明における（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量は製剤中に２９質量％以上が好ましく、４８質量％以上がより好ましく、６０％質量以上がさらに好ましく、７９質量％以上が特に好ましい。例えば錠剤中に２９質量％以上配合すると、錠剤硬度の問題が大きくなるからである。

本発明に用いられる（Ｃ）カフェインは、日本薬局方に準拠したカフェインであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができるが、好ましくは安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェインであり、より好ましくは無水カフェインである。
本発明における安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン水和物、無水カフェインの１日当たり分量は特に限定されないが、例えば、１日当たりカフェインは４０～２５０ｍｇが好ましく、４０～１５０ｍｇがより好ましい。
本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中に含まれる（Ｃ）カフェインの含量は、好ましくは１～４０質量％、より好ましくは１～２０質量％、さらに好ましくは１～１０質量％，最も好ましくは４～１０質量％である。
本発明における（Ｃ）カフェインの含有量は、固形製剤のは特に限定されないが、例えば錠剤硬度の効果から（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し、０．０１～０．５質量部が好ましく、０．０１～０．４がより好ましく，０．０１～０．２６質量部がさらに好ましく、０．０１～０．２質量部が特に好ましく、０．０２～０．１９質量部が最も好ましい。

本発明に用いられる（Ｃ）エテンザミドは、日本薬局方に準拠したエテンザミドであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明におけるエテンザミドの１日当たり分量は特に限定されないが、例えば、１日当たりエテンザミドは４０～１５００ｍｇが好ましい。
本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中に含まれる（Ｃ）エテンザミドの含量は、好ましくは１～８５質量％、より好ましくは１～８０質量％、特に好ましくは１～７０質量％である。
本発明における（Ｃ）エテンザミドの含有量は、固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤硬度の効果から（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し、０．０１～１０質量部が好ましく、０．０１～２質量部がより好ましく、０．０２～２質量部がさらに好ましく，０．０２～０．１．６が最も好ましい。

本発明に用いられるイブプロフェンは、日本薬局方に準拠したイブプロフェンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明におけるイブプロフェンの１日当たり分量は特に限定されないが、例えば、１日当たりイブプロフェンは４０～６００ｍｇが好ましく、４０～４５０ｍｇがより好ましい。
本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中に含まれるイブプロフェンの含量は、好ましくは１～４０質量％、より好ましくは１～３０質量％、特に好ましくは１．５～２０質量％である。
本発明における（Ｃ）イブプロフェンの含有量は、固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤硬度の効果からアセトアミノフェン及びグリシンの合計量１質量部に対し、０．０１～１０質量部が好ましく、０．０１～１質量部がより好ましく、０．０２～０．４２質量部がさらに好ましく０．０２～０．３３が特に好ましい。

本発明に用いられる（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素は、日本薬局方に準拠したアリルイソプロピルアセチル尿素であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる．
本発明における（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素の１日当たり分量は特に限定されないが、例えば、１日当たりアリルイソプロピルアセチル尿素は４０～１８０ｍｇが好ましい。
本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中に含まれるアリルイソプロピルアセチル尿素の含量は、好ましくは１～２０質量％、より好ましくは１～１０質量％、特に好ましくは１～８質量％である。
本発明における（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素の含有量は、固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤硬度の効果から（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し、０．０１～１質量部が好ましく、０．０１～０．３質量部がより好ましく、０．０１～０．２質量部がより好ましく、０．０２～０．２質量部がさらに好ましい。

本発明に用いられる（Ｃ）ブロモバレリル尿素は、日本薬局方に準拠したブロモバレリル尿素であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
本発明における（Ｃ）ブロモバレリル尿素の１日当たり分量は特に限定されないが、例えば、１日当たりブロモバレリル尿素は４０～６００ｍｇが好ましい。
本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中に含まれるブロモバレリル尿素の含量は、好ましくは０．１～４０質量％、より好ましくは０．５～３０質量％、特に好ましくは１～２５質量％である。
本発明における（Ｃ）ブロモバレリル尿素の含有量は、固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤硬度の効果から（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し、０．０１～５質量部が好ましく、０．０１～１質量部がより好ましく、０．０１～０．７質量部がさらに好ましく、０．０２～０．４質量部が特に好ましい。

本発明の固形製剤は、通常、日本薬局方の製剤総則に規定されている剤形であれば特に限定されないが、好ましくは、は錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、特に好ましくは錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤であり、最も好ましくは錠剤である。
また、本発明の錠剤は、通常、日本薬局方の製剤通則に規定されている錠剤であれば特に限定されない。日本薬局方の製剤通則に規定されている錠剤には、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠及び溶解錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠などが含まれる。また、錠剤に割線や識別性向上のためのマーク、刻印を設けることができる。さらに、本製剤の錠剤は、丸錠であってもよいし、異型錠であってもよく、ミニタブレットでもよい。
本発明の散剤、顆粒剤は、通常、日本薬局方の製剤通則に規定されているものであれば特に限定されない。日本薬局方の製剤通則に規定されているものには、散剤、顆粒剤、発泡顆粒剤などが含まれる。また打錠前顆粒、打錠前混合粉末、カプセル物の内容物も含まれる。

本発明により、錠剤硬度は３０Ｎ以上とすることができる。本発明の錠剤の硬度は、錠剤硬度計を用いて測定することができる。また、本発明の散剤、微粒剤の硬度は粒度分布を測定することにより微粉末の増加量を算出することができる．
本発明の固形製剤中には本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、通常用いられる他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、酸味剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、発泡剤、界面活性剤、可塑剤、香料、コーティング剤などを配合することができる。

本発明の固形製剤に配合できる他の有効成分としては、例えば、解熱鎮痛成分、抗ヒスタミン成分、鎮咳成分、気管支拡張成分、去痰成分、催眠鎮静成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗炎症成分、胃粘膜保護成分、生薬類、漢方処方、カフェイン類、制酸剤等があげられ、これらからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有しても良い。

本発明の固形製剤に配合できる賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、ショ糖、糖アルコール、リン酸水素カルシウム類等が挙げられる。錠剤の場合、好ましくは結晶セルロースである。本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤に用いられる結晶セルロースは日本薬局方又は食品添加物に準拠したものが好ましく、日本薬局方に準拠した結晶セルロースがより好ましい。結晶セルロースは、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤に用いられる結晶セルロースの粒子形態は、特に限定されるものではないが、微粉又は繊維状がより好ましく、繊維状がより好ましい。

本発明の固形製剤は特に限定されないが、例えば錠剤中における結晶セルロースの含有量は、例えば錠剤全質量に対して１～２５質量％が好ましく、５～２２質量％より好ましく、７～２０質量％がさらに好ましい。

本発明の固形製剤に配合できる崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、アルファー化デンプン等が挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられ、滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。

本発明の錠剤には、従来行われている錠剤の製造方法により、製造することができる。すなわち、本製剤は、医薬有効成分と上述のような添加剤を混合機などの適当な混合機で混合して錠剤用混合末を製造した後、当該混合末を直接圧縮打錠する方法、または、造粒工程を介して顆粒製造し、顆粒を圧縮打錠する方法等により製造することができる。顆粒の製造方法は、乾式造粒法（スラッグ法、ローラーコンパクター法）、湿式造粒法により製造することができ、好ましくは湿式造粒法である。造粒装置または造粒方法としては、ローラーコンパクター、撹拌造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒法、転動造粒法、噴霧造粒等で製造すればよく、好ましくは撹拌造粒法、流動層造粒法である。錠剤用混合末または当該混合末の顆粒を圧縮打錠する機械としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いることができる。
本発明の散剤、顆粒剤には、従来行われている散剤、顆粒剤の製造方法により、製造することができる。すなわち、本製剤は、医薬有効成分と上述のような添加剤を混合機などの適当な混合機で混合して混合末を調製する方法、または、造粒工程を介して顆粒製造することができる。顆粒の製造方法は、乾式造粒法（スラッグ法、ローラーコンパクター法）、湿式造粒法により製造することができ、好ましくは湿式造粒法である。造粒装置または造粒方法としては、ローラーコンパクター、撹拌造粒法、流動層造粒法、押し出し造粒法、転動造粒法、噴霧造粒等で製造すればよく、好ましくは撹拌造粒法、流動層造粒法である。

以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。

（錠剤の調製及び錠剤硬度の評価）
（実施例１～１３、比較例１～４）
表１に記載の配合組成で各原料成分を秤量した後、均一に混合した。単発打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ）を用いて打錠圧約１０ｋＮで打錠して直径８．５ｍｍの錠剤又は打錠圧約１５ｋＮで打錠して直径９．５ｍｍの錠剤を得た。なお、グリシンは微粉砕品を使用した。
（錠剤硬度の測定）
得られた錠剤について、錠剤硬度計（ＰｈａｒｍａｔｒｏｎＤｒ.ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ８Ｍ型）を用いて錠剤硬度を測定し、平均の硬度（Ｎ）を求めた。

表１に示すように、（Ａ）アセトアミノフェンと（Ｂ）グリシンを配合した比較例１～４では、錠剤硬度が低かった。また、比較例１～４より、（Ａ）アセトアミノフェンと（Ｂ）グリシンの合計量が高まると、錠剤硬度は低下した。なお、比較例１、２より、乳糖は錠剤硬度に影響を及ぼさないことが分かる。比較例２の乳糖の代わりに、（Ｃ）無水カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロモバレリル尿素を配合した実施例１、４、６、９、１１は、比較例２よりも硬度が上昇した。また、（Ｃ）無水カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、ブロモバレリル尿素の濃度が高まると、錠剤硬度は高くなった（実施例２、３、５、７、８、１２と、実施例１、４、６、１１との比較）。（Ｃ）成分を組み合わせた実施例１３は同量の賦形剤を配合した比較例４よりも高い硬度を示した。実施例１～１３の錠剤はいずれも３０Ｎ以上の高い硬度となることが分かった。
（製剤例）
下記の表２に示す材料を用いて、本発明の錠剤（製剤例１～７）を調製する。製剤例１～７は溶媒を用いて湿式造粒法により製造する。

本発明によれば、アセトアミノフェンとグリシンを配合した固形製剤において、容器への充填時や流通（輸送）時に破損が生じない高い硬度を有する固形製剤を提供することができる。

Claims

（Ａ）アセトアミノフェン、（Ｂ）グリシン、並びに（Ｃ）カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及びブロモバレリル尿素からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する固形製剤。
（Ｂ）グリシン１質量部に対し、（Ａ）アセトアミノフェンが０．２～１５質量部である請求項１に記載の固形製剤。
（Ｃ）カフェインが無水カフェインである、請求項１又は２に記載の固形製剤。
（Ｃ）カフェインの含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～０．４０質量部である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
（Ｃ）エテンザミドの含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～１０質量部である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
（Ｃ）イブプロフェンの含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０２～０．４２である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
（Ｃ）アリルイソプロピルアセチル尿素の含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～１質量部である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
（Ｃ）ブロモバレリル尿素の含有量が、（Ａ）アセトアミノフェン及び（Ｂ）グリシンの合計量１質量部に対し０．０１～５質量部である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
固形製剤が錠剤である請求項１又は２記載の固形製剤。
錠剤の直径が１１ｍｍ以下である請求項９に記載の固形製剤。
（Ａ）アセトアミノフェンと（Ｂ）グリシンを含有する錠剤の硬度を向上させる方法であって、前記錠剤に（Ｃ）カフェイン、エテンザミド、イブプロフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、及びブロモバレリル尿素からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有させる、前記錠剤の硬度の向上方法。