DE2158330A1

DE2158330A1 - Cephalosporansäureverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2158330A1
Application number: DE19712158330
Authority: DE
Inventors: David Alan Plymouth Meeting; Dunn George Lawrence Wayne; Hoover John Rüssel Eugene Glenside; Pa. Berges (V.StA.)
Original assignee: Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.StA.)
Priority date: 1970-11-25
Filing date: 1971-11-24
Publication date: 1972-06-08
Also published as: NL7116207A; FR2115363A1; AU452852B2; FR2115363B1; ES397308A1; US3701775A; AU3612671A; GB1327510A; BE775458A; CH567515A5; CA960662A; ZA717133B

Description

SMITH KLIIiE & FRENCH LABORATORIES
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

¹¹ Cephalosporansäureverbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 25. November 1970, V.St.A., Nr. 92 860

Die Erfindung betrifft Cephalosporansäureverbindungen der allgei.ie iη on Form el I

HCONH-CH-CH

i I

OCOR 0°C — N

(D

COOM

in der X und X¹ Wasserstoff atome, C-, ,-Alkylreste, C-, .-Alkoxyreste, nalogenatome, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder

.yl ami ι: or es te bedeuten, A ein Wasserstoff atom, einen :anoyloxy-, C-, _.-Alkoxy- oder C-, ,-Alkylthiorest oder eine ryridiniumgruppe darstellt oder zusammen mit M eine Kohlenstoff-Sauers ¹GOiT bindung ergibt, K ein Was scr at of fat cm, ein pmu¹-makologlsch verträgliches Kation oder eine negative Ladung bedeu-

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tet oder zusammen mit A eine Kohlenstoff-Sauerstoffbindung ergibt, und R entweder einen C-, o-Aminoalkylrest darstellt, decker: verzweigter oder- unversweigter Alkylrest unsubstituierfc ist O'icr durch eine oder mehrere Hydroxy-, Mercapto-, Hethylthio-, Carboxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiert ist, oder einen substituierten, verzweigten oder unverzweigten C-, ₈-Alkylrest bedeutet, der durch einen C-, _,-Alkoxy- oder C-, _.-Alkylthiorest, eine Allylöxy-, Hydroxy-, Azido-, Cyan-, Carboxy-, Phenoxy- oder Carbalkoxygruppe, deren Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Halogenatom substituiert ist, oder einen carbo·» cyclischen Arylrest darstellt, der entweder unsubstituiert ist oder durch einen C-, *-Alkyl-, C-, ,-Alkoxy- oder C₂ u-Dialkylaniinorest oder eine Nitro-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino- oder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder einen heterocyclischen Arylrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder einen carbocyclischen oder heterocyclischen Aralkylrest darstellt, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen carbocycliscnen Aryloxyalkylrest bedeutet, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff- W atome enthält.

Die Erfinaung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R ein Aminoalkyl- oder substituierter Aminoalkylrest ist. "Diese Derivate haben die allgemeine Formel II

CHCONH-CH—CH CH₉

I II»²

CO
1IkNHCOOC(CIU).

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in der X, X¹, A und M die vorstehende Bedeutung nahen und alk einen verzweigten oder unverzweigten Alleylenrest darstellt, der entweder unsuuGtituiert ist oder durch eine oder mehrere Hydroxy-, Mercapto-, KethyItbib-, Carboxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiert ist.

Diese tert.-Butoxycarbonylariiinoderivate können als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel 1 dienen.

Spezielle Beispiele für heterocyclische Arylreste sind u.a. der 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl- und Sydnonrest.

Spezielle Beispiele für pharmakologisch.verträgliche Kationen sind Alkalimetallkationen, wie Natrium-, Kalium-, und Ammoniumionen, und von organischen Aminen abgeleitete Kationen, z.B. das Triäthylammoniuin-, Procain- und N-Äthylpiperidiniumkation.

Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel 1 und II sind gegen grampositive und gramnegatiye Bakterien wirksam. Sie haben z.B. eine bakterizide Wirkung gegenüber Staphylococcus aureus, Escnerichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus faecalis und Streptococcus pyogenes. Sie können daher ebenso wie andere Cephalosporine und Penicilline zur vorbeugenden Behandlung und Bekämpfung bakterieller Infektionen ©injesetist werden.

Die Cephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel 1 werden im allgemeinen dadurch hergestellt, dass nan ein Handelamido-

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cephalosporin der allgemeinen Formel III

BCONH- CH- CH

Il I ^fc (in)

OH 0»C—N ^CCH₂A

COOM ·

in der X, X', A und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RCOOH umsetzt, in der R die vorstehende Bedeutung hat. Die verfahrensgemäss eingesetzten Mandelamidocephalosporine der allgemeinen Formel III sind in der USA.-Patentschrift Nr. 5 16? 549 beschrieben. Die Veresterung kann in üblicher V/eise durchgeführt werden, die übrigen funktioneilen Gruppen der Verbindungen dürfen jedoch nicht schädigend angegriffen werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder I'lethylenchlorid, durchgeführt. Das Mandelamidocephalosporin der allgemeinen Formel III wird als freie Säure oder als

s.alz
deren Alkalimetall/emgesetzt und die entsprechende Carbonsäure

ψ durch vorherige Reaktion mit einem Kopplungsreagenζ, wie z.B. IIjN'-Carbonyldiimidazol oder Dicyclonexylcarbodiimid aktiviert. Das Ende der Reaktion, die etwa 4 bis 100 Stunden beansprucht, wird durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die Umsetzung kann bei Anwendung höherer Temperaturen wesentlich bescnleunigt werden. Dabei muss jedoch eine Zersetzung der Produkte vermieden v/erden. Die erhaltene Cephalosporansäureverbindung der allgemeinen Formel I wird als Alkalisalz oder ImidazoIsalζ isoliert oder sie v/ird in bekannter V/eise in die freie Säure überfuhrt. z.B. indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst

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und mit einem Ionenaustauscher, wie Amberlite IR-120H, in der Hutform rührt.

Um die vors tönend beschriebene Umaetzung in optimaler Weise durchzuführen, wird - falls R eine Aminogruppe enthält - diese Arainogruppe mit einer Schutzgruppe·, wie .der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt. In diesem Fall wird demnach das Mandelaiaidocephalosporin der allgemeinen Formel II mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel RCOOH umgesetzt, in der die Aminogruppe des Restes R mit einer tert.-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist, und die C^rboxygruppe durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol aktiviert wurde. Nach dem Abtrennen des Imidazols im Ionenaustauscher erhält man als Endprodukt die entsprechende tert.-Butoxycarbonylverbindung der allgemeinen Formel II. Diese Verbindungen sind antibakteriell wirksam. Durch vorsichtige Umsetzung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, können sie in die entsprechenden Aminoverbindungen überführt werden. Durch Neutralisation des erhaltenen Trifluoracetats erhält man die entsprecnenden Verbindungen der allgemeinen Formel I. Spezielle Beispiele für verwendbare Schutzgruppen sind ausser der tert,-Butoxycarbonylgimppe die Carbobenzyloxy- und Trichloräthoxycarbonylgruppe.

Die Cephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel I können ausserdem dadurch hergestellt werden, dass man eine substituierte Handelsäure der allgemeinen Formel IV

OCOR

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-G-

in der X, X¹ und K die vors teilende Bedeutung haben, mit einer 7-Aminocephalosporansäure, 7-Amin^desacetoxycepha.losporansäure oder einein ähnlicaen 7-Aminocephalosporansäurederivat umsetzt. Die Kondensation kann auf bekannte V/eise durchgeführt v/erden, so z.B. durch Umsetzung des Säurechlorids der substituierten Mandelsäure in Gegenwart einer Base oder unter Verwendung einer substituierten Mandelsäure, die durch Umsetzung mit einem Kopplungsreagenz, wie Ν,Ν'-Carbonyldiiniidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid, aktiviert wurde. Verbindungen, in denen R eine Aminoalkylgruppe bedeutet, können über die entsprechenden Azidoalkylverbindungen hergestellt werden, wobei die Azidogruppe nach der Kondensation der Mandelsäure mit der Aminogruppe in 7-Stel-

katalytisch lung der Cephalοsporanverbindung zur Aminogruppe/reduziert wird.

Cephalosporansäureverbindungen, in denen A eine Hydroxygruppe ist, werden vorzugsweise durch 7-Acylierung der 7-Amino-3-desacetylcephalosporansäure hergestellt.

Verbindungen, in denen A einen niederen Alkanoyloxyrest bedeutet, werden durch Acylierung der 7—Aminogruppe von Verbindungen hergestellt, die eine geeignete Alkanoyloxygruppe tragen.

Verbindungen, in denen A eine Pyridiniumgruppe ist, werden dadurch hergestellt, dass man die entsprechende Mandelamidocephalosporansäure auf bekannte V/eise in die entsprechende 3-Pyridiniumverbindung überführt und dann den Mandelsaurerest des Moleküls verestert.

Verbindungen, die einen anderen Substituenten in 3-Stellung tragen, werden dadurch hergestellt, dass man den Mandelsäurerest

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einer geeignet substituierten Mandelamidocephalosporinverbindung verestert.

Einige erfindungsgemässe Verbindungen werden vorzugsweise als Hydrate oder Teilhydrate isoliert und gereinigt. Sie können nach bekannten Entwässerungstaethoden in die wasserfreien Formen überführt werden, z.B. durch Erwärmen unter vermindertem Druck oder durch Abdestillieren des Wassers als azeotrop siedendes Gemisch mit Benzol.

Alle erfindungsgemässen Verbindungen treten als optische Isomere auf, da sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Die Konfiguration der Ausgangsverbindung bestimmt dabei die Konfiguration des Endprodukts. Die Erfindung betrifft sowohl die D- und L-lsomeren als auch das razemi&che Gemisch.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7-(0-Azidoacetyl-D-Kiandelamido)-eephalosporansäure In einem 100 ml Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Calciuusulfattrockenrohr und einem magnetischen Rührer ausgerüstet ist, werden 14,7 g (0,0967 WoI) D-Handelsäure und 34 _f 7 g Azidoacetylchloricl 2 Stunden auf 80 C erwärmt. Überschüssiges Azidoacetylchlorid wird unter verhindertem Druck abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird auf etwa 100 g Eis gegossen, das Gemisch 90 Hinuten gerührt und dann mit 100 ml Chloroform versetzt. Hierauf wird die organische Phase abgetrennt, mit Wassergewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Lde Lösung wird auf eine mit 200 g Magnesiumsilikatgel (z.B. Plorosil) gefüllte Säule

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gegeben und nacheinander mit Chloroform, Äthylacetat und Äthanol eluiert. Diejenigen Fraktionen, die sich bei der Dünn.schichtchroHiatographie als homogen erweisen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Es v/erden 20,4 g orangefarbenes, schaumiges Kagnesiumsalz erhalten, das in 75 ml V/asser gelöst wird. Die Lösung v/ird mit Äther über schichtet und solange mit 3 η Salzsäure angesäuert, bis die wässrige Phase keine Trübung mehr zeigt. Dann v/ird die wässrige Phase mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit V/asser ^ gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck werden 17,5 g (77 Prozent d. Th.) der O-Azidoacetyl-D-mandelsäure als hellorangefarbenes Öl erhalten, das sich in der Kälte nach einiger Zeit verfestigt. Die Verbindung wird als Cyclohexylaminsalz identifiziert.
C₁₆H₂₂N₄O₄ (334,384); C H N

ber.: 57,47 6,63 16,76 gef.: 57,67 6,72 16,40

Eine Lösung von 7,05 g (0,03 Hol) O-Azidoacetyl-D-mandelsäure in 10 ml Thionylchlorid v/ird 2 Stunden in einem Rundkolben erwärmt, der mit einem Rückflusskühler und magnetischem Rühr stab ausgerüstet ist. Die entweichenden Gase v/erden in Wasser aufgefangen, und das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der orangefarbene, ölige Destillationsrückstand v/ird anhand der Spektren als hochreines O-Azidoacetyl-D-maiideloylchlorid identifiziert. Die Ausbeute beträgt 7,47 g (9ö Prozent d. Th.).

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In einem 500 ml Rundkolben, der rait einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 14»0 ml wasserfreies Triäthylamin bei 0 G zu einer Suspension von 13,6 g (0,05 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 250 ml wasserfreiem Chloroform gegeben. Wenn alles gelöst ist, wird bei -7 C innerhalb von 85 Minuten eine Lösung von - 12,8 g (0,0505 Mol) O-Azidoacetyl-D-mandeloylchlorid in 100 ml wasserfreiem Chloroform aus einem Tropftrichter mit Druckausgleich eingetropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei 0 C gerührt, innerhalb 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, dann mit 150 ml V/asser versetzt und schliesslich mit 3 η Salzsäure auf p„ 2 gebracht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Die Lösungsmittelphasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen v/erden bei p„ 2 mit Salzsäure gewaschen und über Natrium-

Xl

sulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird 15 Minuten mit etwa 50 g Amberlite IR 120H-Ionenaustauscher gerührt. Daraufhin wird der Austauscher abfiltriert, die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen 21,5 g des beigefarbenen Schaums werden in Äthylacetat gelöst und bei 0 C mit 5,4 g Tx^iäthylamin versetzt. Das in der Kälte zunächst ausfallende Triäthylammoniumsalz (14,5 g) wird mit Aktivkohle (z.B. Norit A) entfärbt und aus Äthylacetat umkristailisiort. Es werden 11,9 g (40 Prozent d. Th.) analysenreines Triäthylammoniumsalz der 7-(0-Azidoacetyl—D-mandelamido)-cephalüsporansäure als Halbhydrat erhalten. C₂₆H₃₄Ii₆OyS. 1/2H₂O (599,680); C H N

ber.: 52,07 5,88 14,01 gef.: 51,94 5,85 14,05

4/1 1E2

Beispiel 2

7-( O-Glycyl-D-mandelaniido )-cephalosporansäure Zu einer vorreduzierten Suspension von 8,0 g eines 5proijentigen Palladium-auf-Bariumsulfat-Katalynators in ICO ml Methanol v;erden 3,27 g (0,00668Hol) 7-(C-Azidoacetyl-D-ma.ndelaiuido)-cephalosporansäure und 11,4 ml einer 5prozentigen Methanollösung von Salzsäure gegeben. Nach 90rainütigem Schütteln der Suspension bei einem Y/asserstoffdruck von 4,4 at wird, der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Methanolfraktionen v/erden hierauf zur Trockene eingeengt. Sie ergeben 3,26 g des Hydrochloride, das in möglichst wenig Salzsäure bei p_H 2 aufgelöst wird. Der unlösliche gelbe Peststoff wird äbfiltriert und verworfen, während das FiItrat in der Kälte 60 Minuten lang mit 70 ml einer 25prozentigen Aufschlämmung vom Amberlite LA-1-Ionenaustauscher in der Acetatform in Methylisobutylketon gerührt wird. Aus dem erhaltenen Niederschlag werden nach dem Auswaschen mit Methylisobutylketon und Äther 2,10 g (68 Prozent d. Th.) analysenreine 7-(0-Glycyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure gewonnen.
C₂₀H₂₁N₃O₀S (463,478); C H N

ber.: 51,83 4,57 9,07 gef.: 51,8.7 4,89 9,30

Beispiel 3

7-(tert.-Butoxycarbonyi-0-L-methionyl-D-mandelainido)-cephalosporarisäure

In einem 250 ml Rundkolben, der mit einem Calciumsulfat erockenrohr und magnetischem Rührer ausgerüstet ist, werden zu einer Lösung von 3,44 g (0,0138 Mol) tert.-Butoxycarbonyl-L-methio-

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nin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 2,24 g (0,0138 KoI) U ,Ii'-Carbonyldiimidazol auf einmal gegeben. Wenn die schnelle und kräftige Reaktion abgelaufen ist, wird noch 30 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 5,08 g (0,0125 frol) 7-(D-Kandelamido)-cephalosporansäure in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Der zunächst ausfallende, klebrige Niederschlag löst sich nach 2stünaigem Rühren vollständig. Nach 18 Stunden ist die Reaktion beendet, wobei der Reaktionsablauf durch Dünnschichtchromatographie an fluoreszierenden Silicagelplatten mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (4 : 1) verfolgt wird. Die dunkelbraune Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Kach einiger Zeit scheiden sieh Kristalle aus, die abfiltriert v/erden. Die erhaltenen 7,5 g des· Imidazolsalzes der 7-(tert.-Butoxycarbonyl-L-methionyl-^-mandelamido)-cephalosporansäure werden in 100 ml eines Methanol-Aceton-Gemisches (50 : 50) gelöst und mit überschüssigem Amberlite IR 120H-Ionenaustauscher, der vorher mit Hetnanol gewaschen wurde, 30 Hinuten gerührt, um Imidazol zu entfernen. Das Austauscherharz wird abfiltriert und das erhaltene Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauf wird der orangefarbene Schaum mit einem grossen Überschuss von Äther behandelt, die erhaltene Lösung von unlöslichen Verunreinigungen abfiltriert und eingeengt. Nach 8tägigem Stehen im Kühlschrank werden farblose Kristalle von 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-L-methionyl-D-mandelanido)-cephalosporansäure abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 3,95 g (50 Prozent d. Th.). ₂ (637,744); C H K

ber.: 52,74 5,53 6,59 gef.: 52,79 5,59 6,27

"209Θ24ΜΪ62

B e i s ρ i e 1 4

7- (tert. -Butoxycarbonyl-O-JJ-alanyl-D-Mandelainido )-ce ph al ο η ρ ο !'ansäure

Die Herstellung erfolgt gemäßs Beispiel 3 unter Verwendung von 2,08 g (0,011 Mol) tert,-Butoxycarbony1-D-alanin und 1,79 & (0,011 Mol) N,II'-CarbonyIdiirnidazol in 50 ml wasserfreiem Dioxan. Kach einer Stunde wird eine möglichst konzentrierte Lösung von 4,06 g (0,01 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in Dioxan eingetropft. Nach etwa 45 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 650 ml wasserfreien Äther gegossen, der Niederschlag (6,08 g) ^ abfiltriert und von Imidazol befreit. Der schaumige Rückstand (4,5 g) wird wiederholt mit siedendem Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen werden auf 400 ml eingeengt und mit 600 ml Pentan versetzt. Es scheiden sich 4,00 g ( 69 Prozent d. -Dh.) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-0-D-alanyl-D-mandelamido)-cephalοsporansäure ab.

Beispiel 5

7-(tert.-Butoxyearbonyl-O-L-alanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure

Die Herstellung erfolgt gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 2,08 g (0,011 1Ί0Ι) tert.-Butoxycarbonyl-Ir-alanin und

1,79 g (0,011 Mol) H,II«-Carbony ldiiKiidazol in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 45 Minuten wird eine Lösung von 4,06 g (0,01 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalofjporansäure in 13 ral Äthylacetat eingeiropft. Ira Verlauf der Reaktion fällt das Imidazolsalz aus; daner werden 50 ml Tetrahydrofuran zugo::et;:t, um das Rühren zu erleichtern. Wenn die Reaktion nach etwa 24 Stunden beendet ist, wird das Rohprodukt (5,60 g) abfiltriert,

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von Imidazol befreit und mit einem Äther-Pentan-Gemisch (1:1) digeriert. 13s v/erden 4,18 g (72 Prozent d. Th.) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-0-L~alany 1-iJ-mandelarPiidο)-cephalosporansäure erhalten, die als hatriumsalz identifiziert wird. C₂₆H₃₀N₅HaO₁₀S (599,607); C . H II

ber.: 52,08 5,04 7,01

gef.: 52,04 5,28 6,80

Beispiel6

7-( tex-t .-Butüxycarbonyl-ü-D-phenylalariyl-D-mandelamido )-cepha] üsporanoäure

Die Verbindung wird geniäss Beispiel 3 unter Verwendung von 5,66 g (0,0135 I-iol) tert.~Butoxycarbonyl~D-phenylalanin und

.2,24 g (0,0138 Mol) Ii,N'-Garbonyldiimidazol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 5,08 g (0,0125 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 50 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach 23 Stunden wird Äthylacetat zugegeben und das erhaltene Gel In Cyelohexan suspendiert, worauf es sich verfestigt (8,47 g). Die Säure wird von Imidaaol befreit, der erhaltene klebrige Niederschlag in Äther gelöst, die Lösung von unlöslichen Bestandteilen getrennt und mit Pentan versetzt. Es scheiden sich 5,97 g (73 Prozent d. Th.) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-0-D~phenylalanyl-D~inandelamido)-cephalosporansäure ab. Die Verbindung wird zur Reinigung aus Äther umkristallisiert. ^C32^H35^IJ3°1O^S (653,722); C H N

ber.: 58,80 5,40 6,43 gef.: 58,36 5,40 6,13

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BAD ORIGINAL

tv

Beispiel 7

7-(tort.—But oxycarbonyl-O-L-phenyl alai-iyl-D-rtandelaaid ο )-cephalosporansäure

Die Verbindung v/ird gemäos Beispiel 3 unter Verwendung von 3,66 g (0,0138 Hol) tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin und

2,24 g (0,0135 Mol) N,N¹-Carbonyldiimidazol in

50 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Nach 45 Minuten wird eine Lösung von 5,08 g (0,0125 Mol) 7—(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 20 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach weiteren 23 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat ™ verdünnt, worauf sich 6,81 g des Imidazolsalzes abscheiden. Die Säure wird von Imidazol befreit, der klebrige Rückstand in Äther

getrennt, gelöst und von unlöslichen Bestandteilen / Nach Zugabe von Pentan zur kalten Ätherlösung scheiden sich 5,68 g (69 Prozent

reines
d. Th. )/7-( tert .-But oxy carbony1-0- L-phenylalanyl-D-mandelamido )-

cephalosporansäure-halbhydrat ab.	C	00	5	H	H	34
C₅₂H₅₅N₅O₁₀S.1/2H₂O (662,730);	58,	29	5	,48	6,	04
ber.:	58,			,39	6,
gef. :

W Beispiele

7-(tert.-But oxycarbonyl-O-D-phenylglycyl-D-majidel amido )- cephalosporansäure

Die Verbindung v/ird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 5,52 g (0,022 HoI) tert.-Butoxycarbonyl-D-phenylglycin und

4,64 g (0,029 Hol) N,N»-Carbonyldiimidazol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Nach 45 Minuten wird eine Lösung von 8,64 g (0,021 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 100 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach 24 Stun-

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öA3 O?!!QINAL

- is -

den wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat und 200 ml Cyelohexan versetzt, worauf sich ein gelatinöser Niederschlag bildet, Das Gel verfestigt sich beim Rühren mit Äthylacetat und

Cyelohexan. Die erhaltene Säure (13,6 g) wird von Imidazol beklebrige
freit und der erhaltene/Rückstand mit einem grossen Überschuss von Äther gerührt. Die Ätherlösung wird von unlöslichen Bestandteilen getrennt, eingeengt, und bei Raumtemperatur bis zur einsetzenden Kristallisation stehengelassen. Es werden 3,23 g (24 Prozent d. Th.) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-D-phenylglycyl-D-inandelamido )—cephalosporansäure als schwerer Peststoff abfiltriert. Aus dem FiI trat können beim v/eiteren Einengen in der

hellen Kälte noch 0,68 g (5 Prozent d.Th.) eines/flockigen Feststoffs abgetrennt werden, der als 7-(tert.-Butoxycarbony1-0-L-phenylg]ycyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure identifiziert wird. D-C₃₁H₃₃K₃O₁₀S (639,695); C H H

ber.: 58,20 5,21 6,56 gef.: 57,90 5,23 6,23

L-C₃₁H₃₃K₃O₁₀S (639,695); C H N

ber.: 58,20 5,21 6,56 gef.: 58,14 5,24 6,34

Beispiel 9

7- (tert.-Batoxycarbony1-0-L-phenylglycyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure

Die YerDindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 5,52 g (0,022 MoI) tert.-Butoxycarbony1-L-phenylglycin und

4,64 g (0,029 Hol) Ii,Ii¹-CarbonyIdiimidazol in 50 ml wasserfreiem Tetranydrofuran hergestellt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 8,12 g (0,02 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalospo-

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ransäure in 100 "ml Tetrahydrofuran eingetropft. Kach 10 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Cyclohexan versetzt, worauf sich ein niederschlag bildet, der in einer kleinen Honge Methanol aufgelöst wird, und durch Zusatz" von Äthylacetat ν-η Verunreinigungen befreit wird. Aus der Losung scheiden sich beim Stehen 8,7 g Imidazolsalz aus, das umkristallisiert wirdi Ausbeute 7,7 g). Die Säure wird von Iinidazol befreit, der erhaltene klebrige Rückstand mit überschüssigem Äther gerührt und von unlöslichen Bestandteilen befreit. Nach einiger Zeit scheiden sich bei Raumtemperatur 1,66 g (13 Prozent d. Th.) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-D-phenylglycyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure ab, die identisch ist mit der aus D-Phenylglyein erhaltenen Verbindung. Das FiItrat wird mit 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-L-phenylglycyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure geimpft, worauf sich 1,47 g (11,5 Prozent d. Th.) dieser Verbindung abscheiden. Das Produkt ist in jeder Hinsicht identisch mit dem aus D-Phenylglycin erhaltenen Produkt.

B e i s ρ i e 1 10

k 7-(tert«-Biitoxycarbonyl-0-ß-alanyl-D-mandelamido)-cephalos"ooran-

säure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 1,42 g (0,0075 Mol) tert.-Butoxycarbonyl-ß-alanin und

1,22'g (0,0075 Hol) Ν,Ιί'-Carbonyldiimidazol in 60 ml v/asser freiem Methylenchlorid hergestellt. Innerhalb 1 Stunde v/ird das Reaktionsgemisch auf 40 C erwärmt und eine Lösung von '5So 5 (0,0075 Mol) 7-(D-Handelamido)-cephalosporansäure in 15 ml wasserfreiem Äthylacetat eingetropft. Hach 5 l/2stünaigcn Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und

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überschüssigem

mit/Amberiite IR 120H-lonenaustauscher versetzt. Nach dem Abtrennen des Austauscherharzes wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, auf 10 ml eingeengt und mit etwa 150 ml Äther versetzt. Aus der von unlöslichen Bestandteilen befreiten Ätherlösung scheiden sich nach Zusatz von Pentan 2,78 g (64 Prozent d. Th.) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-ß-alanyl-D-raandelarnid0)-cephalosporansäure ab, die als Natriunisalz identifiziert wird. C₂₆H₅₀K₅NaO₁₀S (599,607); C H IJ

ber.: 52,08 5,04 7,01

gef.: 52,09 5,07 6,84

Beispiel 11

7-(O-lsonicutinoyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 1,36 g (0,011 Mol) Isonicotinsäure und 1,79 g

(0,011 Hol) N,N^f-Carbonyldiimidazol in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter' Rückfluss gekocht und anschliessend innerhalb von 45 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf wird eine Lösung von 4,06 g (0,01 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach lstündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Nach 2tägigem Stehen werden 2,2 g eines farblosen Niederschlages gesammelt, der in 180 ml Wasser suspendiert wird. Die Lösung wird mit 5prozentiger ITatriumbicarbonat lösung auf ρ 6,8 gebracnt, filtriert und mit 3 η Salzsäure auf p„ 3,5 gebracht. Der erhaltene Niederschlag (1,7 g) wird in 200 ml Chloroform gelöst und 1 ütunue mit 100 g Silicagel gerührt. Der durch Eluieren des Silicagels mit Äthylacetat und Verdampfen des Lö-

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_BAD

sungsmittels gewonnene schaumige Rückstand verfestigt sich bein Rühren rait Pentan und ergiot 0,722 g (14 Prozent d. Th.) anal.ysenreines 7-(O-Isonicotinoyl-D-mandelamido)-cephalosporansäurehalbhydrat.

C₂₄II₂₁N₃O₀S. 1/2H₂O (520,457); C H N

ber.: 55,39 4,34 8,07

gef.: 55,62 4,52 7,öl

Beispiel 12

7_( O-Hethoxyacetyl-D-mandelamido )-cephalospüransäure fc Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,495 (0,0055 hol) Methoxyessigsäure und 0,891 g (0,0055 Mol) Ν,Κ'-Carbonyldiimidazol in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid hergestellt. ITach 45 Hinuten wird eine Lösung von 2,03 g (0,005 Mol) 7-(D-Wandelamido)-cephalosporansäure in 7 ml wasserfreiem Äthylacetat eingetropft und das Reaktionsgemisch 2 1/2 Stunden auf 35 bis 37°C erv/ärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgeinisch auf etwa 10 ml eingeengt, mit Äthylacetat versetzt und das erhaltene Imidazolsalz (2,29 g) von Imidazol befreit. Aus dem erhaltenen klebrigen Rückstand werden durch Behandeln, mit einem Äther-Pentan-Gemisch 1,70 g feste 7-(0-Methoxyacetyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure gewonnen. Die Verbindung wird mit dem Natriumsalz der 2-Äthylheiansaure in Isopropanol in das Natriumsalz überführt und so gereinigt. Die Ausbeute beträgt 1,55 g (62 Prozent d. Th.). C₂₁H₂₁Ii₂ITaO₉S (500,471); C H N

ber.: 50,40 4,23 5,60 gef.: 50,17 4,15 5,36

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EÄD ORIGINAL

Beispiel 13

7-( O-yj-Kitrobenzoyl-^-mandelaniicio )—cenIialosporan säure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 2,67 g (0,016 i-Iol) x)-I.'itrüuonzoesäure und · 2,59 g (0,016 Hol) Ιί,ϊί'-Carbonyldiiniidazol in 30 nil wasserfreien Tetrahydrofuran hergestellt. Dan Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, weitere 30 Minuten gerührt und dann mit 5,93 g (0,0145 Hol) 7-(D-I\ianäelaniid ο ^cephalosporansäure versetzt. L^Tach 18 Stunden v/erden 80 nil Äthylacetat eingetropft, worauf sich ein gallertiger Niederschlag bildet, der mit einem kalten Methanol-Aceton-Geraisch (3:1) gewaschen wird. Das erhaltene Imidazolsalz (3,29 g) wird in einem Wasser-Aceton-Gemisch (1 : 1) gelöst und von unlöslichen Bestandteilen befreit. Die Lösung wird abgekühlt und mit 1 η Salzsäure bis p., 1,5 angesäuert. Es scheiden sich 1,95 g (24 Prozent d. Th.) 7-(0-p-Iiitrobenzoyl-i)-mandelai.iido)-cephalosporansäure-halbhydrat ab.
C₂₅H₂₁IT₅O₁₀S.1/2H₂O (564,541); CH W

ber.: 53,10 3,93 7,44

gef.: 53,42 3,79 7,31

Beispiel 14

7-(O-L-Methiony]-D-nandelamido)-cephalosporansäure In einem 100 ml Bundkolben, der mit einem Calciumsulfattrokkenrohr und Magnetrührer ausgerüstet ist, werden 30 ml Trifluoressigsäure bei 0 C mit 3,19 g (0,CC5 HoI) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-L-methionyl-D-niandelaraiao )-cephalosporansäure auf einmal versetzt. I,^:ach lstündigen Kühren v/ird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf Raumtem-

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BAD ORIGINAL

peratur erwärmt." Nachdem etwa die Hälfte der Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wird die übrige Lösung unter kräftigem Kühren in 400 ml wasserfreien Äther gegossen. Es scheiden sich 3,15 g des Trifluoracetats der 7-(0-L-Hethlonyl-D-mandela.:iido)-cephalosporan3äure ab, das abfiltriert und in einen Gemisch aus 20 ml Wasser und 5 ml Ace-

weitgehendern

ton gelöst wird. Wach / Abdestillieren des Acetons unter vermindertem Druck verbleibt ein klebriger Rückstand in der wässrigen Phase, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird in einem 50 ml Rundkolben auf 0 C abgekühlt und unter Rühren langsam mit 5prozentiger Natrium bicarbonatlösung versetzt, bis der p^-Wert von etwa 1,5 auf etwa 4,5 angestiegen ist. !lach 3tägigem Stehen im Kühlschrank wird der farblose, kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 1,80 g (65 Prozent d. Th.) reines 7-(0-L-Methionyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure-nydrat erhalten.
C₂₃II₂₇W₅O₈S₂-IH₂O (555,641); C H Ii

ber.: 49,72 5,27 7,56 gef.: 50,02 5,35 7,12

Beispiel 15

7-( O-D-Alanyl-D-mandela.Tiido )-cephalosporariBäure Die Verbindung v/ird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 3,50 g (0,0061 Mol) 7~(tert.-Butoxycarbonyl-D-alanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure in 38 ml Trifluoressigsäure hergestellt. ü_as Trifluoracetat v/ird abgetrennt, in 15 ml Wasser gelöst und in der Kälte mit 16 ml einer 25prozentigen Aufschlämmung von Arüberlite LA-1-Ionenaustauscher in der Acetatform in Hethylisobutylketon gerührt. Es werden 2,00 g (67 Prozent d. ϊη. )

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BAD ORiölMAL

7-( O-D-Alanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure -hydrat erhalten. C₂₁H₂₃N₃UyS. IH₂O _(495,521); C H N

ber.: 50,90 5,09 8,48

gef. : 50,99 5,11 8,35

Beispiel 16

T-CO-L-Alanyl-Ii-matnlelanidQJ-cephalosporansäure Die Verbindung wird geraäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 3,65 g (0,0063 Hol) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-L-alanyl-I>-manciela:".:ido )-cephalosporansäure in 35 ml Trifluoressigsäure hergestellt. Das Trifluoracetat wird abgetrennt, in 15 ml V/asser gelöst und in der Kälte mit 15 ml einer 25prozen~ tigen Auf schlämrnung von Amberlite LA-I-Ionenaus tauscher in der Acetatform in Hethylisöbutylketori gerührt. Der erhaltene Niederschlag (2,11 g) wird gereinigt, indem er in verdünnter Salzsäure gelöst und mit 5prozentiger Natriurabicarbonatlösung auf p_H 4,0 gebracht wird. Es werden 0,72 g (23 Prozent d. Th.) 7-(0-L-Alanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure-hydrat erhalten. C₂₁H₂₃Ii₃O₈S-IH₂O (495,521); C H N

ber.: 50,90 5,09 8,48

gef.: 51,20 4,90 8,05

Beispiel 17

7-(0-D->¹henylalanyl-D-mandelamido )-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäas Beispiel I4 unter Verwendung einer Lösung von 5,16 g (0,0079 Mol) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-0-D-pherjylalanyl-D~ii.anaelamido)-cephalosporansäure in 5O ml Trifluoressif;;säure ru;ri_;estellt. Nach 90 I-iinuten wird das senr hygiOskopiscxie rririuoracetat abgetrennt und in 100 ml eines V/asser-Aceton-Ci-emisches (7 : 3) gelöst. Hierauf wird die

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Lösung mit überschüssigem Araberlite Ili-45-lonenaustauscher gerührt, der vorher mit Aceton gewaschen wurde. Nach dem-Abtrennen des Ionenaustauschers wird das Aceton abuestilliort, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und vorsichtig mit Aceton gewaschen. Es v/erden 0,455 g (10 Prozent d. Th.) reines 7-(0-D-Phenylalanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure.-hydrat erhalten.
C₂₇H₂₇N₅O₈S-IH₂O (571,611); C H N

ber.: 56,74 5,11 7,35

gef.: 56,73 5,24 7,36

Beispiel 18

7-(0-L-Phenylalan.vl--u-mandelamido)-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel I4 unter Verwendung einer Lösung von 4,84 g (0,0073 Mol) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-0-L-phenylalanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure-halbhydrat in 40 ml Trifluoressigsäure hergestellt. Nach 2 1/2 Stunden wird das Trifluoracetat abgetrennt, in Aceton gelöst und mit überschüssigen Amberlite IR-45-Ionenaustauscher gerührt, der vorher mit Aceton gewaschen wurde. Nach dem Abtrennen des Ionenaus- w tauschers und des Acetons wird der erhaltene klebrige Rückstand mit V/asser verrührt, wobei er sich verfestigt. Der Niederschlag wird mit Aceton gewaschen und ergibt 1,71 g (41 Prozent d. Th.) reines 7-(0-L-Phenylalanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäurehydrat.
C₂₇H₂₇N₅O₈SaH₂O (571,611); CHN

ber.: 56,74 5,11 7,35 gef.: 56,83 5,16 7,03

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Beispiel 19

7-( (WJ-Alanyl-D-mandelamido^cephalosporausäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 2,78 g (0,0048 Mol) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-ß-alan5^rl-i)-mandelaniido)-cephalosporansäure in 25 ml Trifluoresaig-Gäure hergestellt. liach 4 Stunden wird das Trifluoracetat abgetrennt, rait 30 ml «/'asser überschiehtet und in der Kälte mit 30 ml einer 25prozentigen Aufschlämmung von Amberlite LA-I-loriünaustauscher in der Acetatform in i-iethylisobutylketon behandelt. Ilach dem Abtrennen des Ionenaustauschers wird die wässrige Phase abgetrennt, mit Methylisobutylketon gewaschen, unter vermindertem Druck eingeengt und in den Kühlschrank gestellt, !lach 10 Tagen können 0,537 g (23 Prozent d. Th.) 7-(0-ß-Alanyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure-halbhydrat abfiltriert werden.
C₂₁H₂₅K₃O₈S.1/2H₂O (486,513); CHN

ber.: 51,85 4,97 8,64

gef.: 51,85 5,28 8,25

Beispiel 20

7-(0-D-Phenylglycyl-D-rnandelamido )-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 3,23 g (0,0050 Hol) 7-(tert.-£utoxycarbonyl-0-D-phenylglycyl-D-mandelaniido)-cephalosporansäure in 30 ml Trifluoressigsäure hergestellt. Nach 90 Minuten wird das Trifluoracetat abgetrennt, in Aceton gelöst, mit 50 ml Uasser versetzt und schliesslich das Aceton unter verminderten Druck abdestilliert. Unlösliche Bestandteile v/erden abfiltriert, die wässrige Lösung

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BAD ORIGINAL

wird abgekühlt und mit 5 Prozent ig er Natrium bicarbonat lösung langsam auf p_H 4,0 gebracht. Nach 7tägigem Stehen im Kühlschrank scheiden sich 1,83 g (67 Prozent d. Th.) reines 7-(0-D~Phenylglycyl-D-mandelamido)-eephalosporansäure-halbhydrat ab.

^C26^H.5	N₃O₈S.	1/2H₂O	(548	,584);	56	C	H ·	7	N
				ber.:	57	,95	4,78	7	,65
				gef.:	,00	5,03	,52

Beispiel 21

7-( tert.-Butoxycarbonyl--0-j^/-aminobutyryl-D-mandelamido)-cephalosporansäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verv/endung von 2,23 g (0,011 Mol) tert.-Butoxycarbonyl-j'-aminobuttersaure und

1,79 g (0,011 Mol) Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in 15 ml wasserfreiem Dioxan hergestellt. Zu dieser Lösung wird nach kurzem Erwärmen und lstündigem Rühren eine Lösung von 4,06 g (0,01 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 10 ml Dioxan eingetropft. Nach 2tägigem Stehen wird das Keaktionsgemisch in ein Äther-Pentan-Gemisch (1:1) gegossen, worauf sich * 6,45 g eines Niederschlags abscheiden, der mit Aceton digeriert wird und 2,5 g des hygroskopischen Imidazolsalzes ergibt. Die Säure wird von Imidazol befreit und das erhaltene schaumige Produkt mit einem Pentan-Äthergemisch (2:1) versetzt. Hierbei erfolgt Kristallisation. Es v/erden 1,56 g (26 Prozent d. Th.) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-0-^-aminobutyryl-D-mandelamido)-cephalosporansäure erhalten.
C₂₇H₃₃IT₅O₁₀S (591,651); C H N

ber.: 54,81 5,62 7,10 gef.: 54,62 5,74 7,09

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Beispiel 22

)-cephalJsporansäure

Die Verbindung wird gemäßs Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 1,00 g (0,00169 HoI) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-^- aminobutyryl-D-mandelarnido )-cephalosporansäure in 10 nil Trifluoressigsäure hergestellt. Wach 1 Stunde wird das Trifluoracetat abgetrennt, in möglichst wenig Wasser gelöst und filtriert. Daraufhin wird die gekühlte wässx°ige Lösung mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung auf p„ 4,5 gebracht und eingeengt. Beim Abkühlen scheiden sich 0,498 g (58 Prozent d. Th.) 7-(0-^-Arn in obutyryl-D-mandelamido)-cephalosporansäure-hydrat ab. C₂₂H₂₅N₃O₈S-IH₂O (509,548); C H H

ber.: 51,86 5,34 8,25

gef.: 51,70 5,38 Ö,l6

.Beispiel. 23

7-(O-L-Phenylglycyl-D-mandelanido )-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 1,46 g (0,0023 Hol) 7-(tert.-Butoxycarbonyl-O-L-phenylglycyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure in 15 ml Trifluoressigsäure hergestellt. Nach 90 Minuten wird das Trifluor-. acetat abgetrennt und in einem Aceton-Wasser-Gemisch gelöst. Daraufhin wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und verworfen, die gekühlte wässrige Lösung wird mit 5prozentiger Natriurhbicarbonatlösung auf p„ 4,5 gebracht und eingeengt. Beim Abkühlen scneiaen sich 0,485 g (38 Prozent d. Th.) 7-(0-L-Pnenylglycyl-D-mandülaniiüo )-cephalospuransäure-hydrat ab.

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BAD ORIGINAL

C₂₆H₂₅N₅O₈S.IH₂O. (557,592); C H N

bor.: 56,01 4,88 7,54

gef.: 55,99 4,87 7,18

Beispiel 24

7-(0-Chloracetyl-D-mandelariiido)-cephalosporansäure Die Verbindung v/ird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,52 g (0,0055 Hol) Chloressigsäure und 0,895 g (0,0055 Hol) Ιϊ,ίί'-Carbonyldiimiaazol in 3 ml wasserfreiem Dioxan hergestellt. Nach 30 Minuten v/ird eine Lösung von 2,03 g (0,005 Hol) 7-(D-Mandelamido)-cephaloL-poransäure in 5 ml wasserfreiem Dioxan zugetropft. Das Reaktionsgeniisch wird nach 2 1/2 Stunden in Isopropanol gegossen und das abgeschiedene Imidazolsalz (1,48 g) abfiltriert. Hierauf wird die Säure vom Imidazol befreit und das erhaltene Öl mit einem Pentan-Äther-Gemisch (2:1) behandelt. Es werden 0,51 g (21 Prozent d. Th.) 7-(0-Chloracetyl-D-mandelamido)-cephalosporansäure erhalten. C₂₀H₁₉ClN₂O₀S (482,911); C H K

ber.: 49,74 3,97 5,80

gef.: 49,75 4,31 5,49

Beispiel 25

Setzt man gemäss Beispiel 3 die entsprechenden tert.-Butoxycarbonylderivate von Valin, Leucin und Isoleucin mit 7-(D-Handelamido)-desacetoxycephalosporansäure in Gegenwart von 17,K'-Carbonyldiimiaazol un, so erhält man die entsprechenden 7-(tert,-Butoxycarbonyl-0-acyl-D-mandelamido)-desacetoxycephalosporansäuren.

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Durch Abspalten eier tert.-Butoxycarbonylgruppe nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren einhält man die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1, bei denen R einen Arainoalkylrest bedeutet.

Beispiel 26

aromatischen

Setzt man die nachstehend aufgeführten/Carbonsäuren nach dem in Beispiel 11 bescnriebenen Verfahren mit 7-(D-Mandelamidο)-cephalosporansäure in Gegenwart von li,W'-Carbonyldiimidazol um, so erhält man die entsprechenden O-Ester der 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure «it

Benzoesäure m-Trifluormethylbenzoesäure

o-Toluylsäure 5-MethyIfuran-2-carbonsäure

ει-Anis säure Picolinsäure

m-Chlorbenzoesäure Nicotinsäure.

Beispiel 27

Setzt man die nachstehend genannten aliphatischen Carbonsäuren nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren mit 7-(D-o-Chlormandelamido)-cephalosporansäure in Gegenwart von N,N¹-Carbonyldiimidazol um, so erhält man die entsprechenden O-Ester der 7-(D-o-Chlormandelamido)-cephalosporansäure mit 2-Methoxypropionsäure, 3-Azidopropionsäure und 4-Brombxittersäure.

Beispiel 28

Setzt nan in Beispiel 3 für die 7-(D-Handelamido)-cephalosporansäure die nachstehend genannten Handelamidocephalosporansäureniiach dem dort beschriebenen Verfahren mit tert.-Butoxycarbonyl-L-methionin um, so erhält man 7-rtez>t.-Butoxycarbonyl-0-L-methionyl-l)-(substituierte manäelamido J-cephalosporan-

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säuren: -

7-(D-3, 4-Dichlorraandelamido)-cephalosporansäure, 7-(l)-4-Brommandelamido )-cephalosporansäure, 7-(D-4-Chlormandelainido )-cephalosporansäure, 7-(D-3-l?luormandelamido )-cei)halosporannäure, 7-(D-4-Nitromandelamido )-cephalosporansäure, 7-( D-4-Me thylmajidelamid ο )-cephal ο sporansäure, 7-( D-4-I sopropylmandelamido )-cei"> halo sporansäure, 7-(D-3,4-Dimethoxymandelamido)-cephalosporansäure, 7~(D-4-Trifluormethylffiandelamido)-cephalosporansäure, 7-(D-3-Diäthylarainomandelaraldo )-cephalosporansäure, 7_(D-4_Butoxymandelariiiao )-cephalosporansäure.

Durch Abspalten der tert.-Butoxycarbonylgruppe nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfanren erhält man die entsprechenden 7-CO-L-Methionyl-D-(suDstituierte maiidelaniido )j-cephalosporansäuren.

Beispiel 29

Ersetzt man in Beispiel 1 die 7-Aminocephalosporansäure durch

lacton,

3-Hydroxymethyl-7-aminocephalosporansäure/ so erhält man nach den dort beschriebenen Verfahren das 3-Hydroxymethyl-7-(0-azidoacetyl-D-mandelamido)-cephalosporansäurelacton. Ersetzt man in den Beispielen 3 bis 13 die 7-(D-Mandel amici ο )-cephalosporansäure durch das 3-Hydroxymethyl-7-aminocephalosporansäurelaeton und spaltet alle tert.-Butoxycarbonylgruppen ab, so erhält man die entsprechenden 3-Hydrcxymethyl-7-(O-acyl-D-mandelamido)-

cephalosporansäurelactor.e.

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Beispiel 30

7-( O-Hcthylthioacetyl-D-mandelaniiu ο j-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,585 g (0,0055 Hol) Methylthioessigoäure und 0,895 g (0,0055 Mol) N,Ii '-Carbonyldiimidazol in 6 ml v/asser-. freiem Dioxan hergestellt. Nach 35 Minuten wird eine Lösung von 2,03 g (0,005 Hol) 7-(D-Mandelaniido )-cephalosporansäure in 10 ml Dioxan zugetropft. Nach 40 Stunden wird das Reaktionsgeinisch in Isopropanol gegossen und mit Äther verdünnt, worauf sich 1,84 g des ImidazoIsal2es abscheiden. Die Säure wird

von Imidazol befreit, in Metliylisobutylketon gelöst und mit 2,0 ml einer 1,4 m Lösung des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure in Isopropanol behandelt. ISs scheiden sich 0,942 g (36 Prozent d. Th.) des iMatriumsalzes der 7-(0-Methylthioacetyl-D-raandela:.iido )-cephalosporansäure ab. C₂₁H₂₁II₂ITaO₈S. 1/4 H₂O (521,041); C^ H N

ber.: 40,41 4,16 5,38

gef.: 4ö,33 4,37 5,18

Beispiel 31

7-(O-Phenoxyacetyl-D-mandelaraido )-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,837 g (0,0055 Mol) Phenoxyessigsäure und 0,895 g (0,005-5 Hol) Ν,Ν'-Carbonyldiiniidazol in 5 ml wasserfreiem i)ioxan hergestellt. Kach 30 Minuten wird eine Lösung von 2,03 g (0,005 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 10 ml Dioxan zu^otropft. iiach 18 Stunden v/ird das ReaJctionsgemisch in ein Äthor-Pentaii-Gemiijch (8 : 1) gegossen, worauf sich 3,24 g des Imidazolsalzes abscheiden, das vom Imidazol befreit wird und zwei-

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BAD ORIGINAL

mal aus Aceton, "das etwas V/asser enthält, umkristallisiert wiru. Es werden 1,79 g (64 Prozent d. Th.) reines 7-(0-PhenoxyaceLyI-D-mandelamido )-cepiialosporansäure-hydrat erhalten.

C₂₆H₂₄N₂O₉S.! H₂O (

,576);	55	C	H	N	02
ber.:	56	,91	4,69	5,	93
gef. :	,19	4,76	4,

Beispiel 32

7-/0-(ß- Allyl oxy pr opi onyl)-D-inandelar.iid.o7-cephal ο sp ο ransäure t Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von

0,716 g (0,0055 i-iol) ß-Allyloxypropionsäure und

0,895 g (0,0055 Mol) Ν,Η'-Carbonyldiimidazol in 8 ml wasserfreiem Dioxan hergestellt. Hach 45 Hinuten v/ird eine Lösung von 2,03 g (0,005 Hol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 10 ml wasserfreiem Dioxan eingetropft. Nach 72 Stunden wird das Lösungsmittel vom klebrigen Niederschlag dekantiert, dieser mit Isopropanol versetzt und 16 bis 18 Stunden gerührt. Daraufhin wird etwas Pentan zugetropft und das Imidazolsalz abfiltriert (2,08 g). Die Säure wird von Imidazol befreit und dann in einem Isopropanol-Methylisobutylketon-Gemisch (50 : 50) mit einer 1,4 m Lösung des Natriumsalzes der 2-Äthylhexansäure in Isopropanol behandelt. Das erhaltene Natriumsalz wird aus Iprozentigem wässrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 0,466 g (17 Prozent d. Th.) Natriumsalz des 7-/0-(ß-Allyloxypropionyl)-D-inandelaniidq7-cephalosporansäure-hydrats erhalten. S.I H₂O (558,552); C H N

ber.:	51,	61	4	,07	5	,02
gef.:	51,	31	4	,92	5	,19

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Beispiel 33

Y-^O-(J'-Azidobutyryl )-JJ-mainIela.midq7-cepIialosporansäure Die Vorbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,839 g (0,0065 MoI) /·-Azidobuttersäure und 1,053 £ (0,0065 Mol) K ,Il'-Carbonyldiimidazol in Y ml wasserfreiem Dioxan hergestellt. Nach 35 Minuten v/ird eine Lösung von 2,03 ι; (0,005 MoI) Y-( D-Mandelami do )-cephalosporansäure in 1Γ- nl v/ass erfrei em Dioxan eingetropft. Nach 94 Stunden v/ird das Reaklionsgemisch in 250 ml Isopropanol gegossen, die unlöslichen Bestand teile werden mit Methanol in Lösung gebracht, und die Lösung v/ird mit Aktivkohle und Amberlite IR 120H-Ionenaustau~ scher behandelt. IIach dem Abfiltrieren der Aktivkohle und des Austauschors wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zunächst in 20 ml Methylenchiorid gelöst und dann mit 60 ml Äther verdünnt. Diese Lösung wird langsam tropfenweise mit einer überschüssigen 1,4 m Lösung des Ilatriumsalzss von 2-Äthylhexansäure in Isopropanol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird in Methylenchlorid gelöst und dann mit dem gleichen Volumen Isopropanol versetzt. Hethylenchlorid v/ird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Es v/erden 1,09 g (40 Prozent d. Th.) des Katriumsalzes des 7-/*0-(y-A3idobutyryl)-D-mandelamidq/-eephalosporansäure-viertelhydrats erhalten.
C₂₂H₂₂Ii₁-KaO₈S. 1/4 H₂C (544,019);

ber.: 4β,57 4,17 12,87 gef.: 48,65 -4,22 12,45

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Beispiel 34

7^-(2-Thenoyl)-D-rriandelai:ndo.7-cephalüsporansäure Die Verbindung wird gemäüs Beispiel 3 unter Verwendung von 0,704 g (0,0055 Hol) 2-Thiophencarbonsäure und

0,891 g (0,0055 Hol) K, II'-Carbony Id iimidazol in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 2,03 g (0,005 KoI) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporansäure in 8 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach weiteren 96 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat versetzt, das - Imidazolsalz abfiltriert und anschliessend in 250 rnl Methanol gelöst. Hierauf v/erden unlösliche Bestandteile abfiltriert und verworfen, und die Methanollösung wird auf etwa 50 ml eingeengt. Dabei scheidet sich ein fast reines Produkt ab, das von Imidazol befreit, in Äthylacetat gelöst und von unlöslichen Bestandteilen getrennt wird. Nach weiterem Einengen scheiden sich in der Kälte 0,919 g (35 Prozent d. ThI kristallines 7-/0-( 2-Thenoyl )-D-mandelamido_7-cephalosporansäure-halbhydrat ab.
G₂₅H₂₀N₂O₈S.1/2 H₂O (525,569); C H N

ber.: 52,56 4,03 5,33 gef.: 52,47 4,11 5,13

Beispiel 35

7-/Q-(4-I-ie thy loxazol-5- carbonyl )-D-rnandelaniiü q7-cephal ο s ρ or ansäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,7 g (0,0055 Hol) 4-Methyloxazol-5-carbonsäure und

0,895 g (0,Clo5 Mol) H_fli'-Carbonyldiiciidazol in 10 nl wasserfreiem Dioxan hergestellt. Nach kurzem Kochen unter Rück-

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fluss und anschliessenderu Abkühlen wird eine Lösung von 2,03 g (0,005 Mol) Y-(D-Kandelarnido )-cephalosporansäure in 20 ml Dioxan zugetropft. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit iVtner verdünnt und das Imidazolsalz (2,61 g) abfiltriert. Daraufhin v/ird die -Säure· von Imidazol befreit und aus Aceton umkristallisiert, das etwas V/asser enthält. J¹Js werden 0,88 g (34 Prozent d. Th.) 7-/~0-(4-Metnyloxazol-5-earbonyl )-D~ mandela::iidoJ7-cephalosporansäure-nalbhyürat erhalten.

C₂₃H₂₁U₅O₉S.1/2 H₂O (524,519); C H N

ber.: 52,67 4,23 8,01

gef.: 52,97 4,34 7,78

Beispiel 36

7-/O-(l,2, 3-^fi¹riazol-4-carbonyl)-D-mandelamidq/-cephalosporansäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,622 g (0,0055 Hol) l,2,3-Triazol-4-carbonsäure und

0,891 g (0,0055 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt. Nach 45 Minuten wird eine Lösung von 2,03 g (0,005 Mol) 7-(D-Handelamido)-cephalo~ sporansäure in 10 ml .wasserfreiem Dioxan eingetropft. Uach v/eiteren 90 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Isopropanol versetzt und das Irnidazolsalz ab filtriert. Die Säure wird

-Ionenaustauscher

mit Amberlite lRC-50/von Imidazol befreit, mit Aktivkohle behandelt und aus V/asser umkristallisiert. Es werden 0,84 g (34 Prozent d. Th.) 7-/0-(l,2,3-Triazol-4-carbonyl)-D-mandelarniuo7-ce phal 03p or ansäure erhalten.

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Beispiel 37

7-/Ό-(4—^L'¹luorbenzoyl)-JJ-manäelar;'.ido7-cepnalosporarir5äure Die Verbindung wird geraäss Beispiel 3 unter Verwendung von O»77 g (0,0055 Mol) p-Fluorbenzoesäure und ~ "

0,891 g (0,0055 Mol) Η,ίί'-Carbonyldiimidazol in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt, liach 75 Minuten wird eine lösung von 2,03 g (0,005 Hol) 7-(D-Handelamido)-cepnalosporansäure in 10 ml wasserfreien Tetrahydrofuran eingetropft. Hach weiteren 22 Stunden wird das gallertige Reaktionsgenisch mit ^ 3O ml Tetrahydrofuran versetzt und solange gerührt, bis sich das Gel verfestigt. Der Niederschlag wird abfiltriert, von Imidazol befreit und aus Äther umkristallisiert. Es werden 0,995 g (36 Prozent d. Th.) 7-/G-(4~Fluorbenzoyl )-D-mandelamido/-eephalosporansäure-hydrat erhalten. '

C₂₅H₂₁PN₂O₀S-I H₂O (546,541); C H N

ber.: 54,94 4,24 5,13 gef.: 55,00 4,37 4,95

Beispiel 38

7-;TO-(4-G.yanbenzoyl)-D-manaelamidq7-cephalosporansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,81 g (0,0055 Mol) 4-Cyanbenzoesäure und 0,895 g (0,0055 Mol) Ν,ΙΙ'-Carbonyldiiniidazol in 6 ml wasserfreiem Dioxan.hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis die Gasentv/icklung beendet ist, auf 80⁰G erwärmt. Wach dem Abkühlen v/ird eine Losung von 2,03 g (0,005 Mol) 7-( D-Mandel amido )-cephalosporansäure in 10 ml wasserfreiem Dioxan zugetropft. Nach 4Bstündige.:i Rühren wird das Reaktionsgemisch in wasserfreien Äther gegossen, aus dem sich 2,81 g des ■ Imid-

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azolsalzes abscheiden. Die Säure wird von Iraidazol befreit, r.iit Silicate! entfärbt und zweimal aus Isopropanol umk.-'-iutaiiiyiort. -ο weraen -,Ιου g (b Prozent d. Th.) γ_ /0-( 4-^cyanbenzoyl )-D-mandelamiäo7-cephalosporan säur e-halbhydrat erhalten.
C₂₆Ho₁N₅O₈S.1/2 H₂O (544,544); C H N

ber.: 57,35 4,07 7,72 gef.: 57,61 4,22 8,02

Beispiel 39

7_^fO-( 4-Aminobenzoy~¹ )-"C-mandelaiiiido_/-cephalosporansäure Zu einer vorreduzierten Suspension von 100 mg eines 5Prozentigen Palladiura-auf-Holzkohle-Katalysators in 10 ml Methanol werden 259 mg (0,OOO46 hol) 7-/0~(4-liitrobenzoyl)-J)-mandelarnido7-cephalosporansäure-halbhydrat gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 3,515 at Wasserstoffdruck geschüttelt, der Katalysator abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierauf wird der Rückstand in Aceton gelöst, die Lösung von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert und mit Äther versetzt. Es werden 127 mg (53 Prozent d. Th.) 7-/0-(4-Aminobenzoyl^D-raandelanidoJ'-cephalosporaiisäure erhalten.

Beispiel 40

7-yO-/b-( 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-glykolyl 7-D-mandela:aido}-cephalosporansäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 2,76 g (0,011 Hol) 0-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-glykolsäure, die nach bekannten Verfahren hergestellt wurde, und 2,00 g (0,012 Mol) Ιί,Π'-Carbonyldiimidazol in 8 ml

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wasserfreiem JjI οχ an hergestellt. L'ach 30 Minuten wird, ei no Lösung von 4>ü6 g (0,01 IUoI) 7-(D-i-Iandelamido )-cephalospΰransäure in 12 ml wassei* freien Dioxaii eingeti'opf t. Jjach weiteren 18 Stunden v/ird das lieaktionsgerainch in eine Mischung aus 100 nil Isopropanol und 75 nl Äther gego.ssen, worauf sicu 4, Λ 5 des unlösliche]. Imidazo] oalzes abscheiden. Da« SaIs v/ird in 30 ml V/acser gelöst, rail 70 nl Äthylacetat überschichtet und mit 3 η Salzsäure auf p„ 2,5 gebracht. Durch Eindampfen der Äthylacetatphase werden 2,10 g (33 Prozent d. Th) 7-/0-/0-( 2, 2, 2-ü'richlox-äthoxycarbonyl )-glykolyl ._7-JJ-inanäelatniuoj·- ceplialo op or an säure erual t en.

Beispiel 41

7-( O-Glyholyl —■ -D-man α el an idο )-cephaloü"poransäure Ein Gemiscn von 100 mg (0,157 ral-Iol) 7-^0-/"0-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-glykolyl /-ß-mandelamidoj-cephalosporansäure und 100 mg Zinkstaub in 1 nl riisessig wird 15 Stunden gerührt. Hierauf v/ird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äther verdünnt und der gebildete I.^:iederschlag abfiltriex"t. Dieser wird in der Kälte bei p„ 2 in 2 rnl wässrige Salzsäure eingetragen, mit 10 ml Äthyiacetat übersohicJitet und 2 Stunden gerünrt. Anschliescend wird die wässrige Phase η ο c-im als mit iLthyJacetat extrahiert, die AthylacetatphEiseri v/erden vereinigt und eingedampft. Man erhält 7-( O-Glykolyl-uJ-nandelamid ο )-cephalosporansäure .

Beispiel 42

7- -/Q-Zi- * I«' -Bi η- (t ert. -b u t cxycacbonyl )-L-ly sy Π /-D-nai-'J elq::n co}~ c: esanetü;:ycepha2_3Gi:ora?. :;:!';re

Die Verbinduiig wird geraäGS Beispiel 3 unter Verweiidung von 3,8C g (0,ClI l-Iül ) I,',i;'~Biü-(tert.-buU)xycarbünyl)-L-l;/sin und

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-1,7ο & (0,011 WoI) il,H''-Carbonyldiiniüazol

in 15 nl wasserfreien Dioxan hergestellt. Hach 45 Hinuten wird eine Lösung von 3,48 g (0,01 Mol) 7-(D-Mandelamido)-aesacetoxyeephalosporansäure in 20 ml wasserfreiem Dioxan zugetropft. 1-iach 3¹^s bündigem Stehen wird das Keaktionsgemisch in 500 ml wasserfreien Äther gegossen, das unlösliche Imidazolsalz abfiltriert, dieses von Imidazol befreit, und das erhaltene Material mit Äther behandelt. Es scheidet sich feste 7-/0-/11,11' -Bis-(tert.-butoxycarbonyl )-L-lysyl7-D-mandelainido| -desacetoxycephaloGporansäure ab.

Beispiel 43

7-Z'0-(li-tert.-Butoxycarbonyl-ß-tert.-butyl-L-asparaginyl)-D-mandel ejüi ao7-d e sac etoxycephalo s por ansäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 3,18 g (0,011 MoI) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-asparaginsäure-ßtert.-butylester und ._ . 1,78 g (0,011 Mol)

Ii, 1;' -Carbonyldiimidazol in 15 ml wasserfreiem Dioxan hergestellt, !lach 45 Minuten wird eine Lösung von 3,40 g (0,01 Mol) 7-(D-i-iancielai.iido)-desacetoxycephalosporansäure in 15 ml wasserfreiem Dioxan zugetropft. Nach weiteren 24 Stunden wird das Heaklionsgemisch in eine Mischung aus 350 ml Äther und 50 ml Pentan gegossen, das Imidazolsalz abfiltriert und von Imidazol befreit. Die erhaltene 7-/0-(N-tert .-Butoxycarbonyl-13-tert .-butyl-L-asparaginyl)-D-mandelamid oj-aesacetoxycephalosporansäure wird a'.u; Zther urakristallisiert.

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B e i α ρ i e 1 4 4

7- /ü-( IT-1 or t. -But oxy ο a ebony 1-L- 2, 2-d ine tr.;; 1 bniaz olid in-4-carbonyl)- D-:r.andela::i:: <iq/-o-e.sace boxy ce phalosporansäure Die Verbindung wird, gornäss Beispiel 3 unter Verwendung von 2,87 g (0,011 Mol) ii-tert.-Buboxycarbonyl-L-S^-dimethyithlazolidin-4-carbonaäure (R. B. Woodward et al., J. Amer. Cheni. Soc, Bd. 88 (1966), S. 852) und " 1,78 g (0,011 MoI) N,N^I-Carbonyldiimida2ol in 12 ml wasserfreiem Dioxan hergestellt, liaen 40 Hinuten wird eine Lösung von 5,48 g (0,01 hol) 7-(D-Mandel£uaido )-desacetoxyeephalOvSpoi"ansäure in " 15 ml wasserfreiem Dioxan eingetropft. I.'ach weiteren 40 Stunden wird das Reaktionsgenisch in 450 ml v/asserfreien Äther gegossen, das Imidazolsalz abfiltriert und anschliessend von Imidazol befreit. Schliesslich wird die erhaltene 7-/0-(li-tert.-Butoxycarbonyl-L-2,2-dimethylthiazolidin-4-oarbonyl )-D-mandelaniido/-desacetoxycephalospoz'ansäure aus Äther umkristallisiert.

Beispiel 45

7~/0-/~H-tert .-Butoxycarbonyl-0-( 2, 2, 2-trifluor-l-benzyloxycarbonylaminoäthyl)-l·-Ξery3y-D-mandel·amido\-desacetoxycephalosporansäure

Die Verbindung wird genäss Beispiel 3 unter Verwendung von 4,80 g (0,011 Hol) H-tert.-Butoxyearbonyl-0-(2,2,2-trifluor-lbenzyloxycarbonyl-aminoäbnyl)-L-serin (P. v/eygand et al., Chem. Ber. 101 (19&8), S. 923) und 1,78 g (0,011 hol)

Ij ,N'-Garbonyldiimidazoi in 20 al wasserfreiem Dioxan hergestellt. Nach 45 Kinuten ward eine Lösung von 3,48 g (0,01 Hol) 7-(D-Handelai:vido)-desacutoxycephalosporari3äure in 15 ml wasserfreiem Dioxan eingetropf b. Ilach weiteren 30 Stunaen wird das Re-

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ru;tioii;;.;c:.ii ach in eine Mischung von 550 ml wasserfreiem Athur ujiu ¹J)O i:iJ. Pontan gegossen, das unlösliche lr;:i dazolsalz abfili.riorl; unu anschliessend ve η Imidazo 1 befreit. Schließlich wird .;i.e erhaltene 7~/O-/i;-tcrt .--Butoxy ear bony 1-0- 2, 2 , 2-trifluor-l-· b'-aizy!: .o>:y car bon.y lr.::*inoä thy I)-L-S er;/ l/-D-nandoiar::id J}-i e sac e co:-ycerha!l onyorantsäi-re aus einem Äthor-^-entan-Cjoraisch uinlcristabil i ι;i ort.

Die xin-eoninverbindung v/ird auf gleiche V.'eise hergestellt.

B e i s xj i e 1 46

JZr /*■ ^- (' I-— Τ-·ν syl)- ])-ri :r: id e 1 a.-:i ici o/- d e s ac e t. o>:y c e ph ει 1 ο s ρ or an säur e Die Vor bind urio wird ^e näss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 5,58 g (0,005 Mol) 7-fO-/i7,li'-Hin-(tert.-butoxycarbonyl )-L-lysyl7-i;-nande] a:riidoj-cej)halosporfmsäure in 50 ml Trifluoressigsäure hergestellt. Nach 90 Minuten v/ird das TrifJuoracetat abfiliriert, in 20 ml V/asser gelöst und in der Kälte nit 25 nl einer 25prozeutigen Aufsciilär:;r.van_c-j von Ambe rute LA-I-Ionenaustauscher in der Acetatfora in HethyIisobuLyIketon gerührt, iis scheidet sich die 7-/"0-(L-Lysyl )-l)-raandelar:iidq/~ cephalosporansäure ab.

Beispiel 47

7~/ü-( L-oC-Aspara/fJ nyl )—D—ir:andela::iidoy-aosaceto>:ycephal osporansäurc

Hie Yerbindimg wiro gemäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 5,10 g (G,0G5 KoI) 7-/0-(i;-tert.-Butoxycarbonyl-ßt ort.-butyl-L-asparaginyl)-J-nax.c: el a:..idu/-ae c'-.c c tozy ce phal ο spcraiicäure in 50 nil Tril'luoressigsäure hergestellt. I.'acii 90 Minuten wird das Trifluoracetat abfiltriert und mit einer äquivaien-

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BAD ORIGINAL

zur ten Menge einer wässrigen l^atriumbicarbcmatlösung / 7-/ü-(L-o(-Asparaginyl )--U-mandelamidq7-desacetoxycephalo3porari8äui^ve umgesetzt. Die Glutarninsäureverbindung v/ird auf gleiche V/eise hergestellt.

B e i s ρ i e 1 48

7- /O- (L- Gy s t e inyl )-D-maud el ar-ii d oj-d e s ac e t oxy c e ρ hai ο ο ρ ο ran säur e Die Verbindung wird geraäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 2,96 g (0,005 Hol) 7-/0-(M-tert.-Butoxycarbonyl-L-2,2-dimethylthiazolidin-4-carbonyl )-D-niandelamidq7-desacetoxy-P cephalosporansäure in 'JO ml Trifluoressigsäure hergestellt.

Nach 2 1/2 Stunden v/ird das Trifluoracetat abfiltriert und in wässriger Lösung mit 15 ml einer 25prozentigen Aufschlämmung vcn Amberlite LA-I-Ionenaustausch er in der Acetatform in Hethylisobutylketon behandelt, worauf sich die 7-/O-(L-Cysteinyl)-D-mandelamidoy-desacetoxycephalosporansäure abscheidet.

Beispiel 19'

7-/0-(L-Seryl)-D-mandelamidq7--desacetoxycephalosporan säure Die Verbindung v/ird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung einer * Lösung von 3,83 g (0,005 Hol) 7- iO-/l]-tert.-Butoxycarbonyl-0-(2,2,2-trifluor-1-benzyloxycarbonylaminoäthyl)-L-seryl7-D-mandelarrddoj-desacetoxycephalosporansäure in einem Gemisch aus 50 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Anisol, das 1 Äquivalent Bromwasserstoff enthält, hergestellt, Hach 90 Minuten v/ird das Kydrobromid abfiltriert und in wässriger Lösung mit 15 ml einer 25prozentigen Aufschlämmung von Amberlite LA-I-Ionenaustauscher in der Acetatform in Kethylisobutylketon behandelt, worauf sich die 7-/0-(L-Seryl )-D-mandelamidq/-des-

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acetoxycephalosporansäure abscheidet.

Die Threoninverbindung wird auf gleiche V/eise hergestellt.

Beispiel 50

7-/ΰ-Gyanacetyl-D-manciel·ar,^ido7-cephalüSΓ)oranolacton Die Verbindung wird geraäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,73 g (0,01 Mol) Cyanessigsäure und

1,62 g (0,01 Mol) Ιί,Ν'-Carbonyldiimidazol in 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 1,73 g (0,005 Mol) 7-(D-Mandelamido)-cephalosporarDlaeton in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingetropft. Nach weiteren 50 Stunden wird das Heaktionsgemisch in 400 ml wasserfreien Äther gegossen und das unlösliche 7-/Ö-0yanacetyl-D-mandelamidq/-cephalosporanolacton abfiltriert.

Beispiel 51

7-(D-Hanuelamido)—3-methoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 7,89 g (0,028 Hol) O-Dichloracetyl-D-majideloylchlorid (britische Patentscnrift 962 024) in 56 ml Aceton wird innerhalb von 40 Minuten bei -20 C zu einer Lösung von 7,32 g (0,03 Hol) 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (belgiscrie Patentscnrift 719 710) in einem Gemisch aus 210 ml 3pro£cntiger wässriger Natrium bicarbonatlösung und 210 ml Aceton gegeben. Die erhaltene Lösung wird zunächst eine Stunde bei -20 c und weitere 2 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Der p,j-'..ert der Losung v/ird dann auf 9,3 bis 9,5 eingestellt und ;/- Kinulen lau.; durch eventuelle Zugaue von 5prozentj.;;ei" wässriger a.akriur.iOarbuiiatlöKung auf diesem V/ert gehalten. Iiierai'J" wird die alkalische Lösung mit Äther extrahiert, die wässrige

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Phase auf 5 C abgekühlt, nit Äthylacetat überschiehtet unu mit" 6 η Salzsäux'e auf p„ 1,3 gebracht. Anscfclieasend v/erden die Phasen getrennt, die wässrige Phase wird nochmals mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein glasiger Kückstand erhalten wird. Überschüssige Diehloi-essigsäure v/ird durch dreimaliges Umfallen aus einem Aceton—Hexan—Gemisch entfernt. Bei Verwendung der entsprechenden 3--rithoxymethyl- oder 3-Butoxy methylderivate der Ausgangsverbindungen werden die entsprechenden Endprodukte erHalten.

Das Verfahrensprodukt wird in Methanol gelöst und mit einer 5proaentigen Lösung von Hatriunirn ethyl at in Methanol sowie durch Zugabe von Äther in das I.atriumsalz der 7-( D-Handelamido )-'$- metχιoxymethyl-3-cepne-:i-4— carbonsäure Uuerführt. Die freie Säure wird hieraus durch Behandeln ein^r Methanollösung mit Ambc-rlite IR-120H-IonenaustaUfc-cher erhalten.

Beispiel 52

7-Z~Q-(3-P.yridylace tyl )—B-raandelamido7-3-EBthoxymetxiy 1-3-cepneni-4 - c ai'b on ξ äur e

Die Verbindung wird geniäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,754 g (0,0055 i-Iol) 3-Pyridy!essigsäure und 0,891 g (O,CO55 Mol) K,K^f-C_arbonyldiimida3ol in 10 ml wasserfreiem lJimethylfornanid hergestellt, ilach 45 I-Iinuten wird eine Lösung von 1,89 g (0,0ü5 hol) 7-(D-I-iandelamiüo)-3-me tho:-::, nethyl-3-cepneüi-4-carbonsäure in 10 ml wasserfreiem Dioxan eingetropft. Nach ν/ei teren GC Stunden wird das Reaktionsgerriiuch in Äther gegossen und das unlösliche Prouukt mit isopropanol ge-

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rührt. Der in Isopropanol- unlösliche iliederscrilag wird in wasserhaltigem Methanol gelöst und mit Aniberlite lHC-50-lonenaustauscher behandelt, urn das Imidazol zu entfernen. Anschliessend v.'ird das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliort und dex· Rückstand mit Äthylaeetat digeriert. Es wird die 7-ZC- (3-Pyridylacetyl )~D-rsandelar:iido/-3-iaethoxys:ethyl-3-cephem-4-cax'bonsäure erhalten.

Beispiel 53 7-/O-(1 ,2, 3-T^iazol-l-acetyl)-D-mandelaiaidq7-3-niethoxymethyl-

3-cephem-4—carbonsäure

Die Verbindung wird geinäss Beispiel 3 unter Verwendung von 0,699 g (0,0055 Mol) l,2,3-'i'riazol-l-essigsäure und

0,891 g (0,0055 Hol) Ιί,Ν'-Carbonyldiinidazol in 8 ml v/asser freiem Dirne thy If orisaraid hergestellt. Nach 45 Minuten wird eine Lösung von 1,89 g (0,005 KoI) 7-(D~Kandelaraido)-3-methoxyi:iethyl-3-cepheni-4-carbonsäure in 10 ml wasserfreiem Dioxan eingetropft. Kach 30stündigera Stehen wird das Keaktionsgemiscn in Äther gegossen und der niederschlag mit Isopropanol gerührt. Die in Isopropanol unlöslichen Bestandteile werden in wässrigem Methanol gelöst und mit Amberlite IRC-50-lonenaustauscher behandelt, um das Imidazol zu entfernen. Schliesslich v;ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat digeriert, wobei die 7-/0-(I»²»3-Triazol-l-acetyl )-D-mandelamido7--3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

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Beispiel 54 7-/C)- (3-Sydnonacetyl )-i>-mande!l a: π do7-3~mothoxymethyl-;j-cephen

Die Vei-bindung wird gernäss Beispiel 3 urrüer Verwendung von 0,792 g (0,0055 Hol) Sydnon-3-essigsäure und

0,891 g (0,0055 Hol) Η,ΐϊ'-Carbonyldiimidazol in 10-nil wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt, Wach 45 Minuten wird eine Lösung von 1,89 g (0,005 Mol) 7-(I)-Kandelamido)-3-raethoxymethyl-3-cepheia-4-carbonsäure in 10 ml wasserfreiem Dioxan ^ zugetropft, liach 40stündigeri Stehen v/ird das Reaktionsgemisch

in Äther gegossen und der niederschlag mit Isopropanol gerührt. Anschliessend werden die in Isopropanol unlöslichen Bestandteile in wässrigem I-iethanol gelöst und mit Amberlite 1H0-50-Ionenaustauscher behandelt, um das Imidazol zu entfernen. Schliesslich wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Athylacetat digeriert, wobei die 7-/0-(3-Sydnonacetyl)-D-mandelamidq7-3-niethoxymethyl~ 3—cephesi—4—carbonsäure erhalten v/ird.

Beispiel 55

7-/0-Cll-tert.-Butoxycarbonyl-^-aninovaleryl )-D-mandelamido/— 3-Eiethoxyi.iethyl—3—cepheni—4—carbonsäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verv/endung von 2,39 Q (0,011'HoI) K-tert.-Butoxycarbonyl-cP-amiiiovaleriansäure und. . 1,78 g (0,011 Hol) K,l,^r«-Carbonyldiimido_Zol

in 8 ml wasserfreiem Idraethylfonaa::iia hergestellt, liach 4ü Minuten wird eine Lösung von 4,00 g wasser fr eiern Katriura-7-(B-mandelamido)-3-methoxyr;₁ethyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml was serfreiem Dimethylformamid eingetropft. Kach 72stündigem Stehen

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BAD

- Ab ~

wird das Reaktionsgemisch in Äther gegossen, das ausgefallene Natriumsalz in I-iethanol gelöst und mit Amberlite ΪΆ 120H-lonenaustauscher behandelt, um die freie Säure zu erhalten. Diese wird nach dem Entfernen des I-iethanols in Äther eiuf genommen, von unlöslichen Bestandteilen getrennt und mit Pentan versetzt. Dabei fällt die 7-/0-(li-tert.-Butoxycarbonyl-<i^s-aminovaler.yl)--^-rnandelamido7-3-iflethoxyr:iethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus.

Beispiel 56

7- /O-(cH-Arn in oval oryl)-lj-mandelaialdo/-3-cephem-4-carbon säure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14 uncer Verwendung einer Lösung von 2,89 g (0,005 Mol) 7-/Ό-(H-tert.-Butoxycarbonyl-<£· aininovaleryl ) -D-mand el amid o7—3-methoxyrnethyl—3-cephe/n—4— carbonsäure in 35 ml Trifluoressigsäure Hergestellt. Iiach 90 Minuten wird das i'rif luorace tat abfilx-riert und in möglichst wenig Y/asser, das etwas Aceton enthält, gelöst. Kach dem Abtrennen unlöslicher Bestandteile wird die gekühlte wässrige Lösung mit 5prozentii*er Katriuubicarbonatlösung auf p_H 4,5 gebracht. Ano chi ic.-:· s end wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und in uen Kühlschrank gestellt, wobei sich die 7-/0-(ξ—Aminovaleryl)—D—mal id el ai:'iido_7—3-me th oxy methyl- 3- cephem-4- carbonsäure kristallin aDScheidet.

Beispiel 57

7- ( D-:·-·*: r;tj olai-id ο) - "— .ν, ο t .· ;.v 11 h i ο t;_; g thy .T - 3 - c e ρ h e m- 4 - c a r b ο η s ä ur e Eine, j.üwim·; von 1,95 ξ (υ,υ14 Hol) 0-Dichloracetyl-J)~i.".audeloylchlori.i in i-'a i.ii Acotoj. ./Ird innerhalb 30 I-;inui;en 'Δ\χ oinor Lüsung von 3,90 g (0,015 Hol) 7-Araino-3-methylthiomethyl-3-ccphor:i-

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4-carbonsäure (belgische Patentschrift 734 532) in einer Mischung von 100 ml 3proaentiger wässriger fiatriumbicarbonatlösung und 100 ml Aceton gegeben, wobei die Temperatur auf -20 C gehalten wird. Mach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 St.-.nde bei -20 G und anschliessend weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur £erührt. Schliesslich wird das Reaktionsgemisch mit 5prozentiger wässriger Katriumcarbonatlösung langsam auf p_H 9,3 bis 9,5 gebracht und 30 Hinuten auf diesem Wert gehalten. Dann v/ird die alkalische Lösung mit Athex" extrahiert, die wässrige Phase auf * 5°C gekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 6 η Salzsäure auf p_H 1,5 eingestellt. Durch Einengen der getrockneten Äthylacetatphasen unter vermindertes. Druck wird die entspreehencle Cephalosporansäure als schaumiger Rückstand erhalten. Nach dreimaligem Umfallen des Rohprodukts aus Aceton-Hexan wird dieses mit Ratriummethylat in Methanol in das Natriumsalζ der 7_( iM-iandelainido )-3-methylthionethyl-3-cephem-4-carbonsäureüberführt. Die freie Säure wird durch Behandeln des liatriumsalzes in einer Kethanollösung mit AmberIite IK-I20H—Ionenaustauscher erhalten.

Bei Verwendung von 3-Athylthiomethyl- oder 3-Butylthiometiiyl-Ausgangsverbindungen werden die entsprechenden Endprodukte erhalten.

Beispiel 58

7-/0- ( ß-1 οr t. -Hu t ο:·: ve ar b ouy 1 vv ο pi ony 1) -D-mand e 1 an ido J- 3-no— _th.ylthiomethyl-3-co|)2iei:i-4-carbonsäure

Jjie Verbinäuiu- v/ird ..\o;:.LiJo Beispiel 3 unfcex· Verwendung·; von 1>91 g (0,011 Hol) i3-LGx*t_J-Butoxycarbonylpropionsäure und

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1,78 g (0,011 iiol) II,N'_Carbonyldiimidazol in 10 ml wasserfreiem Dioxan hergestellt. Nach 45 liirmten v/ird eine Lösung von 3,94 e (0,01 MoI) 7-(D-Hancielamido)-3-methylthioraethyl-3-ccphen-4-carbonsäure in 15 ral wasserfreiem Dioxan zugetropft. Lach Güstünaigeni Stehen v/ird das Eealitionsgenisch in Äther ("Ggossen, wobei sich das unlösliche Iraidazolsalz abscheidet. Die Säure wird von liaidazol befreit, in Äther aufgenommen, der etwas Methylenchlorid enthält, von unlöslichen Bestandteilen getrennt und mit Pentan versetzt. Ks scheidet sich die 7-/0-( ß-tert .-Butoxycarbonylpropionyl )-D-mandelamidq/-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ab.

Beispiel 59

7-/0-(ß-Carboxypropionyl)-D-mandelaraido7-3-niethylthioKiethyl-3-cephe::t-4-carbonsäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 14 unter Verwendung einer Lösung von 2,75 g (0,005 Mol) 7-/0-(ß-tert.-Butoxycarbonylpropionyl )-D-mandelanido_7- 3- raethylthioniethyl-S-cepnen-^r-earboiisäure in 35 nil Tri fluor ess ig säure hergestellt, liach 90 Ilinuten wird das Reaktionsgemisch in 500 ml wasserfreien Äther gegossen, wobei die 7-/0— (ß—Carboxypropionyl)-D-raandelai;iidq7-3-iaethylthiofiietiiyl-3-cepheni'-4-carbonsäure kristallin ausfällt.

Beispiel 60

7-/0- /j_t-( 2,2,2-frichloräthoxy carbonyloxy )-benzoyl7--D-rnandelaraidoj-3-netnylthionethyl-3—cephea-4-carbonsäure Die Verbindung wird gemäss Beispiel 3 unter Verwendung von 3,45 g (0,11 Hol) 4-(2,2,2-irichloräthoxycarbonyloxy)-benzoesäure, die auf bekannte Weise hergestellt wurde, und

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1,78 g-(0,011 Mol) Η,ΐί'-Garbonyldiimidazol in 12 ml wasserfreiem Dioxan hergestellt, iiach 45 Minuten wird eine Lösung von 3,94 g (0,01 Mol) 7-(D-Mandelamido)-3-metriylthiomethyl-3-cephem-4-carbunsäure in 12 ml wasserfreiem Dioxan eingetropft. ITach. 50stündigem Stehen wird das Eeaktionsgenicch in 400 ml Äther gegossen, das unlösliche Imidazolsalz abfiltriert, dieses von Imidazol befreit und die Säure in Äther aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren unlöslicher Bestandteile wird die Lösung mit Pentan versetzt, wobei die 7-{0-/4-(2,2,2-Trifc chloräthoxycarbonyloxy)-benzoyl/-D-mandelamidoi-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ausfällt.

Beispiel 61

7-Z"0-(4-Hydrüxybenzoyl )-D-mandelai:iidq7-3-Tuethylthiometh.yl-3-cepheri-4-carbonsäure

Eine Mischung von 3,45 g (0,005 Mol) 7-/0-/4-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-benzoyl7-D-mandelaniidoJ-3-methylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,50 g Zinkstaub in 40 ml lOprozentiger wässriger Essigsäure wird 2 Stunden gerührt. Der niederschlag wird abfiltriert und 2 Stunden in der Kälte bei p„ 2 mit 40 ml wässriger Salzsäure gerührt, die mit 40 ml Äthylacetat überschichtet ist. Die wässrige Phase wird mit dem wässrigen Essigsäurefiltrat vereinigt und mit Äthylacetat extrahiert. Daraufhin werden die vereinigten Äthylacetatphasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird nit Äther digeriert, wobei die 7-/~0-(4-Hydroxybenzoyl)-D-nandelamidoJ⁷-3-netiiylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

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Beispiel 62

7- (L'-Mandel amid ο )-?3-( jl-rnetuylovr id iniurn)- 3- c eT)heu-4- carbonsäure Eine Lösung von 2,0 g (4,6 mi-Iol) 7-(D-i^andelar:iido)-cephalosporansäure:nethylester in einor Mischung, aus 12 ml Y/asser und 0,7 ml Pyridin wird'20 Stunden auf 60 C erwärmt, hierauf wird die Losung mit 10 ml ¹JaQSer verdünnt und !Ait Eisessig auf Pit Ü5,tt gebracnt. IJ ach dem Abdestillier en aes Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein zähflüssiger Rückstand erhalten, der mit Aceton digeriert wird. Die Kristalle werden ■abfiltriert und an der Luft getrocknet( Ausbeute 1,25 g). Die Verbindung wird in 30 ml warmem V/asser gelöst und mit Äthylacetat extraniert. Daraufhin wird die wässrige Phase mit verdünnter Schwefelsäure auf p„ 2,0 gebracht und wiederum mit Äthylacetat extrahiert. Schliesslich wird die wässrige Phase mit wässrigem Bariumhydroxid auf p„ 4,0 gebracht, filtriert und unter verminderten Druck bei 45 bis 50 C zu einer zähflüssigen Masse eingeengt. Durch Digerieren mit Aceton v/erden 0,75 g eines welssen Produkts erhalten, das in einem Acetonitril-V/asser-Gemisch (6 : 1) gelöst wird. Das Gemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Aceton verdünnt, wobei sich 0,60 g (27 Pro sun. t d. Th.) 7-(D-i;aiadelaraido )~3-(ii-methylpyridinium)--3-cephor.'i-4-carbonsäure abscheiden.

^C;:'1^H19^:'3°5³-³.^H2° (479,527); C H N

ber.: 52,60 5,26 8,76 -ef.: 52,33 5,34 ü,91

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Beispiel 63

7-( 0-Acetoxyacetyl-l)-mandelar:n do )-'j-^(N-me t:iyi pyridine um)-;3-cephem-4-carbonsäure

Die Verbindung wird gemäca Beispiel 3 unter Verwendung von 1,18 g (0,01 Hol) Acetoxyessigsäure und 1,62 g (0,01 Hol) Η,ΙΙ'-Cartaonyldiiniidazol in 5 ml wasserfreien Dimethylformamid hergestellt. !lach 35 Minuten wird eine Lösung von 2,13 g-(O₁GCS Hol) 7~(U-Iiaiidclauido )-3-(li-K;ethylpyridiniur:0· 3-cephem-4-carbonsäure in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingetropft. Ilach 403tiindigeui Stehen v/ird das Reakt ions gemisch in Äthei' gegossen und der unlösliche niederschlag nit Isopropanol digeriert, wobei die 7-( O-Acetoxyacetyl-D-mandelaraido )-3-(N-methylpyridinium)-3-cephera-4-carbonsäure erhalten wird.

Beispiel 64

7-(0-Phenylacetyl-D-i:iaj:idelai.iido)-3-(j«-nioth.ylpyridiniurr.)--3-ce pheKi-4-carbonaäure

Die Verbindung wird genäss Beispiel 3 unter Verwendung von 1,36 g (0,01 Hol) Phenylessigsäure und 1,62 g

_k (0,01 Hol) NjK'-Carbonyldiinidasol in 5 nl wasserfreiem Jine-

thylformamid hergestellt. Nach 35 Kinucen wixxl eine Lösung vor. 2,13 g (0,005 Hol) 7-(JJ-Handelamido)-3-(lj-nethylpyriciinium)-3-cephem-4-carbonsäure in J 5 ml wasserfreiem JJiraethylf omauiu eingetropft, iiach öüstünaigeni Stehen v/ird das Reaktionügeuisch in Äther gegossen und der unlösliche liiederschlag mit Isopropanol digeriert, wobei die 7-(0-Phenylacetyl—D-mandelaiaido )-3-(Ii-net hy !pyridinium )-;>—oep:iei:i-4—carbonsäure ex'halt en v/ird.

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Claims

Patentansprüche Cephalosporansäureverbindungen der allgemeinen Formel I

CHCONH—CH—CH CH₀

y.V / I - ' I I J

α ν=/ _{0C0R 0=c}—_N

COOM

oder der allgemeinen Formel II

CHCONH-CH-CH^ CH₉ ,_TTv

I , , . 2 (II)

AIkNHCOOC(CH₃)

COOM

in der X und X¹ Wasserstoff atome, C-j^-Alkylreste, C₁^-Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethyl- oder liitrogruppen oder Cp^o-Dialkylaniinoreste bedeuten, A ein V/asserstoffatom_f einen Cpo-Alkanoyloxy-, %_/- Alkoxy- oder C-,_--Alkylthiorest oder eine Pyridiniungruppe darstellt, oder zusammen mit M eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung ergibt, II ein V/asserstoffaton, ein pharmakologisch verträgliches Kation oder eine negative Ladung bedeutet oder zusammen mit A eine Kohlenstoff—Sauerstoff-Bindung ergibt, R entweder einen C-, g-Aminoalkylrest darstellt, dessc: ι verzweigter oder unveraweigter Alkylrest unsufestituiert ist oder durch eine oder mehrere Hydroxy-, Mercapto-, Methylthiο-, Carboxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiert ist, oder einen substituierten, verzweigten oder unverzweigten Cny-Alkylrest bedeutet, der durch einen C-^.-Alkoxy-, oder C_1-^-Alkylthiorest, eine Allyloxy-, Hydroxy-, Azido-, Cyan-,

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Carboxy-, Pnenoxy- oder Car^alkoxygruppe, deren Alkoxyrest 1 bin 4 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Halogenatom substituiert iü'_u, o-j.i=r einen carbocyclischen Aryl rest darstellt, der entweder unsuustituiei-t ist o.ier durch einen C₁ --Alkyl-, C-, _λ~Alkoxy- ouer C~ o-Dialkylanii-iiOrest oder eine liitro-, 'i'rifluorinothyl-, Hydroxy-, Amino- oder Cyangruppe oder ein Halogenated, substituiert ist, oder einen heterocyclischen Arylrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder einen carbocyclischen oder heterocycli-" sehe:; Aralkylrest darstellt, dessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, oaer einen carbocyclischen Aryloxyalkylrest bedeutet, uessen Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Alk einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest darstellt, der entweder unsubstituiert ist oaer durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Kethylthio-, Carboxy-, Amino- oder Phenylgruppe substituiert ist.

2. Oephalosporansäureverbindungen nach Anspruch, 3, bei denen A ein i-aaser stoff atom, eine Methoxy- oder Acetoxygruppe und H ein Vi'aörforstoffatcm ist.

"⁷j. 7- (C-Azidοaee tylnat.delar.iido )-cephalosporansäure.

4. 7-(G-G Ί ycylnandela:nidο )~cejilialο sporaiisäure.

5. 7-( O-Met:": oxyacetyliricUideliUiiac )—eephaloaporaiiGäuro

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3AO ORSSINAt-

9. 7—( G-Phenylglycylmandelaiaido )—cephalosporanyäure.

10. 7— ( 0—I-lethionyliaandelaiiido )—eephalosporansäure.

11. 7-(0-₍^-AminobutyryHmaJidela;..Ido)-cGphaloßporansäui'e.

12. 7— ( O-Chloracetylifiandela-iido )—cephalosporaiisäure. 13» 7—(0-2-Thenoylffiaiidolanido )-cephalosporan säure.

14. 7—( 0-ülykolylnandelaiaido )-eephalosporan säure.

15. 7-( tert,—Butoxycarbonyl—O-Jf—aminobutyrylmandelafiiidu )— cephalosporansäure.

16. 7—(tert.—Butoxycarbonyl-O-ß—alanylmandelaiaido )-cephalosporansäure.

17. 7-(tert.-Butoxycarbony1-0-phenylglycylmandelamiao)-cephalosporansäure.

lö. 7-( tert.-Butoxyearbonyl—O—phenylalanylmandelaniido)-cephälosporansäure.

19. 7—(tert.-Butoxycarbony l—C—alanylmandelamido)—cephalosporaiisäure .

20. 7—(tert .-Butoxycarbony l-ö-raethiony liaandelamido )-cephal osporansäure.

21. Arzneimibtel, bestehend aus einer Cephalosporansäureverbindun^ nach Anspruch 1 und üblichen pharniakologisch verträglichen Trägerstoffen und bzw. oaer Verdünnung,smittein und Hilfastoffen.

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