DE2322127A1

DE2322127A1 - Cephalosporinverbindungen und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2322127A1
Application number: DE2322127A
Authority: DE
Inventors: Robert Michael Demarinis; John Russel Eugene Hoover
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1972-05-03
Filing date: 1973-05-02
Publication date: 1973-11-22
Also published as: CA1027110A; US3865819A; JPS4954391A; FR2183225B1; BE798927A; AU5515173A; CH594683A5; ZA732980B; FR2183225A1; AU466397B2; SE419339B; NL7305941A; GB1363222A

Description

¹¹ Cephalosporinverbindungen und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel ⁿ

Priorität: 3. Mai 1972, V.St.A., Nr. 249 858

Eine große Anzahl von in 7-Stellung acylierten Cephalosporinverbindungen ist bekannt. Unter ihnen sind auch Cephalosporine, die in der 7-Stellung Sulfinylalkanoylreste enthalten. Die Cephalosporinverbindungen der Erfindung sind neue substituierte Sulfonylacetamido-Cephalosporine.

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I «

X-SO₂CHCONH-

(D

in der X einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit einer Nitro-, Amino· oder Hydroxylgruppe, einem Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, einem Alkoxyrest mit 1 bis

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C.

4 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom substituiert ist, einen Mono- oder Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest oder eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatorn oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,

Acetoxymethyl- oder Pyridiniummethylgruppe, einen R OCHp- oder

R SCHo-Rest oder einen Het-SC^-Rest bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der unsubstituiert

. , niederen
oder mit 1 oder 2 / Alkyl-, Cycloalkyl- und/oder Alkenylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- und/oder Alkoxyalkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- bzw. Alk-

AA A

oxyrest, R HN-, R ₂ ^N- und/oder R S-Resten, Hydroxyl- und/oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatomen substituiert ist,

R ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation, ein Ammoniumkation oder - insbesondere wenn A eine Pyridiniummethylgruppe ist - die negative Ladung des Anions bedeutet.

Bevorzugt sind die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom und A einen Het-SCHp-Rest bedeutet, insbesondere wenn der Het-Rest eine Tetrazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,2,4-Triazolyl- oder die 1,2,3-Trlazolylgruppe oder ein substituiertes Derivat davon ist. Ebenfalls bevorzugt sind Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino- oder Dimethylarainogruppe ist.

309847/1124

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel II

(II)

in der A die vorstehende Bedeutung hat und die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Sulfonylessigsäure der allgemeinen Formel III

X-SO₂CHCOOH (III)

in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und gegebenenfalls (b) - wenn A eine Acetoxymethylgruppe ist - die aus (a) erhaltene 7-Sulfonylacetamidocephalosporansäure der allgemeinen Formel IV

R
X-SO₀CHCONH-

J ^d ·>

COOH (IV)

in der X und R die vorstehende Bedeutung haben und die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Kaliumrhodanid und Pyridin oder mit einem Mercaptan der-allgemeinen Formel V ·

R²-SH (V)

ρ
umsetzt, in der R zusammen mit der Mercaptomethylengruppe

309847/1 MU

-CH2S- die vorstehende Bedeutung des Restes A hat, und gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel I, in der M ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen mit einer Base in ihr Salz überführt.

Die Cephalosporinverbindungen der Erfindung werden also durch Acylierung einer 7-Aminocephalosporansäure mit einer geeignet substituierten Sulfonylessigsäure hergestellt. Die Carboxylgruppe der Sulfonylessigsäure wird dabei vor oder während der Acylierung in an sich bekannter Weise aktiviert. Vorzugsweise wird die Sulfonylessigsäure durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid, Säurechlorid oder einen aktivierten Ester unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, aktiviert.

Die Alkyl- und Arylsulfonylessigsäure werden durch Oxidation einer entsprechend substituierten Mercaptoessigsäure mit einem Oxidationsmittel hergestellt. Z.B. wird Methylmercaptoessigsäure mit m-Chlorperbenzoesäure zu Methylsulfonylessigsäure oxidiert. Die substituierte Mercaptoessigsäure kann aber auch erst in den aktivierten Ester, wie den N-Hydroxysuccinimidoylester oder den 2,4-Dinitrodiphenylester, übergeführt und dann zum aktivierten Sulfonylacetat oxidiert werden. Aminosulfonylessigsäuren der Formel XSO₂CH₂COOH, in der X eine Amino- oder Diälkylaminogruppe darstellt, werden aus handelsüblichem Chlorsulfonylacetylchlorid in an sich bekannter Weise hergestellt; vgl. J. Amer. Chem. Soc, Bd. 81 (1959) S. 5655 und GB-PS 1 067 965.

Die 7-Aminocephalosporinverbindungen, in denen A die Het-SCtL,-

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Gruppe darstellt, werden in an sich bekannter Weise aus 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) und dem entsprechenden heterocyclischen Mercaptan hergestellt. Die 7-Aminocephalosporinverbindungen, in denen A eine Pyridiniummethylgruppe darstellt, werden durch Acylierung von 7-ACS und anschließende Umsetzung mit Pyridin in an sich bekannter Weise hergestellt. Die 7-Aminocephalosporinverbindungen, in denen A ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Alkylmercaptoraethyl- oder Alkoxymethylrest ist, werden aus bekannten Verbindungen in an sich bekannter Weise oder wie in den Beispielen beschrieben hergestellt.

Wenn der Substituent an dem heterocyclischen Rest eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe ist, kann dieser auch in seiner tautomeren Form - der Oxo- oder Thioketoform - vorliegen. Die VerbindLingen liegen entweder ausschließlich in einer der beiden tautomeren Formen vor oder in einem Gleichgewichtsgemisch. Alle drei Möglichkeiten liegen im Rahmen der Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen, in denen A eine HeijSCHp-Gruppe darstellt, können wahlweise erst durch N-Acylierung und dann Substitution an der Methylengruppe in 3-Stellung oder erst durch Substitution an der Methylengruppe in 3-Stellung und anschließende N-Acylierung hergestellt werden. Z.B. kann die 7-Aminocephalosporinsäure (7-ACS) erst mit Sulfonylessigsäure acyliert und dann mit einem Mercaptoheterocyclus in an sich bekannter Weise substituiert werden.

Die freie Carboxylgruppe der erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen kann durch Umsetzung mit einer Base in an sich bekannter Weise in ihre Salzform übergeführt werden. Desgleichen kön-

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— <£> —

nen die Salze in an sich bekannter Weise in ihre freien Säuren übergeführt werden.

•Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit breitem antimikrobiellem Wirkungs-

(MIC)

Spektrum und einer minimalen Hemmkonzentration/im Bereich von 0,1 bis mehr als 200 ug/ral. Die Tabelle I zeigt die minimalen Hemmkonzentrationen einiger Cephalosporinverbindungen der Erfindung gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien.

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Tabelle I

3,1

cc

M

co

01
i-l
ι—ΐ
ca

O

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O

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Verbind §
dung

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Ξ 54293

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59623

59641

59.758

59857

	X	Tabelle	II	A
Verbindung Nr.	Methyl	R	Acetoxymethyl
54293	Methyl	H	2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5- ylmercaptomethyl
55848	Methyl	H	1-Methyltetrazol-5-ylmercapto methyl
57286	Phenyl	H	Acetoxymethyl
57359	Phenyl	H	2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5- ylmercaptomethyl
57360	Methyl	H	Pyri diniummäthyI
59345	Amino	H	Acetoxymethyl
59393	Methyl	H	Methyl
59454	Methyl	H	5-Methyl-1,2,4-triazol-3- ylmercaptomethyl
59586	Äthyl	H	Acetoxymethyl
59623	Äthyl	H	2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5- ylmercaptomethyl
59641	Methyl	H	4-Methyl-1,2,4-triazol-3- ylmercaptomethyl
59758	Methyl	H	4-Methyl-5-hydroxy-1,2,4-
59857	H

triazol-3-ylmercaptomethyl

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, die eine Cephalosporinverbindung der Erfindung und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten. Die Zusammensetzung und die Verabfolgung dieser Arzneimittel ist dabei dieselbe, wie bei anderen Arzneimitteln, die Cephalosporinverbindungen enthalten. Die Dosis hängt vom Patienten und der zu behandelnden Infektion ab.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

7-Methvlsulfonvlacetamido-cephalosporansäure

Eine Lösung von 10,7 g (0,10 Mol) Methylmercaptoessigsäure und 11»5 g (0,1 Mol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 20,6 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf dem Eisbad gerührt und dann 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Kohlenstofftetrachlorid umkristallisiert.

4,06 g (0,02 Mol) des erhaltenen, aktivierten Esters werden in 40 ml Chloroform gelöst. Die auf O⁰C gekühlte Lösung wird im Verlauf von 15 Minuten mit einer Lösung von 8,1 g (0,04 Mol) m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Diäthyläther versetzt und 1 Stunde auf dem Eisbad und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält den Methylsulfonylessigsäureester.

Eine Suspension von 1,64 g (0,06 Mol) 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACS) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid, wird mit einer, zur Durchführung der Reaktion ausreichenden Menge Triäthylamin und anschließend bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,4 g (0,06 Mol) des vorstehenden Esters versetzt. Nach 1 1/4 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen, und die wäßrige Mischung wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und bis auf ein Volumen von 20 ml eingedampft. 20 ml Diäthyläther, sodann Natrium-2-äthylcapronat und schließlich 100 ml Diäthyläther werden zugesetzt. Der ausgefal-

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lene Niederschlag wird gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält das Natriumsalz der Titelverbindung. Die freie Säure wird durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes erhalten.

CHN

^C13^H15^N2°8^S2^Na'^H2^{0; ber}*^: 36,11; 3,96; 6,48.

gef.: 36,29; 4,42; 6,23.

Beispiel 2

7-Methylsulf onvlacetamido-3- (1 -rnethvltetrazol-5-vlmercapto·- methyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Suspension von 1,09 g (3 mMol) 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml Dimethylformamid wird bis zur gänzlichen Lösung der Substanz mit Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird sodann mit 0,705 g (3 mMol)

säure des aktivierten Methylsulfonylessigfesters aus Beispiel 1 auf einmal versetzt. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 200 ml Diäthyläther eingetropft. Die klebrige Ausfällung wird mit Filterhilfsmitteln gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Diäthyläther gewaschen, ' mit 50 ml Acetonitril angerührt und abermals filtriert. Das FiI-trat wird· eingedampft, und der klebrige Rückstand wird in 40 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wird mit 40 ml Essigsäureäthylester extrahiert, auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte der angesäuerten Lösung werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft. Eine Lösung von Natrium-2-äthylcapronat in Isopropanol wird zur Ausfällung des Natriumsalzes der Titelverbindung zugesetzt. Die freie Säure wird aus dem Natriumsalz in an sich bekannter

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Weise erhalten.

C₁^H₁5N₆O₆S₃Na.H₂O.1/5C₄H₈O₂;

— 1 1	32	C	3	H	2322127
4H₈O₂;	32	,75;	3	,98;	N
ber.:		,99;		,52;	16,60.
gef.:		15,88.

Beispiel 3

7-Methvlsulfonvlacetamido-3-(2-methvl-1.3.4-thiadiazol-5-vlmercaptoäthvl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Suspension von 1,72 g (5 riMol) 7-Amino-3-(2-niethyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml Dimethylformamid wird mit soviel Triäthylamin versetzt, daß eine leichte Trübung bestehen bleibt. Sodann wird das Reaktionsgeraisch mit 1,18 g (5 mMol) des aktivierten Sulfonylesters aus Beispiel 1 versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung in 150 ml Eiswasser eingegossen, und die erhaltene Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Ansäuern der wäßrigen Phase mit 3 η Salzsäure auf einen pH-V/ert von 2 wird nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis auf ein Volumen von 50 ml eingedampft. Die Lösung

200 ml wird mit Natrium-2-äthyl-capronat und sodann mit,^r>iäthyläther versetzt. Das ausgefällte Natriumsalz der Titelverbindung wird gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Die freie Säure wird aus dem Natriumsalz in an sich bekannter Weise erhalten.

C₁Z₁H₁5N₄O₅S₄Na. 1,5 H₂O; C H N

ber.: 32,74; 3,53; 10,91; gef.: 32,98; 3,24; 10,32.

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_ A Ο —

Beispiel 4

7-Phenylsulfonvlacetamido-3-(2-methyl-1₁ 5t4-.thiadiazol>5-vlmercaptomethyl)-3-

Durch Umsetzung von Phenylmercaptoessigsäure mit N-Hydroxysuccinimid und anschließend mit m-Chlorperbenzoesäure gemäß Beispiel 1 wird Phenylsulfonylessigsäure-N-hydroxysuccinimidylester erhalten.

1,38 g (0,04 Mol) 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert, und Triäthylamin wird zugesetzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird mit 1,1 g (0,04 Mol) des vorstehenden Esters versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 200 ml Diäthyläther eingetropft. Die Suspension wird unter Verwendung eines Filterhilfsmittels filtriert, und der Filterkuchen wird mit Diäthyläther gewaschen. Das Produkt und das Filterhilfsmittel werden mit 50 ml Wasser 20 Minuten gerührt und abermals filtriert. Das wäßrige Filtrat wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, und dieser Extrakt wird verworfen. Nach dem Ansäuern des wäßrigen Extraktes mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und mit Natrium-2-äthyl-capronat versetzt. Das Natriumsalz der Titelverbindung wurde gesammelt und getrocknet. Eine wäßrige Lösung des Natriurasalzes wird auf einen pH-Wert von 2 gebracht und sodann die ausgefallene freie Säure gesammelt.

C₁₉H₁₇N₄O₆S₄Na.0,5 H₂O; CHN

ber.: 40,93; 3,25; 10,05; gef.: 40,68; 3,30; 9,68.

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Beispiel 5

7-PhenylsulfonylacetamidOrcephalosporansäure

Das Verfahren wird nach Beispiel 4 durchgeführt, jedoch wird als Cephalosporinverbindung 7-ACS eingesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

C₁3H₁₇N₂O₈S₂Na.H₂O; C H li

ter.: 43,72; 3,87; 5,66.

gef.: 43,68; 3,69; 5,69.

Beispiel 6

7-Trifluormethvlsulfonvlacetamido-3-(1-methyltetrazol^-vlmercaptomethvl)-3-cephem-4-'Carbonsäure Eine auf -40°C gekühlte Lösung von 1,48 g (0,01 Mol) Trifluormethylmethylsulfon /W. E. Truce et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 74 (1952), S. 35947, in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 7,5 ml (0,015 Mol) einer 2-molaren Lösung von n-Butyllithium versetzt. Die Reaktionslösung wird auf 15⁰C erwärmt, 30 Minuten gerührt und sodann unter Rühren über zerstoßenes Trockeneis gegossen. Sobald das Gemisch Raumtemperatur erreicht hat, wird es mit 75 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und mit Diäthyläther. extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Stehen. Die erhaltene Trifluormethylsulfonylessigsäure wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.

Die Trifluormethylsulfonylessigsäure wird nach Beispiel 1 mit N-Hydroxysuccinimid verestert und sodann nach Beispiel 3 mit 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

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C₁3H₁₂F₃N₆O₆S₃Na.H₂O; CH N

ber.: 29,27; 2,46; 15,75;

gef.: 29,48; 2,60; 14,71.

Beispiel 7

7-Trifluormethvlsulfonvlacetamido-cephalosporansäure Das Verfahren wird nach Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird 7-ACS mit Trifluormethylsulfonylessigsäure aus Beispiel 6 umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

C₁₃H₁₃F₃N₂O₈S₂; C H N

ber.: 34,98; 2,94; 6,28. gef.: 36,57; 3,28; 6,41.

Beispiel 8 ·

7-Aminosulfonylacetamido-cephalosporansäure Eine Lösung von 1,65 g (5 mMol) 7-ACS-tert.-butylester und 0,7 g (5 mMol) Aminosulfonylessigsäure (vgl. GB-PS 1 067 965) in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1 g (5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Die Filtrate und die Waschlösungen werden vereinigt und zur Trockene, eingedampft. Die als Rückstand zurückgebliebene klebrige Masse wird mit 5 ml Trifluoressigsäure 15 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt, und sodann wird die Reaktionslösung in 150 ml Diäthyläther eingetropft. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit DiäthyjLäther gewaschen und mit Essigsäureäthylester gerührt. Die erhaltene Lösung wird filtriert und sodann mit Natrium-2-äthylcapronat in Isopropanol behandelt. Das ausgefällte Natriumsalz der Titelverbindung wird gesammelt, mit Di-

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äthyläther und Acetonitril gewaschen und getrocknet. Das Natriumsalz wird auf an sich bekannte Weise in die freie Säure übergeführt.
C₁₂H₁₄N₃O₈S₂Na-O,5 H₂O; C H N

ber.: 33,96; 3,56; 9,90; gef.: 33,82; 3,58; 9,62.

Beispiel 9

7-Aminosulfonylacetamido-5-(2-methyl-1,3.^-thiadiazol-5-ylmercaptomethvl)-3-cephem-4-carbonsäure Das Verfahren wird nach Beispiel 3 durchgeführt, jedoch wird 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,A-thiadiazol-5-ylmercaptoraethyl) -3-cephem-4-carbonsäure mit Aminosulfonylessigsäure-N-hydroxysuccinimidyl-ester umgesetzt. Der Ester wird analog Beispiel 1 aus Aminosulfonylessigsäure und N-Hydroxysuccinimid hergestellt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 10

Das Verfahren wird nach Beispiel 2 durchgeführt, jedoch wird jeweils eine äquivalente Menge einer der nachstehend angegebenen 7-Amino-3-heterocyclo-mercaptomethyl-3-cephera-4-carbonsäuren anstelle der 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure eingesetzt. Man erhält die entsprechende 7~Methylsulfonylacetamido-3-heterocyclo-mercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl) -3-cephem-^fcarbonsäure,

7-Amino-3-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol~2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

309847/112A

7-Amino-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(5-n-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(5-dimethylamino-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3~(5-mercapto-1,3t4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(3-methylmercapto-1 ^^-thiadiazol-S-ylmercaptomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(i,2,4-tria2ol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4,5-dimethyl-1_f2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(i,3-dimethyl-i,2,4-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(5-äthyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

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7-Amino-3-(4-äthyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-

4-carbonsäure,

7-Amino-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem~

4-carbonsäure,

7-Amino-3-(1-äthyl-1,2,4~triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-

4-carbonsäure,

7-Amino-3-(4*-allyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure,

7-Amino-3-(5-methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-brom~1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure,

7-Amino-3-(5-hydroxy-1,2,4-triazol-3-ylniercaptomethyl)-3-cepheni-

4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-hydroxy-4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(5-hydroxy-4~äthyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(1_t2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbon-

säure,

7-Amino-3-(i,3f4-oxadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-car-

bonsäure,

7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure,

7-Araino-3-(4-pyrimidylmercaptoraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure_f

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7-Amino-3-(2-pyrazinylmercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure, 7-Affiino-3-(3-pyridylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(^-pyridylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 11

Durch die Umsetzung von 7-Amino-3-(i-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder einer der in Beispiel 10 aufgezählten 7-Amino-3-(heterocyclo-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren mit aktiviertem Phenylsulfonylessigsäureester nach Beispiel 4 wird die entsprechende 7-Phenylsulfonylacetamido-3-(heterocyclo-mercaptomethy3j-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 12

Das Verfahren wird nach Beispiel 6 durchgeführt, jedoch wird als Cephalosporinverbindung 7-Amino-3-(2-methyl-1,3>4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder eine der in Beispiel 10 aufgezählten 7-Amino-3-(heterocyclo-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren eingesetzt. Man erhält die entsprechende 7-Trifluormethylsulfonylacetamido-3-(heterocyclo-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 13

Das Verfahren wird nach Beispiel 9 durchgeführt, jedoch wird als , Cephalosporinverbindung 7-Amino-3- (1 -methyltetrazol-S-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder eine der in Beispiel 10 aufgezählten 7-Amino-3-(heterocyclo-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren eingesetzt. Man erhält die entsprechende 7-Aminosulf onylacetamido-3- (heterocyclo-mercaptomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure.

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Beispiel 14

7-Methylsulfonylacetamido-3-(1-pyridiniummethyl)-3~cephem~4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,75 g (4,0 mMol) des Natriumsalzes von 7~Methylsulfonylacetamido-cephalosporansäure in 2 ml Wasser wird mit 7,87 g (0,081 Mol) Kaliumrhodanid, 2 ml Wasser und 0,44 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden auf 65 bis 70⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Die Lösung wird mit 75 ml Wasser verdünnt, und sodann wird diese wäßrige Lösung unter Verwendung einer mit vernetztem Polystyrol gefüllten Säule (125 g Amberlite XAD-2) chromatographiert. Erst v/erden die anorganischen Salze mit Wasser und das Produkt mit 95prozentigem Äthanol eluiert. Die Äthanolfraktionen werden zur Trockene eingedampft, und das erhaltene Rohprodukt wird in V/asser gelöst, filtriert und gefriergetrocknet.

C₁₆H₁₇N₃O₆S₂.1,25 H₂O; C H N

ber.: 44,29; 4,53; 9,69; gef.: 44,21; 4,74; 9,10.

Beispiel 15

Das Verfahren wird nach Beispiel 14 durchgeführt, jedoch wird Trifluormethylsulfonylacetamido-cephalosporansäure, Aminosulfonylacetamido-cephalosporansäure oder Phenylsulfonylacetamidocephalosporansäure anstelle von Methylsulfonylacetamido-cephalosporansäure eingesetzt. Man erhält die entsprechende Acylamido-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

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Beispiel 16

7-(N,N-Dimethylaminosulfonylacetamido) -3-(2-methyl-1,3.4-thiadiazol-5-yl)-3-cephem-4-carbonsäure

Das Verfahren wird nach Beispiel 9 ausgeführt, jedoch wird N,N-Dimethylaminosulfonylessigsäure analog Aminosulfonylessigsäure hergestellt und sodann mit 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhält die TitelverMndung.

Beispiel 17

Das Verfahren wird nach Beispiel 16 durchgeführt, jedoch wird als Cephalosporinverbindung 7-Amino-3-(1-niethyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder eine der in Beispiel 10 aufgezählten 7-Amino-3-heterocyclo-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren mit N,N-Dimethylaminosulfonylessigsäure umgesetzt. Man erhält die entsprechende 7-(N,N-Dimethylaminosulfonylacetamido)-3-heterocyclomercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

B e i s ρ i.e 1 18

Das Verfahren wird gemäß Beispiel 8 durchgeführt, jedoch wird 7-ACS mit N,N-Dimethylaminosulfonylessigsäure umgesetzt. Man erhält 7-(N, N-Dimethylaminosulfonylacetamido)-cephalosporansäure.

Das vorstehende Produkt wird analog Beispiel 14 mit Pyridin umgesetzt. Man erhält 7-(N,N-Dimethylaminosulfonylacetamido)-3-(1-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

B e i s ρ i el 19

7-Methylsulfonylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure 2,14 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-methyl~3-cephem-4-carbonsäure (7-ADCS) werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspen-

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diert, und es wird soviel 1,S-Diazobicyclo-ZÄ,3,0/-non-5-en zugesetzt, daß noch eine leichte Trübung bestehen bleibt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2,35 g (0,01 Mol) des aktivierten Esters aus Beispiel 1 versetzt und 2 i/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung in eine Vorlage mit 300 ml Diäthyläther filtriert, und anschließend wird das Filtrat unter Verwendung eines Filterhilfsmittels filtriert. Der Filterkuchen wird mit 50 ml Wasser aufgerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Durch Zusatz von Natrium-2-äthyl-caproat wird das Natriurasalz der Titelverbindung ausgefällt, das abgetrennt, mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet wird. Die freie Säure wird aus dem Natriumsalz in an sich bekannter Weise erhalten.

C₁^₁₃N₂O₆S₂Na.0,25 H₂O; C H N

ber.: 36,62; 3,77; 7,77. gef.: 36,72; 4,03; 7,36.

Beispiel 20

Das Verfahren wird nach Beispiel 19 durchgeführt, jedoch werden die aktivierten Ester von Phenylsulfonylessigsäure, Trifluormethylsulfonylessigsäure, Aminosulfonylessigsäure oder N,N-Dimethylarainosulfonylessigsäure mit 7-ADCS umgesetzt. Man erhält die entsprechende 7-Sulfonylacetaraido-3-methyl-3-cephem-4-carbQnsäure.

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Beispiel 21

7-Äthylsulfonylacetamido-cephalosporansäure Äthylsulfonylessigsäure-N-hydroxysuccinimidyl-ester wird aus Ä'thylmercaptoessigsäure analog Beispiel 1 hergestellt. Eine Suspension von 2,18 g (8 mMol) 7-ACS in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird mit soviel Triäthylamin versetzt, bis alles in Lösung gegangen ist, und sodann werden auf einmal 1,99 g (68 mMol) des vorstehenden aktivierten Esters zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter Rühren in 400 ml Diäthyläther eingegossen, wobei sich eine klebrige Masse niederschlägt. Das Gemisch wird durch Filterhilfsmittel filtriert, und der Filterkuchen wird mit 100 ml V/asser aufgerührt, bis sich der Rückstand gelöst hat. Nach der Filtration wird die wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.

C₁₄H₁₇N₂O₈S₂Na;	39	C	4	H	N	18.
ber.:	39	,25;	4	,00;	6,	18.
gef.:	,60;	,38;	6,

Beispiel 22

7-Äthylsulfonylacetamido-3-(2-methvl-1,3.4-thiadiazol-5-vlmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Das Verfahren wird nach Beispiel 21 durchgeführt, jedoch werden 2,75 g (8 mMol) 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol~5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit 1,99 g (8 mMol) des akti-

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säure
vierten 7-Äthylsulfonylessigesters umgesetzt. Man erhält die

Titelverbindung.

CHN C₁₅H₁₈N₄O₆S₄; ber.: 37,64; 3,79; 11,71;

gef.: 37,46; 3,83; 11,32.

Beispiel 23

Das Verfahren wird nach Beispiel 21 durchgeführt, jedoch wird 7-Amino-3- (1 -methyl te trazol-5-ylinercaptomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure oder eine der in Beispiel 10 aufgezählten 7-Amino-3-(heterocyclo-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure anstelle von 7-ACS eingesetzt. Man erhält die entsprechende 7-Äthylsulfonylacetamido-3-(heterocyclo-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Analog wird durch Acylierung von 7-ADCS nach dem Verfahren von Beispiel 21 7-Äthylsulfonylacetamido-3-methyl-3-cephcm-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 24

Das Verfahren wird nach Beispiel 10 durchgeführt, jedoch wird 7-ADCS oder eine der in Beispiel 10 aufgezählten 7-Amino-3-(heterocyclomercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren mit Propylsulfonylessigsäure-N-hydroxysuccinimidyl-ester umgesetzt, der analog Beispiel 1 aus Propylmercaptoessigsäure hergestellt wird. Man erhält die entsprechende 7-Propylsulfonylacetamido-cephalosporinverbindung.

Beispiel 25

Durch Acylierung der 7-Amino-3-methylmercaptomethyl-3-cephem~ 4-carbonsäure (vgl. BE-PS 743 754) mit dem aktivierten Ester von Methylsulfonylessigsäure, Äthylsulfonylessigsäure oder Pro-

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pylsulfonylessigsäure werden nach Beispiel 1 die entsprechenden 7~Alkylsulfonylacetaraido-3-methylmercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren erhalten. Nach dem Verfahren von Beispiel 8 wird 7-Amino-3-niethylmercaptomethyl-3--cephem-4-carbonsäure mit Dimethylaminosulfonylessigsäure zu 7-Dimethylaminosulfonylacetamido-3-methylmercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Beispiel 26

Das Verfahren wird nach Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure /vgl. J. Med. Chem., Bd. 14 (1971), S. 1137 mit dem aktivierten Ester von Methylsulf onylessigsäure, Äthylsulfonylessigsäure oder PropylsuT-fonylessigsäure zu der entsprechenden 7-Alkylsulfonylacetamido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure acyliert. Ebenso wird durch Acylierung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephern-4-carbon~ säure mit Dimethylaminosulfonylessigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 8 7-Dimethylaminosulfonylacetamido-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 27

3-Formyl-7-(2-thienylacetamido)-2-cephem-4-carbonsäure 45 g (0,11 Mol) 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure werden unter Erwärmen in 135 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf dem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 13,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach i/2stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei O⁰C gehalten, wodurch es sich verfestigte. Das Gemisch wird mit Diäthyläther versetzt, und sodann das feste Pyridiniumsalz abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Das Salz wird in 400 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und erneut abgetrennt und anschließend in einem Gemisch aus 300 ml Wasser, 400 ml Essig-

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säureäthylester und 54 ml 2 η Salzsäure gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend abgetrennt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dreimal durch grobes Filterpapier fil-

. λ 2 triert und eingedampft. Man erhält 32,4 g des /_\ -Isomeren.

32,4 g des f\ -Isomeren werden in einem Gemisch aus 60 ml Aceton und 300 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wird mit 5prozentiger Natriumcarbonat-Lösung versetzt, bis ein pH-Wert von 10,5 erreicht ist. Nun steht die Lösung 48 StundenjUnd während dieser Zeit wird mehrmals weitere 5prozentige Natriumcarbonat-Lösung hinzugefügt, um den pH-Wert der Lösung bei 10,5 zu halten. Das Reaktionsgemisch wird eisgekühlt, mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 6 η Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1,8 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und sodann abgetrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen, durch grobes Filterpapier filtriert und eingedampft. Man erhält 17,4 g der /\ -3-Hydroxymethylverbindung.

Eine Lösung von 17,4 g (0,049 Mol) des vorstehenden Produkts in 850 ml Aceton wird auf -10°C abgekühlt, mit einer Lösung von 26,72 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure (Jones-Reagens) versetzt und tropfenweise mit 100 ml Wasser verdünnt, bis die braune Farbe bestehen bleibt. Überschüssiges Jones-Reagens wird mit Isopropanol zersetzt. Das grüne Reaktionsgemisch wird filtriert, und der grüne Niederschlag mit Aceton ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden mit 200 ml Wasser versetzt, mit 400 ml Essigsäureäthylester

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überschichtet und sodann mit Natriumchlorid gesättigt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriurachloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergibt ein Rohprodukt, das mit Methanol zerrieben wird. Man erhält 8,4 g des Methylesters der Titelverbindung. Er wird in 2000 ml Essigsäureäthylester gelöst, und nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 7,8 g der Titelverbindung.

Beispiel 28

5-Formvl-7- (2-thienylacetamido) -^-cephem^-carbonsäure-benzhydrvlester "
Eine Lösung von 0,213 g (1,1 mMol) Diphenyldiazomethan in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu 0,352 g (1 mMol) 3-Forrayl-

4-7-(2-thienylacetamido)-2-cephemA'-srbonsäure in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 40⁰C zugetropft. Erst wenn das zugesetzte Diphenyldiazomethan vollständig umgesetzt ist, - wie an dem Farbwechsel zwischen den Zugaben leicht festzustellen ist, wird neues Diphenyldiazomethan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reakti ons gemisch 2 Stunden bei 40⁰C gerührt und sodann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit 5prozentiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Hälfte ihres Volumens eingedampft. Nach der Zugabe von Hexan fiel die Titelverbindung aus.

Beispiel 29

7-(2-Thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester Ein Gemisch aus 2,5 g (4,79 mMol) Benzhydrylester aus Beispiel 28, 3,5 g (4,79 mMol) Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid

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und 75 ml wasserfreiem Toluol wird 5 1/2 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und der Rhodiumkomplex durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird langsam unter Rühren in 250 ml Petroläther eingegossen. Dabei scheidet sich ein Niederschlag aus, der ein Gemisch aus Rhodiumkomplex und Produkt darstellt. Das Gemisch, das das Produkt enthält, wird unter Verwendung einer mit 250 g Kieselgel gefüllten Säule chromatögraphiert. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Chloroform und Essigsäureäthylester im Volumenverhältnis 99 : 0,5. Es werden jeweils Fraktionen mit 4,5 ml abgenommen. Die Fraktionen 1 bis 47 werden verworfen, die Fraktionen 48 bis 66 enthalten Bis-(triphenylphosphin)-carbonylrhodiumchlorid und die Fraktionen 67 bis 198 enthalten das Produkt. Auf Grund des KMR-Spektruras des Produkts liegt es nach dem Chromatographieren als ^ -Isomeres und nicht mehr als /\^-Isomeres vor. Ein Spin-Entkopplungsexperiment erwies die Kopplung der 2-Methylen-Protonen, deren Verschiebung 3,3 ppm beträgt, mit dem Proton in 3-Stellung, dessen Verschiebung 6,6 ppm beträgt.

Beispiel 30

7-Amino-3-ce'Dhern-4-carbonsäure-benzhydrvlester 2,45 g (5 raMol) 7-(2-Thienylacetamido)-3-cephem-4~carbonsäurebenzhydrylester werden in 130 ml wasserfreiem Benzol gelöst, das 0,59 g (7,4 mMol) wasserfreies Pyridin enthält und über Calciumhydrid getrocknet ist. Die Lösung wird bei einer Temperatur von O⁰C gehalten und unter Rühren mit 1,54 g (7,4 mMol) PhoGphorpentachlorid vorsetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei O⁰C unter Stickstoffatmosphäre gerührt, und so-

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dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 260 ml. wasserfreiem Methanol versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden stehengelassen. Nach dem Abdestillieren des Methanols im Vakuum wird der Rückstand mit 20prozehtigem wäßrigem Tetrahydrofuran behandelt. Nach 15 Minuten wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, und der wäßrige Rückstand wird auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einer Mischung aus Chloroform und Petroläther zerrieben und im Hochvakuum getrocknet .

Beispiel 31

7-Methvlsu]fonylacetamido-;5-cephem-4"carbonsäure Eine Lösung von 0,78 g (2 mMol) 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester, 0,27 g (2 mMol) Methylsulfonylessigsäure und 0,4 g (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird abgetrennt und mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 15 Minuten mit einer kalten Lösung von 10 ml Trifluoressigsäure und 0,5 g Anisol behandelt, und anschließend wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 5prozentiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und das als Niederschlag ausgeschiedene Produkt wird abgetrennt und getrocknet.

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Beispiel 32

Das Verfahren wird nach Beispiel 31 durchgeführt, Jedoch wird Propylsulfonylessigsäure, Trifluormethylsulfonylessigsäure, Phenylsulfonylessigsäure, Aminosulfonylessigsäure oder N, N-Dimethylaminosulfonylessigsäure anstelle von Methylsulfonylessigsäure eingesetzt. Man erhält die entsprechende 7-Sulfonylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 33

Das Verfahren wird nach Beispiel 1 durchgeführt, jedoch wird eine 7-Amino-3-(heterocyclo-mercaptomethyl) -^-cephem-A-carbonsäure mit dem aktivierten Ester von Methylsulfonylessigsäure umgesetzt.

7-Methylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₄H₁₆N₅O₆S₃Na.H₂0.0,25 C₄H₈O₂; C

ber.: 35,28; gef.: 35,18;

7-Methylsulfonylacetamido-3-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₄H₁₆N₅O₅S₃Na-H₂O; CHN

ber.: 34,49; 3,72; 14,37. gef.ι 34,69; 3,59; 13,50.

7-Methylsulfonylacetamido-3-(5-hydroxy-4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. C₁₄H₁₆N₅O₇S₃Na.CH₄O;

H	13	N
3,, 93;	13	,74.
3,69;	,16.

	' C	81;	H	13	N
ber.:	34,	59;	3,90;	13	,53.
gef.:	34,	3,74;	,21.

309847/ 1 1 24

7-Me thylsulfonylacetamido-3-(tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₂H₁₃N₆O₆S₃NaJI₂O; CH N

ber.: 30,38; 3,18; 17,71. gef.: 30,47; 3,01; 16,72.

7-Methylsulfonylacetamido-3-(1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₃H₁₄N₅O₆S₃NaJI₂O.1/6 C₄H₁₀O; CH N

ber.: 33,78; 3,67; 14,40. gef.: 33,68; 3,65; 13,94.

Beispiel 34

Das Verfahren wird nach Beispiel 21 durchgeführt, jedoch wird die 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure und die 7-Amino-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Äthylsulfonylessigsäure acyliert.

7-Äthylsulfonylacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl) · 3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₄H₁₇N₆O₆S₃Na.H₂O.0,5 CH₄O; CHN

ber.: 34,18; 3,96; 16,49; gef.: 34,02; 3,78; 16,24.

7-Äthylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁5H₁3N₅O₆S₃Na.0,5 H₂O.CH₄O; C H- N

ber.: 36,63; 4,42; 13,35; gef.: 36,92; 4,19; 13,15.

309847/ 1 1 2Λ

Beispiel 35

Das Verfahren wird nach Beispiel 2 durchgeführt, jedoch wird der Propylsulfonylessigsäure-N-hydroxysuccinimidyl-ester, der analog Beispiel 1 aus Propylmercaptoessigsäure und N-Hydroxysuccinimid hergestellt ist, mit 7-ACS, 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thradiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercapt.omethyl)-^-cephem^- carbonsäure oder 7-Amino-3-(5-niethyl-1, 2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure zu den folgenden Produkten umgesetzt:

7-Propylsulfonylacetamido-cephalosporansäure

C₁₅H₂₀N₂O₈S₂; CHN

ber.: 42,85; 4,79; 6,66. gef.: 42,90; 4,99; 6,60.

7-Propylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)~3-cephem-4-carbonsäure

C₁₆H₁₉N₄O₆S₄Na.H₂O; C HN

ber.: 36,08; 3,97; 10,52. gef.: 36,16; 4,01; 10,52.

7-Propylsulfonylacetamido-3-(1-methyltetrazol-^-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₅H₁₉N₆O₆S₃Na.3/4 H₂O;

ber.: gef.:

	C	4	H	1	N
35	,18;	3	,04;	1	6,41.
35	,24;	,94;	6,03.

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7-Propylsulfonylacetamido-3-(5-niethyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

^C16^H21^N5°6^S3^;	ber.:	40	C	H	14	N
	gef.:	40	,40;	4 42 *	14	,75.
		,57;	4,74;	,26.

Beispiel 36

Das Verfahren wird nach Beispiel 2 durchgeführt, jedoch wird n-Butylsulfonylessigsäure-N-hydroxysuccinimidyl-ester, der analog Beispiel 1 aus n-Butylmercaptoessigsäure und n-Hydroxysuccinimid hergestellt ist, mit 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure und 7-Amino~3-(1-raethyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure zu den folgenden Produkten umgesetzt.

7-n-Butylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

^C17^H21^N4°6^S4^Na-^H2^0; CHN

ber.: 37,35; 4,24; 10,25. gef.: 37,54; 4,35; 10,11.

7-n-Butylsulfonylacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₆H₂₁N₆O₆S₃NaJi₂O; C H N

ber.: 36,22; 4,37; 15,74; gei.: 36,53; 4,48; 15,03.

Beispiel 37

Das Verfahren wird nach Beispiel 2 durchgeführt, jedoch wird 2-Methylsulfonylpropionsäure-N-hydroxysuccinimidyl-ester, der analog Beispiel 1 aus 2-Methylmercapto~propionsäure und N-Hydroxysuccimimid hergestellt ist, mit 7-ACS und 7-Amino-3~

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(1-methyltetrazol-S-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure zu den folgenden Produkten umgesetzt.

7-(2-Methylsulfonylpropionamido)-cephalosporansäure.

C₁₄H₁₇N₂O₈S₂Na.0,5 H₂O; C H N

ber.: 38,44; 4,15; 6,40. gef.: 38,48; 4,36; 6,24.

7-(2-Methylsulfonylpropionamido)-3-(i-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

C₁₄H₁₇N₆O₆S₃Na.0,5 H₂O; CHN

ber.: 34,07; 3,68; 17,03. gef.: 34,32; 3,96; 16,48.

Beispiel 38

Ein injizierbares Arzneimittel wird aus 500 mg des Natriumsalzes von 7-Methylsulfonylacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 2.ml sterilem Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung hergestellt.

Arzneimittel, die andere antibakterielle Verbindungen der Erfindung enthalten, können auf ähnliche V/eise hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

X einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder mit einer Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen einem Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem Halogenatom substituiert ist, einem Mono- oder Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest oder eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

A ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder

1 1

Pyridiniummethylgruppe, einen R OCH₂- oder R SCH₂-Rest oder einen Het-SCHp-Rest bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefelatomen darstellt, der unsubstituiert oder mit 1

und/ oder 2 niederen Alkyl-, Cycloalkyl-yjaer Alkenylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- und/oder Alkoxyalkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkoxy- oder Alkylrest, R HN-, R ₂N- und/oder R S-Resten, Hydroxyl- und/oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatomen substituiert ist,

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R ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
M ein Wasserstoffatom, die negative Ladung des Anions, ein Alkalimetallkation oder ein Ammoniumkation bedeutet.

2. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Trifluormethyl-, Amino- oder Dirnethylaminogruppe und R ein Wasserstoff atom bedeutet.

3. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der A einen Het-SCHp-Rest bedeutet.

4. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der Het eine Tetrazol-5-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 1,2,4-Triazol~3-yl~, 1,2,3-Triazol~4-yl- oder 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-Gruppe bedeutet, die Jeweils unsubstitinert oder
mit.einer Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder mit 1 oder 2
niederen Alkylresten substituiert ist.

5. ' 7-Methylsulfonylacetamido-J3-(5-inethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

6. 7-Methylsulfonylacetamido-3-(1-methyltetrazol-S-ylmercaptomethyl)-3-cephern-4-carbonsäure.

7. 7-Methylsulfonylacetamido-3-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethy1)-3-cephem-4-carbonsäure.

6· 7-Methylnulfonylacetamido-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

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9. 7-Äthylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-1 ^^-thiadiazol-^- ylinercaptomethyl ) -3-cephem-4-carbonsäure.

10. 7-Äthylsulfonylacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-ylniercaptomethyl)-3~cephera-4-carbonsäure.

11. 7-Äthylsulfonylacetamido~3-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

12. 7-Xthylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure.

13. 7-Aminos.ulfonylacetamido-3~(i-methyl tetrazol--5-ylniercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

14. 7-Aminosulfonylacetamido-3-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure.

15. 7-PropylsulfonylacetamidO"3~(1~methyltetrazol-5-ylniercaptomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure,

16. 7-Methylsulfonylacetamido-3-(tetrazol-5-ylmercaptoraethyl)-3-cephera-4-carbonsäure.

17. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel II

H₂N-

„Ν

ο" τ. (H)

COOH

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in der A die vorstehende Bedeutung hat und die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Sulfonylessigsäure der allgemeinen Formel III

R t

X-SO₂-CHCOOH (III)

in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und gegebenenfalls (b) - wenn A eine Acetoxymethy1gruppe ist - die aus (a) erhaltene T-Sulfonylacetamido-cephalosporansäure der allgemeinen Formel IV

R
X-SOoCHCONH

CH₂OCOCH₃

in der X und R die vorstehende Bedeutung haben und die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Kaliumrhodanid und Pyridin oder mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V

R²-SH (V)

ρ
umsetzt, in der R zusammen mit der Mercaptomethylengruppe

-CHpS- die vorstehende Bedeutung des Restes A hat, und gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel I, in der M ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen mit einer Base in ihr Salz überführt.

18. Arzneimittel, enthaltend eine Cephanosporinverbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel

und/oder Hilfsstoffe.