CZ471899A3 - Způsob výroby Z-isomeru cefalosporinového derivátu - Google Patents
Způsob výroby Z-isomeru cefalosporinového derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ471899A3 CZ471899A3 CZ19994718A CZ471899A CZ471899A3 CZ 471899 A3 CZ471899 A3 CZ 471899A3 CZ 19994718 A CZ19994718 A CZ 19994718A CZ 471899 A CZ471899 A CZ 471899A CZ 471899 A3 CZ471899 A3 CZ 471899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isomer
- group
- formula
- reaction
- substituted
- Prior art date
Links
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 22
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CN=CS1 ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 67
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC=1N=CSC=1C=O JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;iodide Chemical class I.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XUBFJRQETUJOOF-MPSNESSQSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COc1ccc(COC(=O)C2=C(CS[C@@H]3C(NC(=O)Cc4ccccc4)C(=O)N23)C=Cc2scnc2C)cc1 XUBFJRQETUJOOF-MPSNESSQSA-N 0.000 description 1
- PWQLBKFUPMTSJF-MRVZVIGKSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-4-acetamido-8-oxo-7-phenyl-3-[(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)NC(C)=O)C=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)OC)C1=O PWQLBKFUPMTSJF-MRVZVIGKSA-N 0.000 description 1
- YAUWPSGNAXOPJJ-UUSAFJCLSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-7-amino-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COc1ccc(COC(=O)C2=C(CS[C@@H]3C(N)C(=O)N23)C=Cc2scnc2C)cc1 YAUWPSGNAXOPJJ-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 1
- ZVHJDCGRENOSOW-MIJGTKDRSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6R)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-[(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)C2=C(CS[C@H]3N2C(C3NC(CC2=CC=CC=C2)=O)=O)C=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1 ZVHJDCGRENOSOW-MIJGTKDRSA-N 0.000 description 1
- WYTCCVSFWYFRIZ-DWRCMJJVSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-3-(chloromethyl)-7-[[(2z)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(NC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)SC=2)CC(CCl)=C1C(=O)OCC1=CC=C(OC)C=C1 WYTCCVSFWYFRIZ-DWRCMJJVSA-N 0.000 description 1
- KFCMZNUGNLCSJQ-GWQXNCQPSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-3-(chloromethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(CCl)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KFCMZNUGNLCSJQ-GWQXNCQPSA-N 0.000 description 1
- PBKFYMCZYNFVIA-WPZCJLIBSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(CCl)CS[C@H]2N1C(=O)C2N PBKFYMCZYNFVIA-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-LRHAYUFXSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=CC2=C(N=CS2)C)C(=O)O)C1=O)C=1N=C(SC=1)N KMIPKYQIOVAHOP-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 1
- SDEIKNWRVHSKQN-FFFFSGIJSA-N (6R)-7-amino-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1ncsc1C=CC1=C(N2[C@H](SC1)C(N)C2=O)C(O)=O SDEIKNWRVHSKQN-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- AUYSXDWQQQCCMD-MRVPVSSYSA-N (6r)-3-ethenyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(C=C)=CN2C(=O)C[C@H]21 AUYSXDWQQQCCMD-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFZFFLVORLEPPO-FBLFFUNLSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCOC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2NC(C(C=1N=C(SC=1)N)=NOC)=O)=O)C=CC1=C(N=CS1)C AFZFFLVORLEPPO-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDOTIRMXDLCSG-TVKKRMFBSA-N CC1=C(SC=N1)C=CC2=CN3[C@@H](C(C3=O)N)SC2 Chemical compound CC1=C(SC=N1)C=CC2=CN3[C@@H](C(C3=O)N)SC2 SIDOTIRMXDLCSG-TVKKRMFBSA-N 0.000 description 1
- QNOFDZGGLGEAEE-KXNZUKPASA-N COC1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2CCl)C(=O)O)C(C3NC(CC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2CCl)C(=O)O)C(C3NC(CC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 QNOFDZGGLGEAEE-KXNZUKPASA-N 0.000 description 1
- CLFQPYIVEBGMCI-FULUQAKVSA-N COc1ccc(COC(=O)C2=C(CS[C@@H]3C(N)C(=O)N23)C=P(c2ccccc2)(c2ccccc2)c2ccccc2)cc1 Chemical compound COc1ccc(COC(=O)C2=C(CS[C@@H]3C(N)C(=O)N23)C=P(c2ccccc2)(c2ccccc2)c2ccccc2)cc1 CLFQPYIVEBGMCI-FULUQAKVSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGVHXBHJOEDDB-OGFXRTJISA-N I.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O Chemical compound I.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O ADGVHXBHJOEDDB-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- GFDDEPQXVAZOIK-GWQXNCQPSA-N tert-butyl (6R)-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound Cc1ncsc1C=CC1=C(N2[C@H](SC1)C(NC(=O)Cc1ccccc1)C2=O)C(=O)OC(C)(C)C GFDDEPQXVAZOIK-GWQXNCQPSA-N 0.000 description 1
- NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N tert-butyl (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby Z-izomeru (cis-izomeru) cefalosporinového antibiotika, které má v poloze 3 jako substituent 2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5yl)vinylovou skupinu nebo Z-izomeru (cis-izomeru) takové 7-amino-3[2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem4-karboxylové kyseliny nebo jejího chráněného derivátu, použitelných jako meziproduktů při syntéze uvedeného cefalosporinového antibiotika s vysokou selektivitou a vysokými výtěžky. Předkládaný vynález se také týká nového způsobu účinné a výhodné výroby vysoce čistého Z-izomeru (cis-izomeru) kyseliny 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2alkoxyiminoacetamido]-3-[2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylové nebo kyseliny 7-amino-3-[2(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4karboxylové nebo jejího chráněného derivátu.
Dosavadní stav techniky
Japonská patentová přihláška No. Hei 3-64503 (japonský patent No. 1698887), US patent No. 4,839,350 nebo evropský patent No. 0175610 popisují kyselinu 7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-thiazol-4yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cefem-4-karboxylovou (syn-izomer, cis-izomer) následujícího vzorce (A)
COOH • ·
ν'
Tato sloučenina je vynikající cefalosporinové antibiotikum nazývané „Cefditoren“. Výborná antibakteriální účinnost Cefditorenu proti gramnegativním bakteriím se připisuje skutečnosti, že sloučenina Cefditorenu má Z-konfiguraci, takže cefemový kruh a 4-methylthiazol5-ylová skupina Cefditorenu jsou navázány v konfiguraci cis na dvojnou vazbu uhlík-uhlík 3-vinylové skupiny molekuly Cefditorenu.
Pivaloyloxymethylester kyseliny 7-[2-methoxyimino-2-(2aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem4-karboxylové (syn-izomer, cis-izomer), který se odvozuje esterifikací 4-karboxylové skupiny výše uvedené sloučeniny Cefditorenu pivaloyloxymethylovou skupinou, má následující vzorec (B)
a je prekurzor známý pod obecným názvem „Cefditoren pivoxil (viz „Merck Index 12. vydání, str. 317). V případech 3-(2substituovaných vinyl)-cefalosporinových antibiotik je obecně známo, že Z-izomer (cis-izomer) má co se týče antibiotického působení lepší ř vlastnosti než E-izomer (trans-izomer).
Výše uvedená ‘ 3-(2-substituovaná-vinyl)-cefalosporinová antibiotika včetně Cefditorenu nebo meziprodukty použitelné pro syntézu uvedených antibiotik mohou být připraveny různými způsoby.
Jako jeden ze způsobů výroby těchto antibiotik je znám způsob využívající Wittigovy reakce. Tento způsob výroby 3-(2substituovaných vinyl)-cefalosporinových antibiotik nebo meziproduktů pro jejich syntézu, který zahrnuje použití Wittigovy reakce se popisuje
R například v japonské patentové přihlášce v prvním zveřejnění KOKAI <
Hei-3-264590 nebo odpovídajícím US patentu No. 5,233,035 nebo • ·
- 3 • · · fl fl » · · · zveřejněné evropské patentové přihlášce No. 0175610A2; časopisu „Journal of Antibiotics XLIII, No. 8, str. 1047 - 1050 (1990), „Chem. Pharm. Bull. díl. 39, No. 9, str. 2433 - 2436 (1991), a mezinárodním zveřejnění No. WO 95/09171 (zveřejnění 6. dubna 1995) PCT přihlášky No. PCT/JP94/01618 nebo odpovídajícím zveřejnění evropské patentové přihlášky No. 0734965A1. Při provádění kroku Wittigovy reakce podle způsobů podle dosavadního stavu techniky vznikal produkt reakce vždy ve formě směsi Z-izomeru a E-izomeru vyráběné sloučeniny.
Například „Journal of Antibiotics XLIII, No. 8, str. 1047 - 1050 a “Chem. Pharm. Bull. díl 39, No. 9, str. 2433 - 2436 uvedené výše popisují způsob výroby 4-methoxybenzylesteru kyseliny 7-βfenylacetamido-3-[2(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylové, který může být použit pro syntézu výše uvedené kyseliny 7-[(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(Z)-(4-methylthiazol5-yl)vinyl-3-cefem-4-karboxylové. Při tomto způsobu se provádějí kroky působení jodidu sodného v acetonu na p-methoxybenzylester kyseliny 7-p-fenylacetamido-3-chloromethyl-3-cefem-4-karboxylové za vytvoření odpovídajícího 3-jodmethylového derivátu; působení derivát za vytvoření odpovídajícího derivátu; a reakce tohoto trifenylfosfoniumjodidového derivátu s 5-formyl-4-methylthiazolem Wittigovou reakcí při pokojové teplotě v heterogenním reakčním prostředí obsahujícím dichlormethan (tj. methylenchlorid) a vodu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za vytvoření 4methoxybenzylesteru kyseliny 7-p-fenylacetamido-3-[2-(4methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylové.
Uvedený způsob je možno vyjádřit následujícím reakčním trifenylfosfinu na tento trifenylfosfoniumjodidového schématem:
• · · ·
9 9 ·
99999 9 • 9 99 (0
ΓΛ
och3 /^VcHzCO-NH-T-f Ί X=/ ο/Νγ<οΗ2α coo-ch2
Nal
CH2CO - NH -Γ—f S \=/ cf nY^ch2i
COO-CH2 p(O
•OCH3
O“'“^JíýCB,_?í_ρ.Λ .
o0-ch2co-nh ch2co-nh
OCH3 \ \=//a
COO- CH2-/—V- OCH3 (D) (___ _ /-OCH3 (E) (F) (H)
Výše uvedeným způsobem se vyrábí meziprodukt, 4íethoxybenzylester kyseliny 7-p-fenylacetamido-3-[(trifenylDsforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylové vzorce (F) výše, který otom reaguje s 5-formyl-4-methylthiazolem Wittigovou reakcí za :ískání 4-methoxybenzylesteru kyseliny 7-p-fenylacetamido-3-[2-(4• · • · · · methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylové vzorce (H). Tento reakční produkt vzorce (H) se popisuje ve výše uvedené literatuře jako získaný ve formě směsi Z-izomeru (cis-izomeru) a E-izomer (transizomeru) sloučeniny (H) v poměru 4,7:1.
Výše uvedená literatura „Journal of Antibiotics popisuje, že směs Z-izomeru a E-izomeru sloučeniny vzorce (H) je velmi obtížné oddělit dokonce i použitím chromatografie na koloně. Uvedená literatura dále uvádí, že Z-izomer cílového produktu by mohl být izolován pouze metodou zahrnující odstranění 7-fenylacetylové skupiny ze sloučeniny vzorce (H) metodou odstranění ochranných skupin, kondenzací produktu s odstraněnou ochrannou skupinou v poloze 7 s kyselinou 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2methoxyiminooctovou, odstraněním ochranných skupin ze získaného kondenzačního produktu, potom provedením kolonové chromatografie na neiontové porézní pryskyřici získaného produktu s odstraněnými ochrannými skupinami a frakční krystalizací takto vyčištěného získaného produktu. Výtěžek požadovaného Z-izomeru po posledním kroku výroby byl tedy nutně nízký pro praktické uskutečnění výroby.
První zveřejnění japonské patentové přihlášky KOKAI Hei-7188250 nebo odpovídající US patent No. 5,616,703 nebo evropská patentová přihláška No. 658558A1 uvádějí, že reakční produkt, který obsahoval kyselinu 7-amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem4-karboxylovou nebo její derivát vzorce (J) (J)
COOR kde R znamená ochrannou skupinu silylového typu nebo atom vodíku, a která byla vyrobena Wittigovou reakcí, je směs Z-izomeru • ·
- 6 a E-izomeru. První zveřejnění japonské patentové přihlášky KOKAI Hei-7-188250 také popisuje způsob izolace Z-izomeru, který zahrnuje převedení směsi izomerů Z/E kyseliny 7-amino-3-[2-(4-methylthiazol-5yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylové na odpovídající aminovou sůl a vystavení aminové soli kroku rekrystalizace. Toto zveřejnění dále uvádí, že pokud se směs izomerů Z/E dělí chromatograficky, může být získán Z-izomer, ze kterého byl v co největší míře odstraněn E-izomer s nižší aktivitou.
Navíc popisuje výše uvedené zveřejnění mezinárodní přihlášky PCT No. WO 95/09171 způsob, který zahrnuje reakci fosfoniumhalogenidové sloučeniny následujícího vzorce (K)
kde X je CH nebo N, R11 znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, R12 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxyiminoskupiny, R13 znamená atom vodíku,, kationt 16 schopný tvořit sůl nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny, R znamená arylovou skupinu, například fenylovou skupinu a W znamená atom halogenu, s bází jako je hydrogenuhličitan sodný v acetonu, tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo vodě při pokojové teplotě, za získání triaryifosforanylídenové sloučeniny následujícího vzorce (L)
P(R16)3
N (L) >11
- 7 kde R11, R12, R13 a R16 mají stejné významy jak je uvedeno výše, potom reakci sloučeniny vzorce (L) s 4-substituovaným nebo nesubstituovaným thiazol-5-karbaldehydem následujícího vzorce (G')
O kde R14 znamená atom vodíku, R15 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu nebo atom halogenu, Wittigovou reakcí při pokojové teplotě nebo za chlazení v methylenchloridu, směsi methylenchlorid-voda, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, za získání 3-vinylcefemové sloučeniny následujícího vzorce (N)
,14
V CONH N
CH=CH -^=<
CO2R' . R
S^N (N) kde R11, R12, R13, R14 a R15 mají stejné významy jak bylo uvedeno výše. Při tomto způsobu podle dosavadního stavu techniky byl získaný reakční produkt obsahující 3-vinylcefemovou sloučeninu vzorce (N) získanou reakcí fosforanylidenové sloučeniny vzorce (L) s aldehydovou sloučeninou vzorce (G') Wittigovou reakcí, rovněž ve formě směsi Z-izomeru (cis-izomeru) a E-izomeru (trans-izomer) sloučeniny (H). Pro izolaci a oddělení požadovaného Z-izomeru z 3vinylcefemové sloučeniny vzorce (N), bylo při provedení výše uvedeného způsobu nutné, aby byl reakční roztok získaný z kroku Wittigovy reakce nejprve promyt vodným roztokem chloridu sodného,
- 8 potom byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a dále koncentrován za sníženého tlaku a získaný koncentrovaný zbytek dále čištěn chromatografií pro oddělení Z-izomeru od E-izomeru. Při tomto způsobu podle dosavadního stavu techniky nebyl rovněž výtěžek 3vinylcefemové sloučeniny vzorce (N) dostatečně vysoký. S použitím způsobů výroby 3-vinylcefemové sloučeniny podle dosavadního stavu techniky, které zahrnují použití Wittigovy reakce, nelze nalézt jakýkoliv případ, při kterém by se v reakčním médiu Wittigovy reakce používal nižší alkanol.
Proto když byl prováděn způsob výroby cefalosporinové sloučeniny s 3-[2-(4-substituovanou nebo nesubstituovanou-thiazol-5yl)vinylovou skupinou zahrnující reakci takové kyseliny 7-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetamido]-[3-(trisubstituovaný fosforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylové nebo jejího esteru jakožto sloučeniny vzorce (L) výše nebo kyseliny 7-amino nebo 7-Nchráněné amino-3-[(trisubstitutuovaný-fosforanyliden)methyl]-3-cefem4-karboxylové nebo jejího esteru s 4-substituovaným nebo nesubstituovaným-thiazol-5-karbaldehydem vzorce (G') Wittigovou reakcí, byl vysloven požadavek na poskytnutí takového nového způsobu pro výrobu 3-(2-substituovaný vinyl)-cefalosporinových sloučenin, který by umožnil selektivně produkovat požadovaný Zizomer (cis-izomer) 3-(2-substituovaný vinyl)-cefalosporinových sloučenin v podstatně vyšším zastoupení než nežádoucí E-izomer (trans-izomer) 3-(2-substituovaný vinyl)-cefalosporinových sloučenin.
Byl také vysloven požadavek takového nového způsobu výroby 3-(2-substituovaný vinyl)-cefalosporinů, který by byl schopen oddělit požadovaný Z-izomer z konečného vyrobeného cefalosporinu ve vysokém výtěžku a s vysokou čistotou přímo z reakčního roztoku vznikajícího při Wittigově reakci, aniž by bylo nutno provádět další oddělený krok purifikace pro dělení požadovaného Z-izomeru a Eizomeru, tak jak byly vytvořeny.
·· ··
- 9 Podstata vynálezu
Způsoby výroby 3-(2-substituovaný vinyl)-cefalosporinu používající Wittigovy reakce podle dosavadního stavu techniky mají tedy následující nevýhody: selektivita produkce Z-izomeru je ve srovnání se selektivitou produkce E-izomeru horší, izolace Z-izomeru od E-izomeru vyžadovala některé přídavné a komplikované operace a skutečný výtěžek Z-izomeru je neuspokojivě nízký.
Dále se při provádění výše uvedených způsobů podle dosavadního stavu techniky používal běžný postup jako je krok Wittigovy reakce, který se prováděl v podstatě ve všech případech s použitím methylenchloridu nebo směsi methylenchlorid-voda jako reakčního prostředí, a který pro reakci používal pokojovou teplotu.
Autoři vynálezu prováděli rozsáhlé výzkumy se záměrem poskytnout takový nový způsob pro výrobu 3-(2-substituovaný vinyl)cefalosporinů, který nemá nevýhody způsobů podle dosavadního stavu techniky, uvedených výše. Studie autorů vynálezu se zaměřily zvláště na reakční prostředí, teplotu reakce a další podmínky reakce, které přicházejí při Wittigově reakci v úvahu. Jako výsledek bylo překvapivě zjištěno, že jestliže se použije směsné rozpouštědlo složené ze směsi chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla s nižším alkanolem v určitém objemovém poměru jako reakční prostředí pro Wittigovu reakci, a jestliže se současně použije jako teplota pro Wittigovu reakci 5 °C nebo méně, s výhodou 0 °C ~ -50 °C, je možno vyrábět v reakčním roztoku Wittigovy reakce požadovaný Z-izomer 3-(2substituovaný vinyl)-cefalosporinů ve výrazně vyšším podílu než nežádoucí E-izomer, takže se zvýší selektivita výroby požadovaného Z-izomeru a výtěžek Z-izomeru. Na základě těchto objevů byl sestaven předkládaný vynález.
- 10 Podle prvního provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytuje způsob selektivní výroby Z-izomeru kyseliny 7-Nnesubstituovaný nebo substituovaný amino-3-[2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyl]3-cefem-4-karboxylové nebo jejího esteru následujícího obecného vzorce (IV)
kde R1 znamená atom vodíku nebo jednomocnou ochrannou skupinu aminoskupiny nebo R1 znamená 2-(2-N-chráněný nebo nechráněný aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetylovou skupinu následujícího vzorce (II)
R —N
c-coii 7 N-O — R7 (II) kde R5 je atom vodíku nebo jednomocná ochranná skupina aminoskupiny a R6 je atom vodíku, nebo R5 a R6 společně znamenají dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a kde R2 znamená atom vodíku, nebo R1 a R2 znamenají společně dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R3 znamená atom vodíku, pivaloyloxymethylovou skupinu nebo skupinu schopnou tvořit ester jako ochrannou skupinu karboxylové skupiny, a R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru, který se vyznačuje tím, že reaguje kyselina 7-N-nesubstituovaný nebo •·· · ©· · ·♦ » · k · • · · substituovaný amino-3-[(trisubstituovaný-fosforanyliden)methyl]-3cefem-4-karboxylová nebo její ester následujícího obecného vzorce (I)
kde R1 , R2 a R3 mají vždy významy uvedené výše a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo sloučeninu následujícího obecného vzorce (Γ)
kde R1, R2, R3 a R4 mají vždy stejné významy jak bylo uvedeno výše, s 4-substituovaným nebo nesubstituovaným thiazol-5karbaldehydem následujícího vzorce (III) /=N
Sx>-R8 (lil)
CHO kde R8 má stejný význam jak bylo uvedeno výše, ve směsném rozpouštědle, které se skládá z jednoho nebo více rozpouštědel ze skupiny chlorovaných uhlovodíků a jednoho nebo více nižších alkanolů ve směsi v objemovém poměru v rozmezí od 1:3 do 1:0,25 při teplotě od +5 °C do -50 °C.
· ♦ · • · • · « • · · « * * *. · ·* • · · · • · · • ··· . 12 - ·:·. ..·
Způsob podle prvního provedení předkládaného vynálezu se liší od výše uvedených způsobů výroby 3-(2-substituovaný vinyl)cefalosporinů podle dosavadního stavu techniky využívajících Wittigovy reakce v tom, že způsob podle předkládaného vynálezu používá jako reakční prostředí tuto směs rozpouštědel vytvořenou z chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla (rozpouštědel) spolu s nižším alkanolem (alkanoly) v určitém konkrétním poměru, a že se při způsobu podle předkládaného vynálezu používá jako reakční teplota 5 °C nebo méně. Způsob podle předkládaného vynálezu se však významně neliší od jiných způsobů podle dosavadního stavu techniky z hlediska dalších reakčních postupů a reakčních podmínek. Přes popsané malé rozdíly proti způsobům podle dosavadního stavu techniky je možno při provádění způsobu podle předkládaného vynálezu dosáhnout výroby požadovaného Z-izomeru cefemových sloučenin vzorce (IV) s vyšší selektivitou a vyšším výtěžkem než Eizomeru. To je zcela neočekávané.
Sloučenina obecného vzorce (I) používaná jako výchozí látka při způsobu podle prvního provedení předkládaného vynálezu může být vyrobena způsobem zahrnujícím kroky (i) působení jodidu sodného nebo jodidu draselného na 3-halogenmethyl-3-cefemovou sloučeninu následujícího obecného vzorce (V)
kde R1, R2 a R3 mají vždy stejné významy jak bylo uvedeno výše a W je atom chloru nebo bromu v reakčním prostředí například acetonu nebo směsném rozpouštědle vyrobeném ze směsi methylenchloridu nebo chloroformu s vodou při pokojové teplotě za
00 0 ·· 0· * 0 0
- 13 získání 3-jodmethyl-3-cefemové sloučeniny následujícího obecného vzorce (VI)
kde R1 , R2 a R3 mají vždy výše uvedené významy; (ii) reakce sloučeniny vzorce (VI) s trialkylfosfinem nebo triarylfosfinem následujícího vzorce (VII)
P(R4)3 (VII) kde R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s přímým řetězcem, nebo arylovou skupinu, s výhodou fenylovou skupinu nebo (Ci~C4)alkylsubstituovanou fenylovou skupinu, v reakčním prostředí stejné povahy jako bylo použito v kroku (i) výše při pokojové teplotě, pro získání trialkyl (nebo aryl)fosfoniummethylové sloučeniny následujícího obecného vzorce (Vlil)
R2
I
R1—
© 4 Θ
CH2-P(R4)3 I (VIII)
J Λ O Λ kde R , R , R a R mají vždy stejné významy jak bylo uvedeno výše; a (iii) reakce fosfoniummethylové sloučeniny vzorce (Vlil) s vodným roztokem báze jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný v reakčním prostředí složeném například z methylenchloridu nebo směsi chloroform-voda při pokojové teplotě ftftftft ··
• · · · ♦ ft ft • ftftft . 14 . ..· nebo za chlazení ledem za získání trialkyl- (nebo aryl-) fosforanylidenové sloučeniny vzorce (I) uvedeného výše. Jako výchozí sloučenina může být použita sloučenina obecného vzorce (I1) namísto sloučeniny obecného vzorce (I) výše. Je vhodné, jestliže se reakční roztok získaný v kroku (iii) výše a obsahující sloučeninu (I) použije jako takový přímo při způsobu podle předkládaného vynálezu, takže způsob podle předkládaného vynálezu může probíhat jako „jednoreaktorový“ (one pot) způsob bez separace sloučeniny obecného vzorce (I) z reakčního roztoku z kroku (iii) výroby sloučeniny (I)·
Ve sloučenině obecného vzorce (I) nebo (Γ) použité jako výchozí sloučenina není jednovazná ochranná skupina aminoskupiny, která může být reprezentována skupinami R1 a (nebo) R5, nijak konkrétně omezena, pokud jde o takovou ochrannou skupinu aminoskupiny, která se běžně používá při syntéze penicilinových a cefalosporinových sloučenin.
Jako příklady takových jednomocných ochranných skupin aminoskupiny je možno uvést substituovanou nebo nesubstituovanou mono (nebo di- nebo tri)-fenylalkylovou skupinu, například benzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tritylovou skupinu; alkanoylovou skupinu, například formylovou skupinu, acetylovou skupinu; nižší alkoxykarbonylovou skupinu, například methoxykarbonylovou skupinu; aromatickou acylovou skupinu, například benzoylovou skupinu, tolylovou skupinu; heterocyklickou karbonylovou skupinu, například thiazolylkarbonylovou skupinu, tetrazolylkarbonylovou skupinu; alkanoylovou skupinu substituovanou skupinou aryl nebo aryloxy, například fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu; aralkyloxykarbonylovou skupinu, například benzyloxykarbonylovou skupinu; nebo alkanoylovou skupinu substituovanou heterocyklickou skupinou, například imidazolylacetylovou skupinu, thiazolylacetylovou skupinu; apod. Jako ochranná skupina aminoskupiny je zvláště výhodná fenylacetylová skupina. V případech, kdy R1 a R2, nebo R5 • · ··»·
- 15 » * · I ♦ · *· a R6 spolu znamenají dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny, je možno jako příklady těchto dvojmocných ochranných skupin aminoskupiny uvést substituovanou nebo nesubstituovanou aralkylidenovou skupinu, například benzylidenovou skupinu, salicylidenovou skupinu a tetrahydropyranylidenovou skupinu.
Dále ve sloučeninách obecného vzorce (I) nebo (Γ), kde R3 znamená skupinu schopnou tvořit ester jako ochrannou skupinu karboxylové skupiny, nemá tato skupina schopná tvořit ester žádné konkrétní omezení, pokud jde o ochrannou skupinu karboxylové skupiny dostupnou v poloze 3 nebo 4 penicilinů a cefalosporinů při jejich syntéze. Příkladem těchto skupin schopných tvořit estery jako R3, může být například nižší alkylová skupina, například methylová skupina, ethylová skupina, t-butylová skupina; nižší alkenylová skupina, například vinylová skupina, allylová skupina; nižší alkoxyalkylová skupina, například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina; nižší alkylthioalkylová skupina, například methylthiomethylová skupina, ethylthiomethylová skupina; nižší alkanoyloxyalkylová skupina, například acetoxymethylová skupina, butylyloxymethylová skupina; substituovaná nebo nesubstituovaná mono(nebo di nebo tri)-fenylalkylová skupina, například benzylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina, benzhydrylová skupina, tritylová skupina, apod. Jako uvedená ochranná skupina karboxylové 'skupiny je zvláště výhodná 4-methoxybenzylová skupina.
R4 znamená dále nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu. Nižší alkylová skupina jako R4 může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, n- nebo t- butylová skupina. Zvláště výhodná je n-butylová skupina. Jako arylová skupina pro R4, je zvláště výhodná fenylová skupina.
Mezi příklady chlorovaných uhlovodíkových rozpouštědel, která tvoří směsné rozpouštědlo použitelné jako reakční prostředí při
- 16 • V «· * * · · • · « • · · · • · ···· ·· • · · • · · * · 9 9 • · · · ·« ·· ·’ ··♦· ·· >· • · · · • * · · způsobu podle prvního provedení předkládaného vynálezu, patří monochlor-, dichlor- nebo trichlor-(Ci~C2)alkan, s výhodou methylenchlorid (tj. dichlormethan) nebo chloroform, nebo dichlorethan, nebo směs dvou nebo více těchto látek.
Další složkou směsného rozpouštědla používaného při způsobu předkládaného vynálezu je nižší alkohol. Nižší alkohol může obsahovat alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol nebo t-butanol, nebo směs dvou nebo více těchto látek. Zvláště výhodné směsné rozpouštědlo je směs, která se skládá z chloroformu a n-propanolu.
Při způsobu podle předkládaného vynálezu se používá jako reakční prostředí směsné rozpouštědlo vyrobené ze směsi chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla (rozpouštědel) s alkanolovým rozpouštědlem (rozpouštědly) smíchaných v objemovém poměru 1:3 ~ 1:0,25. Toto směsné rozpouštědlo vyrobené ze směsi chlorovaného uhlovodíku s alkanolem v objemovém poměru v rozmezí 1:1 ~ 1:0,28, výhodněji 1:0,5 ~ 1:0,4. Jestliže se použije poměru chlorovaného uhlovodíku k alkanolu ve směsném rozpouštědlu mimo rozmezí 1:3 ~ 1:0,25, stoupá množství vyrobeného E-izomeru, zatímco množství vyrobeného Z-izomeru klesá. Použitá reakční teplota rovněž významně ovlivňuje množství vyrobeného Zizomeru. Při způsobu podle předkládaného vynálezu se reakce provádí při teplotě v rozmezí +5 °C ~ -50 °C, zvláště 0 °C ~ -50 °C. Konkrétně řečeno, jestliže se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 °C —30 °C, množství vyrobeného E-izomeru výrazně klesá, takže je možno značně zvýšit množství vyrobeného Z-izomeru ve srovnání s množstvím E-izomeru.
Dobré výsledky se dosáhnou, jestliže se způsob podle prvního provedení předkládaného vynálezu provádí takovým způsobem, že objemový poměr chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla a nižšího alkanolu ve směsném rozpouštědle je v rozmezí 1:1 ~ 1:0,28,
- 17 ν· • 9 « • · • ftftft • ft, ft •
··· · • ft ?· ···· • · • ft ftft ··, • · · • · · • · · • ftft ·· ·« • ft výhodněji v rozmezí 1:0,5 ~ 1:0,4, a také v případě, že se reakce sloučeniny vzorce (I) (nebo Γ) se sloučeninou vzorce (III) uskutečňuje při teplotě v rozmezí -10 °C ~ -30 °C, s výhodou -18 °C —23 °C. Navíc se dosáhne takových výsledků, že množství vyrobeného Zizomeru je značně vyšší ve srovnání s množstvím E-izomeru, jestliže se způsob podle prvního hlediska předkládaného vynálezu provádí tak, že se použije směsného rozpouštědla složeného z chloroformu nebo dichlormethanu a n-propanolu v objemovém poměru v rozmezí 1:0,25 ~ 1:0,4, při teplotě v rozmezí -18 °C ~ -23 °C.
Způsob podle prvního provedení předkládaného vynálezu může být pohodlně prováděn rozpuštěním sloučeniny vzorce (I) nebo (I') v používaném směsném rozpouštědle; ochlazením získaného roztoku na požadovanou teplotu reakce; přidáním ochlazeného roztoku karbaldehydu vzorce (III) v množství, které je stechiometricky nutné nebo v nadbytku nebo ve velkém nadbytku; mícháním získané reakční směsi při zachování teploty reakční směsi 12 ~20 hod.
Po ukončení reakce se získaný reakční roztok v případě potřeby promyje vodným roztokem disiřičitanu draselného pro odstranění zbylé aldehydové sloučeniny. Dále, jestliže karbaldehydová sloučenina vzorce (III) na počátku reagovala s aminovou skupinou sloučeniny vzorce (I) za vytvoření Schiffovy báze, je výhodné přidat roztok Girardova činidla v ethanolu do reakčního prostředí pro rozložení Schiffovy báze.
Reakční roztok, který byl upraven jak bylo popsáno výše, se potom promyje vodným roztokem chloridu sodného a potom koncentruje odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku nebo atmosférického tlaku. K získanému koncentrovanému roztoku pevného zbytku se přidá methanol, ethylacetát nebo butylacetát a získaná směs se ponechá po určitou dobu stát pro uložení požadovaného Z-izomeru při krystalizací. Při tom nemá přítomnost malého množství nebo velmi malého E-izomeru, který se společně vytvoří, žádný negativní vliv na ·· φφ ·· φφφφ ·· φφ φφφφ · · φ φ φ φ β
krystalizací 2-izomeru. Takto získané krystaly Z-izomeru mají vysokou čistotu. Proto nejsou nutné pro odstranění E-izomeru další kroky purifikace, jako například rekrystalizace nebo chromatografické čištění.
Autoři vynálezu dále provedli jako jeden z příkladů způsobu podle prvního provedení předkládaného vynálezu experiment, při kterém byl rozpouštěn 4-methoxybenzylester kyseliny 7fenylacetamido-3-[(trifenyl-fosforanyliden)methyl]-3-cefem-4karboxylové jako příklad sloučeniny vzorce (I) ve směsném rozpouštědle složeném ze směsi methylenchloridu a n-propanolu v objemovém poměru 1:0,4, s následným přidáním 4-methylthiazol-5yl-5-karbaldehydu k získanému roztoku a ponecháním získané reakční směsi reagovat při teplotě -20 °C ± 2 °C 14 hod za míchání (viz příklad 3 uvedený dále). Po ukončení reakce byl získaný reakční roztok čištěn kapalnou chromatografií s vysokou účinností (HPLC) pro ukončení kvantitativního Z-izomeru k E-izomeru 4methoxybenzylesteru kyseliny 7-fenylacetamido-3-[2-(4-methylthiazol5-yl)vinyl]-3cefem-4-karboxylové tak jak byla vyrobena v reakčním roztoku. Podmínky pro stanovení HPLC byly následující:
Kolona: YMC A-312; průměr 6,0 mm x výška 150 mm
Mobilní fáze: 0,05 M roztok fosfátový pufr-acetonitril (1:1)
Vlnová délka při detekci: 274 nm
Bylo zjištěno, že hodnota poměru (Z:E) plochy (Z) pod vrcholem absorpce Z-izomeru k ploše (E) pod vrcholem absorpce E-izomeru změřená v takto získaném chromatogramu byla 45,4:1. Autentické vzorky jak Z-izomeru, tak i E-izomeru byly připraveny jiným způsobem a údaje HPLC pro tyto vzorky byly zjištěny dále. Jestliže se vezmou v úvahu takto získané údaje HPLC, hodnota poměru (Z:E) 45,1:1 pro poměr plochy (Z) k ploše (E) definované výše odpovídá hmotnostnímu poměru Z-izomeru k E-izomeru přítomným ve výše uvedeném reakčním roztoku získaném ve výše uvedeném experimentu 94,6:5,4.
- 19 ’ ···· ·· ·· ·· ·· ··
Pro srovnání byl opakován experiment ve stejném uspořádání jako výše s tím rozdílem, že reakční teplota byla nastavena do rozmezí +25 °C ± 2 °C namísto reakční teploty v rozmezí -20 °C ± 2 °C. Při tomto experimentu získaný reakční roztok byl stejným způsobem analyzován pomocí HPLC jako výše. Po výpočtu z číselných údajů o poměru plochy (Z:E) oblasti (Z) pod vrcholem absorpce Z-izomeru k oblasti (E) pod vrcholem absorpce pod vrcholem E-izomeru změřeným na takto získaném chromatogramů ve srovnávacím experimentu bylo zjištěno, že množství E-izomeru přítomného v reakčním roztoku získaném ve srovnávacím experimentu bylo podstatně vyšší ve srovnání s množstvím Z-izomeru přítomného ve stejném experimentu.
Ačkoliv výše uvedené experimenty jsou uvedeny pouze pro ilustraci, výsledky testů podporují zjištění, že Z-izomer je možno podle způsobu podle prvního provedení předkládaného vynálezu překvapivě vyrábět přednostně proti E-izomeru.
Jestliže má 3-vinyl-3-cefemová sloučenina obecného vzorce (IV) vyrobená způsobem podle prvního provedení předkládaného vynálezu zbytkovou ochrannou skupinu aminoskupiny a/nebo zbytkovou ochrannou skupinu karboxylové skupiny, tyto ochranné skupiny mohou být odstraněny běžnými způsoby. Jestliže byl tedy izolován požadovaný produkt s odstraněnými ochrannými skupinami obvyklým způsobem z reakčního roztoku pocházejícího z výše uvedené reakce odstranění ochranných skupin, je stále možné získat Z-izomer ve formě produktu s vysokou čistotou s odstraněnými ochrannými skupinami.
Autoři předkládaného vynálezu pokračovali ve výzkumech ještě dále. Bylo tak zjištěno, že pokud se způsob podle prvního provedení předkládaného vynálezu provádí s methylenchloridem nebo chloroformem jako chlorovaným uhlovodíkovým rozpouštědlem použitým ve směsném rozpouštědle a jestliže se jako nižší alkanol • · · · on · · ···· ···· zvolí n-propanol, a jestliže se také reakce mezi sloučeninou vzorce (I) a sloučeninou vzorce (III) uskuteční v takovémto směsném rozpouštědle složeném z výše uvedených dvou rozpouštědel smíšených v objemovém poměru v rozmezí 1:1 ~ 1:0,28, a zvláště jestliže se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C ~ -30 °C, množství Zizomeru produktu vzorce (IV) získaného v reakčním roztoku je podstatně vyšší než množství E-izomeru. Bylo dále zjištěno, že pokud se provedou úpravy získaného reakčního roztoku uvedené dále pro izolaci Z-izomeru z tohoto roztoku, mohou být takto získány krystaly Zizomeru s vysokou čistotou a vysokým výtěžkem.
Podle druhého provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytuje způsob výroby vysoce čistého Z-izomeru 7-Nnesubstituovaný nebo substituovaný amino-3[2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru vzorce (IV) výše, který zahrnuje reakci 7-Nnesubstituovaný nebo substituovaný amino-3-[(trisubstituovariý fosforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru následujícího obecného vzorce (I)
kde R1 znamená atom vodíku nebo jednomocnou ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo R1 znamená 2-(2-N-chráněný nebo nechráněný aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetylovou skupinu následujícího vzorce (II)
- 21 e 9·
C —CO — kde R5 znamená atom vodíku nebo jednomocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R znamená atom vodíku, nebo R a R znamenají spolu dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a kde R2 znamená atom vodíku, nebo R1 a R2 společně znamenají dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R3 znamená atom vodíku, pivaloyloxymethylovou skupinu nebo skupinu schopnou tvořit ester jako je ochranná skupina karboxylové skupiny a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo sloučeniny následujícího obecného vzorce (Γ)
kde R1, R2, R3 a R4 mají stejné významy jak bylo uvedeno výše, s 4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-karbaldehydem následujícího vzorce (III)
R8 (III)
CHO kde R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru, ve směsném rozpouštědle složeném ze směsi methylenchloridu, chloroformu nebo • 9,
9 9999 • 9 9 9 9 9 · · · « ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
ΛΛ · ··· ·· 9 9 9 9 9 9 9
- // - · 9 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 dichlorethanu s n-propanolem v objemovém poměru v rozmezí od 1:1 do 1:0,28 při teplotě v rozmezí od -10 °C do -30 °C, za získání reakčního roztoku obsahujícího Z-izomer 7-N-substituovaný nebo nesubstituovaný amino-3-[2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru vzorce (IV)
kde R1, R2, R3 a R8 mají významy uvedené výše, a potom promytí uvedeného reakčního roztoku vodným roztokem disiřičitanu draselného a zakoncentrování reakčního roztoku a přidání methanolu nebo butylacetátu nebo jejich směsi pro krystalizaci Z-izomeru sloučeniny vzorce (IV) z roztoku.
Při způsobu podle druhého provedení předkládaného vynálezu je možno reakci mezi výchozí sloučeninou vzorce (I) nebo (Γ) a karbaldehydovou sloučeninou vzorce (III) provádět zcela stejným způsobem jako odpovídající reakci při způsobu podle prvního provedení předkládaného vynálezu. Dále mohou být při způsobu podle druhého provedení předkládaného vynálezu získány krystaly Zizomeru krokem krystalizace Z-izomeru z methanolu nebo butylacetátu přidaného k uvedenému koncentrovanému roztoku a takto získané krystaly Z-izomeru obsahují pouze velmi malé množství E-izomeru. Takto získaný Z-izomer je tedy ve formě vysoce čistých krystalů Zizomeru a ve většině případů není nutno provádět další čištění.
Jak je z výše uvedeného popisu jasné, předkládaný vynález je použitelný zvláště pro výrobu 3-(2substituovaný vinyl)cefalosporinových antibiotik a také pro výrobu
- 23 meziproduktů pro použití při syntéze uvedených cefalosporinových antibiotik.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady konkrétněji ilustrují předkládaný vynález, avšak vynález není na tyto příklady omezen.
V dále uvedených příkladech byly buď reakční roztok obsahující Z-izomer a E-izomer sloučeniny vzorce (IV) tak jak vznikl při reakci, nebo jiné reakční roztoky podrobeny analýze HPLC pro zjištění poměru mezi izomery Z a E. Podmínky použité pro analýzu HPLC jsou stejné jako byly použity pro stanovení HPLC popsané výše, tedy:
Kolona: YMC A-312; průměr 6,0 mm x výška 150 mm
Mobilní fáze: 0,05 M roztok fosfátový pufr-acetonitril (1:1 objemových)
Vlnová délka při detekci: 274 nm
Příklad 1 (a) V heterogenním reakčním prostředí obsahujícím chloroform (30 ml) a vodu (30 ml) byly rozpuštěny 4-methoxybenzyl 7-(4acetylaminobenzylidenimino)-3-chlormethyl-3-cefem-4karboxylát (5 g), trifenylfosfin (2,7 g) a jodid sodný (1,5 g).
Získaná reakční směs byla podrobena reakci za míchání při teplotě 32 ± 1 °C 2,5 hod. Chloroformová vrstva obsahující jodid 4methoxybenzyl 7-(4-acetylaminobenzylidenimino)-3-trifenylfosfoniummethyl-3-cefem-4-karboxylátu vytvořený při reakci byla potom ze získaného reakčního roztoku oddělena.
Takto oddělená chloroformová vrstva byla ochlazena na 3± 1 °C a potom byl do ní přidán chladný vodný roztok NaOH (obsahující • * ·
-24 0,51 g NaOH rozpuštěného v 30 ml vody). Získaná směs byla ponechána reagovat při přibližně 3 °C 30 min.
(b) Takto vytvořená chloroformová vrstva obsahující 4methoxybenzyl 7-(4-acetylaminobenzylidenimino)-3[(trifenylfosforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylát byla oddělena z výsledného reakčního roztoku a sušena nad síranem hořečnatým.
Objem chloroformu v sušené chloroformové vrstvě byl nastaven na 54 ml přidáním vhodného množství chloroformu k vysušené chloroformové vrstvě. Takto získaný chloroformový roztok 3(trifenylfosforanyliden)methylcefemové sloučeniny byl ochlazen na -25 °C ± 2 °C, a potom bylo přidáno 21,5 ml n-propanolu. Objemový poměr chloroformu k n-propanol přítomným v reakčním roztoku byl 1:0,4.
K uvedenému roztoku byl přidán 4-methylthiazol-5-karbaldehyd (9,3 g ) a získaná reakční směs byla ponechána reagovat za míchání 14 hod, za současného chlazení na -20 °C ± 2 °C.
Získaný reakční roztok byl promyt vodným roztokem disiřičitanu draselného a vodným roztokem chloridu sodného za chlazení ledem a potom byl zakoncentrován. Vzniklý koncentrovaný roztok byl smíchán s methanolem pro umožnění krystalizace cílového produktu, čímž byly získány krystaly (2,51 g; výtěžek 43,8 %) 4methoxybenzyl 7-(4-acetylaminobenzylidenimino)-3-[2-(4methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cefem-4-karboxylátu. Krystaly byly rozpuštěny ve směsi methylenchlorid-acetonitril a získaný roztok byl analyzován HPLC za stejných podmínek jaké byly uvedeny výše. Bylo zjištěno, že poměr plochy pod vrcholem absorpce Z-izomeru k ploše pod vrcholem absorpce E-izomeru byl 32,3:1. Při výpočtu této numerické hodnoty z poměru ploch (Z:E) se ukazuje, že množství Eizomeru je ve srovnání s množstvím Z-izomeru velmi malé.
Údaje 1H-NMR pro výše uvedenou sloučeninu tak jak byla získána v tomto příkladu, jsou uvedeny níže.
• ♦ · •··· 9 9
- 25 « * 1H-NMR: δ (CDCb)
2,18 (3H, d, J=7,0 Hz)
2.41 (3H, s)
2,24 (1H, d, J=18,3 Hz) 3,49(1H, d, J=18,3 Hz)
3.78 (3H, s)
5,10 (1H, d, J=12,1 Hz)
5,15 (1H, d, J=12,1 Hz) 5,23 (1H, d, J=5,1 Hz)
5.41 (1H, d, J=5,1 Hz) 6,30 (1H, d, J=11,7 Hz) 6,54 (1H, d, J=11,7 Hz) 6,79-7,82 (8H, m)
8,58 (1H, s)
8.78 (1H, s)
Příklad 2 (a) Jako výchozí sloučenina byl použit 4-methoxybenzyl 7-[(Z)-2(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3cefem-4-karboxylát (2,6 g). Tato sloučenina byla ponechána reagovat s trifenylfosfinem a jodidem sodným stejným způsobem jak bylo uvedeno v příkladu 1(a). Získaný reakční produkt byl ponechán reagovat s chladným vodným roztokem NaOH stejným způsobem jako v příkladu 1 (a).
(b) Takto byla získána chloroformová vrstva obsahující 4methoxybenzyl 7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido)-3-[(trifenylfosforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylát. Potom byla tato 3-(trifenylfosforanyliden)methyl-3-cefemová sloučenina ponechána reagovat s 4-methylthiazol-5-karbaldehydem ve směsném rozpouštědle připraveném ze směsi chloroformu s npropanolem (1:0,4) při teplotě v rozmezí -20 °C ± 2 °C 14 hod stejným způsobem jako v příkladu 1 (b).
Byly sklizeny krystaly (2,30 g; výtěžek: 80,8 %) 4methoxybenzyl 7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu. Získaný produkt byl analyzován HPLC za stejných podmínek jak bylo uvedeno výše. Výsledek analýzy HPLC ukázal, že poměr plochy pod vrcholem absorpce Z-izomeru k ploše pod vrcholem absorpce Eizomeru v získaném chromatogramu výše uvedeného produktu byl 21,3:1.
1H-NMR: δ (CDCI3)
2,42 (3H, s)
2,24 (1H, d, J=18,7 Hz)
3,48 (1H, d, J=18,7 Hz)
3,80 (3H, s)
4,07 (3H, s)
5,09 (1H, d, J=12,0 Hz)
5,13 (1H, d, J=12,0 Hz)
5,98 (1H,m)
6,29 (1H, d, J=11,7 Hz)
6,59 (1H, d, J=11,7 Hz)
6,81-7,71 (19H, m)
8,58 (1H, s)
Příklad 3
Jako výchozí materiál byl použit 4-methoxybenzyl-7fenylacetamido-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylát (10,5 g). Reakce této cefemové sloučeniny s činidly a další zpracování reakčních produktu bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1(a) a (b). Byly tak získány krystaly (10,2 g; výtěžek 90,9 %) 4-methoxybenzyl 7fenylacetamido-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu.
« · ·'♦
Produkt sklizený tímto způsobem byl analyzován HPLC za stejných podmínek, jak bylo uvedeno výše. Bylo zjištěno, že poměr plochy pod vrcholem absorpce Z-izomeru k ploše pod vrcholem absorpce E-izomeru na chromatogramu získaném pro výše uvedený produkt byl 45,4:1. Z této numerické hodnoty byl vypočten hmotnostní poměr Z-izomeru k E-izomeru přítomným v tomto produktu 17,4:1, což odpovídá po číselném převodu 94,6:5,4. Z toho je vidět, že podíl Eizomeru ve sklizeném produktu je ve srovnání s podílem Z-izomeru extrémně malý.
1H-NMR: δ (CDCI3)
2,40 (3H, s)
3,21 (1H, d, J=18 Hz)
3,46 (1H, d, J=18 Hz)
3,67 (2H, d J=3,5 Hz)
3,81 (3H, s)
5,06 (1H, d, J=5 Hz)
5,07 (1H, d, J=5 Hz)
5,15 (1H, d, J=12 Hz)
5,88 (1H, dd, J=5 Hz a 9 Hz)
6,30 (1H, d, J=12 Hz)
6,56 (1H, d, J=12 Hz)
6,8-7,4 (9H, m)
8,60 (1H,s)
Příklad 4
Jako výchozí materiál byl použit t-butyl 7-fenylacetamido-3brommethyl-3-cefem-4-karboxylát (2,8 g). Reakce této cefemové sloučeniny s činidly a další zpracování reakčních produktů byly prováděny stejným způsobem jako v příkladu 1(a) a (b). Byly tak získány krystaly (0,54 g; výtěžek 54,3 %) t-butyl 7-fenylacetamido-3-[2(4-methylthiazol-5-yl)vinylj-3-cefem-4-karboxylátu.
- 28 •ft ftftftft ·· ·· • · ♦ * ft ft i; · • · · · ft · · · «·· · · « ft ftft · • · ftft · ft1 · · ·
Získaný produkt byl analyzován HPLC za stejných podmínek měření, jaké byly uvedeny výše. Bylo zjištěno, že poměr plochy pod vrcholem absorpce Z-izomeru k ploše pod vrcholem absorpce Eizomeru na chromatogramu získaném pro výše uvedený produkt byl 29,4:1. Z této číselné hodnoty byl vypočten hmotnostní poměr Zizomeru k E-izomeru přítomných v získaném produktu 11,5:1, z čehož byla číselným převodem získána hodnota 92:8. Je vidět, že podíl Eizomeru ve sklizeném produktu je extrémně malý ve srovnání s podílem Z-izomeru.
1H-NMR: δ (CDCb)
1,35 (9H, s)
2.44 (3H, s)
3,18 (1H, d, J=18,3 Hz)
3.44 (1H, d, J=18,3 Hz)
3,65 (2H, d, J=2,6 Hz)
5,05 (1H, d, J=4,8 Hz)
5,87 (1H,m)
6,29 (1H, d, J=11,7 Hz)
6.61 (1H, d, J=11,7 Hz)
7,26-7,71 (5H, m)
8.61 (1H, s)
Příklad 5 (a) 4-methoxybenzyl 7-amino-3-chlormethyl-3-cefem-4karboxylát (1,1 g), trifenylfosfin (0,55 g) a jodid sodný (0,32 g) byly rozpuštěny v heterogenní reakční směsi obsahující chloroform (6,5 ml) a vodu (6,5 ml). Získaná reakční směs byla ponechána reagovat při teplotě 32 °C ± 1 °C 2 hod. Chloroformová vrstva obsahující výsledný požadovaný reakční produkt byla oddělena z vytvořeného reakčního prostředí. Po ochlazení oddělené chloroformové vrstvy na 3 ± 1 °C byl k této vrstvě přidán chladný vodný roztok NaOH (obsahující 0,17 g
- 29 » · *· · · ··»♦ · · ··
NaOH rozpuštěného v 8,6 ml vody) a další reakce byla prováděna při teplotě 3 ± 1 °C 1 hod a 15 min.
(b) Vytvořená chloroformová vrstva obsahující 4methoxybenzyl 7-amino-3-[(trifenylfosforanyliden)methyl]-3-cefem-4karboxylát byla oddělena ze získaného reakčního roztoku. Oddělená chloroformová vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a potom bylo přidáno množství chloroformu potřebné pro nastavení objemu kapaliny chloroformu přítomného v uvedené chloroformové vrstvě na 12 ml. Získaný roztok byl ochlazen na 25 °C ± 2 °C, a bylo k němu přidáno 4,6 ml n-propanolu, s následným dalším přidáním 1,9 g 4methylthiazol-5-karbaldehydu. Poměr chloroformu k n-propanolu ve výsledné reakční směsi byl 1:0,38 (objemových). Reakční směs byla ochlazena na -20 °C ±2 °C a ponechána reagovat při -20 °C ± 2 °C za míchání.
Po ukončení reakce byl získaný reakční roztok promyt vodným roztokem disiřičitanu draselného za chlazení ledem a potom byl ponechán reagovat s Girardovým činidlem T při 22 °C 1 hod po přidání ethanolového roztoku (6,7 ml) Girardova činidla T (0,67 g). Výsledný reakční roztok byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a potom koncentrován. Krystalizace reakčního produktu byla uskutečněna přidáním butylacetátu k získanému koncentrovanému roztoku. Byly tak sklizeny krystaly (0,50 g; výtěžek: 56,0 %) 4-methoxybenzyl 7-amino3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu.
Produkt sklizený tímto způsobem byl analyzován HPLC za stejných podmínek měření jak bylo uvedeno výše. Bylo zjištěno, že poměr plochy pod vrcholem absorpce Z-izomeru k ploše pod vrcholem absorpce E-izomeru na chromatogramu získaném pro výše uvedený produkt byl 31,9:1. Z této číselné hodnoty byl vypočten hmotnostní poměr Z-izomeru k E-izomeru 13,3:1, a z této hodnoty byl získán číselným převodem poměr 93:7. Z toho je vidět, že množství Ee iii
- 30 izomeru ve sklizeném produktu je ve srovnání s množstvím Z-izomeru extrémně malé.
1H-NMR: δ (DMSO-d6)
2,43 (3H, s)
2,54 (2H, s)
3.79 (3H, s)
5,15 (2H, d, J=4,3 Hz)
5,22 (1H, d, J=5,1 Hz)
5,32 (1H, d, J=5,1 Hz)
6.58 (1H, d, J=12,1 Hz)
6.80 (1H, d, J=12,1 Hz)
9.59 (1H, s)
Příklady 6 ~ 25 (a) 4-methoxybenzyl 7-fenylacetamido-3-chlormethyl-3-cefem-4karboxylát (6 g), trifenylfosfin (3,4 g) a jodid sodný (1,94 g) byly rozpuštěny v heterogenním reakčním prostředí složeném z chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla (36 ml) jak je uvedeno v tabulce 1 níže a vody (36 ml). Získaná reakční směs byla ponechána reagovat při teplotě 32 °C ± 1 °C 1,5 hod. Po potvrzení spotřebování výchozího materiálu byla organická vrstva oddělena ze získaného reakčního roztoku a potom ochlazena na 3 ± 1 °C. Potom byl do chladné organické vrstvy přidán chladný vodný roztok NaOH (obsahující 0,64 g NaOH rozpouštěného v 36 ml vody) a další reakce > byla prováděna při teplotě 3 ± 1 °C 30 min.
(b) Po potvrzení spotřebování výchozí látky byla vytvořená organická vrstva obsahující 4-methoxybenzyl 7-fenyl-acetamido-3[(trifenylfosforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylát oddělena ze získaného reakčního roztoku a potom sušena nad síranem • ft ft · ti ftftftft <ft · ft * · · • ftft ftft · ftft'··' ft ftftft·· ·' ·· « ft · · · ·' · ft · · · ft ft ft
- 31 - *··· ° ·· ♦♦ ♦♦ hořečnatým. Takto vysušená organická vrstva byla ochlazena na některou z reakčních teplot uvedených tabulce 1.
Po ochlazení bylo k uvedené organické vrstvě přidáno alkanolové rozpouštědlo uvedené v tabulce 1, takže přidaný alkanol a chlorované uhlovodíkové rozpouštědlo byly v získané směsi přítomny v objemových poměrech uvedených v tabulce 1. Potom byl k organické fázi přidán 4-methyl-thiazol-5-karbaldehyd (11,8 g). Získaná směs byla potom ponechána reagovat při teplotě uvedené v tabulce 1 14 hod. Po ukončení reakce byl vytvořený reakční roztok analyzován HPLC pro určení podílu Z-izomeru a E-izomeru 4-methoxybenzyl 7fenylacetamido-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu vytvořeného v reakčním roztoku. Podmínky použité pro analýzu HPLC byly stejné jako výše.
Použité podmínky reakce a experimentální výsledky získané v příkladech 6 ~ 25 jsou souhrnně uvedeny v tabulce 1 (a) níže. V této tabulce BtOH znamená butanol, PrOH znamená propanol a MeOH žnamená methanol.
Srovnávací příklady 1 ~ 2
Pro srovnání byla reakce trifenylfosforanylidenmethylcefemové sloučeniny s 4-methylthiazol-5-karbaldehydem, jak je ilustrována v příkladech 6 ~ 25 prováděna při pokojové teplotě (25 °C ± 2 °C) 14 hod stejným způsobem, jako v příkladech 6 ~ 25. Po ukončení reakce byl poměr Z-izomeru k E-izomeru přítomných v reakčním roztoku měřen HPLC podobným způsobem.
Výsledky srovnávacích příkladů 1 ~ 2 jsou také uvedeny v tabulce 1 (b) níže. Výsledky v tabulce 1 (b) jasně ukazují, že podíly Z-izomeru a E-izomeru přítomných ve vyrobené směsi, se značně liší v závislosti na použitém směsném rozpouštědle a reakční teplotě. Jestliže se reakce konkrétně provádí při teplotě -20 °C ± 2 °C, poměr
- 32 «β 99 99 9999 99 99
9 9 * ‘9 9 « · »ί· • · · · · · · ♦ · · ··· · · i · 9 9 9 9 9 · · ·· · · · · ·
99 9 « · · · · · · 9 <· · · plochy Z-izomeru k E-izomeru pod vrcholy absorpce na chromatogramu HPLC reakčního produktu, mohou dosáhnout takových hodnot, že plocha Z-izomeru je dvacetkrát nebo více a někdy i třicetkrát nebo více vyšší než plocha E-izomeru. Způsobem podle předkládaného vynálezu je možno evidentně dosáhnout selektivní produkce Z-izomeru.
Tabulka 1(a)
| Př. č. | Směsné rozpouštědlo (objemový poměr při míchání) | Reakční teplota °C | Poměr plochy (Z:E) pod vrcholy absorpce Z- izomeru k E-izomeru v chromatogramu HPLC reakčního roztoku | |
| 6 | CH2CI2- BtOH | (1 :3) | +3°C±2°C | 14,8 : 1 |
| 7 | CH2CI2- BtOH | (1 : 1) | +3°C±2°C | 16,9 : 1 |
| 8 | CH2CI2 - isoPrOH | (1 : 1) | +3°C ± 2°C | 17,5 : 1 |
| 9 | CH2CI2- n-PrOH | (1 : 1) | +3°C±2°C | 17,9 : 1 |
| 10 | CH2CI2- n-PrOH | (2:1) | +3°C±2* | 19,9 : 1 |
| 11 | CH2CI2- n-PrOH | (4:1) | +3°C±2°C | 18,7 : 1 |
| 12 | CH2CI2- t-BuOH | (4:1) | +3°C±2°C | 16,9 : 1 |
| 13 | CH2CI2- BtOH | (2:1) | -20±2 | 19,9 : 1 |
| 14 | CH2CI2- n-PrOH | (3:2) | -20±2 | 19,2 : 1 |
| 15 | CICH2CH2CI - n-PrOH | (2:1) | -20±2 | 16,2 : 1 |
| 16 | CH2CI2- n-PrOH | (7:2) | -20±2 | 20,2 : 1 |
| 17 | CH2CI2- n-PrOH | (3 : 1) | -20±2 | 21,6 : 1 |
| 18 | CH2CI2- n-PrOH | (2 : 1) | -20±2 | 23,5 : 1 |
0 0 0 ’·' » 0·. '·
0 0 ·
| Ί9 | CH2CI2- t-BuOH | (2 : 1) | -20±2 | 25,8 : 1 |
| 20 | CH2CI2- n-PrOH | (5 : 2) | -20±2 | 28,8 : 1 |
| 21 | CHCI3- n-PrOH | (2 : 1) | -20±2 | 25,0 : 1 |
| 22 | CHCI3- n-PrOH | (5:2) | -20±2 | 31,0 : 1 |
| 23 | CHCI3- n-PrOH | (3 : 1) | -20±2 | 29,8 : 1 |
| 24 | CHCI3- n-PrOH | (7:2) | -20±2 | 26,8 : 1 |
| 25 | CHCI3- n-PrOH | (4:1) | -20±2 | 27,0 : 1 |
Tabulka 1(b)
| Srov. příkl. č. | Směsné rozpouštědlo (objemový poměr při míchání) | Reakční teplota (°C) | (Z : E) | |
| 1 | CH2CI2- MaOH | (1 :8) | 25°C±2°C | 4,2 :1 |
| 2 | CH2CI2 - BtOH | (1 : 3) | 25°C±2°C | 8,0 :1 |
Průmyslová využitelnost
Jak je jasně vidět z předcházejícího popisu, způsobem podle předkládaného vynálezu, jestliže se vyrábí 3-(2-substituovaný vinyl)cefemová sloučenina použitím Wittigovy reakce, je možno vyrobit Zizomer uvedené cefemové sloučeniny v podstatně vyšším poměrném množství než E-izomer, tj. výhodně a ve vysokém výtěžku. Způsob podle vynálezu je možno provádět pohodlně a účinně. Získaná cílová sloučenina, která vznikne použitím způsobu podle předkládaného vynálezu, má pouze extrémně malý obsah E-izomeru ve srovnání
- 34 s obsahem požadovaného Z-izomeru. Způsoby podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro výrobu 3-(Z)-(2-substituovaný vinyl)cefalosporinového antibiotika, které má vynikající antibakteriální účinky, nebo při výrobě meziproduktů použitelných při syntéze uvedeného antibiotika.
Claims (7)
1. Způsob selektivní výroby Z-jzomeru 7-N-nesubstituovaný nebo substituovaný amino-3-[2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyl]3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru následujícího obecného vzorce (IV) kde R1 znamená atom vodíku nebo jednomocnou ochrannou skupinu aminoskupiny nebo R1 znamená 2-(2-N-chráněný nebo nechráněný aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetylovou skupinu následujícího vzorce (II) .C-CO— O — R7
I s kde R5 je atom vodíku nebo jednomocná ochranná skupina aminoskupiny a R6 je atom vodíku, nebo R5 a R6 společně znamenají dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a kde R2 znamená atom vodíku, nebo R1 a R2 znamenají společně dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R3 znamená atom vodíku, pivaloyloxymethylovou skupinu nebo skupinu schopnou tvořit ester jako ochrannou skupinu karboxylové
- 36 ·« 9 9 • 9 9 9
9 9 9 * ··« • ♦' (99 99 ‘9 9
9 9 '9 99 9 • 9 9 ‘9
9 9 · · • · 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 '·· skupiny, a R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: provede se reakce 7-N-nesubstituovaný nebo substituovaný amino-3-[(trisubstituovaný fosforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru následujícího obecného vzorce (I) kde R1, R2 a R3 mají vždy významy uvedené výše a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo sloučeniny následujícího obecného vzorce (Γ) kde R1, R2, R3 a R4 mají vždy stejné významy jak bylo uvedeno výše, s 4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5karbaldehydem následujícího vzorce (III) r=N s. X (lil)
CHO
- 37 ee ée • · ♦ · ee es kde R8 má stejný význam jak bylo uvedeno výše, ve směsném rozpouštědle, které se skládá z jednoho nebo více rozpouštědel ze skupiny chlorovaných uhlovodíků a jednoho nebo více nižších alkanolů ve směsi v objemovém poměru v rozmezí od 1:3 do 1:0,25 při teplotě od +5 °C do -50 °C.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e reakce sloučeniny vzorce (I) se sloučeninou vzorce (III) se uskutečňuje při teplotě 0 °C až -50 °C.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije poměr chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla nebo rozpouštědel k nižšímu alkanolů nebo alkanolům přítomných ve směsném rozpouštědle v rozmezí od 1:1 do 1:0,28, výhodněji v rozmezí od 1:0,5 do 1:0,4 a reakce sloučeniny vzorce (I) se sloučeninou vzorce (III) se provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až -30 °C, s výhodou v rozmezí -18 °C až-23 °C.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako chlorované uhlovodíkové rozpouštědlo se použije monochlor-, dichlor- nebo trichlor-(Ci-C2)alkan, s výhodou methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, nebo směs dvou nebo více těchto látek.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jako nižší alkanol se použije alkanol s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol nebo t-butanol nebo směs dvou nebo více těchto látek.
β©9©
9 9 9 9 » ·9 9
- 38 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 «φ.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e reakce se provádí ve směsném rozpouštědle složeném ze směsi chloroformu nebo methylenchloridu s n-propanolem v objemovém poměru v rozmezí od 1:0,25 do 1:0,4 při teplotě v rozmezí -18 °C až -23 °C.
7. Způsob výroby vysoce čistého Z-izomeru 7-N-nesubstituovaný nebo substituovaný amino-3[2-(4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yl)vinyi]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru následujícího obecného vzorce (IV), (IV) kde R1 znamená atom vodíku nebo jednomocnou ochrannou skupinu aminoskupiny nebo R1 znamená 2-(2-N-chráněný nebo nechráněný aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetylovou skupinu následujícího vzorce (II)
S
C-CO 7
N —O —R7 (II) kde R5 je atom vodíku nebo jednomocná ochranná skupina aminoskupiny a R6 je atom vodíku, nebo R5 a R6 společně znamenají dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R7 2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a kde R * · 9 9*9
- 39 • 44 4 «β 9 9 • «4 · • · · «
4 99 · • 4 4 4 • 4 ·· znamená atom vodíku, nebo R1 a R2 znamenají společně dvojmocnou ochrannou skupinu aminoskupiny a R3 znamená atom vodíku, pivaloyloxymethylovou skupinu nebo skupinu schopnou tvořit ester jako ochrannou skupinu karboxylové skupiny, a R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky: ponechá se reagovat 7-N- nesubstituovaný nebo substituovaný amino-3-[(trisubstituovaný fosforanyliden)methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina nebo její ester následujícího Obecného vzorce (I) kde R1, R2 a R3 mají vždy stejné významy jak bylo uvedeno výše a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo sloučeniny následujícího obecného vzorce (Γ) kde R1, R2, R3 a R4 mají stejné významy jak bylo uvedeno výše, s 4-substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5karbaldehydem následujícího vzorce (III)
99 9999
99 99 ,8
CHO (111) kde R8 má stejný význam jako bylo uvedeno výše, ve směsném rozpouštědle složeném ze směsi methylenchloridu, chloroformu nebo dichlorethanu s n-propanolem v objemovém poměru v rozmezí od 1:1 do 1:0,28 při teplotě v rozmezí od -10 °C do -30 °C, za získání reakčního roztoku obsahujícího Z-izomer 7N-substituovaný nebo nesubstituovaný amino-3-[2-(4substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol-5-yí)vinyi]-3-cefem4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru obecného vzorce (IV) výše, potom se uvedený reakční roztok promyje vodným roztokem disiřičitanu draselného, reakční roztok se zakoncentruje, k získanému koncentrovanému roztoku se přidá methanol nebo butylacetát nebo jejich směs pro dosažení krystalizace Z-izomeru sloučeniny vzorce (IV) z roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16694897 | 1997-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ471899A3 true CZ471899A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ295599B6 CZ295599B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=15840609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994718A CZ295599B6 (cs) | 1997-06-24 | 1998-06-24 | Způsob výroby Z-izomeru cefalosporinového derivátu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288223B1 (cs) |
| EP (1) | EP1016665B1 (cs) |
| JP (1) | JP3713282B2 (cs) |
| KR (1) | KR100515273B1 (cs) |
| CN (1) | CN1107679C (cs) |
| AT (1) | ATE221890T1 (cs) |
| AU (1) | AU731265B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810313B1 (cs) |
| CA (1) | CA2294178C (cs) |
| CZ (1) | CZ295599B6 (cs) |
| DE (1) | DE69807093T2 (cs) |
| EA (1) | EA002449B1 (cs) |
| ES (1) | ES2182330T3 (cs) |
| HU (1) | HU228767B1 (cs) |
| ID (1) | ID24210A (cs) |
| IL (1) | IL133681A (cs) |
| NZ (1) | NZ502234A (cs) |
| PL (1) | PL193367B1 (cs) |
| PT (1) | PT1016665E (cs) |
| RO (1) | RO120261B1 (cs) |
| SK (1) | SK283525B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000310T2 (cs) |
| UA (1) | UA55463C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998058932A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4157177B2 (ja) * | 1997-06-04 | 2008-09-24 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造法 |
| US7459550B2 (en) | 2003-07-04 | 2008-12-02 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of Cefditoren |
| WO2005016936A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| WO2005100367A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Intermediates useful in the synthesis of 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins |
| WO2005100369A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Depletion of e-isomers in preparation of z-enriched 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins |
| JP4064948B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-03-19 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物及び製造方法 |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| TW200619222A (en) * | 2004-09-02 | 2006-06-16 | Rohm & Haas Elect Mat | Method for making organometallic compounds |
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
| CN101665499A (zh) * | 2008-09-01 | 2010-03-10 | 日本化学工业株式会社 | 头孢烯化合物的制造方法 |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN105622636B (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-25 | 河南理工大学 | 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 |
| CN113480491B (zh) * | 2021-09-08 | 2022-05-06 | 山东昌邑四方医药化工有限公司 | 一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6219593A (ja) * | 1985-07-18 | 1987-01-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフエム化合物 |
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| JPH03128382A (ja) * | 1989-07-18 | 1991-05-31 | Eisai Co Ltd | チアゾリルアセトアミドセフェム系化合物 |
| JPH06219593A (ja) * | 1993-01-21 | 1994-08-09 | Oki Electric Ind Co Ltd | 電子写真記録装置 |
| JP3128382B2 (ja) | 1993-03-11 | 2001-01-29 | 旭 中野 | 鉄道車両運行支援表示装置 |
| ATE198892T1 (de) * | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
| JPH0867684A (ja) * | 1994-08-31 | 1996-03-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 |
-
1998
- 1998-06-24 CN CN98807781A patent/CN1107679C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 UA UA2000010366A patent/UA55463C2/uk unknown
- 1998-06-24 HU HU0002458A patent/HU228767B1/hu unknown
- 1998-06-24 PT PT98929666T patent/PT1016665E/pt unknown
- 1998-06-24 IL IL13368198A patent/IL133681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 SK SK1857-99A patent/SK283525B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 AU AU79331/98A patent/AU731265B2/en not_active Ceased
- 1998-06-24 ES ES98929666T patent/ES2182330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 AT AT98929666T patent/ATE221890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 KR KR10-1999-7012110A patent/KR100515273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 PL PL339361A patent/PL193367B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 ID IDW991680A patent/ID24210A/id unknown
- 1998-06-24 BR BRPI9810313-0A patent/BR9810313B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 JP JP50417799A patent/JP3713282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 EP EP98929666A patent/EP1016665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 EA EA200000065A patent/EA002449B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 US US09/446,380 patent/US6288223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 RO RO99-01373A patent/RO120261B1/ro unknown
- 1998-06-24 CA CA002294178A patent/CA2294178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 TR TR2000/00310T patent/TR200000310T2/xx unknown
- 1998-06-24 CZ CZ19994718A patent/CZ295599B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 NZ NZ502234A patent/NZ502234A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 DE DE69807093T patent/DE69807093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-24 WO PCT/JP1998/002820 patent/WO1998058932A1/ja active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0326197B2 (cs) | ||
| CZ471899A3 (cs) | Způsob výroby Z-isomeru cefalosporinového derivátu | |
| HU191990B (en) | Process for producing substituted vinyl-5-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| FR2517308A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 3-alcoxymethylcephalosporines | |
| US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
| CS196371B2 (en) | Method of preparing 2-lower alkyl-7-substituted 2-or 3-cephem-4-carboxylic acids | |
| WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| JP2675539B2 (ja) | アンモニオセファロスポリン系列抗生剤及びその製造方法 | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| MXPA00000027A (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
| JP3041309B2 (ja) | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JP2959821B2 (ja) | チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
| JPH0686461B2 (ja) | セファロスポリン化合物及びその製法 | |
| JPS6034957A (ja) | ２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 | |
| NISHIDE et al. | A new synthesis of 3-chloro-2-(thiazol-4-yl) propenoic acid and its application to cephalosporins | |
| KR0176333B1 (ko) | 암모니오프로페닐세팔로스포린 화합물 및 그들의 제조방법 | |
| JPH0867676A (ja) | 保護アミノチアゾリル酢酸誘導体 | |
| JP2002234893A (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法 | |
| JPH0699442B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| KR19990080559A (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| JPH05331174A (ja) | ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物およびその製造法 | |
| JPS6317887A (ja) | 新規なセフアロスポリン類およびその塩 | |
| JPH0753736B2 (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| JPH10152490A (ja) | セフェム系化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180624 |