HU228767B1 - Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins - Google Patents
Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins Download PDFInfo
- Publication number
- HU228767B1 HU228767B1 HU0002458A HUP0002458A HU228767B1 HU 228767 B1 HU228767 B1 HU 228767B1 HU 0002458 A HU0002458 A HU 0002458A HU P0002458 A HUP0002458 A HU P0002458A HU 228767 B1 HU228767 B1 HU 228767B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isomer
- substituted
- formula
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 phosphoranylidene Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CN=CS1 ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- MAUHLWUADQYTDD-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=C)S[C@@H]2CC(=O)N12 MAUHLWUADQYTDD-XCGJVMPOSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 14
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical group [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC=1N=CSC=1C=O JJVIEMFQPALZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;iodide Chemical class I.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 POXSDSRWVJZWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGGHKCJHKVVAKE-UUSAFJCLSA-N (6R)-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=CC2=C(N=CS2)C)C(=O)O)C1=O DGGHKCJHKVVAKE-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 1
- LFOJTFRMLWQVEE-LESKNEHBSA-N (6R)-4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=CSC=1C=CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O LFOJTFRMLWQVEE-LESKNEHBSA-N 0.000 description 1
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RCSXKMHEVUZNQL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazol-5-one Chemical compound O=C1SCN=C1 RCSXKMHEVUZNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical group [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- MLSHFDOIAJLYIN-UHFFFAOYSA-M Br.[I-].[Na+] Chemical group Br.[I-].[Na+] MLSHFDOIAJLYIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKQHFUFWQPBWNU-WIIYFNMSSA-N COC1=CC=C(C=C1)CC2C(=C(N3C(=O)C[C@]3(S2)NC(=O)CC4=CC=CC=C4)C(=O)O)CCl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC2C(=C(N3C(=O)C[C@]3(S2)NC(=O)CC4=CC=CC=C4)C(=O)O)CCl MKQHFUFWQPBWNU-WIIYFNMSSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- GFDDEPQXVAZOIK-GWQXNCQPSA-N tert-butyl (6R)-3-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound Cc1ncsc1C=CC1=C(N2[C@H](SC1)C(NC(=O)Cc1ccccc1)C2=O)C(=O)OC(C)(C)C GFDDEPQXVAZOIK-GWQXNCQPSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya űj eljárás 2-(4-szubszútuáh vagy szubszthuálatlan tíazoí-S-íO-vínH-csoportot mint 3-heíyzet.ű szubsztituens! tartalmazó cefalosporin antibiotikum Z~ -izomériának (cisz-ízomerjének) vagy egy olyan 7~amíno~3~[2-<4~szubsztitoáíf vagy -szubsztituálatlan tiazof~5~ii)~vlnííj~3~ -cefem-4-karbonsav vagy védett származékának szelektív és jé termeléssel történő előállítására, amely az ilyen cefalosporin antibiotikum szintézisének íntermedierje.
A találmány kiterjed továbbá új eljárásra, amellyel könnyen és hatékonyan állíthatunk elő igen tiszta 7-[2-((2-amlnotiazoí-4úl}-2-alkoxíiminoacetamidoj~3~|2»(4-szubsztituá(t vagy szubsztitoélatlan~tiazol-5-il)vinill’3»oefem»4-kerbonsav Z-ízomert vagy 7~amino~3~[2~(4“Szuösztituált vagy szubsztítuéiatlan-tiazol-S-il)~ vínitj-3 oefem-4-karbonsav vagy ennek védett származéka
2-izomerjét.
A Hei 3-64503 számú japán közzétételi Iratban (1638887 számú japán szabadalmi leírás), a 4 839 360 számú USA szabadalmi leírás vagy a 0175610 számú európai szabadalmi leírás
Aktaszámunk: 91348~1849~KY/KmÖ
A* C
- 2 **« ♦♦ ismerteti az (A) képletö 7-(2-πΐ8ΐοχΗπιίηο-2>(2-8ηιΙπο-Ιΐ8ζοΙ-4>· ~Η)δθδίβ^ί<1ο]“342“(4«ίηβ(ΐΙΙΐ3ΖθΗ5-Π)νΐπΠ^3’-ο©ί©Γη~4~Η0Γ&οηsavat (szin-izomert, císz-izömart). Ez a vegyület kiváló oefalosporln antibiotikum, melyet Cefditerení!~ként ismerünk, A Cefditören Gram-negatív baktériumok ellen mutatott kiváló antibakteriálís hatása annak a fénynek tudható be, hogy a Cefditoren Z-konfigurációjó úgy, hogy a cefem-gyürö ée a 4~ ~ηηο1ίΗΐ8ζοΙ-δ-Η»θδοροΓΐ a Cefdíforen-ben cisz-konfiguráciöban kapcsolódik a Cefditoren molekula S-vinil-csoportjánek szén-szén keftösköféséhez.
A fent említett Cefditoren molekula 4-karboxilosoportjának pívaíoiloximetít-csoporfíaí észterezett 7-[2-metoxumÍno~2~(2-aminotíazoi~4~if)aceíamidöj~3~(2-(4~meídtíaxöí»5~U)vÍmil~3~cefem~4~karbonsay pivaíoíloximefii-észíere (szin-izomer, cisz-izomer) e (B) képlettel jellemezhető, és a Cefditoren pivoxil néven ismert néven Ismert prodrug (Merck Index 12. kiadás, 317. oldal). A 3-(2-szubsztituáit vinilj-cefalosporin antibiotikumok esetében általában ismert, hogy e Z-lzomer (cisz-izomer) jobb, mint az B-izemer (transz-izomer) az antibiotikumok különböző tulajdonságaiban.
A fent említett 3-(2-szubsztituált~viníl)-cefaIosporín antibiotikumok, beleértve a Cefditorent is, vagy intermedlerjei, amelyeket az antibiotikumok szintéziséhez használhatunk, különböző eljárásokkal állíthatók elő, Ezen antibiotikumok előállítására rendelkezésre álló eljárások egyikeként ismeretes a Wittig reakciót alkalmazó eljárás. A 3~<2~szehsztiiuáit vinil)~cefaloeporín antibiotikumok vagy intermedierjeik szintézisére szolgáié egyik eljárás, amely Wittig-reakciő alkalmazásán alapszik, megtalál· #* * » ható például a KÖKAI Heí-3-284590~es számú japán közzétételi iratban vagy a megfelelő 5 233 035 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 0175S10A2 számú európai közzétételi iratban, vagy a ''Journal of Antlbiotícs XLIU, 8. szám, 1047-1050 oldalon (1990), vagy a Chem. Pharm. Bull., 39, 9. számában a 2433-2436. oldalon (1991), a WO 95/0971 számú, 1995. április 8-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (PCT/JP94/01818 vagy a megfelelő 0734985A1 számú európai közzétételi iratban. Az irodalom szerint a Wittig reakció során kapott reakciótermék mindig az előállított vegyúiet Z- és E-ízomerjének elegye formájában keletkezik.
így például a Journal of Antlbiotícs, XktíL 8. számának 1047-1050. oldalán és a Chem. Pharm. Bull, 39. kötet, 9. számának 2433-2438. oldalán említett eljárásban 7-$~fenilacetamÍdo~3~[2-(4-mefiltiazol~5~U)vinilj-3-cefem-4~karbonsav 4-metoxíbenzií-észterét állítják elő, amely vegyületet a fenti 7-((2)-2-(2-amínotíazol-4“il)-2-metoxiímino~acetamidoj-3-(Z)-(4-metiltiazoi~5~il}viníí-3~cefem-4-karbonsav szintéziséhez lehet használni. Az eljárás során 7-p~fenitacetamido~3-klórmetil-3-cefem-4~ -karbonsav para-metoxí-benzílészterét nátríum-jodiddai kezelik acetonben, és Igy a megfelelő 3-jödmetii-származékot kapják, majd ezt a származékot trifenilfoszíinnal kezelve kapják a megfelelő trifenilföszfóníum-jodid-származékot, és ezt a trifenilfoszfőnium-jodid-származékot 5-formil-4-metiltíazollal kezelve Wlttlg reakcióban szobahőmérsékleten heterogén reekclőkőzegben, amely diklórmetánből és vízből áll, nátríum-hidrogén-karbonát
- 4 t ♦ * jelenlétében kapják a 7-β-ίβηΗ3θβΐ3ΓηΜο~3~[2-(4~ηιβΗΗ5ηζοΙ-δ~ ~iS)vinil}~3~cafem~4~karbonsavat.
A fenti eljárást az 1, reakcióvázlattal lehet jellemezni.
A fenti eljárás során intermedierként az (F) képletö 7-β-fenil acetamído~3~[(trif enilfoszforanil idén) metil j-3~cefem~4~kar~ bonsav 4-metoxibenzH-észterét kapják, melyet ezután Wittíg reakcióval 6~förmil~4~metíítiazoHaf reagáltatnak a (H) képletö 7-β-feniiacetamido~3-[2-(4~metíltiazoi~6-il)vínil]-3-cefem-4~karbon~ sav-4-metoxíbenzil-észterének előállítására. A (H) képlete, fenti irodalomban kapott reakoiőterméket a (H) képletö vegyület Z~ -izomerjének (císz-izomer) és E-izomerjének (transz-izomer) elegye formájában 4,7:1 arányban kapják,
A fenti Journal of Antibiotics” irodalomban leírják, hogy a (H> képletű vegyület Z~ és E-ízomerjének elegyét egymástól nehezen tudják izolálni még úgy Is, hogyha oszlopkromatográfiát alkalmaznak. Az irodalom leírja továbbá, hogy a célvegyület Z-izomerjét csak ügy tudták izolálni, hogy a (H) képletö vegyület y-fenilacetíl-csoportjái védóosoport eltávolítás! módon eltávolították, és ennek a védocsoporf nélküli vegyöietnek a 7-es helyzetét 2~(2~tritilaminotiazol-4-il)-2-metoxiimino-eoetsavval kondenzálták. A kondenzációs termékről a védőesoportot eltávolították, majd a kapott terméket oszlopkromatografálták nemionos porózus gyanta alkalmazásával, majd a kapott terméket tovább tisztították frakciónál! kristályosítással. így a kívánt Z-izomert végül ís meglehetősen alacsony termeléssel kapták.
A KOKAI Hei~7~18S25Ö számú első japán közzétételi iratban vagy a megfelelő δ 616 703 számú USA szabadalmi leírásban, vagy a 658δδ8Α1 számú európai szabadalmi bejelentésben le-
*Φ * * « φ «·* V írták, hogy a 7-οηηηο-3-[2~(4-ηΊθΙΠύ8Ζθί-δ~ϋ}νίηΙΠ-3-οοίθΓη-4-karbonsav vagy származéka, amelyet a (4) képlettel jellemzőnk, és ahol R jelentése szüíl-típusú védöcsoport vagy hidrogénatom, melyet Wittig reakcióval állítottak elő, Z' és E-izomsr elegye. A KOKAI He-7-188250 számú első japán közzétételi irat leír egy eljárást a Z-izomer izolálására, amely abból áll, hogy a 6~amíno-3~(2-{4-metiítiazöi-5-ií}vinííj-3-cefem«4-karbönsav Z~ és E-izomerekből álló elegyét a megfelelő aminsővé alakítják, majd az amínsót újra kristályosítják. Ez a publikáció azt is leírja, hogy amikor a Z/E eíegyet kfomatografálják, akkor Z-izomert lehet előállítani, amelyből az alacsonyabb aktivitású E-izomert a lehető legnagyobb mennyiségben eltávolították.
A WÖ 95/09171 számú nemzetközi közzétételi iratban egy olyan eljárás szerepel, amelynek során a (K) képietü foszfónium-halogenid vegyületet - ahol X jelentése CH vagy H, Rn jelentése aminoosoport vagy védett aminocseport, Ru jelentése hidrogénatom vagy hidroxiimino-védöcsoport, RÍS jelentése hidrogénatom vagy sóképző kation vagy karboxil-védöcsoport, R,e jelentése arilosoport, például fenilcsoport, W jelentése haíogénatom, bázissal kezelik, például nátrium-hidrogén-karbonáttal acetonban, tefrahidrofuráoban, metilén-kloridban vagy vízben szobahőmérsékleten, és így az (L) képlete tiaríí-íoszforanílidén vegyületet kapják, ahol Rn, Rn, R*3 és R?s jelentése a fenti, majd az (L) képietü vegyöletet (Gf) 4-szubsztítuált vagy szubsztítuáíafian-tíazol-S-karbaldehíddel reagáltatjék, ahol Rw jelentése hidrogénatom, R1S jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú, halogén-rövid szénláncú alkiicsoport vagy haíogénatom, Wlttig reakcióval szobahőmérsékleΦΦ
- 6 len, hűtés közben metiién-kíorídban, metüén-klorid és víz elegyében,, tetrahídrofuránben vagy dioxánban, és így ez (N) képtető 3-vinil-cefem-vegyületet kapják, ahol Rn, Ru, R?3, R14 és jelentése a fend. Ebből ez Irodalomból ismert eljárásban a kapott termék, amely ez (N) képleté vegyület 3-vinil-cefem vegyületet. tartalmazza, amelyet úgy kapnak, hogy az (t) képleté foszforanilídén vegyületet {G*} képietö aldehiddel reagáltalak
Wíttíg reakcióval, szintén a (R) képietö vegyület Z cisz-izomerjének és E transz-ízomerjének elegye formájában fordul elő. Ahhoz, hogy ez (N) képietö 3-víníl-cefem vegyületböi a kívánt Z-izemert kinyerjék, szükséges a fenti eljárásnál a Wittig-reakcíóvaí kapott oldatot először vizes nátrlum-klorid-oídettaí mosni, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítani, csökkentett nyomáson tovább bepárolni, majd a kapott koncentrátornál kromatográfiásan tovább tisztíteni e Z-izemer E-izomertot történő szétválasztására. így ennél az irodalombéi ismert eljárásnál az (R) képietö 3-vinit-cefem vegyület kívánt Z-ízomerjének termelése nem volt szintén kielégítően magas. Az irodalomban leírt eljárások közöl a 3-vinii-eefem vegyület előállítására Wittig-reakció segítségével egyiknél sem használtak a Wittig-reakció során reakcióköxegként rövid szénláncü alkanolt.
Ezért, amikor a 3-[2-{4~szubsztituáíf vagy szubsztituálatlan tiazöi-S-íljvínilcsoportöt tartalmazó oefalespcrint előállítottuk olya módon, hogy 7-(2(2-amínotrlazol-4-il)~2-alkoxíiminöacefamídoj-[3-(tríszubsztituátt főszforaniíídín}metííj~3-cefem~4-karbonsavat vagy észterét, amelyet az <L> képlettel jellemezhetünk, vagy 7-amlno vagy 7-R-védeft aminö-3-Rtriszubszífuálf foszforanilídén)metílj-3-cefem~4~karbonsavat vagy észterét (Gs) kép♦ « X * * ♦ * ♦ * *** *
Ψ * ♦ ♦ * *
Κ # » »« * ** * letü 4-szubsztituált vagy szubsztituáiatlan tiazol-5-karbaldehíddél reagáltatunk Wittig reakcióval, az az igény lépett fel, hogy egy új eljárást dolgozzunk ki a 3-(2-szubsztituáh vinilj-cefalospödn vegyüíetek előállítására, amellyel szelektíven jelentősen nagyobb arányban lehet előállítani a 3~(2~szubsztítuált vlnil}-cefalosporin vegyüíetek kívánt Z- (illetve ciszj-izomerjét, mint a 3-{2-szubsztituáít vinilj-cefalosporin vegyüíetek nemkívánatos E~ (illetve transzj-lzomerjét.
Szükség volt továbbá új eljárásra e 3~(2~szubsztituáft vínií)-cefalosporlnok előállítására olyan értelemben, hogy kinyerjük a végső cefalosporin termék kívánt Z-izomerjét magas termeléssel és nagyfokú tisztaságban, közvetlenül a Wittíg-reakciő oldatából, anélkül, hogy szükség lenne további speciális tisztítási lépésre a kívánt Z-izomer E-izomertől történő elválasztására.
Tehát a 3-(2-szubsztituált vinilj-cefelosporin előállítására szolgáló eljárások, amelyek a WHtig-reakciőval dolgoznak, számos hátrányt mutatnak, mégpedig a Z-ízomer termelésének szelektivitása gyengébb, mint az E-izomeré, a Z-ízomer E-izomertől történő Izolálásához további és komplikált műveletekre van szükség, és a Z-izomer termelése nem kielégítő. Az Irodalomban említett eljárások gyakorlati megvalósítása során a Wittig-reakciót lényegében minden esetben mefllén-klorídban vagy metílén-klorid és víz elegyeben hajtották végre reakcióközegként, és a reakció hőmérsékleteként szobahőmérsékletet alkalmaztak.
Intenzív kutatásokat végeztünk annak érdekében, hogy új eljárást dolgozzunk kí a 3~(2-szuhsztituált vinilj-cefalosporínok előállítására, amelyek nem rendelkeznek az irodalomban emlí- 8 tett eljárások hátrányaival· Különösen a reakció közegére, hőmérsékletére, és más, a Wittig-reakciónál meglévő reakciókörülményekre koncentrálunk. Kutatásaink eredményeképpen meglepő módon azt találtuk, hogy ha a Wiltig-reakcióban egy rövid szénláncú alkohol és klórozott szénhidrogén meghatározott térfogatarányű elegyét használjuk, és ha egyidejűleg 5 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 0 - -50 öC-on dolgozunk a Wlttig-reakciő során, akkor lényegesen nagyobb arányban kapjuk a 3-(2-szubsztituált vlniQ-cefalosponnok kívánt Z-izomerjét, mint a nemkívánatos E-izomert, és ily módon javíthatjuk a kívánt Z-izomer szelektivitását és a Z-izomer termelését.
A találmány egyik aspektusa szerint (IV) áltaiános kápletű N-szubsztítuálatlan vagy szubsztituált aminö-3-[2-(4-szubszti» tuált vagy szubsztituálatlan-tíazol-S-iljvinilj-S-cefem-é-karbonsav vagy észtere Z-izomerjét szelektíven állíthatjuk elő, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy egyértékü amino védőcsoport, vagy R1 jelentése 2~{2~N~védett vagy védetlen-aminotiazol^-ilj-S-alkoxiimínoacetíl-csoport, amely a (II) képlettel jellemezhető, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy egyértékű amino védöcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy Rs és R8 együtt kétértékű amino védőcsoportot képez, és R? jelentése 1 - 4 szénatomos aikilcsoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy íV és R2 együtt kétértékű amino védöcsoportot képez, és R3 jelentése hidrogénatom, pivaloiloximetii-csoporí vagy észterképzöként, például karboxil védöcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoport vagy kióratom, oly módon, hogy egy (Ij általános <·χ· «φ χ ψ ψ *
V * * Φ χ *·
Φ ΦΦ>Χ Φ ♦** « φ * * * *· ♦** *φ * ** képletű Z-N-szubsztítuálatlan vagy szubszfituált~amínö-34(tn~ szubszituált föszfofaoíhdén}metííj-3~eefem-4~karbonsavat vagy észterét, ahol R\ R2 és R3 jelentése a fenti és R4 jelentése 1 -8 szénatomos alkHcsoport vagy árucsoport, vagy egy (Γ) általános képletű vegyüietet, ahol R\ R2, R2 és R* jelentése a fenti, (III) általános képleté 4-szubsztítuált vagy szubsztítuálatlan-tiazol-5-karbaldehlddel - ahol R$ jelentése a fenti - reagál» tatunk egy vagy több klórozott szénhidrogén oldószerből és egy vagy több rövid szénláneú alkanolből álló oldószerben, ahol az oldószerek térfogataránya 1:3 » 1:0,25 *5-101 -50 öC-lg terjedő hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárás eltér az Irodalomban Ismert eljárásoktól a 3~(2~szubsztltuált»vinil)»cefelosporínok Wlttlg-reakclóval történő előállítására, mégpedig a különbség abban áll, hogy a találmány szerinti eljárásban reakolóközegként klórozott szénhidrogén oldószerek} rövid szénláneú alkanel(ok)-kal képezett elegye! használjuk megadott keverési arányban, és a találmány szerinti eljárás során reakelőhómérsékletként 5 *Οί vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk. Egyéb reakciókörülmények tekintetében nincs lényeges különbség az Irodalomban leírt eljárásoknál alkalmazott körülményektől. Az Ilyen kis különbségek ellenére a találmány szerinti eljárásáéi a (IV) képletű kívánt cefem-Z-lzomert jobb szelektivitással és jobb termeléssel lehet előállítani mint az E-lzomert. Ez teljesen váratlan.
A kiindulási anyagként használt (I) általános képletű vegyüietet úgy állíthatjuk elő, hogy (I) egy (V) általános képletű 3-halogénmetíí-3-cefem-származékoi - ahol R\ R2 és R3 jelentéX* *
- 10 se a fenti és W jelentése klór~ vagy brómatom - nátríum-jodiddal vagy kálium-jodiddai reagáltatunk egy reakciőközegben, például acetonban vagy metilén-klorid vagy kloroform vízzel képezett alegyében szobahőmérsékleten, és így kapjuk a (VI) képietü 3-jódmetii-S-cefem-vegyületet, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti; (íí) a (VI) képietü vegyületet (VII) általános képietü triaíklí-foszfinnal vagy triaril-foszfinnal - ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen egyenesláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, előnyösen fénilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituált fénilcsoport, reagáltatunk az (í) lépésben hasznait hasonló reakcióközegben szobahőmérsékleten, és így (VIII) képietü vegyületet kapunk, ahol R\ R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és (iii) a (Vili) képietü foszfómum-metil-vegyületet és például nátrium-hídrogén-karbonát vagy nátrium-hidroxid vizes oldatával reagáltatjuk példáéi metllén-kíorídban vagy kloroform és víz ©legyében szobahőmérsékleten jeges hűtés közben, és egy (I) képietü tríslkil· vagy aní-foszforaniiídén-vegyűletet kapunk.
A (!) áltaiános képietü vegyület helyett kiindulási anyagként (Γ) általános képietü vegyületet is használhatunk. A (Ili) lépésben kapott reakciőoldatot, amely az (I) képietü vegyületet tartalmazza, előnyösen közvetlenül használjuk fel a találmány szerinti eljárásban úgy, hogy az eljárást egy-edényes eljárásként folytathatjuk anélkül, hogy az (I) általános képietü vegyületet ei kellene választani a (iii) lépésben kapott reakcióoldatből az (I) általános képietü vegyület előállításánál.
A kiindulási vegyületként használt (I) vagy (Γ) általános képietü vegyületben az R? és/vagy Rs jelentésében előforduló egyértékü amino védőcsoportot nem kell különösen korlátozni, χ«χ
- 11 X X- * ♦ 0 0* amennyiben olyan amino védöcsoportról van szó, amelyet általában használnak penicillin és cefalosporin vegyületek előállításánál·
Ilyen egyértékű amino védőcsoportként megnevezhetjük a szubsztituált vagy szubsztituálatlan mono (vagy di- vagy tri}-fenilalkll-csoportot, péidául benzíl·, benzhidril·, tritilcsoportot; elkened-, például forrni!- vagy acetilcsoportot; rövid szénláncú alkoxikerbonil-csoportot, például metoxikarbonilcsoportot; aromás acilcsoportot, például benzoilcsoportot, toülcscportoít; heterociklusos karbonilcsoportot, például tiazcliíkarbonil-, tetrazolílkarbonil-csoportot; aril· vagy ariloxicsoporttal szubsztituált alkanoiicsoportot, például fenilacetil-, fenoxiacetil-csoportot; araik! loxikarboní Icsoportot, például benzí loxikarboní Icsoportot; vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált alkanoiicsoportot, például imidazolllacetil- vagy tSazolilacetiloscportot, stb. Amino védőcsoportként különösen előnyös a fenilacetilcsoport Abban az esetben, hogyha R5 és R2 vagy Rs és Rs együtt egy- vagy kétértékű amino védőcsoportot képez, ez lehet például kétértékű amino védőcsoportot, például szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralküidén-, például benzílídéncsoport, szalícílidénvagy tetrahidropiralidin-csoport.
Az ilyen (!) vagy (Γ> általános képietü vegyűletekben továbbá R3 jelentése észterképző csoport, például karboxil védőcsoport, ezeket az észterképzö csoportokat sem kell korlátozni, amennyiben olyan karboxil védöcsoportról ven szó, amelyek a penicillinek és cefaicsporinok szintézisénél a 3-as vagy 4-es helyzetben fordulnak elő. R3 ilyen észterképzö csoportként jelenthet például rövid szénláncú alkil-, például metil-, etil-, t- 12 -butíl-csoportot; rövid szénláncű alkenil-, például virul-, allilcsoporfot; rövid szénláncú alkoxialkil-, például metoximeiil-, etoximetil-csoporíot; rövid szénláncú alkiltioalkíl·, például metiltiometil· vagy etihiomefil-csoportot; rövid szénláncú alkanoiíoxialkil·, például acetoximetil·, butiloximetil-csoportot, szubsztituált vagy szubsztituálatlan mono- vagy di- vagy trifenilaikil-csoportot, például benzil-, ^metoxibenzil-csoportot, benzhidril-, fritilcsoportot, stb. Különösen előnyös karboxil védőcsoport a é-metoxi-benzilcsoport.
R4 jelentése továbbá rövid szénláncú alkil- vagy arilcsoport. R4-ben a rövid szénláncű aikilcsoport 1-8 szénatomot tartalmazhat, különösen metil-, etil·, propil·, n- vagy t-butil-csoport. Különösen előnyös az n-butil-csoport.
R4 jelentésében az arilcsoport lehet fenilcsoport, amely különösen előnyös.
A klórozott szénhidrogén oldószerek közül az oldószer elegyben használtunk a találmány szerinti eljárásban monoklőr-, diklór- vagy íhklór-(1-2 szénatomos alkán)-t, előnyösen metilén-kloridot (azaz dikíórmefánt) vagy kloroformot, dikíőrefánt vagy ezek közül kettő vagy több elegyét.
A találmány szerinti eljárásban vegyes oldószerként az oldószerelegy másik komponense rövid szénláncú alkanol lehet. A rövid szénláncú alkanol lehet 1 - 8 szénatomos, előnyösen metanol-, etanol-, n-propanol·, izopropanol·, n-butanol· vagy t-butanol, vagy ezek közül kettő vagy több elegye. Különösen előnyös vegyes oldószer a kloroformból és n-prepanolból álló elegy.
- 13 A találmány szerinti eljárásban a reakolóközegként használt vegyes oldószer lehat klórozott szénhidrogén alkanollal képezett elegye, ahol a térfogat arány a keverésnél 1:3 - 1:0,26 között változhat. Ilyen vegyes oldószer lehet klórozott szénhidrogén és alkanol elegye, ahol a keverési arány előnyösen 1:1-1:0,28, még előnyösebben 1:0,6-1,:0,4, Ha a klórozott szénhidrogén és az alkanol keverési aránya az 1:3 és 1:0,25 tartományon kívül esik, akkor nő a keletkezett E-izomer mennyisége, míg csökken a Z-ízomer mennyisége. A használt reakcióhőmérséklet ís nagyban befolyásolja a keletkező Z-izomer mennyiségét, A találmány szerinti eljárásnál a reakciót +5 - .50 *C-on, különösen 0 - -50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a reakciót -10 - -30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, akkor jelentősen csökken a keletkező E-izomer mennyisége, és így a keletkező Z-ízomer mennyisége nagyban növelhető az E-ízomerhez viszonyítva.
Jő eredményeket érünk eí, hogyha a találmány szerinti eljárást oly módon hajtjuk végre, hogy a klórozott szénhidrogén és a rövid szénláncú alkanol térfogataránya 1:1 - 1:0,28, még előnyösebben 1:0,5 - 1:0,4 között változik, és az (í) vagy (!’) képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyölettel -10 - -30, előnyösen -18 - -23 &C között reagáltatjük. Továbbá, olyan eredményt kapunk, hogy különösen növelhető a keletkező Z-izomer mennyisége az E-ízomerhez képest, ha az eljárást ügy hajtjuk végre, hogy a reakció oldószere kloroform vagy díklórmetán és n-propanol elegyéből áll 1:0,25- 1:0,4 térfogatarányban, és a reakciót -18 - -23 ÖC hőmérsékleten végezzük.
Κ» * 4
Á találmány szerinti eljárást könnyen végrehajthatjuk úgy, hogy az (I) vagy (Γ) képietü vegyöletet feloldjuk a használt ol~ dőszerelegyben, a kapott oldatot a kívánt reakclóhömérsékletre lehűtjük és a lehűtött oldathoz sztöchiometríkus mennyiségben vagy feleslegben vagy nagy feleslegben adjuk a (Ul) képietü karbaldehidet A kapott eíegyet addig keverjük, miközben a reakcióelegyet a kívánt alacsony hőmérsékleten tartjuk és a reakciót 10-20 éra alatt befejezzük,
A reakció befejeződése után a kapott oldatot vizes kálium-piroszulfit oldattal mossuk, szükség szerint a visszamaradó aldehid vegyület eltávolítására. Továbbá, hogyha a (Hl) képietü karbaldehíd vegyület reagál véletlenül az (I) általános képietü amino vegyüiettel Schiff-bázis képzése közben, előnyős, hogyha a reakcíőoldathoz a Schiff-bázis elbontására Grignard reagens etanolos oldatát adjuk,
A fenti módon előkezelt oldatot ezután vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson vagy atmoszférikus nyomáson történő lepárlásával koncentráljuk. A kapott koncentrált oldathoz vagy szilárd maradékhoz metanolt, etil-acetátot vagy butil-acetátot adunk, és a kapott elegye! bizonyos ideig állni hagyjuk, hogy a kívánt Ζ-Izomer kristályosodás révén leülepedjen. Ekkor a Z-izomer kristályosodásra nem gyakorol káros befolyást a kis mennyiségű vagy Igen kis mennyiségű E-izomer melléktermék jelenléte. Az így kapott Z-izomer kristályok igen nagyfokú tisztaságot mutatnak, ezért nincs szükség további tisztítási, például átkrisfályosításí vagy kromatográfiás lépésre az E-izomer eltávolítására.
- 15 *>. »*·♦'* * * * ν *
4» * * * ífr* ** *
Végeztünk egy kísérletet a találmány szerint, amelyben Z“fenílacetarπido~3~[(frífeníl·foszfüranílidén}meti^~3~cefem-4~kar~ bonsav 4-metQxibenzíl-észtert, mint (I) általános képletü vegyületet feloldottunk metilén-klorid és n-propanol 1:0,4 térfogatarányú elegyében, majd hozzáadtunk a kapott oldathoz 4-metíltiazol~5-il-karbaldehídets és a kapott reakelóelegyet -20 - í 2 ’C hőmérsékleten 14 éra hosszat reagáltattuk keverés közben (lásd a 3. példát). A reakció befejeződése után a kapott reakciőoldatot HPLC nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnak vetettük alá, hogy meghatározzuk a 7-fenilacetamído~3-[2-(4-metiltiazoi-5-il)viníH~3-cefem-4-karbon~ sav 4-metoxíbenzil-észter Z-izomerjének és E-izomerjének mennyiségi arányát az oldatban. A HPLC analízis a következők voltak:
Oszlop: YMC A-312; átmérő: 6 mm x magasság 150 mm, mobil fázis: 0,05 M foszfát pufferoldat - acetcnitril 1:1, detektálási fényhullámhossz: 274 nm.
Azt találtuk, hogy a Z~ízomer abszorpciós csúcsa alatti terület (Z) és az E-izomer abszorpciós csúcsa alatti terület (E), amelyet a kromatogramban mértünk, aránya 45,4:1. A Z- és az E-izomer autentikus mintáját más módon állítottuk elő, és ezen minták HPLC adatait állítottuk elő. Á kapott HPLC adatokat figyelembe véve megbecsültük a Z:E arány 45,1:1 arányát a (Z) és (E) terület arányaként, és azt találtuk, hogy a fenti reakcióoldatban lévő Z-izomer és E-izomer tömegaránya a fenti kísérletben 94,6:5,4. volt.
összehasonlításképpen a fenti kísérletet megismételtük azzal a különbséggel, hogy a reakció hőmérsékletét +25 + 2 °C-ra állítottuk a -20 ± 2 ÖC helyett. A kapott oldatot HPLC-vel meghatároztuk a fent leírt módon. A Z-izomer abszorpciós csúcsa alatti (Z) terület és az E-izomer abszorpciós csúcsa alatti (E) terület (Z:E) arányának az összehasonlító kísérletben így kapott kromatogramjáben mért számszerű adataiból kiszámítottuk, hogy az összehasonlító kísérletben kapott reakcióoldatban lévő E-izomer mennyisége lényegesen nagyobb volt, mint a Z-izomer mennyisége.
Bár ezek a kísérletek csak illusztráció célját szolgálják, a kísérleti eredmények alátámasztják, hogy a találmány szerinti eljárással jelentősen növelhető a Z-izomer mennyisége az E-izomerhez viszonyítva.
Amikor (IV) képletű 3~vinií~3~eefem~vegyül©tet állítottunk elő a találmány szerinti eljárással, akkor a visszamaradó amino védöcsoport és/vagy amino-karbonil védőosoport ismert módon távolítható ei. Amikor a védőcsoport-mentes terméket a fenti védőcsoport eltávolítás! reakcióból kapott oldatból visszanyerjük, akkor még lehetséges, hogy nagy tisztaságú Z-izomert kapjunk védőosoport-menfes termék formájában.
Tovább folytattuk kutatásainkat, és azt találtuk, hogy ha a találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az oldószer elegyhez meíiién-kloridoí vagy klórozott szénhidrogén oldószert használunk, és rövid szénláncü alkanolként n-propanolt alkalmazunk, és hogyha az (I) és (IH) képletű vegyüiet reakcióját az ilyen két oldószer elegyében 1:1 - 1:0,28 térfogatarány mellett és -10 ~ -30 eC-on végezzük, akkor lényegesen növelhető a (IV) képletű Z-izomer mennyisége a kapott oldatban az E-ízomerhez képest. Azt találtuk továbbá, hogy ha az így kapott
- 17 .<· * oldatot az alábbiakban utékezeljük a Z-izomer kinyerésére, akkor a kapott Z-izomer kristályok igán nagyfokú tisztaságot mutatnak, ás termelésük Igen magas.
A találmány szerint tehát igán nagy tisztaságú 7-N-szubsztituálatlan vagy szubsztítuált-amíno-3-[2-(4~szubsztítuáit vagy -szubsztituálatlan tiazol~5~il)vinil[-3-cafem-4-karbonsav vagy észter 2-ízomerjét állíthatjuk elő oly módon, hogy (I) általános képietü 7-R-szubsztituálatlan vagy szubsztituált amino-3-((trlszubsztítuélt föszföranllidén)metii]~3~cefem~4-karbonsavat vagy észterét reagáltatjuk, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy egyértékü amino védöcsoport, vagy R? jelentése <U) képietü 2-(2~N~védett vagy védeilen~aminotiazol~4-íi}“2~ -alkoxnmmoacetil-csöpoff, ahol Rs jelentése hidrogénatom vagy egyértékü amino védöcsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy Rs és Rs kétértékű amíno védőcsoportot jelent, és Ry jelentése 1 ~ 4 szénatomos alkilcsoport, ahol R2 hidrogénatom, vagy R? és R2 együtt kétértékű amino védőcsoportot képez, és R3 jelentése hidrogénatom, pivaloiloximetil-csoport vagy észterképző csoport, mint karboxil védőcsoport, és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil· vagy arilcsoport, vagy (Γ) áltaiános képietü vegyületet, ahol R\ R2, R3 és R4 jelentése a fenti, (NI) általános képietü 4-szubsztituált vagy -szubsztituált trlazol-ő-karbaldehiddel reagáltatunk, ahol R* jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetilcsoport vagy klőratom, metilén-klohdfeóí, kloroformbői vagy diklőr-etánbol és n-propanolbéi álló 1:1 - 1:0,28 térfogatarányü alegyében -10-30 cC-on, és az így kapott oldat (IVj képietü 7-14-•szubszthuéiatlan vagy szubsztituált amlno~3-(2-(4“Szubszthuált
- 18 vagy szubsztltuálatlan-tlazol-S-iH-vínilj-S-cefem-é-karbonsavat vagy észtert tartalmaz, ahol R\ R2, Rs és R8 jelentése a fenti, majd az oldatot vizes kálium-piroszulfit oldattal mossuk, az oldatot bepároljuk, és a kapott koncentrált oldathoz metanolt vagy butíl-acetátot vagy ezek elegyet adjuk a (IV) képietü vegyület Z~ -izomerjének kristályosítására.
A találmány szerint az (Ί) vagy (Γ) képietü kiindulási anyag és (Hl) képietü karbaldehid reakcióját ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a találmány szerinti első eljárásnál a megfelelő reakciót, Ezen kívül a találmány második aspektusa szerinti eljárásban a Z-izomer kristályokat úgy állíthatjuk elő, hogy a Z-ízomert metanolból vagy butil-aoetátből kristályosítjuk, amelyet a koncentrált oldathoz adagolunk, és az így kapott Z-izomer kristályok csak kis mennyiségű E-ízomert tartalmaznak, ily módon az így kapott Ζ-Izomer igen tiszta Z-izomer kristályok formájában állítható elő, és legtöbb esetben további tisztításra nincs is szükség,
A fentiekből világosan látható, hogy a találmány különösen hasznos 3-(2-szubszt5tuált-vínii}~cefalosporin antibiotikumok előállításánál, valamint az ilyen cefalosporin antibiotikumok szintéziséhez használt intermedierek előállításánál.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit nem korlátozó jelleggel illusztráljuk.
Az alábbi példákban vagy a (IV) képietü vegyület Z~ és E~ -ízomerjeít tartalmazó oldatot képezünk, vagy az egyéb oldatokat HPLC-vel analizálva megbecsüljük a Z- és E-izomerek egymáshoz viszonyított arányát. A HPLC meghatározáshoz használt »»*·
- 19 körülmények a fent megadottakkal azonosak, mégpedig a kővetkezőképpen;
Oszlop: YMC A-312; átmérő: 8 mm x magasság 150 mm, mobil fázis; 0,05 M foszfát pufferoldet - acetonitril 1:1, detektálási fényhullámhossz: 274 nm.
1. példa (a) 30 ml kloroformból és 30 ml vízből álló heterogén reakciőelegyben feloldunk 5 g 4-metoxibenzil-7-{4-ecetilaminobenzl· !idénimino)-3~klőrmetil~3~cefem~4~karboxilátot és 2,7 g trífeniifoszfint, valamint 1,5 g nátrium-jodidoi.
A kapott reakoiöelegyet 32 ± 1 °C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat reagáltatjuk keverés közben, A 4-metoxibenzit~7~{4~ -acefilaminobenzilidénimino}-3-trifeniSfoszfónium~metH~3~cefem-4-karboxílát-jodídot tartalmazó kloroformos fázist a kapott oldattól elválasztjuk,
A kloroformos fázist lehűtjük 3 ± 1 sC~ra, majd hozzáadunk 0,51 g nátríum-hidroxidot 30 ml vízben oldva hideg nátrium--hidroxid vizes oldat formájában. A kapott elegyet körülbelül 3 °C hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk, (b) A 4-metoxi-benzíl-7-(4-acetilamlnobenzílidénimíno}~3~ -[(trifenílfoszforanilidén)metiíj-3~cefem~4~karboxilátot tartalmazó így kapott kloroformos fázist elválasztjuk a kapott reakcióéidaltól, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformos fázisban lévő kloroform folyékony térfogatát szárítjuk, majd a kloroformos fázishoz megfelelő kloroform hozzáadásával a térfogatot 54 ml-re igazítjuk. A kapott 3-<trifenilföszforaníhdén5metil-oefem vegyület kloroformos oldatát -25 ± 2 °C-ra lehűtjük,
- 20 φ ♦ ** ♦ majd hozzáadunk 2,15 mi n-propanolt. A kloroform és az n~ -propanol elegye a kapott oldatban 1:04 térfogatarányú.
A kapott oldathoz 9,3 g 4-metíltiazol-5-karbaldehídet adunk, és a kapott reakeióelegyet keverés közben 14 óra hosszat reágáltatjuk -20 ± 2 ’X-ra hűtve az elegyet. A kapott reakcíóoldatet vizes kálium-piroszulfit oldattal és vizes nátríum-klond-oidattai jeges hűtés közben mossuk, majd bepároljuk. A kapott koncentrált oldatot metanollal elegyítjük, és így a cím szerinti vegyületet kikrístályosítjuk. 2,61 g kristályt kapunk, ami 43,8 % 4~ -meíoxíbenzn-T-^-acefií-aminobenzíiídénamínoj-S-^Hé-matil· ~hazöí-5-íí}viniíj“3~cefem~4~karboxííátnak felel meg. A kristályokat metilán-ktorid/aoetonitril elegyben feloldjuk, és a kapott oldatot a fenti körülmények között HPLC-vel analizáljuk. Megfigyeljük, hogy a Z-izomer abszorpciós csúcsa alatti terület és az E-ízomer abszorpciós csúcsa alatti terület aránya 32:3:1, AZ:E területi arány szám szerinti értékéből kiértékelve azt találjuk, hogy az E-izomer mennyisége a Z-ízomerjéhez képest igen alacsony.
A fenti vegyület 5H-NMR adatait az alábbiakban közöljük:
1H~NMR (CDCb): § 2,18 (3H, d, J « 7,0 Hz), 2,41 <3R, s),
2,24 (2H, d, 3 ~ 18,3 Hz); 3,43 (2H, d, 3 18,3 Hz); 3,78 (3H,
s), 5,10 (1H, d, 3 ~ 12,1 Hz); 5,15 (1H, d, 3 « 12,1 Hz); 5,23 (1H, d, 3 5,1 Hz); 5,41 <1H, d, 4 ~ 5,1 Hz); 6,30 (1H, d, 3 ~ 11,7 Hz); 8,54 (1H, d, 3 ~ 11,7 Hz); 6,97-7,82 (SH, m), 8,58 (ÍH, s); 8,78 (1H, s).
2x példa (a) Kiindulási anyagként 2,8 g 4~metoxíbenzíí~8~[{Z)~2-{2-intiíamínotíazöl-4-íí}-2-metoxiiminoaceíamído)~3~kíörmeíH~S~ca~
- 21 fem-4-karboxííátöt használunk. A vegyületet trifenil-foszfinnaí és nátrium-jodiddal reagáitatjuk az 1 (a) példában leírt módon. A kapott reakció termékét az 1 (a) példa szerinti hideg vizes nátrium-bidroxíd-oldattal kezeljük.
(b) 4~metoxíbenzh-7-[(Z)-2-(2-trlthaminotíazol~4-ií)“2-me'ioxMmínoaeetamidoj-3~[{trífeníífaszforanilidén)metilj-3~cefem-4~ -karboxilátot tartalmazó kloroformos fázist kapunk. Ezt követően ezt a 3-CtrifeniÍföszföraníiídén}metií~3~cefem~vegyületet 4-metil~ tiazol-5-karbaldebiddel reagáitatjuk kloroform és n-propanol 1:0,4 térfogatarányú elegyében -20 ± 2 ÖC hómérsékleten 14 óra hosszat az 1 (b) példában leírt módon.
Ily módon 2,3 g (80,8 %) 4-η?οΙοχίόοηζίΙ-7-((Ζ)~2-(2-ίΓΐ1ίίamínGtíazo{~4»í!}~2~meíoxiiminoacetamidoj-3-[2-<4~metiltiazoi~5-í!)yínilj-3-cefem-4~karboxílátoi kapunk. A kapott terméket a fenti módon HPLC kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá. A HPLC analízis eredménye szerint a Z-izomer abszorpciós csúcsa alatti terűiét aránya az E-ízomer abszorpciós csúcsa alatti területhez viszonyítva a kromatogramban 21,3:1.
(CQCh): δ 2,42 (SH, s), 2,24 (1H, d, J = 18,7 Hz); 3,48 (1H, d, J * 18,7 Hz); 3,80 (3H, s), 4,07 (3H, s), 5,09 (1H, d, J = 12,0 Hz); 5,13 <1H, d, J = 12,0 Hz); 5,98 (1H, m), 8,29 (1H, d, J- 11,7 Hz); 8,59 (1H, d, J * 11,7 Hz); 6,81 ~ 7,71 (19H, rn), 8,58 (1H, s).
3. példa
Kiindulási anyagként 10,5 g 4-metoxíbenzil~6-fenilacetamído~3kíármetíí-3~cefem~4-karboxílátöt használunk, A cefem~ve~ gyulaiét a reagensekkel reagáitatjuk, és a termékeket utókezeljük az 1(a) és 1 (b) példában leírt módon. 10,2 g kristályt < φ» ♦ *
kapunk 90,9 %-os hozammal. A termék 4~ϊ·ποίοχί0οηζΙί~7-ίοηΗηο©ΐ8Γηί0ο~3-(2~(4«·η)©ΐΗ4ί3ΖθΗ5~Η)νίηΠρ3-οβίοηι~4-ΗηΓ0οχΐΙόΙ.
A terméket HPLC-vel analizáljuk a fant! körülmények között. Azt találtuk, hogy a Z-izomer abszorpciós csúcsa alatti terület és az E-izomer abszorpciós csúcsa alatti terület egymáshoz viszonyított aranya a kromatogramban 45,4:1. A szám szerinti értékből kiindulva a Z-izomer és az E~izomer tömegaránya 17,4:1, amely megfelel szám szerinti átalakítással 94,5:5,4 aránynak. Azt láthatjuk tehát, hogy a termékben igen kicsi az E~ -Izomer aránya a Z-izomer arányához viszonyítva.
1H~HMR (CDCU): S 2,40 (3H, s), 3,21 (1H, d, 3 = 18 Hz); 3,46 (1 H, d, 3 ~ 18 Hz); 3,76 (2H, d, 3 « 3,5 Hz); 3,81 (3H, s), 5,08 (1H, d, 3 ~5 Hz); 5,07 (1H, d, 3 «5 Hz); 5,15 f1H, d, 3 = 12 Hz); 5,88 (1H, dd, 3 5 Hz és 9 Hz), 8,30 (1H, d, 3 = 12 Hz),
6,658 (1H, d, 3 “ 12 Hz), 8,80 (1H, s).
4. példa
Kiindulási anyagként 2,8 g t~butíí~7~fenííacefamido~3~brőmmetil-S-cefem-é-karboxilátof használunk. A cefem-vegyületet a reagensekkel reagáltatva és a terméket utókezelve az 1(a) és 1(b) példa szerint járunk el. 0,54 g (54,3 %) t-butil-7-íeniíacetamido-3-[2-{4-metíítiazol~5~il)vínil]-3-cefem~4-karböX!~ lát kristályokét kapunk.
Az így kapott terméket HPLC-vel analizáljuk a fent leírt körülmények között. Azt az eredményt kapjuk, hogy a Z-ízomer abszorpció csúcsa alatti terület és az E-izomer abszorpciós csúcsa alatti terület aránya a kromatogramban 29,4:1. Ebből a szám szerinti értékből a Z-izomer és E-izomer tömegaránya a termékben számítás szerint 11,5:1, ameíy arány megfelel szám
Φ * X Φ * ♦ φ< φ ο <5 φ φ * * « 2:0 · ♦· szerint? átalakítással 92:8-nak. Ebből látható, hogy a termékben az E-izomer aránya rendkívül kicsi a Z-ízomerrel összevetve.
1H~NMR (CDCb): δ 1,35 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,18 (1H, d, j - 18,3 Hz); 3,44 (1H, d, J ~ 18,3 Hz); 3,65 (2H, d, J ~ 2,6 Hz); 5,05 (2H, d, 4 * 4,8 Hz); 5,87 (1H, m), 8,29 (1H, d, J ~ 1,17 Hz); 8,61 (1H, d, J ~ 1,17 Hz); 7,28-7,71 (5H, m), 8,81 (1H, s).
5, példa (a) 1,1 g 4~meiGxibenzn~7-aminö-3-klőrmetH-3-cefem~4“karboxilátot, 0,55 g triíenilfoszfsnt és 0,32 g nátríum-jodídot 6,5 ml kloroformból és 6,5 ml vízből álló heterogén reakclóelegyben feloldunk. A kapott eíegyet 32 ± 1 °C hőmérsékleten 2 órát reagáltatjuk. A kapott terméket tartalmazó kloroformos fázist a keletkező oldatból kiválasztjuk. Hűtés után az így elválasztott kloroformos fázist lehűtjük 3 ± 1 ’C-ra, hozzáadunk a lehűtött kloroformos fázishoz 8,6 ml vízben oldott 0,17 g nátrium-hidroxídot tartalmazó vizes nátrium-hidroxid-oldatot, amellyel a további reakciót 3 ± 1 eC hőmérsékleten 1 óra 15 percig folytatjuk.
(b) 4-Μο(οχ^οηζίΙ-7-ο?·ηίηθ“3-ί{1πίοηΙίίθ3ζΙ2κοηί!Ιόόη}Γηο1?ί]-3~cefem-4-karboxHátot tartalmazó kloroformos fázist választunk ki az oldatból. A kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd hozzáadunk kloroformot, hogy a kloroformos fázisban jelenlévő kloroform folyadék térfogatát 12 mi-re állítsuk be. A kapott oldatot lehűtjük 25 ± 2 eC~ra( maid hozzáadunk 4,8 ml n-propanoll és 1,9 g 4-metlltiazol-5-karbaldehídet. Az kloroform és az n-propanol keverési aránya s kapott reakcíóelegyben 1:0,38 térfogatarány. A reakcióelegyet -20±2 °C~ra lehűtjük, és -2Ö±2 eC-on keverés közben reagáltafjuk.
- 24 ~ <6 ’♦*’ i
A reakció befejezése után a kapott oldatot jeges hűtés közben vizes kéh’um-piroszulfit oldattal mossuk, majd T Grígnard-reagenssel 22 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatjuk, miután hozzáadtunk 6,7 ml 0,67 g T Grignard-reagenst tartalmazó etanolos oldatot. A kapott oldatot vizes nátrlum-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk, kristályosítjuk butil-acetát hozzáadásával, így 0,50 g (56 %) 4~metöxíbenzíl-7~amino~3~[2-(á-metíltiazoi-S-iljviniH-S-cefem-é-karboxilát kristályokat kapunk.
A terméket HRLC-vel analizáljuk a fent említett körülmények között. Azt találtuk, hogy a Z-izomer abszorpciós csúcsa alatti terület és az E-ízomer abszorpciós csúcsa alatti terület aránya a kapott kromatogramban 31,9:1. Ebből a szám szerinti értékből kiszámítottuk a termékben lévő Z-izomer és E-ízomer tömegarányát, ez 13,3:1, és ez az arány 93:7 szám szerű átalakulásnak felel meg. Ebből látható, hogy az E-izomer aránya a termékben rendkívül kicsi a Z-izomerrel összevetve.
Ή-NMR (DMSO-ds): δ 2,43 (3H, s), 2,64 (2H, s), 3,79 (3H, s), 5,15 (2H, d, 3 ~ 4,3 Hz); 5,22 (2H, d, 3 = 5,1 Hz); 5,32 (2H, d, 3 = 5,1 Hz); 6,58 (1H, d, 3 12,1 Hz), 6,80 (1H, d, 3 = 12,1
Hz), 9,59 (1H, s).
8-25. példa (a) 6 g 4-metoxíbenzil~?-fenílacetamído-3~klőrmetil-3~ce~ fem~4~karboxílátof, 3,4 g trífenllfoszfint és 1,94 g nátrium-jodídót feloldunk 36 mi 1. táblázat szerinti klórozott szénhidrogén és 36 ml víz ©legyéből álló heterogén reakcíókozegben. A kapott elegyet 32 ± 1 X hőmérsékleten 1,5 óra hosszat reagáltatjuk. A kiindulási anyag eítünése után a szerves fázist kíváX# « ♦ *
£* χ * * * ~ * *** »♦ * íasztjuk az oldatból, majd lehűtjük 3 ± 1 C-ra. Ezután 38 ml vízben oldott 0,84 g nátríum-hídroxidot tartalmazó hideg vizes náirium-hidroxid-oldatot adunk a lehűtött szarvas fázishoz, majd tovább reagáltatjok 3 ± 1 *C hőmérsékleten 30 percig.
(b) A kiindulási anyag eltűnéséről valő meggyőződés után a é-metoxibenzíl^-feníl-acetamido-B-jítrifenilfoszföfaníiídén)meti0-3-cefem~4-karboxilátot tartalmazó szerves fázist elválasztjuk a kapott oldatból, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított szerves fázist az 1. táblázat szerinti hőmérsékletre hűljük.
Hűtés után a szerves fázist az 1, táblázat szerinti alkanol oldószerrel elegyítjük úgy, hogy a hozzáadott aikanolt és a klórozott szénhidrogént az 1, táblázat szerinti térfogatarányban adjuk az elegyhez. Ezen kívül 11,8 g 4-metil~tíazol-5-kafbaldehídet adunk a szerves fázishoz. A kapott elegyet az 1. táblázat szerinti reakcíáhőmérsákleten 14 óra hosszat reagáltatok. A reakció befejeződése után az így kapott oldatot HPLC analízisnek vetjük alá abból a célból, hogy megállapítsuk a 4-metoxibenzll-7’'fenllacetamido-3-í2-{4-mefiitlazol-5-il)vlnin-3-cefem-4-karboxilát Z- és E-izomerjének arányét a reakció oldatban, A HPLC analízissel történő meghatározáshoz ugyanolyan körülményeket alkalmazunk, mint fent,
A használt reakciókörülményeket ás a 8-25. példa kísérleti eredményeit az 1(a) táblázat mutatja. A táblázatban BtOH butanol, PrGH propánéi, MeöH metanol.
1-2» összehasonlító példák
ΤπίοηϋίοδζίοΓοηί^όη-ηιοΙΗ-οοίοηι vegyületet 4-metiiliazof-5-karbaldehiddel reagáltatunk, ahogy a 8-25. példában szoba- 26 ~ hőmérsékleten (25 ± 2 *C~on) a 6-25, példának megfelelően. A reakció befejeződése után az oldatban a Z~ és E-izomer arányát HPLC analízissel hasonlóan mérjük.
Az 1-2. összehasonlító példák eredményeit az 1(b) táblázat mutatja be. Az i(b> táblázat világosan mutatja, hogy a termékben a Z- és E-ízomer aránya nagyban különbözik attól függően, hogy milyen az oldószer elegy és a reakció hőmérséklete. Ha a reakciót -20 ± 2 °C~on hajtjuk végre, a Z-izomer és E-izomer területi aránya a HPLC abszorpciós csúcsa alatt olyan értékeket érhet el, hogy a Z-izomer területe 20-szor nagyobb, néha 30-szor nagyobb vagy még nagyobb, mint az E-ízomeré. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással a Z-izomer szelektíven állítható elő.
X X ♦ * * ♦♦ * * ♦ « * ♦
~ 27 « *
1<a>táblázat
| Példa száma | Oldószer keverési térfogatarány | Reakció- hőmérséklet co | A mkelő oldat HPLC krwnatogramjában a X-izomer abszorpciós csőcsa alatt) területének ará- nya az Edzőmet abszorpciós csúcsa alatti területhez | |
| } 6 | CH2Clj~BtOH | (1:3} | 4-3^2^ | 14.8:1 |
| 7 | CKíCIj-BtOH | (1:1) | +3r±2r | 16.9:1 |
| 8 | CH3.Cl.2~ XsoPröH | {1:1) | 17.5:1 | |
| 9 | CH2Cl2~n-PrOH | (1:1) | +3*c±2T: | 17.9:1 |
| 10 | CHjClp-n-PrOH | (2:1) | +3rx2r | 19.9:1 |
| 11 | CH2Clí~nPrOH | (4sl) | Φ3υ±2Τ; | 18.7:1 |
| 12 | CHaClí- t~BuOH | (4:1) | + 3Γ±2Ό | 16.9:1 |
| 13 | CHaCl2“BtOH | (2:1) | ~20X2 | 19.9:1 |
| 14 | CHíCXj-n-PrOH | (3:2) | .....20X2 | 19.2:1 |
| IS | ClCHjCHjCl-a-PrOHU: 1) | ~20X2 | 16.2:1 | |
| , 16 | CH2Cl3.~n~P.rOH | (7:2) | — 20X2 | 20.2:1 |
| : 1? | CHjCX2~n~PrOH | (3:1) | “20X2 | '21.6:1 |
| 18 | CHjCXj-n-PröH | (2:1) | “20X2 | 23.5:1 |
| 19 | CH2CX2—t-BuOH | (2:1) | ~20X2 | 25.8:1 |
| 20 | CHjCl^—n-PrOH | (5:2) | — 20X2 | 28.8:1 |
| 21 | CHCX3~n~PrOH | (2:1) | ~ 20X2 | 25.0:1 |
| 22 | CHCX3~ n-PrOH | (5:2) | — 20X2 | 31.0:1 |
| 23 | CHCXj-n-PrOH | (3:1) | -20X2 | 29.8:1 |
| 24 | CHCl3~n-PrOH | (7:2) | ~20X2 | 26.8:1 |
| 25 | CHClj—n~PrOH | (4:1) | “20X2 | 27.0:1 |
1(b> táblásat
| Összehasonlító | Oldószer keverési tédogatarány | Reakció- j (Z:B) |
| példa | hőmérséklet | | |
| száma | (X) I |
ÍCHjClj-HaOH iCH2Cl2”8tOH {1:8}
25r±2r
25χ:±2υ
4.2:1
8.0:1
3} *>
«ί * * *
- 28 Ipari alkalmazhatóság
Fentiekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárás során, amikor 3~(2~szubsztítuált-vínil)~cefem~vegyüíetet kell előállítani a Wittig-reakcíóvai, akkor a oefem-vegyület Z-izomerjét jelentősen nagyobb arányban lehet előállítani, mint az E-ízomert azaz előnyösen és jobb termeléssel. A találmány szerinti eljárást könnyen és hatékonyan hajthatjuk végre. Az eljárással kapott célvegyület csak igen kis mennyiségű E-izomert tartalmaz a kívánt Z-ízomer tartalommal összevetve A találmány szerinti eljárásokkal 3~(Z}“(2~szubsztituált-vínil)-cefalosporin antibiotikum állítható elő, amely kiváló antíbakteriális szer, vagy pedig intermedierként használható az antibiotikum szintéziséhez.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (IV) általános képletö 7~N~szubsziítuálatlan vagy szubsztiíuélt-aminö-3-[2-C4~szubsztituált vagy szubsztituálatlan-íiazol-S-iljvínilj-S-cefem-é-karbonsav vagy észtere szelektív előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy egyértékö amino védőcsoport, vagy R1 jelentése (II) képletű 2-{2-N-védett vagy védetlen-aminQhazol“4~H)-2-alkoxíimínGacetil-csoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom vagy egyértékö amino védőosoport, és Rs jelentése hidrogénatom vagy Rs és Rs együtt kétértékű amino védőcsoportot képez, és R7 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, és ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 együtt kétértékű amino védőesoportot képez, és R3 jelentése hidrogénatom, pivaloiioximetll-csoport vagy észterképző csoportként például karboxíl védőcsoport, és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkíl-, trifluor-metil-osoport vagy klöratom, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű 7-N-szubsztítuálatlan vagy szubszfituált~amíno-3~[(trí~ szubszltuált foszforenÍHdén)metil]-3-cefem-4~karbönsavat vagy észterét, ahol R\ R2 és R3 jelentése a fenti és R4 jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy arílcsoport, vagy egy (Γ) általános képletö vegyüietet, ahol R\ R2, R3 és R4 jelentése a fenti, (111) általános képletö 4-szubsztituált vagy szubsztituálatlan-tiazol-5-karbaldehiddel - ahol R8 jelentése a fenti - reagáltatunk egy vagy több klórozott szénhidrogénből és egy vagy több rövid széniáncú alkanoiból állé oldószer elegyben, ahol ez oldószerek térfogataránya 1:3 - 1:0,25 +5 - 50 öC-on.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (I) és (hl) általános képletű vegyüietet ö « -50 öC-on reagáltatjuk.„ * ** fi* ♦ *- 30 *4
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ez oldószer elegy, amely klórozott szénhidrogénből és rövid szénláncű alkanolből áll, térfogeteránye 1:1 - 1:0,28, előnyösen 1:0,5 - 1:0,4, és ahol az (!) képletű vegyületet és a (111) képletű vegyületet -10- -30 °C-on, előnyösen -18- -23 °C-on reagáltatjuk egymással.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klórozott szénhidrogénként monoklór-, diklór- vagy triklór-(1-2 szénatomos alkánjt-, előnyösen metílén-kloridot, kloroformot vagy diklóretánt használunk, vagy ezen kettő vagy több oldószer elegyét alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, bogy rövid szénláncű alkanolként 1 - 8 szénatomos alkanolt, előnyösen metanolt, etanolt, n-propanolt, ízopropanolt, n-butanolt vagy t-butanolt vagy ezen kettő vagy több oldószer elegyét használjuk.8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kloroform vagy metilén-klorid és n-propanol 1:0,25 - 1:0,4 térfogaterányú elegyében végezzük -18 ’C - -23 °C hőmérsékleten.
- 7, Eljárás nagy tisztaságú (IV) képletű 7-N-szubsztituáíatlan vagy szubsztituált-amino-3-(2-(4~szubsztituált vagy szubsztituáiatlan-tiazol-5-í})viniii~3-cefem-4-karbonsav vagy észtere Z-izomerjének előállítására, ahol R’ jelentése hidrogénatom vagy egyértékű amino védöcsoport, vagy R1 jelentése (II) képletű 2-(2-N-védett vagy védetlen aminofiazol-4-íl)-2-δΙΚοχϋιΤΗηοδοβΗί-οΒοροΓΐ, ahol Rs jelentése hidrogénatom vagy egyértékű amino védöcsoport, és Rs jelentése hidrogénatom vagy Rs és Rs együtt kétértékű amino védőcsoportot képez, és R7 jelentése 1 - 4 szénatomos aikilcsoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy Rí és R2 együtt kétértékű amino védőcső31 portot képez, és R3 jelentése hidrogénatom, piveloiloximetH-csoport vagy karboxil védőcsoporfkónt észterképző csoport, és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkil·, trifluor-metil-osoport vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű 7-N-szuhsztítuálailan vagy szubsztítuáít-amíno~3-((friszubszi(uátt foszforanílídén)metH)~3-cefem-4-karbonsavat vagy észterét, ahol R\ R2 és R3 jelentése a fenti és R4 jelentése 1 - δ szénatomos aikilcsoport vagy arilcsoport, vagy egy (Γ) általános képletű vegyüietet, ahol R\ R2, Rs és R4 jelentése a fenti, (Hl) általános képletű 4-szubsztituáit vagy βζοό$ζ1Ηί^Ι§ΗΒη~ίίοζοΙ~δ~ΗοΗ^ΙόοΗΙό~ dél - ahol Rs jelentése a fenti - reagáitatunk meWén-klorid, kloroform vagy diklórmefán n-propanollsl készített 1:1-1:0,28 térfogatarányú elegyében -10 - -30 eC~on, és így a (IV) képletű 7-N-szubsztituálatian vagy szubsztituáit amino-3-[2~<4~ -szubsztituáit vagy 8ζυό3ζΗΙυέΐ8ΐΐ3η»Η«ίΖθί-5-ΙΙ}«νΙηΗ1~3»ο@ίβ?η-4-karbonsav vagy észtere Z-ízomerjét tartalmazó reakció oldatot kapunk, amelyet vizes kálium-piroszulfít oldattal mosunk, az oldatot bepároljuk, és a kapott koncentrált oldathoz metanolt vagy butil-acetátof vagy ezek elegyét adjuk, és így a (IV) képletű vegyüíet Z-izomerjét kristályosítjuk az oldatból.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16694897 | 1997-06-24 | ||
| PCT/JP1998/002820 WO1998058932A1 (fr) | 1997-06-24 | 1998-06-24 | Procede pour l'elaboration selective de z-isomeres de 3-(vinyl substitue en 2) cephalosporines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002458A2 HUP0002458A2 (hu) | 2001-02-28 |
| HUP0002458A3 HUP0002458A3 (en) | 2001-04-28 |
| HU228767B1 true HU228767B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=15840609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002458A HU228767B1 (en) | 1997-06-24 | 1998-06-24 | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288223B1 (hu) |
| EP (1) | EP1016665B1 (hu) |
| JP (1) | JP3713282B2 (hu) |
| KR (1) | KR100515273B1 (hu) |
| CN (1) | CN1107679C (hu) |
| AT (1) | ATE221890T1 (hu) |
| AU (1) | AU731265B2 (hu) |
| BR (1) | BR9810313B1 (hu) |
| CA (1) | CA2294178C (hu) |
| CZ (1) | CZ295599B6 (hu) |
| DE (1) | DE69807093T2 (hu) |
| EA (1) | EA002449B1 (hu) |
| ES (1) | ES2182330T3 (hu) |
| HU (1) | HU228767B1 (hu) |
| ID (1) | ID24210A (hu) |
| IL (1) | IL133681A (hu) |
| NZ (1) | NZ502234A (hu) |
| PL (1) | PL193367B1 (hu) |
| PT (1) | PT1016665E (hu) |
| RO (1) | RO120261B1 (hu) |
| SK (1) | SK283525B6 (hu) |
| TR (1) | TR200000310T2 (hu) |
| UA (1) | UA55463C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998058932A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4157177B2 (ja) * | 1997-06-04 | 2008-09-24 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造法 |
| US7459550B2 (en) | 2003-07-04 | 2008-12-02 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of Cefditoren |
| WO2005016936A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| WO2005100367A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Intermediates useful in the synthesis of 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins |
| WO2005100369A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Depletion of e-isomers in preparation of z-enriched 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins |
| JP4064948B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-03-19 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物及び製造方法 |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| TW200619222A (en) * | 2004-09-02 | 2006-06-16 | Rohm & Haas Elect Mat | Method for making organometallic compounds |
| JP2006096679A (ja) * | 2004-09-28 | 2006-04-13 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン化合物の製造方法 |
| CN101665499A (zh) * | 2008-09-01 | 2010-03-10 | 日本化学工业株式会社 | 头孢烯化合物的制造方法 |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN105622636B (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-25 | 河南理工大学 | 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 |
| CN113480491B (zh) * | 2021-09-08 | 2022-05-06 | 山东昌邑四方医药化工有限公司 | 一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6219593A (ja) * | 1985-07-18 | 1987-01-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフエム化合物 |
| IE58487B1 (en) * | 1984-09-07 | 1993-09-22 | Kaisha Maiji Seika | New cephalosporin compounds and the production thereof |
| JPH03128382A (ja) * | 1989-07-18 | 1991-05-31 | Eisai Co Ltd | チアゾリルアセトアミドセフェム系化合物 |
| JPH06219593A (ja) * | 1993-01-21 | 1994-08-09 | Oki Electric Ind Co Ltd | 電子写真記録装置 |
| JP3128382B2 (ja) | 1993-03-11 | 2001-01-29 | 旭 中野 | 鉄道車両運行支援表示装置 |
| ATE198892T1 (de) * | 1993-11-17 | 2001-02-15 | Biochemie Gmbh | Trennung von cephalosporinisomeren |
| JPH0867684A (ja) * | 1994-08-31 | 1996-03-12 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 |
-
1998
- 1998-06-24 CN CN98807781A patent/CN1107679C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 UA UA2000010366A patent/UA55463C2/uk unknown
- 1998-06-24 HU HU0002458A patent/HU228767B1/hu unknown
- 1998-06-24 PT PT98929666T patent/PT1016665E/pt unknown
- 1998-06-24 IL IL13368198A patent/IL133681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 SK SK1857-99A patent/SK283525B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 AU AU79331/98A patent/AU731265B2/en not_active Ceased
- 1998-06-24 ES ES98929666T patent/ES2182330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 AT AT98929666T patent/ATE221890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 KR KR10-1999-7012110A patent/KR100515273B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 PL PL339361A patent/PL193367B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 ID IDW991680A patent/ID24210A/id unknown
- 1998-06-24 BR BRPI9810313-0A patent/BR9810313B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 JP JP50417799A patent/JP3713282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 EP EP98929666A patent/EP1016665B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 EA EA200000065A patent/EA002449B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 US US09/446,380 patent/US6288223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 RO RO99-01373A patent/RO120261B1/ro unknown
- 1998-06-24 CA CA002294178A patent/CA2294178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 TR TR2000/00310T patent/TR200000310T2/xx unknown
- 1998-06-24 CZ CZ19994718A patent/CZ295599B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 NZ NZ502234A patent/NZ502234A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 DE DE69807093T patent/DE69807093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-24 WO PCT/JP1998/002820 patent/WO1998058932A1/ja active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228767B1 (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
| JPH0656846A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH0246588B2 (hu) | ||
| HU184882B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| JP3121903B2 (ja) | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 | |
| BG61163B1 (bg) | Метод за получаване на цефалоспоринов антибиотикпри използване на син-изомер на тиазолилов междинен продукт | |
| JPH0686459B2 (ja) | ３―置換チオ―３―セフエム化合物の製造法 | |
| KR920005817B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| MXPA00000027A (en) | Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins | |
| JP3041309B2 (ja) | ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体 | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| JP2002234893A (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法 | |
| JPH10168071A (ja) | ２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0662635B2 (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| JPH08245637A (ja) | セフェム誘導体の製造法及びその新規中間体 | |
| JPH0753564A (ja) | セファロスポラン酸誘導体の製法 | |
| KR19990080559A (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| JPH0742292B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| HU207329B (hu) | Eljárás új cefem-származékok előállítására | |
| JPH0753736B2 (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| JPS6126549B2 (hu) | ||
| PL178361B1 (pl) | Sposób wytwarzania pentahydrafu ceftazydymu | |
| NL8901110A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim. | |
| JPH0625187B2 (ja) | チアジアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD., JP Free format text: FORMER OWNER(S): MEIJI SEIKA KAISHA LTD., JP |