SK283525B6 - Spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovaný-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)-vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej - Google Patents

Spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovaný-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)-vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej Download PDF

Info

Publication number
SK283525B6
SK283525B6 SK1857-99A SK185799A SK283525B6 SK 283525 B6 SK283525 B6 SK 283525B6 SK 185799 A SK185799 A SK 185799A SK 283525 B6 SK283525 B6 SK 283525B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
isomer
formula
substituted
amino
reaction
Prior art date
Application number
SK1857-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK185799A3 (en
Inventor
Yumiko Okada
Masamichi Sukegawa
Tatsuo Watanabe
Hiroyuki Iwasawa
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha, Ltd. filed Critical Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Publication of SK185799A3 publication Critical patent/SK185799A3/sk
Publication of SK283525B6 publication Critical patent/SK283525B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[2-(4- substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4- karboxylovej alebo jej esteru všeobecného vzorca (IV), ktorého substituenty sú určené v patentových nárokoch, pričom sa na kyselinu 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3- [(trisubstituovaný-fosforanylidén)-metyl]-3-cefem-4-karboxylovú alebo na jej ester všeobecného vzorca (I), ktorého substituenty sú určené v patentových nárokoch, pôsobí 4-substituovaným alebo nesubstituovaným-tiazol-5-karbaldehydom v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom zo zmesi jedného alebo viacerých chlórovaných uhľovodíkových rozpúšťadiel s jedným alebo viacerými alkanolmi s 1 až 6 atómami uhlíka, pri nízkej teplote +5 °C alebo pri nižšej. V súlade so spôsobmi podľa tohto vynálezu je možné značne potlačiť výrobu E-izoméru zlúčeniny (IV), ktorá má nižšiu antibakteriálnu aktivitu ako Z-izomér. Navyše je možné efektívne a jednoduchým spôsobom vyrobiť Z-izomér s vysokou čistotou.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového spôsobu selektívnej výroby s vysokým výťažkom Z-izoméru (cis-izoméru) cefalosporínového antibiotika, ktoré má 2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinylovú skupinu ako 3-substituent, alebo Z-izoméru (cis-izoméru) kyseliny 7-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo ich chránených derivátov, ktoré sú použiteľné ako medziprodukty na syntézu uvedených cefalosporínových antibiotík. Tento vynález sa týka aj nového spôsobu účinnej a jednoduchej výroby veľmi čistého Z-izoméru (cis-izoméru) kyseliny 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetamido]-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo kyseliny 7-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo ich chránených derivátov.
Doterajší stav techniky
V opisoch japonského patentu, č. zverejnenia Hei 3-64503 (japonský patent č. 1698887), US patentu č. 4 839 350 alebo európskeho patentu č. 0175610 je nárokovaná kyselina 7-[2-metoxyimino-2-(2-amino-tiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomér, cis-izomér), ktorá je vyjadrená nasledujúcim vzorcom (A)
Táto zlúčenina je vynikajúcim cefalosporínovým antibiotikom, ktoré sa nazýva „ceľditorén“. Vynikajúcu antibakteriálnu účinnosť cefditorénu proti gram-negatívnym baktériám je možné prisúdiť skutočnosti, že cefditorénová zlúčenina má Z-konfiguráciu takú, aby cefémový kruh a 4-metyltiazol-5-yl skupina cefditorénu boli spojené v ciskonfigurácií proti dvojitej väzbe medzi uhlíkmi 3-vinylovej skupiny molekuly cefditorénu.
Pivaloyloxymetylester kyseliny 7-[2-metoxyimino-2-(2-amino-tiazol-4-yl)acet-amido]-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej (syn-izomér, cis-izomér), ktorý je odvodený esterifikáciou 4-karboxylovej skupiny uvedenej cefditorénovej zlúčeniny pivaloyloxymetylovou skupinou, je vyjadrený nasledujúcim vzorcom (B)
I COOCHjOCCtCHJs ch3 [| výrobu týchto antibiotík je známy spôsob používajúci Wittigovu reakciu. Takýto spôsob prípravy 3-(2-substituovanývinyl)-cefalosporínových antibiotík alebo medziproduktov na ich syntézu, ktorý využíva Wittigovu reakciu, je nárokovaný, napríklad, v japonskej prihláške vynálezu, prvé zverejnenie KOKAI Hei-3-264590 alebo v korešpondujúcom US patente č. 5 233 035 alebo v európskej zverejnenej prihláške vynálezu č. 0175610A2; „Joumal of Antibiotics“ XLIII, č. 8, strany 1047 - 1050 (1990), „Chem. Pharm. Bull.“ zv. 39, č. 9, strany 2433 - 2436 (1991), a v opisoch medzinárodného zverejnenia č. WO95/09171 (zverejnené 6. apríla 1995) PCT prihlášky č. PCT/JP94/01618 alebo korešpondujúcej európskej prihlášky vynálezu, č. zverejnenia 0734965A1. Výsledkom uskutočnenia Wittigovho reakčného kroku v súlade so spôsobmi podľa doterajšieho stavu techniky, bol reakčný produkt vždy vo forme zmesi Z-izoméru a E-izoméru vyrobenej zlúčeniny.
Napríklad v uvedených „Joumal of Antibiotics“ XLIII, č. 8, strany 1047 - 1050 a „Chem. Pharm. Bull.“ zv. 39, č. 9, strany 2433 - 2436 je opísaný spôsob prípravy takéhoto 4-metoxybenzylesteru kyseliny 7-p-fenylacetamido-3-(2-(4-metyl-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej, ktorý môže byť použitý na syntézu uvedenej kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyimino-acetamido]-3-(Z)-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl-3-cefem-4-karboxylovej. Podľa tohto spôsobu sa uskutočňujú kroky, v ktorých sa pôsobí na p-metoxybenzylester kyseliny 7-3-fenylacetamido-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylovej jodidom sodným v acetóne, aby vznikol zodpovedajúci 3-jódmetylový derivát; na tento derivát sa pôsobí trifenylfosforitanom, aby sa vytvoril zodpovedajúci trifenylfosfóniumjodidový derivát; a reagovanie tohto trifenylfosfóniumjodidového derivátu s 5-formyl-4-metyltiazolom Wittigovou reakciou pri laboratórnej teplote v heterogénnom reakčnom médiu, ktoré obsahuje dichlórmetán (tzn. v metylénchloride) a vodu, v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, čím sa vytvára 4-metoxybenzylester kyseliny 7-P-fenylacetamido-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej.
Uvedený spôsob je možné vyjadriť nasledujúcou reakčnou schémou:
NaHCOj
Je to prekurzor známy pod všeobecným názvom „cefditorén pivoxil“ (pozri „Merck Index“ 12. vydanie, strana 317). V prípadoch 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínových antibiotík je všeobecne známe, že Z-izomér (cis-izomér) je lepší ako E-izomér (trans-izomér) z hľadiska rôznych vlastností antibiotík.
Uvedené 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínové antibiotiká vrátane cefditorénu alebo medziprodukty použiteľné na syntézu uvedených antibiotík je možné pripraviť rôznymi spôsobmi. Ako jeden zo spôsobov dostupných na
/=N
SyA-CHj ® CHO
V uvedenom spôsobe je ako medziprodukt vyrábaný 4-metoxybenzylester kyseliny 7-f3-fénylacetamido-3-[(trifenylfosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovej uvedeného vzorca (F), ktorý' potom reaguje s 5-formyl-4-metyltiazolom Wittigovou reakciou, čím vzniká 4-mctoxybenzylester kyseliny 7-p-fcnylacetamido-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej vzorca (H). V uvedenej literatúre je opísané, že reakčný produkt vzorca (H) sa získal vo forme zmesi Z-izoméru (cis-izoméru) a E-izoméru (trans-izoméru) vzorca (H) v pomere zmesi 4,7 : 1.
V uvedenej literatúre, v „Joumal of Antibiotics“ je opísané, že je ťažké v zmesi Z-izoméru a E-izoméru zlúčeniny vzorca (H) navzájom odizolovať izoméry, aj keď sa použije stĺpcová chromatografická technika. Táto literatúra potom ďalej opisuje, že Z-izomér cieľového produktu je možné izolovať len uskutočnením spôsobu zahŕňajúceho odstraňovanie 7-fenylacetylovej skupiny zo zlúčeniny vzorca (H) technikou odstraňovania ochrannej skupiny, kondenzovaním 7-polohy produktu, z ktorého bola odstránená ochranná skupina, s kyselinou 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoxyimino-octovou podrobením sa výsledného produktu kondenzácie reakcie odstraňovania ochrannej skupiny, a potom podrobenie sa výsledného produktu, zbaveného ochrannej skupiny, stĺpcovej chromatografii s neiónovou poróznou živicou, a ďalšie podrobenie sa takto puriflkovaného výsledného produktu frakcionačnej kryštalizácii. Takže výťažok požadovaného Z-izoméru, ktorý bol nakoniec získaný, bol nevyhnutne v značnom rozsahu nízky.
Navyše v opise japonskej prihlášky vynálezu, prvé zverejnenie KOKAI Hei-7-188250 alebo v korešpondujúcom US patente č. 5 616 703 alebo v európskom zverejnení prihlášky vynálezu č. 658558A1 je opísané, že reakčným produktom, ktorý zahŕňa kyselinu 7-amino-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovú alebo jej derivát všeobecného vzorca (J)
COOR kde R je ochranná skupina silylového typu alebo atóm vodíka, a ktorý sa vyrobil Wittigovou reakciou, je zmes Z-izoméru a E-izoméru. V opise japonskej prihlášky vynálezu, prvé zverejnenie KOKAI Hei-7-188250 je tiež uvedený spôsob izolácie Z-izoméru, ktorý zahŕňa konvertovanie Z/E zmesi kyseliny 7-amino-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej na zodpovedajúcu amínovú soľ a podrobenie sa takto získanej amínovej soli rekryštalizačnému kroku. Táto publikácia ďalej uvádza, že keď sa uvedená Z/E zmes podrobí chromatografii, je možné získať Z-izomér, od ktorého bol oddelený v čo najvyššej možnej miere E-izomér z nižšou aktivitou.
Uvedené PCT medzinárodné zverejnenie č. WO-95/09171 ďalej opisuje spôsob, ktorý zahŕňa krok pôsobenia na zlúčeninu halogenidu fosfónia, reprezentovaného nasledujúcim vzorcom (K)
(K), kde X je CH alebo N, R11 je aminoskupina alebo chránená aminoskupina, R12 je atóm vodíka alebo hydroxyimino ochranná skupina, R13 jc atóm vodíka, katión vytvárajúci soľ alebo karboxylová-ochranná skupina, R16 je arylová skupina, napríklad fenylová skupina, a W je atóm halogénu, so zásadou, ako napríklad s hydrogenuhličitanom sodným v acetóne, tetrahydro-fúránom, metylénchloridom alebo vodou, pri laboratórnej teplote, aby vznikla zlúčenina triarylfosforanylidén všeobecného vzorca (L)
kde R1 ’, R12, R13 a R16 majú určený význam, potom reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (L) so 4-substituovaným alebo nesubstituovaným-tiazol-5-karbaldehydom všeobecného vzorca (G‘)
kde R14 je atóm vodíka, R15 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, halogén-nižšia alkylová skupina alebo atóm halogénu,
Wittigovou reakciou pri laboratórnej teplote alebo pri chladení v metylénchloride, v metylénchloride-vode, v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne, čím vzniká 3-vinyl-cefémová zlúčenina všeobecného vzorca (A)
CO IM
(N), kde R11, R12, R13, R14 a R15 majú určené významy.
V tomto spôsobe podľa doterajšieho stavu techniky, výsledný reakčný produkt, ktorý zahŕňa 3-vinyl-cefémovú zlúčeninu všeobecného vzorca (N), tak ako bol získaný reakciou fosforanylidénovej zlúčeniny všeobecného vzorca (L) s aldehydovou zlúčeninou všeobecného vzorca (G‘) prostredníctvom Wittigovej reakcie, bol tiež vo forme zmesi Z-izoméru (cis-izomér) a E-izoméru (trans-izomér) zlúčeniny všeobecného vzorca (H). Na izoláciu a vyťaženie Z-izoméru z 3-vinyl-cefémovej zlúčeniny všeobecného vzorca (N) bolo pre uvedený spôsob nevyhnutné, aby bol reakčný roztok získaný z Wittigového reakčného kroku najprv premytý vodným roztokom chloridu sodného, potom vysušený na bezvodnom sírane horečnatom a ďalej koncentrovaný za zníženého tlaku, a aby sa výsledný koncentrovaný zvyšok ďalej purifikoval chromatografiou tak, aby sa oddelil Z-izomér od E-izoméru. Takže ani v tomto spôsobe podľa doterajšieho stavu techniky nebol výťažok požadovaného Z-izoméru 3-vinyl-cefémovej zlúčeniny všeobecného vzorca (N) uspokojivo vysoký. Medzi spôsobmi podľa doterajšieho stavu techniky na výrobu 3-vinyl-cefémovej zlúčeniny, ktoré zahŕňajú Wittigovu reakciu, nebol nájdený žiadny precedentný prípad, v ktorom bol po užitý nižší alkohol v reakčnom médiu pre Wittigovu reakciu.
Preto, keď sa uskutočňoval spôsob na výrobu cefalosporínovej zlúčeniny, ktorá má 3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)]vinylovú skupinu, ktorý zahŕňa reagovanie kyseliny 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetamido]-[3-(tri-substituovaný-fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru, ako je zahrnutý zlúčeninou uvedeného všeobecného vzorca (L) alebo kyseliny 7-amino- alebo 7-N-chránenej amino-[3-(tri-substituovaný-fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru, so 4-substituovaným alebo nesubstituovaným-tiazol-5-karbaldehydom vzorca (G‘) prostredníctvom Wittigovej reakcie, bola prezentovaná požiadavka poskytnúť taký nový spôsob výroby 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínových zlúčenín, ktorý by bol schopný selektívne produkovať požadovaný Z-izomér (cis-izomér) 3-(2-substituovaný-vinylj-cefalosporínových zlúčenín vo významne vyšších množstvách ako neželaného E-izoméru (trans-izoméru) 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínových zlúčenín.
Tiež bola prezentovaná požiadavka poskytnúť taký nový spôsob výroby 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínov, ktorým by bolo možné získať požadovaný Z-izomér konečného cefalosporínového produktu s vysokým výťažkom a s vysokou čistotou priamo z výsledného reakčného roztoku Wittigovej reakcie bez toho, aby bolo potrebné uskutočňovať akýkoľvek ďalší špecifický purifikačný krok na oddelenie požadovaného Z-izoméru od E-izoméru.
Takže spôsoby podľa doterajšieho stavu techniky na výrobu 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínov, ktoré zahŕňajú použitie Wittigovej reakcie, majú také rôzne nevýhody, pre ktoré je selektivita výroby Z-izoméru slabšia v porovnaní so selektivitou produkcie E-izoméru, takže izolácia Z-izoméru z E-izoméru vyžaduje niektoré ďalšie a komplikované operácie a skutočný výťažok Z-izoméru je neuspokojivo nízky.
Ďalej, pri uskutočňovaní uvedených spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky sa používa bežný postup, aby sa krok Wittigovej reakcie uskutočňoval s použitím, v podstate vo všetkých prípadoch, metylénchloridu alebo metylénchloridu-vody ako reakčného média a použitím laboratórnych teplôt ako reakčnej teploty.
Robili sa rozsiahle skúmania s úmyslom poskytnúť taký nový spôsob výroby 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínov, ktorý nemá nevýhody spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky, ktoré boli uvedené. Hlavne sa koncentrovalo na štúdium reakčného média, reakčnej teploty a ostatných reakčných podmienok prítomných pri Wittigovej reakcii. Prekvapujúco sa zistilo, že ak sa použije zmiešané rozpúšťadlo pozostávajúce zo zmesi chlórovaného uhľovodíkového rozpúšťadla s nižším alkanolom zmiešaný v určitom miešacom pomere (objemovom) ako reakčné médium pre Wittigovu reakciu, a ak sa zároveň použije teplota 5 °C alebo nižšia, výhodne 0 °C až -50 °C ako reakčná teplota pre Wittigovu reakciu, je možné vyrobiť požadovaný Z-izomér 3-(2-substituovný-vinyl)-cefalosporínov vo významne vyššom pomere ako neželaný E-izomér v reakčnom roztoku Wittigovej reakcie, takže selektivita výroby požadovaného Z-izoméru je tak zlepšená a je zvýšený výťažok Z-izoméru. Na základe týchto zistení sa predložil tento vynález.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovanýamino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde R1 znamená atóm vodíka alebo monovalentnú aminoochrannú skupinu, alebo R1 znamená 2-(2-N-chránený alebo nechránený-aminotiazol-4-yl)-2-alkoxyimino-acetylovú skupinu všeobecného vzorca (II)
C-CO— 11 7
N—O—R7 (Π), kde R5 je atóm vodíka alebo monovalentná amino-ochranná skupina a R6 je atóm vodíka alebo R3 a R6 spolu tvoria divalentnú amino-ochrannú skupinu a R7 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a kde R2 znamená atóm vodíka alebo R1 a R2 spolu tvoria divalentnú amino-ochrannú skupinu a R3 znamená atóm vodíka, pivaloyloxymetylovú skupinu alebo ester vytvárajúcu skupinu, ako karboxyl-ochrannú skupinu a R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru, ktorý zahŕňa reakciu kyseliny 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[(trisubstituovaný-fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru všeobecného vzorca (I)
R2
kde každý z R1, R2 a R3 má určený význam a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)
kde každý z R1, R2, R3 a R4 má určený význam, so 4-substituovaným alebo nesubstituovaným-tiazol-5-karbaldehydom všeobecného vzorca (III)
/= N S
CHO (III), kde R8 má určený význam, v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom z jedného alebo viacerých chlórovaných uhľovodíkových rozpúšťadiel a jedného alebo viacerých alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka zmiešaných spolu v objemovom pomere v rozsahu od 1 : 3 do 1 : 0,25, pri teplote od +5 °C do -50 °C.
Spôsob podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu sa líši od uvedených spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky na výrobu 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínov s použitím Wittigovej reakcie v tom, že spôsob podľa tohto vynálezu využíva ako reakčné médium zmiešané rozpúšťadlo vyrobené zo zmesi chlórovaných uhľovodíkových rozpúšťadiel (rozpúšťadla) s alkanolmi (alkanolom) s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré sú zmiešané v určitom špecifickom miešacom pomere, a v tom, že spôsob podľa tohto vynálezu využíva ako reakčnú teplotu 5 °C a nižšiu. Ale spôsob podľa tohto vynálezu sa významne nelíši od iných reakčných postupov a reakčné podmienky sa význame nelíšia od podmienok spôsobov podľa doterajšieho stavu techniky. Napriek takýmto malým rozdielom v porovnaní so spôsobmi podľa predchádzajúceho stavu techniky, spôsobom podľa tohto vynálezu je možné dosiahnuť výrobu požadovaného Z-izoméru cefémových zlúčenín vzorca (IV) s vyššou selektivitou a s vyšším výťažkom ako E-izoméru. To je celkom neočakávané.
Zlúčenina všeobecného vzorca (1), ktorá je použitá ako východiskový materiál v spôsobe podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, môže byť pripravená spôsobom zahŕňajúcim kroky:
(i) pôsobenie na 3-halogénmetyl-3-cefémovú zlúčeninu všeobecného vzorca (V)
kde každý z R1, R2 a R3 má určený význam a W je atóm chlóru alebo atóm brómu, s jodidom sodným alebo jodidom draselným v reakčnom médiu, napríklad v acetóne alebo v zmiešanom rozpúšťadle vyrobenom zo zmesi metylénchloridu alebo chloroformu s vodou, pri laboratórnej teplote, aby sa vyrobila 3-jódmetyl-3-cefémová zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
kde každý z R1, R2 a R3 má určený význam;
(ii) reakciu zlúčeniny vzorca (VI) s tri-alkylfosforitanom alebo s tri-arylfosforitanom nasledujúceho vzorca (VII)
P(R4)3 (VII), kde R4 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne alkylová skupina s nerozvetveným reťazcom alebo arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, výhodne fenylová skupina alebo (CrC4)alkylom-substituovaná fenylová skupina, v reakčnom médiu rovnakej povahy ako médium použité v kroku (i) uvedenom skôr, pri laboratórnej teplote, aby sa vyrobila tri-alkyl (alebo aryljfosfónium-metylová zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)
R2 I
(VIII), kde každý z R1, R2 a R3 má rovnaký význam, ako bolo definované; a (iii) reagovanie fosfóniummetylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) s vodným roztokom zásady, ako napríklad hydrogenuhličitanu sodného alebo hydroxidu sodného v reakčnom médiu vyrobenom napríklad z metylénchloridu alebo chloroformu-vody, pri laboratórnej teplote alebo pri chladení ľadom, aby sa vyrobila tri-alkyl (alebo aryl) fosforanylidénová zlúčenina, zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) môže byť použitá namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedenej skôr. Je pohodlné, ak reakčný roztok, ktorý sa získal v uvedenom kroku (iii), a ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je sám osebe priamo použitý v spôsobe podľa tohto vynálezu, takže spôsob podľa tohto vynálezu môže pokračovať ako jednonádobový („one pot“) spôsob bez oddeľovania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) od reakčného roztoku uvedeného kroku (iii) pri príprave zlúčeniny (I).
V zlúčenine všeobecného vzorca (I) alebo (Γ) použitej ako východisková zlúčenina, nemá monovalentná amino-ochranná skupina, ktorá môže byť reprezentovaná R1 a/alebo R5, žiadne konkrétne obmedzenie, len také, že je to taká amino-ochranná skupina, ktorá je bežne používaná pri syntézach penicilínových a cefalosporínových zlúčenín.
Ako príklady takýchto monovalentných amino-ochranných skupín môžu byť uvedené: substituovaná alebo nesubstituovaná mono(alebo di alebo tri)-fenyl-alkylová skupina, napríklad benzylová skupina, benzhydrylová skupina, tritylová skupina; alkanoylová skupina, napríklad formylová skupina, acetylová skupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina, napríklad metoxykarbonylová skupina; aromatická acylová skupina, napríklad benzoylová skupina, tolylová skupina; heterocyklická karbonylová skupina, napríklad tiazolylkarbonylová skupina, tetrazolylkarbonylová skupina; alkanoylová skupina substituovaná arylovou alebo aryloxylovou skupinou, napríklad fenylacetylovou skupinou, fcnoxyacetylovou skupinou; aralkyloxykarbonylová skupina, napríklad benzyloxykarbonylová skupina; alebo alkanoylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou, napríklad imidazolylacetylovou skupinou, tiazolylacetylovou skupinou; a podobne. Výhodnou amino-ochrannou skupinou je najmä fenylacetylová skupina. V prípadoch kde R1 a R2 alebo R5 a R6 spolu tvoria divalentnú amino-ochrannú skupinu, príkladmi takejto divalentnej amino-ochrannej skupiny je substituovaná alebo nesubstituovaná aralkylidénová skupina, napríklad benzylidénová skupina, salicylidénová skupina a tetrahydropyranylidénová skupina.
Ďalej v takýchto zlúčeninách všeobecného vzorca (I) alebo (ľ), kde R3 znamená ester vytvárajúcu skupinu ako karboxylovú ochrannú skupinu, nemá takáto ester vytvárajúca skupina žiadne konkrétne obmedzenie, len že je to karboxylová ochranná skupina, ktorá je prítomná v polohe 3 alebo v polohe 4 v penicilínoch a cefalosporínoch pri ich syntézach. Príkladom takejto ester vytvárajúcej skupiny pre R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metylová skupina, etylová skupina, terc-butylová skupina; nižšia alkenylová skupina, napríklad vinylová skupina, alylová skupina; nižšia alkoxyalkylová skupina, napríklad metoxy-metylová skupina, etoxymetylová skupina; nižšia alkyltioalkylová skupina, napríklad metyltiometylová skupina, etyltiometylová skupina; nižšia alkanoyloxyalkylová skupina, napríklad acctoxymetylová skupina, butylyloxymetylová skupina; substituovaná alebo nesubstituovaná mono(alebo di alebo tri)-fenylalkylová skupina, napríklad benzylová skupina, 4-metoxybenzylová skupina, benzhydrylová skupina, tritylová skupina a podobne. Výhodnou karboxylovou ochrannou skupinou je najmä 4-metoxybenzylová skupina.
Ďalej, R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka. Alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, nalebo terc-butylová skupina, Výhodnou je najmä n-butylová skupina. Ako arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka pre R4 je výhodná najmä fenylová skupina.
Príklady chlórovaných uhľovodíkových rozpúšťadiel, ktoré tvoria zmiešané rozpúšťadlo na použitie ako reakčné médium v spôsobe podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, zahŕňajú monochlór-, dichlór- alebo trichlór-(Ci-C2)-alkán, výhodne metylénchlorid (menovite dichlórmetán) alebo chloroform alebo dichlóretán alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich.
Ďalšou zložkou zmiešaného rozpúšťadla na použitie v spôsobe podľa tohto vynálezu je alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka môže výhodne zahŕňať metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol alebo terc-butanol alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich. Výhodným zmiešaným rozpúšťadlom na použitie je najmä zmes pozostávajúca v podstate z chloroformu a n-propanolu.
V spôsobe podľa tohto vynálezu je ako reakčné médium použité zmiešané rozpúšťadlo vyrobené zo zmesi chlórovaného uhľovodíkového rozpúšťadla (rozpúšťadiel) s alkanolovým rozpúšťadlom (rozpúšťadlami), ktoré sú zmiešané v objemovom pomere v rozsahu od 1 : 3 do 1 : 0,25. Želateľné je použiť také zmiešané rozpúšťadlo vyrobené zo zmesi chlórovaného uhľovodíka s alkanolom, ktoré má miešací pomer výhodne v rozsahu od 1 : 1 do 1 : 0,28, výhodnejšie 1 : 0,5 až 1 : 0,4. Ak je miešací pomer chlórovaného uhľovodíka k alkanolu v použitom zmiešanom rozpúšťadle mimo rozsahu 1 : 3 až 1 : 0,25, zvyšuje sa výroba E-izoméru, zatiaľ čo sa znižuje množstvo produkovaného Z-izoméru. Použitá reakčná teplota tiež veľmi vplýva na množstvo vyrobeného Z-izoméru. V spôsobe podľa tohto vynálezu sa reakcia uskutočňuje pri reakčnej teplote v rozsahu od +5 °C do -50 °C, najmä od 0 °C do -50 °C. Najmä keď sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -10 °C do -30 °C, významne klesá množstvo vyrobeného E-izoméru, takže množstvo vyrobeného Z-izoméru môže byť oveľa viac zvýšené v porovnaní s množstvom E-izoméru.
Dobré výsledky sú dosiahnuté, ak sa spôsob podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu uskutočňuje tak, že miešací objemový pomer chlórovaného uhľovodíkového rozpúšťadla a alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka v použitom zmiešanom rozpúšťadle je nastavený v rozsahu od 1 : 1 do 1 : 0,28, výhodnejšie v rozsahu od 1 : 0,5 do 1 : 0,4, a že reakcia zlúčeniny vzorca (I) (alebo (ľ)) so zlúčeninou vzorca (III) sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -10 °C do -30 °C, výhodne od -18 °C do -23 °C. Výsledok, kde množstvo vyrobeného Z-izoméru je vynikajúco zvýšené v porovnaní s množstvom E-izoméru, sa získa tak, že sa spôsob podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu uskutočňuje tak, že reakcia prebieha v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom z chloroformu alebo dichlórmetánu a n-propanolu v miešacom objemovom pomere v rozsahu od 1 : 0,25 do 1 : 0,4, pri teplote v rozsahu od -18 °C do -23 °C.
Spôsob podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu je možné pohodlne uskutočňovať rozpustením zlúčeniny vzorca (I) alebo (ľ) v použitom zmiešanom rozpúšťadle; ochladením výsledného roztoku na požadovanú reakčnú teplotu; pridaním karbaldehydu všeobecného vzorca (III) do ochladeného roztoku v stechiomctricky požadovanom množstve alebo v nadbytku alebo vo veľkom nadbytku; miešaním výslednej reakčnej zmesi, pričom sa udržuje reakčná zmes pri nízkej reakčnej teplote požadovanej na uskutočnenie reakcie počas 12 až 20 hodín.
Po ukončení reakcie sa výsledný reakčný roztok premyje vodným roztokom pyrosiričitanu draselného, ktorý sa v prípade potreby pridá na elimináciu zvyšnej aldehydovej zlúčeniny. Ďalej, ak karbaldehydová zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechtiac zreagovala s aminoskupinou vzorca (I), čím sa vytvorila Schiffova zásada, je výhodné pridať etanolový roztok Girardovho reakčného činidla do reakčného roztoku, aby sa rozložila Schiffova zásada.
Reakčný roztok, ktorý sa vopred ošetril, ako bolo opísané, sa potom premyje vodným roztokom chloridu sodného a potom sa koncentruje odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku alebo pri atmosférickom tlaku. Do výsledného koncentrovaného roztoku alebo tuhého zvyšku sa pridá metanol, etylacetát alebo butylacetát a výsledná zmes sa nechá stáť určitý čas, aby vznikol požadovaný Z-izomér kryštalizáciou. V tom čase nemá prítomnosť malého množstva alebo veľmi malého množstva E-izoméru, vyrobeného ako vedľajší produkt, žiadny zlý vplyv na kryštalizáciu Z-izoméru. Takže takto získané kryštály Z-izoméru sú veľmi čisté. Preto nie je potrebný žiadny ďalší purifikačný krok (kroky), ako napríklad rekryštalizácia a chromatografia, na odstránenie E-izoméru.
Ďalej sme ako jeden príklad spôsobu podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu uskutočnili taký experiment, v ktorom sa 4-metoxybenzylester kyseliny 7-fenylacetamido-3-[(trifenylfosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovej, ako jeden príklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), rozpustil v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom zo zmesi metylénchloridu a n-propanolu v miešacom objemovom pomere 1 : 0,4, potom sa do výsledného roztoku pridal 4-melyltiazol-5-yl-5-karbaldehyd a výsledná reakčná zmes reagovala pri reakčnej teplote 20 °C +2 °C počas 14 hodín, pričom bola reakčná zmes miešaná (pozri uvedený príklad 3). Po ukončení reakcie sa výsledný reakčný roztok podrobil vysokoúčinnej kvapalnej chromatografii (I1PLC), aby sa určil kvantitatívny pomer vyrobeného Z-izoméru ku E-izoméru 4-metoxybenzylesteru kyseliny 7-fenylacetamido3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej v reakčnom roztoku. Podmienky na stanovenie prostredníctvom HPLC sú nasledujúce:
Stĺpec: YMC A-312; priemer 6,0 mm x výška 150 mm Mobilná fáza: 0,05M fosfátový tlmivý roztok - acetonitril (1:1) ,
Vlnová dĺžka detekčného svetla: 274 nm
SK 283525 Β6
Zistilo sa, že hodnota pomeru (Z : E) oblasti (Z) pod absorpčným vrcholom Z-izoméru ku oblasti (E) pod absorpčným vrcholom E-izoméru meraná v chromatograme, ktorá sa takto získala, bola 45,4 : 1. Autentické vzorky každého zo Z-izoméru a E-izoméru boli pripravené iným spôsobom a ďalej boli pripravené HPLC údaje o týchto vzorkách. Zohľadnením takto pripravených HPLC údajov bola stanovená hodnota pomeru (Z ; E) 45,1 : 1 pre pomer oblasti (Z) k oblasti (E), ktoré boli definované, čo odhalilo, že hmotnostný pomer Z-izoméru ku E-izoméru, ktorý' sa nachádza v uvedenom reakčnom roztoku a získal sa v uvedenom experimente bol 94,6 : 5,4.
Na porovnanie sa zopakoval uvedený experiment s tým rozdielom, že reakčná teplota bola nastavená v rozsahu +25 °C ±2 °C namiesto reakčnej teploty v rozsahu -20 °C ±2 °C. Takto získaný reakčný roztok bol zhodnotený prostredníctvom HPLC, rovnakým spôsobom, ako bolo opísané. Vypočítaním z číselných údajov o pomere oblastí (Z : E), oblasti (Z) pod absorpčným vrcholom Z-izoméru k oblasti (E) pod absorpčným vrcholom E-izoméru, ktoré boli merané chromatogramom a takto sa získali v porovnávacom experimente, sa zistilo, že množstvo E-izoméru prítomné v reakčnom roztoku získanom v porovnávacom experimente bolo značne vyššie v porovnaní s tam prítomným množstvom Z-izoméru.
Hoci uvedené experimenty sú len ilustračné, uvedené výsledky testov týchto experimentov môžu podporovať tvrdenie, že Z-izomér je možné vyrábať výhodnejšie vzhľadom na E-izomér v súlade so spôsobom podľa tohto prvého uskutočnenia vynálezu.
Ak má náhodou 3-vinyl-3-cefémová zlúčenina všeobecného vzorca (IV) vyrobená spôsobom podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, zvyšnú amino-ochrannú skupinu a/alebo zvyšnú karboxylovú ochrannú skupinu, je možné takúto ochrannú skupinu odstrániť bežnými prostriedkami. Potom, keď sa z uvedenej reakcie odstraňovania ochrannej skupiny zvyčajným spôsobom izoluje požadovaný produkt zbavený ochrannej skupiny, je ešte možné získať Z-izomér vo forme produktu bez ochrannej skupiny s vysokou čistotou.
Prihlasovatelia ďalej postupovali vo svojich ďalších skúmaniach. Výsledkom bolo, že sa zistilo, že keď sa spôsob podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu uskutočňuje tak, že sa vyberie metylénchlorid alebo chloroform ako chlórovaný uhľovodíkový roztok na použitie v zmiešanom rozpúšťadle, a že sa vyberie n-propanol ako alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka, a tiež keď sa reakcia medzi zlúčeninou vzorca (I) a zlúčeninou vzorca (III) uskutočňuje v takom konkrétnom zmiešanom rozpúšťadle zmesi uvedených rozpúšťadiel, ktoré sú zmiešané v miešacom objemovom pomere v rozsahu od 1 : 1 do 1 : 0,28, a uskutočňuje sa konkrétne pri teplote v rozsahu od -10 °C do -30 °C, je takto vyrobené množstvo Z-izoméru produktu vzorca (IV) vo výslednom reakčnom roztoku značne zvýšené v porovnaní s E-izomérom. Ďalej sa zistilo, že keď sa takto získaný reakčný roztok podrobí uvedenému post-pôsobeniu na odizolovanie Z-izoméru, je možné získať kryštály Z-izoméru s vysokou čistotou a vo vysokom výťažku.
Podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je preto poskytnutý spôsob výroby veľmi čistého Z-izoméru kyseliny Z-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru uvedeného všeobecného vzorca (IV), ktorý’ zahŕňa reakciu kyseliny 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[(tri-substituovaný fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru, ktoré majú nasledujúci všeobecný vzorec (Ď
R2 , 1
R-N s COOr3 (I), kde R1 znamená atóm vodíka alebo monovalentnú amino-ochrannú skupinu alebo R1 znamená 2-(2-N-chránený alebo nechránený-aminotiazol-4-yl)-2-alkoxyimino-acetylovú skupinu všeobecného vzorca (II)
-C-CON^ll
Rs-N-< > N-O-R7 i6 s
R6 (Π), kde R5 je atóm vodíka alebo monovalentná amino-ochranná skupina a R6 je atóm vodíka alebo R5 a R6 spolu tvoria jednu divalentnú amino-ochrannú skupinu a R7 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a kde R2 znamená atóm vodíka alebo R1 a R2 spolu tvoria divalentnú amino-ochrannú skupinu a R3 znamená atóm vodíka, pivaloyloxymetylovú skupinu alebo ester tvoriacu skupinu ako karboxylovú ochrannú skupinu a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (Γ)
kde R1, R2, R3 a R4 majú určený význam, so 4-substituovaným alebo nesubstituovaným-tiazol-5-karbaldehydom všeobecného vzorca (III)
kde R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru, v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom zo zmesi metylénchloridu, chloroformu alebo dichlóretánu s n-propanolom zmiešanými v pomere (objemovom) v rozsahu od 1 : 1 do 1 : 0,28, pri teplote v rozsahu od -10 °C do -30 °C, čím sa získa reakčný roztok obsahujúci Z-izomér kyseliny 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru, ktoré majú všeobecný vzorec (IV)
(IV), kde R1, R2, R3 a R4 majú určený význam, potom premytie uvedeného reakčného roztoku vodným roztokom pyrosiričitanu draselného, potom koncentráciu reakčného roztoku, pridanie metanolu alebo butylacetátu alebo ich zmesi do výsledného koncentrovaného roztoku tak, aby z roztoku kryštalizoval Z-izomér zlúčeniny vzorca (IV).
V spôsobe podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu sa reakcia medzi východiskovou zlúčeninou vzorca (I) alebo (ľ) a karbaldehydovou zlúčeninou všeobecného vzorca (III) môže uskutočniť úplne rovnakým spôsobom ako zodpovedajúca reakcia v spôsobe podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu. Ďalej je v spôsobe podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu možné získať kryštály Z-izoméru krokom kryštalizácie Z-izoméru z metanolu alebo z butylacetátu pridaného do uvedeného koncentrovaného roztoku a takto získané kryštály Z-izoméru obsahujú len veľmi malé množstvo E-izoméru. Takže takto získaný Z-izomér je vo forme vysoko čistých kryštálov Z-izoméru a vo väčšine prípadov nevyžaduje žiadnu ďalšiu purifikáciu.
Ako je zrejmé z uvedeného, tento vynález je použiteľný najmä na prípravu 3-(2-substituovaný-vinyl)-cefalosporínových antibiotík a aj na prípravu medziproduktov na použitie na syntézu uvedených cefalosporínových antibiotík.
Nasledujúce príklady konkrétnejšie ilustrujú tento vynález, ale tento vynález nimi nie je obmedzený.
V uvedených príkladoch bol buď reakčný roztok obsahujúci Z-izomér a E-izomér zlúčeniny vzorca (IV), ako boli vytvorené, alebo iné roztoky, podrobené HPLC, aby sa stanovil pomer medzi týmito Z- a E-izomcrmi. Podmienky použité na HPLC stanovenie sú rovnaké ako podmienky použité na HPLC stanovenie opísané skôr, ktoré sú nasledovné:
Stĺpec: YMC A-312; priemer 6,0 mm x výška 150 mm Mobilná fáza: 0,05M fosfátový tlmivý roztok - acetonitril (1:1, objemovo)
Vlnová dĺžka detekčného svetla: 274 nm
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) V heterogénnom reakčnom médiu pozostávajúcom z chloroformu (30 ml) a vody (30 ml) bol rozpustený 4-metoxybenzyl 7-(4-acetylaminobenzylidénimino)-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (5 g), trifenylfosfm (2,7 g) a jodid sodný (1,5 g).
Výsledná reakčná zmes sa nechala reagovať za miešania, pri teplote 32 ±1 °C, 2,5 hodiny. Od výsledného reakčného roztoku sa potom oddelila takto vytvorená chloroformová vrstva obsahujúca 4-metoxybenzyl-7-(4-acetylaminobenzylidénimino)-3-trifenylfosfóniummetyl-3-cefem-4-karboxylátjodid.
Takto oddelená chloroformová vrstva sa ochladila na 3 ±1 °C, a potom sa do nej pridal studený vodný roztok NaOH (obsahujúci 0,51 g NaOH rozpusteného v 30 ml vody). Výsledná zmes sa nechala reagovať počas 30 minút pri približne 3 °C.
b) Takto vytvorená chloroformová vrstva obsahujúca 4-metoxybenzyl 7-(4-acetylaminobenzylidénimino)-3 - [(trifenyl-fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylát sa oddelila od výsledného reakčného roztoku a potom sa vysušila na sírane horečnatom.
V takto vysušenej chloroformovej vrstve sa kvapalný objem chloroformu doplnil do 54 ml pridaním príslušného množstva chloroformu do vysušenej chloroformovej vrstvy. Takto vytvorený výsledný chloroformový roztok uvedenej 3-(trifenyl-fosforanylidén)metylcefémovej zlúčeniny sa ochladil na -25 °C ±2 °C, a potom sa doň pridalo 21,5 ml n-propanolu. Miešací objemový pomer chloroformu k n-propanolu bol vo výslednom roztoku 1 : 0,4.
K uvedenému roztoku sa pridal 4-metyltiazol-5-karbaldehyd (9,3 g) a výsledná reakčná zmes sa nechala reagovať za miešania počas 14 hodín, pričom sa ochladil na -20 °C ±2 °C.
Výsledný reakčný roztok sa premyl vodným roztokom pyrosiričitanu draselného a vodným roztokom chloridu sodného, pričom sa chladil ľadom a potom bol koncentrovaný. Do výsledného koncentrovaného roztoku sa pridal metanol, aby sa uskutočnila kryštalizácia cieľového produktu, čim sa získali kryštály (2,51 g, výťažok 43,8 %) 4-metoxybenzyl-7-(4-acetyl-aminobenzylidénimino)-3-[2-(4-metyl-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu. Kryštály sa rozpustili v metylénchloride-acetonitrile a výsledný roztok sa analyzoval prostredníctvom HPLC za rovnakých podmienok, ako bolo uvedené. Tak sa pozorovalo, že pomer oblasti pod absorpčným vrcholom Z-izoméru k oblasti pod absorpčným vrcholom E-izoméru je 32,3 : 1. Ako bolo stanovené z tejto číselnej hodnoty pomeru oblastí (Z : E), ukázalo sa, že množstvo E-izoméru je veľmi malé v porovnaní s množstvom Z-izoméru.
’H-NMR údaje o uvedenej zlúčeniny, ako boli získané v tomto príklade, sú uvedené neskôr.
'H-NMR: δ (CDC13); 2,18 (3H, d, J = 7,0 Hz); 2,41 (3H, s); 2,24 (IH, d, J = 18,3 Hz); 3,49 (IH, d, J = 18,3 Hz); 3,78 (3H, s); 5,10 (IH, d, J = 12,1 Hz); 5,15 (IH, d, J = 12,1 Hz); 5,23 (IH, d, J = 5,1 Hz); 5,41 (IH, d, J = 5,1 Hz); 6,30 (IH, d, J = 11,7 Hz); 6,54 (IH, d, J = 11,7 Hz); 6,79 - 7,82 (8H, m); 8,58 (IH, s), 8,78 (IH, s).
Príklad 2
a) Ako východisková zlúčenina bol použitý 4-metoxybenzyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (2,6 g). Táto zlúčenina reagovala s trifenylfosflnom a jodidom sodným rovnakým spôsobom ako v príklade la). Na výsledný reakčný produkt sa pôsobilo studeným vodným roztokom NaOH, rovnakým spôsobom ako v príklade 1 a).
b) Tak sa získala chloroformová vrstva obsahujúca 4-metoxybenzyl 7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(trifenylfosforanylidén)-metyl]-3-cefem-4-karboxylát. Potom táto 3-(trifenylfosforanylidén)metyl-3-cefémová zlúčenina reagovala s 4-metyltiazol-5-karbaldehydom v zmiešanom rozpúšťadle vyrobenom zo zmesi chloroformu s n-propanolom (1 : 0,4), pri teplote v rozsahu -20 °C ±2 °C počas 14 hodín rovnakým spôsobom ako v príklade l(b).
Takže sa získali kryštály (2,30 g; výťažok 80,8 %) 4-metoxybenzyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu. Výsledný produkt sa podrobil HPLC za rovnakých podmienok, ako bolo uvedené. Výsledná HPLC analýza ukázala, že pomer oblasti pod absorpčným vrcholom Z-izoméru ku oblasti pod absorpčným vrcholom
E-izoméru v chromatograme získanom pre uvedený produkt bol 21,3 : 1.
'H-NMR: δ (CDClj); 2,42 (3H, s); 2,24 (IH, d, J = 18,7 Hz); 3,48 (IH, d, J = 18,7 Hz); 3,80 (3H, s); 4,07 (3H, s); 5,09 (IH, d, J = 12,0 Hz); 5,13 (IH, d, J = 12,0 Hz); 5,98 (IH, m); 6,29 (IH, d, J = 11,7 Hz); 6,59 (IH, d, J = 11,7 Hz); 6,81 - 7,71 (19H, m); 8,58 (IH, s).
Príklad 3
Ako východiskový materiál bol použitý 4-metoxybenzyl-7-fenylacetamido-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (10,5 g). Reakcia tejto cefémovej zlúčeniny s reakčnými činidlami a následné ošetrenie reakčných produktov sa uskutočnili rovnakým spôsobom ako v príklade la) a b). Tak boli získané kryštály (10,2 g; výťažok: 90,9 %) 4-metoxybenzyl-7-fenylacetamido-3-[2-(4-metyl-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu.
Takto získaný produkt bol analyzovaný podrobením sa HPLC za rovnakých podmienok merania, ako bolo uvedené. Ako výsledok sa zistilo, že pomer oblasti pod absorbčným vrcholom Z-izoméru k oblasti pod absorpčným vrcholom E-izoméru v získanom chromatograme pre uvedený produkt je 45,4 : 1. Z tejto číselnej hodnoty bol vypočítaný hmotnostný pomer Z-izoméru ku E-izoméru prítomný v uvedenom produkte, ktorý bol 17,4 : 1, pričom tento pomer zodpovedá 94,6 : 5,4 po numerickej konverzii. Z toho je možné vidieť, že podiel E-izoméru v získanom produkte je extrémne malý v porovnaní s podielom Z-izoméru. 'H-NMR: δ (CDClj); 2,40 (3H, s); 3,21 (1 H, d, J = 18 Hz); 3,46 (IH, d, J = 18 Hz); 3,67 (2H, d, J = 3,5 Hz); 3,81 (3H, s); 5,06 (IH, d, J = 5 Hz); 5,07 (IH, d, J = 5 Hz); 5,15 (IH, d, J = 12 Hz); 5,88 (IH, dd, J = 5 Hz a 9 Hz); 6,30 (IH, d, J = 12 Hz); 6,56 (IH, d, J = 12 Hz); 6,8 - 7,4 (19H, m); 8,60 (IH, s).
Príklad 4
Ako východiskový materiál bol použitý terc-butyl-7-fenylacetamido-3-brómmetyl-3-cefem-4-karboxylát (2,8 g). Reakcia tejto cefémovej zlúčeniny s reakčnými činidlami a následné ošetrenie reakčných produktov sa uskutočnilo rovnakým spôsobom ako v príklade la) a b). Takže sa získali kryštály (0,54 g; výťažok: 54,3 %) terc-butyl-7-fenylacetamido-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxy 1 átu.
Takto získaný produkt bol analyzovaný podrobením sa HPLC za rovnakých podmienok merania, ako bolo uvedené. Ako výsledok sa zistilo, že pomer oblasti pod absorpčným vrcholom Z-izoméru k oblasti pod absorpčným vrcholom E-izoméru v získanom chromatograme pre uvedený produkt je 29,4 : 1. Z tejto číselnej hodnoty bol vypočítaný hmotnostný pomer Z-izoméru ku E-izoméru prítomný v uvedenom produkte, ktorý bol 11,5 : 1, pričom tento pomer zodpovedá 92 : 8 po numerickej konverzii. Z toho je možné vidieť, že podiel E-izoméru v získanom produkte je extrémne malý v porovnaní s podielom Z-izoméru.
’H-NMR: δ (CDClj); 1,35 (9H, s); 2,44 (3H, s); 3,18 (IH, d, J = 18,3 Hz); 3,44 (IH, d, J = 18,3 Hz); 3,65 (2H, d, J = 2,6 Hz); 5,05 (IH, d, J = 4,8 Hz); 5,87 (IH, m); 6,29 (IH, d, J = 11,7 Hz); 6,61 (IH, d, J = 11,7 Hz); 7,26-7,71 (5H,m); 8,61 (IH, s).
Príklad 5
a) V heterogénnom reakčnom médiu pozostávajúcom z chloroformu (6,5 ml) a vody (6,5 ml) boli rozpustené 4-metoxybenzyl-7-amino-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (1,1 g), trifenylfosfín (0,55 g) a jodid sodný (0,32 g). Výsledná reakčná zmes sa nechala reagovať, pri teplote 32 °C ±1 °C, 2 hodiny. Od výsledného reakčného roztoku sa oddelila takto vytvorená chloroformová vrstva obsahujúca výsledný reakčný produkt. Takto oddelená chloroformová vrstva sa ochladila na 3 ±1 °C, a pridal sa do nej studený vodný roztok NaOH (obsahujúci 0,17 g NaOH rozpusteného v 8,6 ml vody), s ktorým sa uskutočňovala ďalšia reakcia pri teplote 3 +1 °C počas 1 hodiny a 15 minút.
b) Takto vytvorená chloroformová vrstva obsahujúca 4-metoxybenzyl-7-amino-3-[(trifenyl-fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylát sa oddelila od výsledného reakčného roztoku. Takto oddelená chloroformová vrstva sa vysušila na sírane horečnatom, a potom sa do nej pridalo množstvo chloroformu, aby sa doplnil kvapalný objem chloroformu prítomného v uvedenej chloroformovej vrstve do 12 ml. Výsledný chloroformový roztok sa ochladil na 25 °C +2 °C, a potom sa doňho pridalo 4,6 ml n-propanolu, a potom sa ďalej pridalo 1,9 g 4-metyltiazol-5-karbaldehydu. Miešací pomer chloroformu ku n-propanolu bol vo výslednej reakčnej zmesi 1 : 0,38. Reakčná zmes sa ochladila na -20 °C ±2 °C a nechala sa reagovať pri -20 °C +2 °C s miešaním.
Po ukončení reakcie sa získaný reakčný roztok premyl vodným roztokom pyrosiričitanu draselného, pričom sa chladil ľadom a potom reagoval s Girardovým činidlom T pri 22 °C počas 1 hodiny po pridaní etanolového roztoku (6,7 ml) Girardovho činidla T (0,67 g). Výsledný reakčný roztok sa premyl vodným roztokom chloridu sodného a potom sa koncentroval. Kryštalizácia reakčného produktu sa uskutočnila pridaním butylacetátu do výsledného koncentrovaného roztoku. Tak sa získali kryštály (0,50 g; výťažok: 56,0 %) 4-metoxybenzyl-7-amino-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu.
Takto získaný produkt sa analyzoval prostredníctvom HPLC za rovnakých podmienok merania, ako bolo uvedené. Ako výsledok sa zistilo, že pomer oblasti pod absorpčným vrcholom Z-izoméru ku oblasti pod absorpčným vrcholom E-izoméru v chromatograme získanom pre izolovaný produkt je 31,9 : 1. Z tejto číselnej hodnoty bol vypočítaný hmotnostný pomer Z-izoméru ku E-izoméru, ktorý sa nachádza v uvedenom produkte, ktorý je 13,3 : 1, čo zodpovedá pomeru 93 : 7 po numerickej konverzii. Z tohto je tiež možné vidieť, že podiel E-izoméru v izolovanom produkte je výnimočne malý v porovnaní s podielom Zizoméru.
'H-NMR: δ (DMSO-d6); 2,43 (3H, s); 2,54 (2H, s); 3,79 (3H, s); 5,15 (2H, d, J = 4,3 Hz); 5,22 (IH, d, J = 5,1 Hz); 5,32 (IH, d, J = 5,1 Hz); 6,58 (IH, d, J = 12,1 Hz); 6,80 (IH, d, J= 12,1 Hz); 9,59 (IH, s).
Príklady 6 až 25
a) V heterogénnom reakčnom médiu pozostávajúcom z chlórovaného uhľovodíkového rozpúšťadla (36 ml), ktoré je uvedené v tabuľke 1 neskôr, a vody (36 ml), sa rozpustili 4-metoxybenzyl 7-fenylacetamido-3-chlórmetyl-3-cefem-4-karboxylát (6 g), trifenylfosfín (3,4 g) ajodid sodný (1,94 g). Výsledná reakčná zmes sa nechala reagovať pri teplote 32 °C ±1 °C počas 1,5 hodiny. Potom ako sa potvrdilo, že východiskový materiál sa rozptýlil, oddelila sa organická vrstva od výslednej reakčnej zmesi a ochladila sa na 3 °C ±1 °C. Potom sa do ochladenej organickej vrstvy pridal schladený vodný roztok NaOH (obsahujúci 0,64 g NaOH rozpusteného v 36 ml vody), pričom ďalej prebiehala reakcia pri teplote 3 °C +1 °C, 30 minút.
(b) Potom ako sa potvrdilo, že východiskový materiál sa rozptýlil, oddelila sa takto vytvorená organická vrstva obsahujúca 4-metoxybenzyl 7-fenylacetamido-3-[(trifenylfosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylát, od výsledného reakčného roztoku a potom sa vysušila na sírane horečnatom. Takto vysušená organická vrstva sa ochladila na príslušnú reakčnú teplotu uvedenú v tabuľke 1.
Po ochladení, sa do uvedenej organickej vrstvy pridalo alkanolové rozpúšťadlo a chlórované uhľovodíkové rozpúšťadlo tak, aby boli vo výslednej zmesi prítomné v konkrétnych objemových pomeroch, ktoré sú uvedené v tabuľke 1. Ďalej bol do organickej fázy pridaný 4-metyltiazol-5-karbaldehyd (11,8 g). Výsledná zmes sa nechala reagovať pri reakčnej teplote uvedenej v tabuľke 1, počas 14 hodín. Po ukončení reakcie sa takto získaný reakčný roztok podrobil HPLC analýze, aby sa určil podiel Z-izoméru a E-izoméru 4-metoxybenzyl-7-fenylacetamido-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylátu vyrobených v uvedenom reakčnom roztoku. Podmienky použité na stanovenie prostredníctvom HPLC analýzy boli rovnaké ako uvedené podmienky.
Použité reakčné podmienky a experimentálne výsledky získané v príkladoch 6 až 25 sú zhrnuté v tabuľke la neskôr. V tabuľke BtOH znamená butanol, PrOH znamená propanol a MeOH znamená metanol.
Porovnávacie príklady 1 a 2
Kvôli porovnaniu sa uskutočnila reakcia trifenylfosforanylidénmetyl-cefémovej zlúčeniny so 4-metyltiazol-5-karbaldehydu, ako je uvedené v príkladoch 6 až 25, pri laboratórnej teplote (25 °C ±2 °C) počas 14 hodín, rovnakým spôsobom ako v príkladoch 6 až 25. Po ukončení reakcie sa podobným spôsobom meral pomer Z-izoméru ku E-izoméru, ktorý bol prítomný v získanom reakčnom roztoku, prostredníctvom HPLC.
Aj výsledky porovnávacích príkladov 1 a 2 sú uvedené v tabuľke lb neskôr. Tieto výsledky v tabuľke l(b) jasne ukazujú, že podiely Z-izoméru a E-izoméru, ktoré sú prítomné v získanej produktovej zlúčenine sú značne odlišné v závislosti od použitého zmiešaného rozpúšťadla a použitej teploty. Konkrétne, ak sa reakcia uskutočňuje pri teplote -20 °C ±2 °C, pomer oblastí Z-izoméru ku E-izoméru pod absorpčným vrcholom HPLC chromatogramu reakčného produktu môže dosiahnuť také hodnoty, pri ktorých je oblasť Z-izoméru 20-krát väčšia a niekedy 30 alebo viackrát väčšia ako oblasť E-izoméru. Z toho vyplýva, že spôsobmi podľa tohto vynálezu je evidentne možné dosiahnuť selektívnu výrobu Z-izoméru.
Tabuľka la
7 CH2CÍrBtOH (1:1) +3°C±2°C 16,9:1
Θ CHzCWzoPrOH (1:1) +3*C ± 2*C 17,5:1
9 CHjCIrn-PrOH (1:1) +3’C ± 2*C 17,9:1
10 CHjCIrn-PrOH (2:1) +3°C±2*C 19,9:1
11 CHäClrn-PrOH (4:1) ♦3*C ± 2*C 18.7:1
12 CHjCIz-terc-BuOH (4:1) +3’C±2’C 16,9:1
13 CHaClž-BtOH (2:1) -20*C±2°C 19,9:1
14 CHjCIrn-PrOH (3:2) 20*0 ±2°C 19,2:1
15 CiCHjCHíCkn-PrOH (2:1) 20*012*0 16.2:1
16 CH2Clrn-PrOH (7:2) -20*C±2°C 20,2:1
17 CHzCIz-n-PrOH (3:1) -ŽO'C ± 2°C 21,6:1
18 CHžCIrn-PrOH (2:1) -20°C ± 2*C 23,5:1
19 CH2CI2-terc-BuOH (2:1) •20*0 ±2*0 25,8:1
20 CH2Clrn-PrOH (5:2) -20*0 ± 2°C 28,8:1
21 CHCIyn-PrOH (2:1) •20*0 i 2*0 25,0:1
22 CHCIs-n-PrOH (5:2) -20^12^ 31,0:1
23 CHCh-n-PrOH (3:1) •20*C±2*C 29,8:1
24 CHCb-n-PrOH (7:2) -20*012*0 26,8:1
25 CHCb-n-PrOH (4:1) -20*0 ± 2*C 27,0:1
Tabuľka lb
Porovnávací príklad C. Zmiešané rozpúšťadlo (Miešací pomer, objemový) Reakčná teplota (’C) (Z.E)
1 CHaCIrMeOH (1:8) 25°C±2°C 4,2:1
2 CHaCIj-MeOH (1:8) 25OC±2®C 8,0:1
Priemyselná využiteľnosť
Ako je zrejmé z uvedeného, je jasné, že v súlade so spôsobmi podľa tohto vynálezu, ak sa má vyrobiť 3-(2-substituovaný vinyl)-cefémová zlúčenina využitím Wittigovej reakcie, je možné vyrobiť Z-izomér uvedenej cefémovej zlúčeniny v značne vyššom podieli, ako jej E-izomér, výhodne vo vyššom výťažku. Spôsob podľa tohto vynálezu je možné uskutočňovať jednoduchým spôsobom a účinne. Cieľová zlúčenina produktu získaná spôsobom podľa tohto vynálezu má len veľmi nízky obsah E-izoméru v porovnaní s obsahom požadovaného Z-izoméru. Spôsoby podľa tohto vynálezu sú užitočné na výrobu 3-(Z)-(2-substituovaný vinyl)-cefalosporínových antibiotík, ktoré sú vynikajúce ako antibakteriálne činidlo, alebo na výrobu medziproduktov na použitie na syntézu uvedených antibiotík.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovaný-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru všeobecného vzorca (IV)
    Príklad č. Zmiešané rozpúšťadlo (Miešací pomer, objemový) Reakčná teplota (•C) Pomer oblastí (Ζ.Έ) pod absorpČnými vrcholmi ZIzoméru ku f-izoméru v chrcmatograma HPLC reakčného roztoku 6 CHaOrBtOH (1:3) ♦3’C ± 2°C 14.8:1
    kde R1 znamená atóm vodíka alebo monovalentnú aminoochrannú skupinu, alebo R1 znamená 2-(2-N-chránený alebo nechránený-aminotiazol-4-yl)-2-alkoxyimino-acetylovú skupinu všeobecného vzorca (II) kde R5 je atóm vodíka alebo monovalentná amino-ochranná skupina a R6 je atóm vodíka alebo R3 a R6 spolu tvoria jednu divalentnú amino-ochrannú skupinu a R7 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a kde R2 znamená atóm vodíka alebo R1 a R2 spolu tvoria jednu divalentnú amino-ochrannú skupinu a R3 znamená atóm vodíka, pivaloyloxymetylovú skupinu alebo ester vytvárajúcu skupinu, ako karboxylovú ochrannú skupinu, a Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru, vyznačujúci sa tým, že sa na kyselinu 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[(tri-substituovaný-fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovú alebo na jej ester všeobecného vzorca (I) kde každý z R1, R2 a R3 má určený význam a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo na zlúčeninu vyjadrenú všeobecným vzorcom (ľ) kde každý z R1, R2, R3 a R4 má určený význam, pôsobí 4-substituovaným alebo nesubstituovaným-tiazol-5-karbaldehydom všeobecného vzorca (III)
    CHO (IH), kde R8 má určený význam, v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom z jedného alebo viacerých chlórovaných uhľovodíkových rozpúšťadiel a jedného alebo viacerých alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka zmiešaných spolu v objemovom pomere v rozsahu od 1 : 3 do 1 : 0,25, pri teplote od +5 °C do -50 °C.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje pri teplote 0 °C až 50 °C.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zmiešaný pomer chlórovaného uhľovodíkového rozpúšťadla (rozpúšťadiel) k alkanolu (alkanolom) s 1 až 6 atómami uhlíka prítomným v použitom zmiešanom rozpúšťadle je v rozsahu od 1 : 1 do 1 : 0,28, výhodnejšie v rozsahu od 1 : 0,5 do 1 : 0,4, pričom reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu -10 °C až -30 °C, výhodne v rozsahu od -18 °C do -23 °C.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že chlórovaným uhľovodíkovým rozpúšťadlom je monochlór-, dichlór- alebo trichlór-(C|-C2)alkán, výhodne metylénchlorid, chloroform alebo dichlóretán alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že alkanolom s 1 až 6 atómami uhlíka je výhodne metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol alebo terc-butanol alebo zmes dvoch alebo viacerých z nich.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia sa uskutočňuje v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom zo zmesi chloroformu alebo metylénchloridu s n-propanolom v miešacom objemovom pomere v rozsahu 1 : 0,25 až 1 : 0,4, pri teplote v rozsahu od -18 °C do -23 °C.
  7. 7. Spôsob, podľa nároku 1, výroby vysoko čistého Zizoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovaný-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)-vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej alebo jej esteru všeobecného vzorca (IV) kde R1 znamená atóm vodíka alebo monovalentnú amino-ochrannú skupinu, alebo R1 znamená 2-(2-N-chránený alebo nechránený-aminotiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetylovú skupinu všeobecného vzorca (II) kde R5 je atóm vodíka alebo monovalentná amino-ochranná skupina a R6 je atóm vodíka alebo R3 a R6 spolu tvoria jednu divalentnú amino-ochrannú skupinu a R7 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a kde R2 znamená atóm vodíka alebo R1 a R2 spolu tvoria jednu divalentnú amino-ochrannú skupinu a R3 znamená atóm vodíka, pivaloyloxymetylovú skupinu alebo ester vytvárajúcu skupinu, ako karboxylovú ochrannú skupinu a R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru, vyznačujúci sa tým, že sa na kyselinu 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[(tri-substituovaný-fosforanylidén)metyl]-3-cefem-4-karboxylovú alebo na jej ester všeobecného vzorca (1)
    Ra R'-ŇyYS>
    COOR3 (I), kde každý z R1, R2 a R3 má význam určený a R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca (Γ) (ľ), kde každý z R1, R2, R3 a R4 má určený význam, sa pôsobí so 4-substituovaným alebo nesubstituovaným-tiazol-5-karbaldehydom všeobecného vzorca (III)
    CHO (III), kde R8 má určený význam, v zmiešanom rozpúšťadle pozostávajúcom zo zmesi metylénchloridu, chloroformu alebo dichlóretánu s n-propanolom v miešacom objemovom pomere v rozsahu od 1 : 1 do 1 : 0,28, pri teplote v rozsahu od -10 °C do -30 °C, čím sa získa reakčný roztok obsahujúci Z-izomér kyseliny 7-N-nesubstituovanej alebo substituovanej-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxvlovej alebo jej ester všeobecného vzorca (IV), a potom nasleduje premytie reakčného roztoku vodným roztokom pyrosiričitanu draselného, potom koncentrovanie reakčného roztoku, pridanie metanolu alebo butylacetátu alebo ich zmesi do koncentrovaného roztoku na kryštalizáciu Z-izoméru zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) z roztoku.
SK1857-99A 1997-06-24 1998-06-24 Spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovaný-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)-vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej SK283525B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16694897 1997-06-24
PCT/JP1998/002820 WO1998058932A1 (fr) 1997-06-24 1998-06-24 Procede pour l'elaboration selective de z-isomeres de 3-(vinyl substitue en 2) cephalosporines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK185799A3 SK185799A3 (en) 2000-07-11
SK283525B6 true SK283525B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=15840609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1857-99A SK283525B6 (sk) 1997-06-24 1998-06-24 Spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovaný-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)-vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6288223B1 (sk)
EP (1) EP1016665B1 (sk)
JP (1) JP3713282B2 (sk)
KR (1) KR100515273B1 (sk)
CN (1) CN1107679C (sk)
AT (1) ATE221890T1 (sk)
AU (1) AU731265B2 (sk)
BR (1) BR9810313B1 (sk)
CA (1) CA2294178C (sk)
CZ (1) CZ295599B6 (sk)
DE (1) DE69807093T2 (sk)
EA (1) EA002449B1 (sk)
ES (1) ES2182330T3 (sk)
HU (1) HU228767B1 (sk)
ID (1) ID24210A (sk)
IL (1) IL133681A (sk)
NZ (1) NZ502234A (sk)
PL (1) PL193367B1 (sk)
PT (1) PT1016665E (sk)
RO (1) RO120261B1 (sk)
SK (1) SK283525B6 (sk)
TR (1) TR200000310T2 (sk)
UA (1) UA55463C2 (sk)
WO (1) WO1998058932A1 (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4157177B2 (ja) * 1997-06-04 2008-09-24 大塚化学ホールディングス株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物の製造法
WO2005003141A2 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of cefditoren
EP1660505A2 (en) * 2003-08-14 2006-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof
WO2005100369A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Depletion of e-isomers in preparation of z-enriched 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins
WO2005100367A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediates useful in the synthesis of 3-(2-substituted vinyl) cephalosporins
JP4064948B2 (ja) * 2004-06-04 2008-03-19 明治製菓株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物及び製造方法
JP4046708B2 (ja) * 2004-06-04 2008-02-13 明治製菓株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法
TW200619222A (en) * 2004-09-02 2006-06-16 Rohm & Haas Elect Mat Method for making organometallic compounds
JP2006096679A (ja) * 2004-09-28 2006-04-13 Meiji Seika Kaisha Ltd セファロスポリン化合物の製造方法
CN101665499A (zh) * 2008-09-01 2010-03-10 日本化学工业株式会社 头孢烯化合物的制造方法
EP2520578A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Lupin Limited Process for purification of cephalosporins
CN105622636B (zh) * 2016-02-05 2017-08-25 河南理工大学 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法
CN113480491B (zh) * 2021-09-08 2022-05-06 山东昌邑四方医药化工有限公司 一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
JPS6219593A (ja) 1985-07-18 1987-01-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフエム化合物
JPH03128382A (ja) * 1989-07-18 1991-05-31 Eisai Co Ltd チアゾリルアセトアミドセフェム系化合物
JPH06219593A (ja) * 1993-01-21 1994-08-09 Oki Electric Ind Co Ltd 電子写真記録装置
JP3128382B2 (ja) 1993-03-11 2001-01-29 旭 中野 鉄道車両運行支援表示装置
DK0658558T3 (da) * 1993-11-17 2001-04-17 Biochemie Gmbh Adskillelse af cephalosporinisomere
JPH0867684A (ja) 1994-08-31 1996-03-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1016665A1 (en) 2000-07-05
EA200000065A1 (ru) 2000-08-28
DE69807093D1 (de) 2002-09-12
HU228767B1 (en) 2013-05-28
CA2294178A1 (en) 1998-12-30
EP1016665B1 (en) 2002-08-07
ID24210A (id) 2000-07-13
BR9810313B1 (pt) 2010-11-30
JP3713282B2 (ja) 2005-11-09
PL339361A1 (en) 2000-12-18
CN1265662A (zh) 2000-09-06
BR9810313A (pt) 2000-09-19
ATE221890T1 (de) 2002-08-15
RO120261B1 (ro) 2005-11-30
US6288223B1 (en) 2001-09-11
PL193367B1 (pl) 2007-02-28
AU731265B2 (en) 2001-03-29
CA2294178C (en) 2003-07-22
IL133681A (en) 2003-10-31
KR20010014074A (ko) 2001-02-26
TR200000310T2 (tr) 2000-08-21
DE69807093T2 (de) 2003-03-27
AU7933198A (en) 1999-01-04
SK185799A3 (en) 2000-07-11
HUP0002458A3 (en) 2001-04-28
IL133681A0 (en) 2001-04-30
UA55463C2 (uk) 2003-04-15
ES2182330T3 (es) 2003-03-01
EP1016665A4 (en) 2001-06-13
NZ502234A (en) 2001-06-29
KR100515273B1 (ko) 2005-09-15
CN1107679C (zh) 2003-05-07
HUP0002458A2 (hu) 2001-02-28
WO1998058932A1 (fr) 1998-12-30
CZ295599B6 (cs) 2005-08-17
PT1016665E (pt) 2002-12-31
EA002449B1 (ru) 2002-04-25
CZ471899A3 (cs) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283525B6 (sk) Spôsob selektívnej výroby Z-izoméru kyseliny 7-N-nesubstituovaný alebo substituovaný-amino-3-[2-(4-substituovaný alebo nesubstituovaný-tiazol-5-yl)-vinyl]-3-cefem-4-karboxylovej
KR100342600B1 (ko) 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법
CS196371B2 (en) Method of preparing 2-lower alkyl-7-substituted 2-or 3-cephem-4-carboxylic acids
CZ282602B6 (cs) Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika
CZ282160B6 (cs) Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika
JPH05213968A (ja) デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法
JP3115455B2 (ja) 新規セファロスポリン誘導体
US5594130A (en) Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate
JP2675539B2 (ja) アンモニオセファロスポリン系列抗生剤及びその製造方法
EP0675116B1 (en) Preparation of protected aminothiazolylacetic acid derivatives
MXPA00000027A (en) Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins
JP2859630B2 (ja) チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体
IE45687B1 (en) Process for preparing 3-acylaminoazetidin-2-one derivatives
KR100380322B1 (ko) 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법
KR20050041251A (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR19990080559A (ko) 세펨유도체의 제조방법
JPS6317887A (ja) 新規なセフアロスポリン類およびその塩
JP2002234893A (ja) ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的な製造方法
NO874044L (no) Kjemiske forbindelser.
JPH10168071A (ja) ２−アミノチアゾール酢酸塩誘導体及びその製造方法
KR20040077356A (ko) 세프디토렌 피복실의 신규 제조 방법
JPH0676417B2 (ja) 新規なセフアロスポリン類およびその塩
JPH01308285A (ja) β−ラクタム誘導体
JPH0517229B2 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110624