KR20010014074A - 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린의 ｚ-이성체의 선택적제조방법 - Google Patents

3-(2-치환-비닐)-세파로스포린의 ｚ-이성체의 선택적제조방법 Download PDF

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Abstract

일반식(I)
[상기 식에서, R1은 2-(2-N-보호-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세틸기 등을 나타내고, R2는 수소원자 등을 나타내며, R3는 수소원자, 또는 카르복시보호기 등을 나타내고, R4는 아릴기 등을 나타냄]의 화합물과 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르브알데히드를 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올로 이루어지는 혼합용제 중에서 +5℃ 이하의 낮은 온도에서 반응시킴으로써 만들어지는 방법에 의해서
일반식(IV)
[상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기와 동일하고, R3은 알킬기 등임]의 화합물의 Z 이성체를 높은 선택율 및 높은 수율로 제조할 수 있다.

Description

3-(2-치환-비닐)-세파로스포린의 Ｚ-이성체의 선택적 제조방법 {PROCESS FOR THE SELECTIVE PREPARATION OF Z-ISOMERS OF 3-(2-SUBSTITUTED VINYL)CEPHALOSPORINS}
일본국 특허공개공보 제91-64503호(일본특허 제1698887호), 미국특허 제4,839,350호 또는 유럽특허 제0175610호의 명세서에는 다음 식(A)
로 표시되는 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산(syn-이성체, cis-이성체)가 기술되어 있고, 이 화합물은 세프디토렌(Cefditoren)으로 불리우는 우수한 세파로스포린 항생물질이다. 그램음성균에 대한 세프디토렌의 우수한 항균활성은 세프디토렌의 분자의 3-비닐기의 탄소-탄소 2중결합에 대해 세펨환(cephem ring)과 4-메틸티아졸-5-일기가 cis-배위(配位)로 결합되어 있는 Z 배치를 세프디토렌 화합물이 가지는 것에 관계된다.
상기 세프디토렌 화합물의 4-카르복실기를 피발로일옥시메틸기로 에스테르화하여 유도되는 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 피발로일옥시메틸에스테르(syn-이성체, cis-이성체)는 다음 식(B)
로 표시되고, 세프디토렌피복실(Cefditoren pivoxyl)이라는 일반명으로 알려진 프로드럭(pro-drug)이다(Merk Index, 12판, 317쪽 참조). 일반적으로 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 항생물질에 있어서는, 그것의 Z 이성체(sys-이성체)가 E 이성체(trans-이성체)보다도 항생물질의 제특성에 관하여 우수하다는 것이 알려져 있다.
세프디토렌을 포함하여 상기 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 항생물질 또는 이것의 합성용 중간체는 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다. 이들 항생물질의 이용가능한 제조법 중 하나로 Wittig 반응을 사용하는 방법이 있다. Wittig 반응을 사용하는 3-(2-치환-비닐)세파로스포린 항생물질 또는 이것의 합성용 중간체의 제조방법은 예를 들면 일본 특허공개공보 91-264590호 또는 이것에 대응하는 미국특허 제5,233,035호 또는 유럽특허출원 공고 제0175610A2호; "Journal of Antibiotics" XLIII권, 8호, 1047-1050쪽(1990), "Chem. Pharm. Bull." 39권 9호, 2433-2436쪽(1991), 및 PCT출원 제PCT/JP94/01618호의 국제공개 WO95/09171호(1995년 4월 6일 공개) 또는 이것에 대응하는 유럽특허출원 공개 제0734965A1호의 명세서에 기술되어 있다. 이러한 종래방법에서의 Wittig 반응공정에 의하면, 그 반응생성물은 항상 Z 이성체와 E 이성체의 혼합물의 형으로 얻어진다.
예를 들면 앞에서 언급한 "Journal of Antibiotics" XLIII권, 8호, 1047-1050쪽 및 "Chem. Pharm. Bull." 39권 9호, 2433-2436쪽에는 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(Z)-(4-메틸티아졸-5-일)비닐)-3-세펨-4-카르본산의 합성에 사용되는 7-β-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 4-메톡시벤질에스테르의 제조방법이 기술되어 있다. 이 방법에 있어서는 7-β-페닐아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르본산의 p-메톡시벤질에스테르를 아세톤 중에서 요드화나트륨으로 처리하여 대응하는 3-요드메틸 유도체를 생성하고, 이 유도체를 트리페닐포스핀으로 처리하여, 대응하는 트리페닐포스포늄-요다이드 유도체를 생성하고, 또한 디클로로메탄(즉 염화메틸렌)과 물로 이루어지는 불균질(heterogeneous) 반응매질 중에서 탄산수소나트륨의 존재하에 상기 트리페닐포스포늄-요다이드 화합물에 5-포르밀-4-메틸티아졸을 실온에서 Wittig 반응에 의해 반응시키는 공정이 행해지고, 이에 따라 7-β-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 4-메톡시벤질에스테르가 생성된다.
상기의 방법은 다음에 나타내는 반응식에 의해 표시될 수 있다.
상기 방법에 있어서는 중간체로서 상기 식(F)의 7-β-페닐아세트아미도-3-[(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 4-메톡시벤질에스테르가 생성되고, 이것이 Wittig 반응에 의해 식(G)의 5-포르밀-4-메틸티아졸과 반응하여 식(H)의 7-β-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 4-메톡시벤질에스테르가 생성된다. 이 식(H)의 반응생성물은 Z 이성체(cis-이성체)와 E 이성체(trans-이성체)의 4.7:1의 혼합물형으로 얻어졌다고 상기 문헌에 기술되어 있다.
상기 문헌 "Journal of Antibiotics"에는 식(H)의 화합물의 Z 이성체와 E 이성체는 칼럼크로마토그래피에 의해서도 서로 분리하는 것이 곤란하다고 기술되어 있다. 식(H)의 화합물로부터 7-페닐아세틸기를 탈보호에 의해 제거한 후, 그 유리(遊離)되는 7-위치에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산을 축합시키고, 얻어진 축합생성물로부터 탈보호하고, 얻어진 탈보호 생성물을 비이온성 다공질 수지에 의한 칼럼크로마토그래피에 걸고, 다시 분별결정법을 실시함으로써 목적하는 생성물인 Z 이성체가 단리(單離)될 수 있음이 상기 문헌에 기술되어 있다. 따라서 최종적으로 수득할 수 있는 원하는 Z 이성체의 수율은 상당히 낮아질 수 밖에 없었다.
또, 일본 특허공개공보 제95-188250호 또는 이에 대응하는 미국특허 제5,616,703호 또는 유럽 특허출원공개 제658558A1호의 명세서에는 Wittig 반응에 의해 제조된 다음 식(J)
[상기 식에서, R은 실릴형 보호기 또는 수소원자임]으로 표시되는 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 이것의 유도체로부터 만들어지는 반응생성물이 Z 이성체와 E 이성체의 혼합물인 것이 기술되어 있다. 일본 특허공개공보 제95-188250호 명세서에는 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산의 Z/E 혼합물을 아민염으로 전환하고, 또한 얻어진 아민염에 대하여 재결정법을 실행함으로써 Z 이성체를 단리하는 방법이 기술되어 있다. 또, 상기 Z/E 혼합물을 크로마토그래피에 걸어서 활성이 낮은 E 이성체가 가능한 한 제거된 Z 이성체를 얻을 수 있음이 기술되어 있다.
또한 다음 식(K)
[상기 식에서, X는 CH 또는 N이고, R11은 아미노기 또는 보호된 아미노기이고, R12는 수소원자 또는 하이드록시이미노 보호기이고, R13은 수소원자, 염형성 양이온 또는 카르복실 보호기이고, R16은 아릴기로서, 예를 들면 페닐기이고, W는 할로겐 원자임]으로 표시되는 포스포늄·할라이드 화합물을 탄산수소나트륨과 같은 염기로 아세톤, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌 또는 물 속에서 실온에서 처리하여 다음 식(L)
[상기 식에서, R11, R12, R13, 및 R16은 상기와 동일함]으로 표시되는 트리아릴포스포르아닐리덴 화합물을 생성하는 공정과,
이 식(L)의 화합물을 다음 식(G')
[상기 식에서, R14는 수소원자이고, R15는 수소원자, 저급알킬기, 할로-저급알킬기 또는 할로겐 원자임]으로 표시되는 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르브알데히드와 실온 내지 냉각하의 온도에서 염화메틸렌, 염화메틸렌-물, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 Wittig 반응에 의해 반응시켜 다음 식(N)
(N)
[상기 식에서, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 앞에서 정의한 바와 같음]으로 표시되는 3-비닐-세펨 화합물을 생성하는 공정으로 이루어지는 방법이 기술되어 있다. 이 종래의 방법에 있어서도, 식(L)의 포스포르아닐리덴 화합물과 식(G')의 알데히드 화합물을 Wittig 반응으로 반응시켜 얻어진 식(N)의 3-비닐-세펨 화합물로부터 이루어지는 반응생성물은 Z 이성체(cis-이성체)와 E 이성체(trans-이성체)의 혼합물이었다. 식(N)의 3-비닐-세펨 화합물로부터 원하는 Z 이성체를 단리, 회수하기 위해서는 상기 방법에 있어서 Wittig 반응공정으로 얻어진 반응액을 먼저 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 다시 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사를 크로마토그래피를 이용하여 정제하고 Z 이성체를 E 이성체로부터 분리하는 것이 필요하였다. 따라서 상기 방법이나 식(N)의 3-비닐-세펨 화합물을 제조하기 위해 Wittig 반응을 사용하는 종래방법에서는 반응매체에 저급 알칸올을 사용한 전례는 발견할 수 없었다.
따라서 상기 식(L)의 화합물에 반응하는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세트아미도]-[3-(트리치환-포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 또는 이것의 에스테르, 또는 7-아미노- 또는 7-N-보호아미노-3-[(트리치환-포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 또는 이것의 에스테르를 식(G')의 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르브알데히드와 Wittig 반응에 의해 반응시킴으로써 만들어지는 3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐기를 가지는 세파로스포린 화합물을 제조하는 경우에, 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 화합물 중 원하는 Z 이성체(cis-이성체)를 바람직하지 않은 E 이성체(trans-이성체)로부터 두드러지게 많은 비율로 선택적으로 생성할 수 있을 뿐 아니라 원하는 Z 이성체를 높은 수율로 수득하는 것을 가능하게 하는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 화합물의 새로운 제조법이 요구되어 왔다.
또, 생성된 E 이성체로부터 상기 원하는 Z 이성체를 분리하기 위한 별도의 특별한 정제공정을 행할 필요없이 상기 Z 이성체를 Wittig 반응의 반응액으로부터 직접적으로 고수율과 고순도로 회수할 수 있는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린의 새로운 제조법이 요구되어 왔다.
본 발명은 3-위치 치환기로서 2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐기를 가지는 세파로스포린 항생물질의 Z 이성체(cis-이성체), 또는 그 세파로스포린 항생물질의 합성용 중간체로서 이용할 수 있는 7-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 이것의 보호 유도체의 Z 이성체(cis-이성체)를 선택적이면서 고수율로 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다. 또, 본 발명은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세트아미도]-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 7-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 이것들의 보호 유도체인 고순도의 Z 이성체(cis-이성체)를 우수한 효율로 간편하게 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
즉, Wittig 반응을 이용하는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린의 종래의 제조방법은 E 이성체의 생성에 비하여 Z 이성체 생성의 선택성이 좋지 않은 점, 및 E 이성체로부터 Z 이성체를 단리하기 위해 추가로 번잡한 조작을 필요로 하는 점, 또한 Z 이성체의 실제상 수율이 만족스럽지 않게 낮은 점 등 여러 가지 결점이 있었다.
또, 상기 종래방법을 실시하는 경우, Wittig 반응의 공정은 반응매질로서 대부분 한결같이 염화메틸렌 또는 염화메틸렌-물을 사용할 뿐 아니라 반응온도로서 실온을 이용하여 행해지는 것이 상투적 수법이었다.
상기와 같은 종래방법이 가지는 제결점이 없는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린의 새로운 제조법을 제공하기 위하여 본 발명자들은 여러 가지 연구를 행하였다. 특히, Wittig 반응에서 이용하는 반응매질, 반응온도 및 그밖의 반응실시조건을 예의 검토하였다. 그 결과로서 Wittig 반응을 위한 반응매질로서, 염소화 탄화수소 용제와 저급알칸올을 소정의 혼합비율(용량)로 혼합하여 이루어지는 혼합용제를 사용하면서 반응온도로서 5℃ 이하의 온도, 바람직하게는 0℃∼-50℃의 온도를 사용할 때에는 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 중 원하는 Z 이성체가 원치 않는 E 이성체보다 현저히 많은 비율로 반응액 중에 생성할 수 있다는 것, 즉 Z 이성체의 생성의 선택성이 개량되는 점, 또한 Z 이성체의 수율이 높다는 점이 놀랄만한 것으로 밝혀졌다. 이러한 내용에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 제1 태양에 있어서, 하기 일반식 (I)
[상기 식에서, R1은 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 하기 식(II)
(상기 식에서, R5는 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기이며 동시에 R6은 수소원자이고, 또는 R5및 R6는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내고, R7은 탄소수 1∼4인 알킬기임)으로 표시되는 2-(2-N-보호-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세틸기를 나타내고, 또 R2는 수소원자를 나타내고, 또는 R1및 R2는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내며, 또한 R3는 수소원자, 피발로일옥시메틸기 또는 카르복실 보호기로서 에스테르 형성기를 나타내며, R4는 탄소수 1∼6인 알킬기 또는 아릴기를 나타냄]
으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[(트리치환-포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르,
또는 하기 일반식(I')
[상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 동일함]으로 표시되는 화합물, 및 다음 식(III)
[상기 식에서 R8은 수소원자, 탄소수 1∼4인 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 클로로기를 나타냄]으로 표시되는 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르브알데히드를 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올과의 혼합비율(용량)이 1:3 내지 1:0.25의 범위에 있는 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올로 이루어지는 혼합용제 중에서 +5℃ 내지 -50℃의 온도에서 반응시킴으로써 만들어지는 것을 특징으로 하며, 하기 일반식(IV)
[상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R8은 각각 상기와 동일함]으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르의 Z 이성체의 선택적인 제조방법이 제공된다.
본 발명의 방법 중 제1 태양은 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린을 Wittig 반응으로 제조하는 종래방법에 비하여 반응매질로서 특정의 혼합비율로 혼합된 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올의 혼합용제를 사용하는 점, 및 반응온도로서 5℃ 이하의 온도를 사용하는 점에서 다르지만, 그밖의 반응의 실시조작 및 조건에서는 종래방법에서 크게 변경되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 방법에서는 식(IV)의 세펨 화합물 중 원하는 Z 이성체를 우수한 선택성과 높은 수율로 생성할 수 있는 것은 전혀 예상 밖이다.
본 발명의 제1 태양의 방법에서 출발 화합물로서 사용되는 상기 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(V)
[상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기와 동일하며, W는 염소원자 또는 브롬원자임]의 3-할로메틸-3-세펨 화합물을 아세톤, 또는 염화메틸렌 또는 클로로포름과 물과 같은 반응매질 중에서 실온에서 요드화나트륨 또는 요드화칼륨으로 처리하여 하기 일반식(VI)
[상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기와 동일함]의 3-요도메틸-3-세펨 화합물을 생성하는 공정(i), 및 상기 식(VI)의 화합물을 상기 공정(i)에서 사용한 것과 동일한 반응매질 중에서 실온에서 다음 식(VII)
P(R4)3(VII)
[상기 식에서, R4는 탄소수 1∼6인 알킬기, 바람직하게는 직쇄(直鎖) 알킬기, 또는 아릴기, 바람직하게는 페닐기 또는 (C1∼C4)알킬치환 페닐기임]의 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀과 반응시켜서 다음 일반식(VIII)
[상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기와 동일함]으로 표시되는 트리알킬(또는 아릴)포스포늄-메틸 화합물을 생성하는 공정(ii), 및 상기 식(VIII)의 포스포늄-메틸 화합물을 염화메틸렌 또는 클로로포름-물과 같은 반응매질 중에서 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 수용액으로 실온 또는 얼음 냉각하에 반응시켜서 상기 일반식(I)의 트리알킬(또는 아릴)포스포르아닐리덴 화합물을 생성하는 공정(iii)으로 이루어지는 방법에 의해 제조할 수 있다. 출발 화합물로서 일반식(I)의 화합물 대신에 일반식(I')의 화합물을 사용할 수 있다. 상기 공정(iii)에서 얻어진 반응액으로부터 일반식(I)의 화합물을 분리시키지 않고 일반식(I)의 화합물을 포함하는 상기 공정(iii)의 반응액을 그대로 사용하고 원폿(one pot) 방법으로 본 발명의 제1 태양의 방법을 행하는 것이 간편하다.
출발 화합물로서 사용되는 일반식(I) 또는 (I')의 화합물에 있어서, R1및(또는) R5가 나타낼 수 있는 1가의 아미노 보호기는 페니실린 및 세파로스포린 화합물의 합성에서 통상적으로 사용되는 아미노 보호기이면 특별히 제한되지 않는다.
이와 같은 1가의 아미노 보호기의 예에는, 치환 또는 비치환된 모노(또는 디, 또는 트리)-페닐알킬기, 예를 들면 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기;
알칸오일기, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기;
저급 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐기;
방향족 아밀기, 예를 들면 벤조일기, 톨릴기;
복소환(複素環) 카르보닐기, 예를 들면 티아졸릴카르보닐기, 테트라졸릴카르보닐기;
아릴 또는 아릴옥시기로 치환된 알칸오일기, 예를 들면 페닐 아세틸기, 페녹시아세틸기;
아랄킬옥시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐기; 또는
복소환으로 치환된 알칸오일기, 예를 들면 이미다졸릴아세틸기, 티아졸릴아세틸기 등이 포함된다.
특히 페닐아세틸기가 아미노 보호기로서 바람직하다. 또, R1및 R2가 공동으로, 또는 R5및 R6가 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내는 경우, 2가 아미노 보호기의 예에는 치환 또는 비치환된 아랄킬리덴기, 예를 들면 벤질리덴기, 살리실리덴(salicylidene)기 및 테트라히드로피라닐리덴기가 있다.
또한, 일반식(I) 또는 (I')의 화합물에 있어서, R3가 카르복실 보호기로서의 에스테르 형성기를 나타내는 경우, 이 에스테르 형성기는 페니실린 및 세파로스포린 화합물의 합성에 있어서, 그것의 3위치 또는 4위치에 사용되는 카르복실 보호기이면 특별히 제한되지 않는다. 이 에스테르 형성기의 예는 저급 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, t-부틸기; 저급 알켄일기, 예를 들면 비닐기, 알릴기; 저급 알콕시알킬기, 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기; 저급 알킬티오알킬기, 예를 들면 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기; 저급 알카노일옥시알킬기, 예를 들면 아세톡시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 치환 또는 비치환된 모노(또는 디, 또는 트리)-페닐알킬기, 예를 들면 벤질기, 4-메톡시벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등이다. 특히 4-메톡시벤질기가 카르복실 보호기로서 바람직하다.
또, R4는 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다. 저급 알킬기는 탄소수 1∼6인 알킬기로서, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n- 또는 t-부틸기인 것이 좋다. 특히 n-부틸기가 바람직하다. 또, R4인 아릴기로서는 특히 페닐기가 바람직하다.
본 발명의 제1 태양의 방법에 있어서 반응매질로서 혼합용제를 구성하는 염소화 탄화수소 용제의 예에는 모노클로로-, 디클로로- 또는 트리클로로-(C1∼C2)알칸이 있고, 바람직하게는 염화메틸렌(즉 디클로로메탄) 또는 클로로포름, 또는 디클로로에탄, 또는 이것들의 2종 이상의 혼합물이다.
본 발명의 방법에서 사용하는 혼합용제의 다른 쪽의 성분은 저급 알칸올이다. 이 저급 알칸올은 탄소수 1∼6의 알칸올로서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올, 또는 이것들의 2종 이상의 혼합물이다. 사용되는 혼합용제로서 클로로포름 및 n-프로판올로 이루어지는 혼합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 방법에 있어서, 염소화 탄화수소계 용제와 알칸올계 용제의 혼합비율(용량)이 1:3∼1:0.25, 더욱 바람직하게는 1:0.5∼1:0.4의 범위의 혼합비율을 가지는 혼합용제를 사용한다. 혼합용제의 혼합비율이 1:3∼1:0.25의 범위를 벗어나면 E 이성체의 생성량이 증가하고, 역으로 Z 이성체의 생성량이 저하된다. 또, 사용하는 반응온도도 Z 이성체의 생성량에 큰 영향을 준다. 본 발명의 방법에 있어서는 +5℃∼-50℃, 특히 0℃∼-50℃의 범위의 반응온도로 반응을 행한다. 특히 -10℃∼-30℃의 범위에서 반응을 행하면 E 이성체의 생성량이 현저히 감소하고, E 이성체에 비하여 Z 이성체의 생성비율이 비약적으로 향상될 수 있다.
본 발명의 제1 태양의 방법은 사용되는 혼합용제 중의 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올의 혼합비율(용량)이 1:1 내지 1:0.28의 범위, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:0.4의 범위이고, 식(I)(또는 I')의 화합물과 식(III)의 화합물과의 반응을 -10℃∼-30℃의 범위, 바람직하게는 -18℃∼-23℃의 범위의 온도에서 행하도록 실시되면 바람직한 결과가 얻어진다. 또한, 혼합비율(용량)이 1:0.25 내지 1:0.4의 범위로 혼합된 클로로포름 또는 디클로로메탄과 n-프로판올로 이루어지는 혼합용제 중에서 반응을 -18℃∼-23℃의 범위의 온도에서 행하도록 본 발명의 제1 태양의 방법을 실시하면 E 이성체의 생성량에 비하여 Z 이성체의 생성량이 현저히 향상되는 결과을 얻을 수 있다.
본 발명의 제1 태양의 방법은 사용되는 혼합용제에 식(I) 또는 식(I')의 출발 화합물 또는 식(I')의 화합물을 용해하고, 얻어진 용액을 소요 반응온도까지 냉각하고, 냉각된 용액에 화학양론적인 소요량 또는 그것보다 과잉량 또는 크게 과잉인 양으로 식(III)의 카르브알데히드를 첨가하고, 얻어진 반응혼합물을 소요되는 낮은 반응온도로 유지하면서 교반하여 반응을 12시간∼20시간 행함으로써 간편하게 실시할 수 있다.
반응이 종료된 후에는 필요에 따라, 얻어진 반응액에 피로아황산칼륨 수용액을 가하여 세정하고, 잔류하는 알데히드 화합물을 제거한다. 또, 식(III)의 카르브알데히드 화합물이 식(I)의 화합물 중의 아미노기와 반응하여 쉬프염기(Schiff's base)를 형성한 경우에는 지라르시약(Girard reagent)의 에탄올 용액을 가하여 쉬프염기를 분해하는 것이 바람직하다.
이러한 예비처리가 행해진 반응액은 다음에 염화나트륨 수용액으로 세정되고 계속해서 감압하에 또는 상압하에 용제의 증발에 의해 농축된다. 얻어진 농축액 또는 고체 잔사에 메탄올, 아세트산에틸 또는 아세트산부틸을 가하고, 다시 소정 시간 방치하면 원하는 Z 이성체가 결정화에 의해 석출될 수 있다. 이 때, 소량 또는 미량으로 존재하는 E 이성체는 Z 이성체의 결정화에 악영향을 주지 않는다. 따라서 이와 같이 얻어진 Z 이성체의 결정은 순도가 높다. 따라서 E 이성체를 제거하기 위해 재결정이나 크로마토그래피에 의한 별도의 정제조작을 행할 필요가 없다.
또한, 본 발명의 제1 태양의 방법 중 하나의 실시예로서, 1:0.4의 비율(용량비)로 혼합된 염화메틸렌과 n-프로판올에 의해 이루어지는 혼합용제에 식(i)의 화합물의 1예로서 7-페닐아세트아미도-3-[(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 4-메톡시벤질에스테르를 용해하고, 그 용액에 4-메틸티아졸-5-일-5-카르브알데히드를 가하고, 얻어진 반응혼합물을 -20℃±2℃의 반응온도에서 14시간 교반하에 반응시키는 실험을 행하였다(뒤에 기술하는 실시예 3 참조). 반응이 종료된 후, 얻어진 반응액을 고속 액체크로마토그래피(HPLC)에 걸고, 반응액 중에 생성된 7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 4-메톡시벤질에스테르의 Z 이성체와 E 이성체의 양적 비율을 측정하였다. 이 HPLC에 의한 측정조건은 하기와 같다.
칼럼: YMC A-312; 직경 6.0mm×높이 150mm
이동상(移動相): 0.05M 인산 완충액-아세토니트릴(1:1)
검출파장: 274nm
얻어진 크로마트그램에서의 Z 이성체의 흡수피크 밑의 면적(Z)과 E 이성체의 흡수피크 밑의 면적(E)의 비율(Z:E)은 45.4:1인 것으로 확인되었다. 상기 Z 이성체와 E 이성체의 표준시료를 별도 조제하여 그것들의 HPLC 데이터를 감안하여 상기 면적비율의 수치(Z:E=45.4:1)로부터 산정하면, 반응액 중에 존재하는 Z 이성체와 E 이성체의 중량비는 94.6:5.4인 것으로 확인되었다.
비교의 목적에서 상기의 -20℃±2℃의 반응온도 대신에 반응온도를 +20℃±2℃의 범위의 온도로 설정한 이외는 동일하게 실험을 반복하였다. 여기서 얻어진 반응액을 동일하게 HPLC로 검사하였다. 여기서 얻어진 크로마트그램에서의 Z 이성체의 흡수피크 밑의 면적(Z)과 E 이성체의 흡수피크 밑의 면적의 비율(Z:E)의 수치로부터 산정하면 반응액 중에 존재하는 Z 이성체의 양에 비하여 E 이성체의 양은 상당히 많은 것이 확인된다.
상기의 실험은 하나의 예증이나, 이것으로부터 본 발명의 제1 태양의 방법에 의하면, Z 이성체가 E 이성체보다 현저히 우선적으로 생성될 수 있다고 판단된다.
또한, 본 발명의 제1 태양의 방법에 의해 생성된 일반식(IV)의 3-비닐-3-세펨 화합물이 잔류하는 아미노 보호기 또는(및) 카르복실 보호기를 가지는 경우, 보호기는 통상의 방법으로 탈리(脫離)될 수 있다. 상기 탈보호반응에서의 반응액으로부터 탈보호 생성물을 통상의 방법으로 회수하였을 때에도 탈보호 생성물의 순도 높은 Z 이성체를 수득할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 연구를 계속한 결과, 본 발명의 제1 태양의 방법을 실시하는 데 있어서, 혼합용제에 사용되는 염소화 탄화수소로서 염화메틸렌 또는 클로로포름을 선택하는 동시에 저급 알칸올로서 n-프로판올을 선택하고, 또한 이것을 1:1∼1:0.28의 혼합비(용량)로 혼합된 혼합용제 중에서 식(I)의 화합물과 식(III)의 화합물의 반응을 특히 -10℃∼-30℃의 온도에서 행하는 경우에는, 얻어진 반응액 중에 생성된 식(IV)의 생성물의 Z 이성체가 E 이성체보다 현저히 많은 것이 확인되었다. 그와 같은 반응액을 하기와 같은 후처리에 의해 Z 이성체의 회수조작을 실시하면 고순도의 Z 이성체의 결정을 높은 수율로 얻을 수 있음을 알았다.
따라서, 본 발명의 제2 태양에 의하면, 하기 일반식 (I)
[상기 식에서, R1은 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 다음 식(II)
[상기 식에서, R5는 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기이며 동시에 R6은 수소원자이고, 또는 R5및 R6는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내고, R7은 탄소수 1∼4인 알킬기임]으로 표시되는 2-(2-N-보호-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세틸기를 나타내고, 또 R2는 수소원자를 나타내고, 또는 R1및 R2는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내며, 또한 R3는 수소원자, 피발로일옥시메틸기 또는 카르복실 보호기로서의 에스테르 형성기를 나타내며, R4는 탄소수 1∼6인 알킬기 또는 아릴기를 나타냄]
으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[(트리치환-포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르,
또는 하기 일반식(I')
[상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 동일함]으로 표시되는 화합물, 및 하기 식(III)
[상기 식에서, R8은 수소원자, 탄소수 1∼4인 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 클로로기를 나타냄]으로 표시되는 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르브알데히드를 혼합비율(용량)이 1:1 내지 1:0.28의 범위에 있는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 n-프로판올로 이루어지는 혼합용제 중에서 -10℃ 내지 -30℃의 온도에서 반응시키고, 이에 따라 하기 일반식(IV)
[상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R8은 각각 상기와 동일함]으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르의 Z 이성체를 함유하는 반응용액을 수득하고, 이 반응용액을 피로아황산칼륨 수용액으로 세척하고, 그 후에 반응용액을 농축하여 얻어진 농축액에 메탄올 또는 아세트산부틸, 또는 이것들의 2종의 혼합물을 가하고, 이에 따라 식(IV)의 화합물의 Z 이성체를 결정화함으로써 만들어지는, 식(IV)의 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르의 고순도 Z 이성체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제2 태양의 방법에 있어서, 식(I) 또는 (I')의 출발 화합물과 식(III)의 카르브알데히드 화합물의 반응은, 상기 본 발명의 제1 태양의 방법에서의 대응하는 반응과 동일한 요령으로 실시할 수 있다. 또, 본 발명의 제2 태양의 방법에 있어서는 첨가된 메탄올 또는 아세트산부틸로부터 Z 이성체를 결정화하는 공정에 의해서 Z 이성체의 결정이 얻어지고, 이 결정 중에는 E 이성체가 극미량밖에 존재하지 않는다. 이와 같이 얻어진 Z 이성체의 고순도 결정은 많은 경우에 정제를 필요로 하지 않는다.
이상의 기술로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 3-(2-치환-비닐)-세파로스포린 항생물질의 제조와, 그 세파로스포린 항생물질의 합성용 중간체의 제조에 특히 유용하다.
이하에서, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하며, 본 발명은 이러한 실시에에 한정되는 것은 아니다.
또한 뒤에 기술하는 실시에에 있어서는, 생성된 식(IV)의 화합물의 Z 이성체와 E 이성체간의 비율을 평가하기 위해, 이들 이성체를 포함하는 반응액 또는 그밖의 용액을 HPLC에 걸어 측정을 행하였다. 사용된 HPLC의 측정조건은 앞에 기술된 측정조건과 동일하며, 다음과 같다.
칼럼: YMC A-312; 직경 6.0mm×높이 150mm
이동상: 0.05M 인산 완충액-아세토니트릴(1:1 용량)
검출파장: 274nm
실시예 1
(a) 4-메톡시벤질 7-(4-아세틸아미노벤질리덴이미노)-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(5g), 트리페닐포스핀(2.7g) 및 요드화나트륨(1.5g)을 클로로포름(30ml) 및 물(30ml)로 이루어지는 불균질한(heterogeneous) 반응매질에 용해하였다.
얻어진 반응혼합물을 교반하에 32±1℃의 온도에서 2.5시간 반응시켰다. 생성된 4-메톡시벤질 7-(4-아세틸아미노벤질리덴이미노)-3-트리페닐포스포늄-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요다이드를 함유하는 클로로포름층을 분리하였다.
분리된 상기 클로로포름층을 3±1℃로 냉각한 후, 냉 NaOH수용액(NaOH 0.51g을 물 30ml에 용해한 것)을 가하고 약 3℃에서 30분 반응시켰다.
(b) 생성된 4-메톡시벤질 7-(4-아세틸아미노벤질리덴이미노)-3-[(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 함유하는 클로로포름층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조하였다.
건조된 클로로포름층에 적량의 클로로포름을 가하여 클로로포름의 액량을 54ml로 조정하였다. 이렇게 해서 얻어진 상기 3-(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸-세펨 화합물의 클로로포름용액을 -25℃±2℃로 냉각하여 얻어진 용액 중의 클로로포름과 n-프로판올의 혼합비율(용량)은 1:0.4이었다.
상기 용액에 9.3g의 4-메틸티아졸-5-카르브알데히드를 가하여 얻어진 반응혼합물을 -20℃±2℃의 온도로 냉각하면서 교반하에 14시간 반응을 행하였다.
얻어진 반응액을 얼음으로 냉각하면서 아황산칼륨 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세정하고 나서 농축하였다. 얻어진 농축액에 메탄올을 가하여 결정화를 행하고 4-메톡시벤질 7-(4-아세틸아미노벤질리덴이미노)-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 결정 2.51g(수율 43.8%)을 얻었다. 이 결정을 염화메틸렌-아세토니트릴에 용해하고, 그 용액을 상기 측정조건에서 HPLC로 분석한 결과, Z 이성체의 흡수 피크 밑의 면적과 E 이성체의 흡수 피크 밑의 면적의 비가 32.3:1인 것으로 확인되었다.
이 면적비의 수치로부터 평가하면 Z 이성체에 비하여 E 이성체의 양은 미량인 것으로 확인된다.
본 예에서 얻어진 상기 화합물의1H-NMR 데이터를 하기와 같이 제시한다.
1H-NMR: δ값 (CDCl3)
2.18(3H, d, J=7.0Hz)
2.41(3H, s)
2.24(1H, d, J=18.3Hz)
3.49(1H, d, J=18.3Hz)
3.78(3H, s)
5.10(1H, d, J=12.1Hz)
5.15(1H, d, J=12.1Hz)
5.23(1H, d, J=5.1Hz)
5.41(1H, d, J=5.1Hz)
6.30(1H, d, J=11.7Hz)
6.54(1H, d, J=11.7Hz)
6.79∼7.82(8H, m)
8.58(1H, s)
8.78(1H, s)
실시예 2
(a) 4-메톡시벤질 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(2.6g)을 원료로 사용하여, 실시예 1(a)와 동일하게 트리페닐포스핀 및 요드화나트륨의 반응을 행하였다. 얻어진 반응생성물을 실시예 1(a)에서와 동일하게 냉 NaOH 수용액으로 처리하였다.
(b) 생성된 4-메톡시벤질 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 함유하는 클로로포름층이 얻어졌다. 다음에, 이 3-(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸-3-세펨 화합물을 실시예 1(b)에서와 동일하게 클로로포름-n-프로판올의 (1:0.4) 혼합용제 중에서 -20℃±2℃의 온도범위에서 4-메틸티아졸-5-카르브알데히드와 14시간 반응시켰다.
4-메톡시벤질 7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 결정 2.30g(수율 80.8%)을 얻었다. 얻어진 생성물을 상기와 동일한 측정조건의 HPLC에 걸면, 얻어진 크로마토그램에서의 Z 이성체의 흡수피크 밑의 면적과 E 이성체의 흡수피크 밑의 면적의 비가 21.3:1인 것으로 확인되었다.
1H-NMR: δ값 (CDCl3)
2.42(3H, s)
2.24(1H, d, J=18.7Hz)
3.48(1H, d, J=18.7Hz)
3.80(3H, s)
4.07(3H, s)
5.09(1H, d, J=12.0Hz)
5.13(1H, d, J=12.0Hz)
5.98(1H, m)
6.29(1H, d, J=11.7Hz)
6.59(1H, d, J=11.7Hz)
6.81∼7.71(19H, m)
8.58(1H, s)
실시예 3
4-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(10.5g)을 원료로 사용하고, 실시예 1(a) 및 1(b)와 동일하게 하여 반응과 처리를 행하였다. 4-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 결정 10.2g(수율 90.9%)을 얻었다.
얻어진 생성물을 상기와 동일한 측정조건하에서 HPLC에 걸어 분석한 결과, 얻어진 크로마토그램에서의 Z 이성체의 흡수피크 밑의 면적과 E 이성체의 흡수피크 밑의 면적의 비가 45.4:1인 것으로 확인되었다. 이것으로부터 Z 이성체와 E 이성체의 중량비가 17.4:1인 것으로 산정되었다. 이것을 환산하면 94.6:6.4에 상응한다. 얻어진 생성물 중의 Z 이성체에 비하여 E 이성체의 비율이 매우 작은 것으로 판단된다.
1H-NMR: δ값 (CDCl3)
2.40(3H, s)
3.21(1H, d, J=18Hz)
3.46(1H, d, J=18Hz)
3.67(2H, d, J=3.5Hz)
3.81(3H, s)
5.06(1H, d, J=5Hz)
5.07(1H, d, J=5Hz)
5.15(1H, d, J=12Hz)
5.88(1H, dd, J=5Hz 및 9Hz)
6.30(1H, d, J=12Hz)
6.56(1H, d, J=12Hz)
6.8∼7.4(9H, m)
8.60(1H, s)
실시예 4
t-부틸 7-페닐아세트아미도-3-브롬메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(2.8g)를 원료로 사용하고, 실시예 1(a) 및 1(b)와 동일하게 하여 반응과 처리를 행하였다. t-부틸 7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 결정 0.54g(수율 54.3%)을 얻었다.
이 생성물을 상기와 동일한 측정조건하에서 HPLC에 걸고 분석한 결과, 얻어진 크로마토그램에서의 Z 이성체의 흡수 피크 밑의 면적과 E 이성체의 흡수 피크 밑의 면적의 비가 29.4:1인 것으로 확인되었다. 이것으로부터 Z 이성체와 E 이성체의 중량비가 11.5:1인 것으로 산정되었다. 이것을 환산하면, 92:8인 것에 상응한다. 얻어진 생성물 중의 Z 이성체에 비하여 E 이성체의 비율이 매우 작은 것으로 판단된다.
1H-NMR: δ값 (CDCl3)
1.35(9H, s)
2.44(3H, s)
3.18(1H, d, J=18.3Hz)
3.44(1H, d, J=18.3Hz)
3.65(2H, d, J=2.6Hz)
5.05(1H, d, J=4.8Hz)
5.87(1H, m)
6.29(1H, d, J=11.7Hz)
6.61(1H, d, J=11.7Hz)
7.26∼7.71(5H, m)
8.61(1H, s)
실시예 5
(a) 4-메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(1.1g), 트리페닐포스핀(0.55g), 및 요드화나트륨(0.32g)을 클로로포름(6.5ml)과 물(6.5ml)로 이루어지는 불균질한 반응매질에 용해하였다. 이 반응혼합물을 32℃±1℃에서 2시간 반응시켰다. 얻어진 반응생성물을 함유하는 클로로포름층을 분리하였다. 3±1℃로 냉각한 후, 냉 NaOH 수용액(NaOH 0.17g을 물 8.6ml에 용해함)을 가하고, 3±1℃의 온도에서 1시간15분간 반응을 행하였다.
(b) 생성된 4-메톡시벤질 7-아미노-3-[(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 함유하는 클로로포름층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 클로로포름의 적량을 가하여 클로로포름의 액량을 12ml로 조정하였다. 얻어진 용액을 25℃±2℃로 냉각하고, 4.6ml의 n-프로판올을 가하고, 또한 1.9g의 4-메틸티아졸-5-카르브알데히드를 가하였다. 얻어진 반응혼합물 중의 클로로포름과 n-프로판올의 혼합비는 1:0.38(용량)이었다. 이 반응혼합물을 -20℃±2℃로 냉각하고, -20℃±2℃의 온도범위에서 교반하에 반응을 행하였다.
반응종료 후에 반응액을 얼음 냉각하에서 피로아황산칼륨 수용액으로 세정 후, 지라르 시약 T(0.67g)의 에탄올(6.7ml)용액을 가하여 22℃에서 1시간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 염화나트륨 수용액으로 세정하고 농축하였다. 농축액에 아세트산부틸을 가하여 결정화를 행하였다. 4-메톡시벤질 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 결정 0.50g(수율 56.0%)을 얻었다.
이 생성물을 상기와 동일한 측정조건하에서 HPLC에 걸고 분석한 결과, 얻어진 크로마토그램에서의 Z 이성체의 흡수 피크 밑의 면적과 E 이성체의 흡수 피크 밑의 면적의 비가 31.9:1인 것으로 확인되었다. 이것으로부터 Z 이성체와 E 이성체의 중량비가 13.3:1인 것으로 산정되었다. 이것을 환산하면, 93:7인 것에 상응한다. 얻어진 생성물 중의 Z 이성체에 비하여 E 이성체의 비율이 매우 작은 것으로 판단된다.
1H-NMR: δ값 (DMSO-d6)
2.43(3H, s)
2.54(2H, s)
3.79(3H, s)
5.15(2H, d, J=4.3Hz)
5.22(1H, d, J=5.1Hz)
5.32(1H, d, J=5.1Hz)
6.58(1H, d, J=12.1Hz)
6.80(1H, d, J=12.1Hz)
9.59(1H, s)
실시예 6∼25
(a) 4-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(6g), 트리페닐포스핀(3.4g), 및 요드화나트륨(1.94g)을 뒤의 표 1에 나타낸 염소화 탄화수소계 용제(36ml)와 물(36ml)로 이루어지는 불균질 반응매질에 용해하고, 32℃±1℃에서 1.5시간 반응시켰다. 원료의 소실(消失)을 확인한 후, 유기층을 분리하고, 3±1℃로 냉각하였다. 냉각 후, 냉 NaOH 수용액(NaOH 0.64g을 물 36ml에 용해함)을 유기층에 가하고 3±1℃의 온도에서 30분간 반응시켰다.
(b) 원료의 소실을 확인한 후, 생성된 4-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-[(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트를 포함하는 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조하였다.
냉각 후, 염소화 탄화수소계 용제에 대해 표 1에 나타낸 일정 비율(용적)로 알칸올 용제를 가하였다. 또한 4-메틸티아졸-5-카르브알데히드(11.8g)를 가하고, 표 1에 나타낸 반응온도에서 14시간 반응을 진행하였다. 반응이 종료된 후, 반응액 중에 생성된 4-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐) ]-3-세펨-4-카르복실레이트의 Z 이성체와 E 이성체의 비율을 평가하기 위해 반응액을 HPLC로 측정하였다. HPLC에 의한 측정조건과 얻어진 결과는 뒤의 표 1(a)에 요약하여 나타낸다. 또한 표에서 BtOH는 부탄올을, PrOH는 프로판올을, MeOH는 메탄올을 나타낸다.
비교예 1∼2
상기 실시예 6∼25와 동일한 요령으로 4-메틸티아졸-5-카르브알데히드와의 반응을 비교의 목적에서 실온(25℃±2℃)에서 14시간 행하였다. 반응 종료 후, 동일하게 반응액 중의 Z 이성체와 E 이성체의 비율을 HPLC에 의해 측정하였다.
비교예 1∼2의 결과도 표 1(b)에 나타내었다. 사용된 혼합용제 및 반응온도에 따라, 얻어진 화합물 중의 Z:E의 비율이 대폭적으로 다른 것을 알 수 있다. 특히 -20±2℃라고 하는 반응온도조건에서 볼 때 Z 이성체가 E 이성체의 20배 이상, 경우에 따라서는 30배 이상의 값을 나타내는 경우도 있다. 이에 따라 본 발명의 방법에 의하면 선택적으로 Z 이성체를 제조할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 혼합용제(혼합비, 용량) 반응온도(℃) 반응액의 HPLC 크로마토그램에서의 Z이성체와E이성체의 흡수피크 밑의면적비(Z:E)
678910111213141516171819202122232425 CH2Cl2―BtOH (1:3)CH2Cl2―BtOH (1:1)CH2Cl2―isoPrOH (1:1)CH2Cl2―n-PrOH (1:1)CH2Cl2―n-PrOH (2:1)CH2Cl2―n-PrOH (4:1)CH2Cl2―t-BuOH (4:1)CH2Cl2―BtOH (2:1)CH2Cl2―n-PrOH (3:2)ClCH2CH2Cl―n-PrOH (2:1)CH2Cl2―n-PrOH (7:2)CH2Cl2―n-PrOH (3:1)CH2Cl2―n-PrOH (2:1)CH2Cl2―t-BuOH (2:1)CH2Cl2―n-PrOH (5:2)CHCl3―n-PrOH (2:1)CHCl3―n-PrOH (5:2)CHCl3―n-PrOH (3:1)CHCl3―n-PrOH (7:2)CHCl3―n-PrOH (4:1) +3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2 14.8:116.9:117.5:117.9:119.9:118.7:116.9:119.9:119.2:116.2:120.2:121.6:123.5:125.8:128.8:125.0:131.0:129.8:126.8:127.0:1
비교예 혼합용제(혼합비, 용적) 반응온도(℃) (Z:E)
12 CH2Cl2―MeOH (1:8)CH2Cl2―BtOH (1:3) 25℃±2℃25℃±2℃ 4.2:18.0:1
전술한 내용으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법에 의하면 Wittig 반응을 이용하는 3-(2-치환비닐)-세펨 화합물의 제조에 있어서 그 세펨 화합물의 Z 이성체를 E 이성체보다 현저히 많은 비율로 우선적이고도 고수율로 생성할 수 있다. 본 발명의 방법은 간편하면서도 높은 효율로 실시할 수 있다. 반 발명의 방법으로 얻어진 목적하는 생성물은 그 중의 Z 이성체에 비하여 E 이성체의 함량이 매우 적다. 본 발명의 방법은 항균제로서 우수한 3-(Z)-(2-치환비닐)-세파로스포린 항생물질, 또는 그것의 합성용 중간체의 제조에 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식 (I)
    [상기 식에서, R1은 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 다음 식(II)
    (상기 식에서, R5는 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기이며 동시에 R6은 수소원자이고, 또는 R5및 R6는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내고, R7은 탄소수 1∼4인 알킬기임)으로 표시되는 2-(2-N-보호-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세틸기를 나타내고, 또 R2는 수소원자를 나타내고, 또는 R1및 R2는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내며, 또한 R3는 수소원자, 피발로일옥시메틸기 또는 카르복실 보호기로서의 에스테르 형성기를 나타내며, R4는 탄소수 1∼6인 알킬기 또는 아릴기를 나타냄]
    으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[(트리치환-포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르,
    또는 하기 일반식(I')
    [상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 동일함]으로 표시되는 화합물, 및 하기 식(III)
    (상기 식에서 R8은 수소원자, 탄소수 1∼4인 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 클로로기를 나타냄)으로 표시되는 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르브알데히드를 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올과의 혼합비율(용량)이 1:3 내지 1:0.25의 범위에 있는 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올로 이루어지는 혼합용제 중에서 5℃ 내지 -50℃의 온도에서 반응시킴으로써 만들어지는 것을 특징으로 하며, 하기 일반식(IV)
    [상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R8은 각각 상기와 동일함]으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르의 Z 이성체의 선택적인 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)의 화합물과 상기 식(III)의 화합물과의 반응을 0℃∼-50℃의 온도에서 행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    사용되는 혼합용제 중의 염소화 탄화수소 용제와 저급 알칸올의 혼합비율(용량)이 1:1 내지 1:0.28의 범위, 더욱 바람직하게는 1:0.5 내지 1:0.4의 범위에 있고, 식(I)의 화합물과 식(III)의 화합물의 반응을 -10℃∼-30℃의 범위, 바람직하게는 -18℃∼-23℃의 범위의 온도에서 행하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    염소화 탄화수소 용제가 모노클로로-, 디클로로- 또는 트리클로로-(C1∼C2)알칸이고, 바람직하게는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄, 또는 이것들의 2종 이상의 혼합물인 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    저급 알칸올이 탄소수 1∼6인 알칸올이고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올, 또는 이것들의 2종 이상의 혼합물인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    혼합비율(용량)이 1:0.25 내지 1:0.4의 범위로 혼합된 클로로포름 또는 염화메틸렌과 n-프로판올로 이루어지는 혼합용제 중에서 반응을 -18℃∼-23℃의 범위의 온도에서 행하는 방법.
  7. 하기 일반식 (I)
    [상기 식에서, R1은 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 다음 식(II)
    (상기 식에서, R5는 수소원자 또는 1가의 아미노 보호기이며 동시에 R6은 수소원자이고, 또는 R5및 R6는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내고, R7은 탄소수 1∼4인 알킬기임)으로 표시되는 2-(2-N-보호-아미노티아졸-4-일)-2-알콕시이미노아세틸기를 나타내고, 또 R2는 수소원자를 나타내고, 또는 R1및 R2는 공동으로 1개의 2가 아미노 보호기를 나타내며, 또한 R3는 수소원자, 피발로일옥시메틸기 또는 카르복실 보호기로서의 에스테르 형성기를 나타내며, R4는 탄소수 1∼6인 알킬기 또는 아릴기를 나타냄]
    으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[(트리치환-포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르,
    또는 하기 일반식(I')
    [상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 상기와 동일함]으로 표시되는 화합물과 하기 식(III)
    (상기 식에서, R8은 수소원자, 탄소수 1∼4인 알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 클로로기를 나타냄)으로 표시되는 4-치환 또는 비치환-티아졸-5-카르브알데히드를 혼합비율(용량)이 1:1 내지 1:0.28의 범위에 있는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 n-프로판올로 이루어지는 혼합용제 중에서 -10℃ 내지 -30℃의 온도에서 반응시키고, 이에 따라 하기 일반식(IV)
    [상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R8은 각각 상기와 동일함]으로 표시되는 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르의 Z 이성체를 함유하는 반응용액을 수득하고, 이 반응용액을 피로아황산칼륨 수용액으로 세척하고, 그 후에 반응용액을 농축하여 얻어진 농축액에 메탄올 또는 아세트산부틸, 또는 이것들의 2종의 혼합물을 가하고, 이에 따라 식(IV)의 화합물의 Z 이성체를 결정화함으로써 만들어지는, 식(IV)의 7-N-비치환 또는 치환-아미노-3-[2-(4-치환 또는 비치환-티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르본산 또는 그것의 에스테르의 고순도 Z 이성체의 제조방법.
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