KR100882067B1 - 3-알케닐세펨 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염의 수용액에, 고다공성 중합체 및/또는 활성탄을 첨가하여 처리하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 알칼리 금속염의 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 알칼리 금속염의 제조 방법.
7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산, 알칼리 금속염, 고다공성 중합체, 활성탄, E체, Z체

Description

3-알케닐세펨 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF 3-ALKENYLCEPHEM COMPOUNDS}
본 발명은 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 5로 표시되는 경구 세펨제인 세프디토렌 피복실은 광범위한 항균 스펙트럼 및 강한 항균력을 갖는 우수한 항균제로서 널리 사용되고 있다.
Figure 112008063262269-pat00001
세프디토렌 피복실에서 보여지는 바와 같이, 3 위치에 알케닐기를 갖는 세팔로스포린계 항생 물질에 있어서, 그의 3 위치 알케닐기의 입체 구조가 Z 배치인 것이, 그람 음성균에 대한 우수한 항균 작용을 발현하는 메카니즘의 일단을 담당하고 있다. 따라서, 세프디토렌 피복실의 E 배치를 취하는 기하 이성질체를 최대한 존재시키지 않는 것이 의약 항균제로서의 효과를 발휘함에 있어서 중요하고, 세프디 토렌 피복실 제조 공정에 있어서 제조 중간체의 Z체 함유율을 향상시키는 시도가 이루어지고 있다.
예를 들면, 제조 중간체인 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 Z/E 혼합물을 아민염 또는 염산염으로 제조하고, 이온 교환 수지 또는 활성탄의 흡착 크로마토그래피에 의해 7-아미노-3-[(E)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 아민염 또는 염산염을 고갈시키는 방법이 개시되어 있다(예를 들면 특허 문헌 1 참조).
〔특허 문헌 1〕 일본 특허 공개 (평)7-188250호 공보
그러나, 상기 문헌에 기재된 방법에 따르면, 그의 실시예 4 및 실시예 5에서는 E체 함유량(율)이 각각 14％ 및 2％로 만족할만한 것은 아니었다.
최근에는 특히 의약품 제조 업계에서 크로마토그래피에 의한 분리 정제가 공업적인 수단으로서 이용되고 있지만, 용리액의 회수/칼럼 충전제의 재생 등의 부담이 커서 반드시 최적인 수법이라고는 할 수 없다. 더구나, 의약품 제조에 있어서의 순도 및 수％의 제조량의 향상은 약효 및 생산 비용에 현저히 반영되는 것으로서, 보다 고순도이고 고수율이 되는 제조 방법이 요망되고 있다.
본 발명의 과제는 E체 함유율이 매우 적은 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 염의 경제적으로 우수한 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
1. 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염의 수용액에, 고다공성 중합체 및/또는 활성탄을 첨가하여 처리하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 알칼리 금속염의 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 알칼리 금속염의 제조 방법.
Figure 112008063262269-pat00002
Figure 112008063262269-pat00003
2. 화학식 3으로 표시되는 7-치환 아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 화합물에 4 위치 카르복실산 보호기의 탈보호 반응을 행하고, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산수소염, 및 알칼리 금속 탄산염으로부터 선택되는 화합물의 1종 이상의 수용액으로 처리하여 화학식 4의 7-치환 아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염을 얻은 후, 수용액 중에서 효소 반응을 실시하여 얻어지는 화학식 1의 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염의 수용액에 고다공성 중합체 및/또는 활성탄을 첨가하여 처리하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 알칼리 금속염의 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 알칼리 금속염의 제조 방법.
Figure 112008063262269-pat00004
식 중, R1은 벤질기 또는 페녹시메틸기를 나타내고, R2는 카르복실산 보호기를 나타낸다.
Figure 112008063262269-pat00005
식 중, R1은 상기와 동일하고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭해 온 결과, 놀랍게도 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산을 알칼리 금속염으로 만들고, 고다공성 중합체 및/또는 활성탄으로 처리함으로써 매우 순도가 높은 Z체가 간단히 고수율로 얻어지는 것을 발견하였다.
본 발명에 있어서, M으로 표시되는 알칼리 금속 원자로서는 리튬 원자, 나트륨 원자, 칼륨 원자가 바람직하다. 그 중에서도 경제적인 측면에서, 나트륨 원자, 칼륨 원자가 특히 바람직하다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염의 수용액에 직접 고다공성 중합체 및/또는 활성탄을 첨가하여 단시간에 처리하는 것만으로 E체를 매우 높은 선택성으로 제거할 수 있다. 특히 상기 고다공성 중합체 및/또는 활성탄을 첨가하여 교반하면 E체의 제거를 보다 촉진시킬 수 있어 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산은 공지 화합물로서, E체 함유율에 대하여 특별히 제한되지 않지만, 보다 Z체 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻기 위해서는 1 내지 30％ 정도, 바람직하게는 1 내지 20％ 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 18％ 정도로 하는 것이 바람직하며, 본 방법을 반복함으로써 한층 더 Z체 함유율의 향상을 기대할 수 있기 때문에, 1％ 미만의 것일 수도 있다.
화학식 1의 화합물의 알칼리 금속염의 수용액은, 상당하는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등의 알칼리 금속 탄산염의 수용액으로 처리함으로써 용이하게 얻을 수 있고, 후술하는 반응식 1의 제조 공정에 의해 얻어지는 화학식 1'의 화합물을 함유하는 수용액을 그대로 사용할 수도 있다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물의 알칼리 금속염의 수용액 중의 농도는 반드시 중요한 것은 아니며, 화학식 1의 화합물의 알칼리 금속염이 충분히 용해되는 정도일 수 있고, 적절하게 설정할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 고다공성 중합체는 특별히 제한되지 않고, 모체 구조가 메타아크릴산 에스테르 공중합형 수지 등의 아크릴계 수지, 페놀-노볼락형 수지 등의 페놀계 수지, 스티렌-디비닐벤젠 공중합형 수지 등의 스티렌계 수지인 고다공성 중합체를 들 수 있고, 그 중에서도 모체 구조가 스티렌계 수지인 고다공성 중합체가 바람직하고, 나아가 비표면적이 400 ㎡/g 이상, 특히 400 내지 1000 ㎡/g인 것이 바람직하다. 이러한 고다공성 중합체로서는, 예를 들면 미쯔비시 가가꾸(주) 제조의 HP-20, SP-207, 롬 앤 하스(Rohm-Haas)사 제조의 XAD-1180, XAD-1600, 도소 하스(Toso-Hass)c사 제조의 앰버크롬(Amberchrom) CG-161 등을 들 수 있다. 이들 은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
이들 고다공성 중합체의 사용량은 화학식 1로 표시되는 화합물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 4 중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3 중량부 정도로 하는 것이 바람직하다. 처리 온도는 -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 내지 30 ℃, 보다 바람직하게는 0 내지 10 ℃의 범위에서 유지하는 것이 바람직하다. 처리 시간은 수분 내지 2 시간 정도이면 충분하다. 처리 종료 후, 고다공성 중합체는 여과나 원심 분리와 같은 통상적인 분리 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 활성탄으로서는 염화아연탄이나 수증기탄과 같은 활성탄의 종류는 불문하고, 일반적인 것을 제한없이 사용할 수 있다. 또한, 이들을 혼합하여 사용할 수 있다.
이들 활성탄의 사용량은 화학식 1로 표시되는 화합물의 알칼리 금속염 1 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 4 중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3 중량부 정도로 하는 것이 바람직하다. 활성탄의 함수율에도 특별히 제한은 없고, 50％ 함수 활성탄일 수 있고, 함수율 10％ 정도의 소위 건조 활성탄일 수도 있다. 처리 온도는 -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 내지 30 ℃, 보다 바람직하게는 0 내지 10 ℃의 범위에서 유지하는 것이 바람직하다. 처리 시간은 수분 내지 2 시간 정도이면 충분하다. 처리 종료 후, 활성탄은 여과나 원심 분리와 같은 통상적인 분리 수단에 의해 제거할 수 있다.
얻어진 화학식 2로 표시되는 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]- 3-세펨-4-카르복실산의 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 화합물의 알칼리 금속염의 수용액에, 염산 등의 산을 가하여 그의 pH를 3.0 내지 4.3으로 조정함으로써, 화학식 2로 표시되는 Z체 화합물의 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 화합물로 할 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정으로서 수중에 석출되고, 이 결정을 여과나 원심 분리와 같은 통상적인 분리 수단에 의해 분리하고, 물 및 건조 촉진을 위해 아세톤으로 세정한 후 건조함으로써 얻어진다.
본 발명의 방법에 따르면, 예를 들면 1회의 반응에 의해 E체 함유율이 0.1％(중량％, 이하 동일)보다도 적고, 매우 Z체 함유율이 높은, 구체적으로는 Z체 함유율 99％ 이상, 바람직하게는 99 내지 100％, 보다 바람직하게는 99.5 내지 99.99％, 99.75 내지 99.96％, 99.9 내지 99.95％의 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산을 얻을 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 Z체를 고수율로 얻을 수 있다. 반응을 반복함으로써 Z체의 함유율을 향상시킬 수 있다. 한편, 본 명세서에 있어서 E체 함유율은 E체 및 Z체 내의 E체의 존재 비율을 의미하며, 하기 수학식에 의해 구해진다.
E체 함유율(％)＝100×(E체 존재량)/{(E체 존재량)＋(Z체 존재량)}
본 발명에서 사용하는 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염[화학식 1'로 표시되는 화합물]은 예를 들면 다음 반응식 1에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112008063262269-pat00006
식 중, R1은 벤질기 또는 페녹시메틸기를 나타내고, R2는 카르복실산 보호기를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.
상기 반응식 1에 따르면, 화학식 3으로 표시되는 7-치환 아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 화합물의 4 위치의 카르복실산 보호기의 탈보호 반응(제1 공정)을 행하여 화학식 4로 표시되는 7-치환 아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염으로 만들고, 이어서 7 위치의 치환 아실기의 이탈 반응(제2 공정)을 행하여 본 발명에서 사용하는 화학식 1'로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 알칼리 금속염을 제조할 수 있다.
R2로 표시되는 카르복실산 보호기는 특별히 제한없이 공지된 것을 사용할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Theodora W. Greene가 저술한 "Protective Groups in Organic Synthesis, 1981, by John Wiley & Sons. Inc."의 제5장(152 내지 192 페이지)]에 기재되어 있는 기를 예시할 수 있다. 그 중에서도 페닐환 상에 치환기로 서 전자 공여성 기를 가질 수 있는 벤질기 및/또는 페닐환 상에 치환기로서 전자 공여성 기를 가질 수 있는 디페닐메틸기가 바람직하다. 전자 공여성 기의 구체예로서, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기를 들 수 있다. 디페닐메틸기의 경우에는 치환 또는 비치환된 페닐기가 메틸렌쇄 또는 헤테로 원자를 통해 분자 내에서 결합되어 있는 타입의 것을 포함할 수 있다. 페닐환 상에 치환기로서 전자 공여성 기를 가질 수 있는 벤질기 및/또는 페닐환 상에 치환기로서 전자 공여성 기를 가질 수 있는 디페닐메틸기의 구체예로서, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 오르토메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 3,4,5-트리메톡시벤질기, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 피페로닐기, 디톨릴메틸기, 나프틸메틸기, 9-안트릴기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 경제적인 측면에서, 용이하게 입수할 수 있는 파라메톡시벤질기, 디페닐메틸기가 특히 바람직하다.
제1 공정의 반응에는 β-락탐 화합물의 상기 카르복실산 보호기의 탈보호 반응으로서 일반적으로 알려져 있는 각종 수법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 귀금속 촉매를 이용하여 접촉 환원하는 방법, 산으로 처리하는 방법 등이 알려져 있다. 또한, 후자의 방법에는 트리플루오로아세트산을 사용하는 방법〔J. Am. Chem. Soc. 91, 5674(1969)〕, 포름산을 사용하는 방법〔Chem. Pharm. Bull. 30, 4545(1982)〕, 아니솔 존재하에 염화알루미늄을 작용시키는 방법〔Tetrahedron Lett. 2793(1979)〕 등이 알려져 있지만, 특히 페놀류 중에서 상기 탈보호 반응을 행하는 방법(일본 특허 공고 (평)6-4638호 공보)가 경제적일 뿐만 아니라 조작의 간편함 측면에서도 우위이다.
본 공정에서의 4 위치 카르복실산 보호기의 탈보호 반응에 있어서, 바람직하게 사용되는 페놀류의 예로서는, 예를 들면 페놀, 클로로페놀, 크레졸, 메톡시페놀, 나프톨 등을 들 수 있고, 이들 페놀류는 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 본 방법에서 이용되는 페놀류는 시약으로서 뿐만 아니라 용매로서의 기능도 갖기 때문에, 융점이 낮은 페놀, 크레졸이 특히 바람직하다. 페놀류를 사용하는 경우에는 보조 용매로서 예를 들면, 물, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매 등을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 페놀류에 대하여 50％ 이하의 범위로 첨가할 수도 있다. 페놀류의 사용량은 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 중량부에 대하여 0.5 내지 500 중량부, 바람직하게는 1 내지 200 중량부, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량부 정도로 하는 것이 바람직하다. 상기 반응의 온도로서는, 사용하는 페놀류의 종류에 따라 달라지기 때문에 일률적으로 말할 수는 없지만, -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 -10 내지 70 ℃, 보다 바람직하게는 0 내지 60 ℃의 범위에서 행하면, 반응물 및 생성물의 안정성 면에서 생각하더라도 유리하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않고, 화학식 3으로 표시되는 화합물이 거의 소실될 때까지 행할 수 있다. 반응 온도에도 의존하지만, 일반적으로는 0.5 내지 12 시간 정도 행하면 반응은 완결된다. 또한, 본 공정에서는 반응계 내에 촉매량의 산을 첨가하여, 보다 단시간에 반응을 완결시킬 수 있다. 본 공정에 있어서, 바람직하게 사용되는 산성 촉매의 예로서는, 예를 들면 염산, 황산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 촉매의 사용량은 그의 종류에 따라 약간 다르지만, 대체로 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대하여 0.01 내지 100몰％, 바람직하게는 0.01 내지 50몰％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10몰％이다. 반응 종료 후, 화학식 4로 표시되는 화합물은 통상적인 추출 조작으로 용이하게 얻을 수 있다. 예를 들면, 반응 종료 후의 용액에 유기 용제로서 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤계 용매, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르계 용매를 가하고, 수층으로서 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 알칼리 금속 수산화물의 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 탄산리튬 수용액 등의 알칼리 금속염의 수용액을 첨가함으로써, 페놀류를 유기 용제층으로 제거하고, 화학식 4로 표시되는 알칼리 금속염의 수용액으로서 용이하게 취득할 수 있다.
제2 공정의 반응에는 효소 반응이 바람직하게 이용된다. 7 위치의 치환 아실기의 이탈은 효소 반응에 의해 용이하게 게다가 거의 정량적인 수율로 실시할 수 있다. 반응 용매는 효소의 활성을 길게 유지하기 위해 통상적으로 수계에서 행해진다. 제1 공정에 있어서 화학식 4로 표시되는 화합물은 알칼리 금속염의 형태로 수용액으로서 취득할 수 있기 때문에, 직접 상기 수용액 중에 각각 페니실린-G 아 실라아제 효소(페니실린-G 아미다아제 효소라고도 함)를 첨가하고, 반응 온도 및 pH를 소정 범위로 유지하면서 화학식 4의 화합물이 거의 소실될 때까지 반응을 행할 수 있다. 페니실린-G 아실라아제 효소로서는, 예를 들면 베링거 만하임(BOEHRINGER MANNHEIM)사 제조의 페니실린-G 아미다아제 PGA-150, PGA-300, PGA-450, 달라스 바이오테크사(DALAS BIOTECH LIMITED) 제조의 페니실린-G 아실라아제(효소), 로체 몰리큘라 바이오케미컬(Roche Molecular Biochemicals)사 제조의 페니실린-G 아미다아제, 알터스 바이오로직스사(Altus Biologics Inc.) 제조의 SynthaCLEC-PA 등을 예시할 수 있다. 반응은 거의 정량적으로 진행되며, 화학식 1’로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 알칼리 금속염이 얻어진다.
여기서 이용되는 효소의 사용량은 화학식 4로 표시되는 화합물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 1 중량부, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.7 중량부 정도로 하는 것이 바람직하다. 상기 반응의 온도로서는, 사용하는 효소의 종류에 따라 다르기 때문에 일률적으로는 말할 수 없지만, 10 내지 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 40 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 35 ℃의 범위에서 행할 수 있다. 상기 반응의 pH로서는, 사용하는 효소의 종류에 따라 달라지기 때문에 일률적으로는 말할 수 없지만, 7.0 내지 9.5, 바람직하게는 7.3 내지 9.0, 보다 바람직하게는 7.5 내지 8.8의 범위가 바람직하다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않고, 화학식 4로 표시되는 화합물이 거의 소실될 때까지 행할 수 있다. 반응 온도 및 pH에도 의존하지만, 일반적으로는 0.5 내지 12 시간 정도 행하면 반응은 완결된다. 상기 반응에 있어서는 반응이 진행됨에 따라서 페닐아세트산 유도체가 생산되기 때문에, 반응계 내의 pH가 저하된다. 반응계의 pH를 소정 범위 내에서 유지할 목적으로, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등의 알칼리 금속 수산화물의 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 탄산리튬 수용액 등의 알칼리 금속 탄산염의 수용액 등을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 가한다. 반응 종료 후, 효소는 여과나 원심 분리와 같은 통상적인 분리 수단에 의해 분리되고, 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염을, 수계 분리 모액으로서 얻을 수 있다.
본 반응식 1로 표시되는 제조 공정에 따르면, 화학식 1'로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 알칼리 금속염은 수용액의 형태로 얻어지고 있다. 따라서, 화학식 1'로 표시되는 화합물을 정석, 분리에 의해 단리할 필요없이 본 발명의 방법을 적용할 수 있다.
또한, 본 반응식 1로 표시되는 화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 거쳐서 화학식 1'의 화합물, 나아가 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 신규하며, 얻어지는 수용액을 그대로 사용할 수 있기 때문에 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, E체와 Z체의 기하 이성질체가 혼재하는 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산을 알칼리 금속염으로 함으로써, 간편히 매우 높은 Z체 함유율을 갖는 7-아미노-3-[2-(4-메틸티아졸-5-일) 비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 알칼리 금속염을 고수율로 얻을 수 있다.
<실시예>
이하에 참고예, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 여기에 아무런 한정도 되지 않는다.
이하에, 실시예, 비교예 및 참고예를 들어 본 발명을 한층 더 명백히 한다.
한편, 화학식 1로 표시되는 화합물을 화합물(1), 화학식 1'으로 표시되는 화합물을 화합물(1'), 화학식 2로 표시되는 화합물을 화합물(2), 화학식 3으로 표시되는 화합물을 화합물(3), 화학식 4로 표시되는 화합물을 화합물(4)로 나타낸다.
또한, 각 실시예에 있어서의 E체 함유율 및 Z체 함유율은 HPLC에 의해 얻어진 각 면적치를 각 존재량으로 하여 상기 화학식에 의해 결정하였다. 측정 조건은 다음과 같이 하였다.
a) 화합물(3)에 적용
칼럼〔YMC-AM312(ODS) 6.0φ×150 mm〕, 칼럼 온도(25 ℃ 부근의 일정 온도), 이동상(아세토니트릴/완충액＝50/50, 완충액: NaH2PO4·2H2O 7.29 g, Na2HPO4 0.464 g을 증류수 1 L에 용해시킴), 유량(1.0 mL/분), 검출 파장(274 ㎚), 주입량(10 μL), 주사 시간: 45분, Z체 유지 시간(16 내지 17분), E체 유지 시간(21 내지 22분)
b) 화합물(1) 및 (2)에 적용
칼럼〔Waters Symmetry Shield RP8 5 ㎛(4.6φ×250 mm)〕, 칼럼 온도(30 ℃ 부근의 일정 온도), 이동상(아세토니트릴/완충액＝3/97, 완충액: NH4H2PO4 2.9 g을 증류수 약 900 mL에 용해시킨다. 인산으로 pH2.0으로 조정한 후, 증류수를 가하여 정확히 1 L로 함), 유량(1.0 mL/분), 검출 파장(254 ㎚), 주입량(10 μL), 주사 시간: 30분, Z체 유지 시간(6.5 내지 7.5분), E체 유지 시간(9.5 내지 10.5분)
실시예 1
〔조작 1〕 500 mL 4구 플라스크에, E체 함유율 10％의 화합물(3)(R1＝벤질, R2＝디페닐메틸) 10 g을 칭량하고, 페놀 55 mL를 가하여 50 내지 55 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 100 mL 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액 200 mL를 가한 후, 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 유기층을 제거하고 수층을 취하고, 아세트산에틸 150 mL로 3회 세정하여 화합물(4)(R1=벤질, M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액에 PGA-450 5 g을 첨가하고, 20 내지 30 ℃에서 5％ 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH＝7.5 내지 8.5의 범위 내에서 제어하면서 3 시간 반응을 행하였다. 반응 종료 후 효소를 여과하여 제거하고, 화합물(1')(M＝나트륨)의 수용액을 플라스크 중에 얻었다. 이 수용액 중에는 E체 함유율 10％의 화합물(1')이 4.77 g(수율 84.0％) 상당 존재하였다.
〔조작 2〕 이 수용액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 활성탄 5 g을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액에 4N-염산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 10 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 숙성하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 결정을 세정하여 건조한 후, 화합물(2)의 함유율이 향상된 화합물(1)을 얻었다.
수량: 3.82 g
Z체 수율: 95.0％(조작 2), 79.8％(조작 1＋2)
E체 함유율: 0.09％(Z체 함유율: 99.91％)
Figure 112008063262269-pat00007
실시예 2
〔조작 1〕 500 mL 4구 플라스크에, E체 함유율 9％의 화합물(3)(R1=벤질, R2＝p-메톡시벤질) 10 g을 칭량하고, 크레졸 60 mL를 가하여 45 내지 50 ℃에서 10 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산부틸 100 mL 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액 200 mL를 가한 후, 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 유기층을 제거하고 수층을 취하고, 아세트산부틸 150 mL로 3회 세정하여 화합물(4)(R1＝벤질, M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액에 PGA-450(5 g)을 첨가하고, 20 내지 30 ℃에서 5％ 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH＝7.5 내지 8.5의 범위 내에서 제어하면서 3 시간 반응 을 행하였다. 반응 종료 후 효소를 여과하여 제거하고, 화합물(1')(M＝나트륨)의 수용액을 플라스크 중에 얻었다. 이 수용액 중에는 E체 함유율 9％의 화합물(1')이 5.29 g(수율 86.0％) 상당 존재하였다.
〔조작 2〕 이 수용액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 활성탄 4.5 g을 첨가하고 1 시간 교반하였다. 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액에 4N-염산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 10 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 숙성하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 결정을 세정하여 건조한 후, 화합물(2)의 함유율이 향상된 화합물(1)을 얻었다. 화합물(1)의 구조는 1H-NMR로 확인하였다.
수량: 4.30 g
Z체 수율: 95.5％(조작 2), 82.1％(조작 1＋2)
E체 함유율: 0.08％(Z체 함유율: 99.92％)
실시예 3
〔조작 1〕 500 mL 4구 플라스크에, E체 함유율 15％의 화합물(3)(R1＝페녹시메틸, R2＝파라메톡시벤질) 10 g을 칭량하고, 페놀/크레졸(1/1) 혼합 용매 50 mL를 가하여 50 내지 60 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 메틸이소부틸케톤 100 mL 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액 200 mL를 가한 후, 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 유기층을 제거하고 수층을 취하고, 메틸이소부틸케톤 150 mL로 3회 세정하여 화합물(4)(R1＝페녹시메틸, M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액에 PGA-450(5 g) 을 첨가하고, 25 내지 30 ℃에서 5％ 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH＝7.7 내지 8.7의 범위 내에서 제어하면서 4 시간 반응을 행하였다. 반응 종료 후 효소를 여과하여 제거하고, 화합물(1')(M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액 중에는 E체 함유율 15％의 화합물(1')이 4.84 g(수율 80.9％) 상당 존재하였다.
〔조작 2〕 이 수용액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 활성탄 6 g을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액에 4N-염산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 10 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 숙성하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 결정을 세정하여 건조한 후, 화합물(2)의 함유율이 향상된 화합물(1)을 얻었다. 화합물(1)의 구조는 1H-NMR로 확인하였다.
수량: 3.56 g
Z체 수율: 92.5％(조작 2), 74.8％(조작 1＋2)
E체 함유율: 0.10％(Z체 함유율: 99.90％)
실시예 4
〔조작 1〕 500 mL 4구 플라스크에, E체 함유율 12％의 화합물(3)(R1＝페녹시메틸, R2＝디페닐메틸) 10 g을 칭량하고, 페놀 45 mL를 가하여 55 내지 60 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 메틸에틸케톤 100 mL 및 3％ 탄산칼륨 수용액 200 mL를 가한 후, 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 유기층을 제거하고 수층을 취하고, 메틸에틸케톤 150 mL로 3회 세정하여 화합물(4)(R1＝페녹시메틸, M＝칼륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액에 PGA-450(5 g)을 첨가하고, 25 내지 30 ℃에서 5％ 탄산칼륨 수용액을 이용하여 pH＝7.7 내지 8.7의 범위 내에서 제어하면서 4 시간 반응을 행하였다. 반응 종료 후 효소를 여과하여 제거하고, 화합물(1')(M＝칼륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액 중에는 E체 함유율 12％의 화합물(1')이 4.93 g(수율 85.1％) 상당 존재하였다.
〔조작 2〕 이 수용액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 활성탄 6 g을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액에 4N-염산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 10 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 숙성하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 결정을 세정하여 건조한 후, 화합물(2)의 함유율이 향상된 화합물(1)을 얻었다. 화합물(1)의 구조는 1H-NMR로 확인하였다.
수량: 3.65 g
Z체 수율: 94.1％(조작 2), 80.0％(조작 1＋2)
E체 함유율: 0.10％(Z체 함유율: 99.90％)
실시예 5
〔조작 1〕 500 mL 4구 플라스크에, E체 함유율 10％의 화합물(3)(R1＝벤질, R2＝2,4,6-트리메틸벤질) 10 g을 칭량하고, 페놀 50 mL 및 농염산 0.1 mL를 가하여 45 내지 50 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌 200 mL 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액 200 mL를 가한 후, 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 유기층을 제거 하여 수층을 취하고, 염화메틸렌 150 mL로 5회 세정하여 화합물(4)(R1=벤질, M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액에 PGA-450(5 g)을 첨가하고, 20 내지 30 ℃에서 5％ 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH＝7.5 내지 8.5의 범위 내에서 제어하면서 3 시간 반응을 행하였다. 반응 종료 후 효소를 여과하여 제거하고, 화합물(1')(M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액 중에는 E체 함유율 10％의 화합물(1')이 5.00 g(수율 83.0％) 상당 존재하였다.
〔조작 2〕 이 수용액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 활성탄 5 g을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액에 4N-염산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 10 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 숙성하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 결정을 세정하여 건조한 후, 화합물(2)의 함유율이 향상된 화합물(1)을 얻었다. 화합물(1)의 구조는 1H-NMR로 확인하였다.
수량: 4.00 g
Z체 수율: 95.0％(조작 2), 78.9％(조작 1＋2)
E체 함유율: 0.09％(Z체 함유율: 99.91％)
실시예 6
500 mL 4구 플라스크에, E체 함유율 10％의 화합물(3)(R1＝벤질, R2＝디페닐메틸) 10 g을 칭량하고, 페놀 50 mL 및 농황산 0.1 mL를 가하여 50 내지 55 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 100 mL 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액 300 mL를 가한 후, 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 유기층을 제거하고 수층을 취하 고, 아세트산에틸 150 mL로 3회 세정하여 화합물(4)(R1＝벤질, M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액에 PGA-450(5 g)을 첨가하고, 20 내지 30 ℃에서 5％ 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH＝7.5 내지 8.3의 범위 내에서 제어하면서 4 시간 반응을 행하였다. 반응 종료 후 효소를 여과하여 제거하고, 화합물(1')(M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액 중에는 E체 함유율 10％의 화합물(1')이 4.89 g(수율 86.1％) 상당 존재하였다.
〔조작 2〕 이 수용액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 고다공성 중합체(HP-20) 15 g을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 상기 고다공성 중합체를 여과하여 제거하고, 여액에 4N-염산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 10 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 숙성하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 결정을 세정하여 건조한 후, 화합물(2)의 함유율이 향상된 화합물(1)을 얻었다. 화합물(1)은 1H-NMR로 확인하였다.
수량: 3.91 g
Z체 수율: 94.9％(조작 2), 81.6％(조작 1＋2)
E체 함유율: 0.09％(Z체 함유율: 99.91％)
실시예 7
〔조작 1〕 500 mL 4구 플라스크에, E체 함유율 9％의 화합물(3)(R1＝벤질, R2＝파라메톡시벤질) 10 g을 칭량하고, 아니솔 30 mL 및 빙냉하에 트리플루오로아세 트산 100 mL를 가하여 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 아세트산부틸 100 mL 및 5％ 탄산수소나트륨 수용액 200 mL를 가하고, 10 ℃ 이하까지 냉각하였다. 유기층을 제거하고 수층을 취하고, 아세트산부틸 150 mL로 3회 세정하여 화합물(4)(R1＝벤질, M＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액에 PGA-450(5 g)을 첨가하고, 20 내지 30 ℃에서 5％ 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH＝7.5 내지 8.5의 범위 내에서 제어하면서 3 시간 반응을 행하였다. 반응 종료 후 효소를 여과하여 제거하고, 화합물(1')(M1＝나트륨)의 수용액을 얻었다. 이 수용액 중에는 E체 함유율 9％의 화합물(1')이 5.22 g(수율 84.9％) 상당 존재하였다.
〔조작 2〕 이 수용액을 10 ℃ 이하로 냉각한 후, 활성탄 5 g을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 활성탄을 여과하여 제거하고, 여액에 4N-염산을 가하여 pH를 4.0으로 조정하여 10 ℃ 이하의 온도에서 1 시간 숙성하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 결정을 세정하여 건조한 후, 화합물(2)의 함유율이 향상된 화합물(1)을 얻었다. 화합물(1)은 1H-NMR로 확인하였다.
수량: 4.25 g
수율: 95.5％(조작 2), 81.1％(조작 1＋2)
E체 함유율: 0.09％(Z체 함유율: 99.91％)
참고예 1
실시예 1 내지 7에서 얻어진 E 이성질체 함유율이 적은 화합물(1)은 모두 세 프디토렌 피복실로 효율적으로 변환시킬 수 있다. 예를 들면, 실시예 1에서 얻어진 화합물(1)은 일본 특허 제2846186호 공보나, 문헌[유기 화학 합성 협회지 Vol.60, No.2, 155-161(2002)]에 기재된 방법에 의해 세프디토렌 피복실을 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염의 수용액에, 아크릴계 수지, 페놀계 수지 또는 스티렌계 수지를 모체 구조로 하는, 비표면적 400 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g의 중합체인 고다공성 중합체를 첨가하여 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염의 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112008063262269-pat00008
    <화학식 2>
    Figure 112008063262269-pat00009
  2. 제1항에 있어서, 고다공성 중합체가 메타아크릴산 에스테르 공중합형 수지, 페놀-노볼락형 수지 또는 스티렌-디비닐벤젠 공중합형 수지를 모체 구조로 하는, 비표면적 400 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g의 중합체인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고다공성 중합체로의 처리를 교반하에서 행하는 제조 방법.
  4. 화학식 3으로 표시되는 7-치환 아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 화합물에 4 위치 카르복실산 보호기의 탈보호 반응을 행하고, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산수소염, 및 알칼리 금속 탄산염으로부터 선택되는 화합물의 1종 이상의 수용액으로 처리하여 화학식 4의 7-치환 아실아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염을 얻은 후, 수용액 중에서 효소 반응을 실시하여 얻어지는 화학식 1의 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산의 알칼리 금속염의 수용액에, 아크릴계 수지, 페놀계 수지 또는 스티렌계 수지를 모체 구조로 하는, 비표면적 400 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g의 중합체인 고다공성 중합체를 첨가하여 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2로 표시되는 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염의 함유율이 향상된 화학식 1로 표시되는 7-아미노-3-[(E/Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염의 제조 방법.
    <화학식 3>
    Figure 112008063262269-pat00010
    식 중, R1은 벤질기 또는 페녹시메틸기를 나타내고, R2는 카르복실산 보호기를 나타낸다.
    <화학식 4>
    Figure 112008063262269-pat00011
    식 중, R1은 상기와 동일하고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 고다공성 중합체가 메타아크릴산 에스테르 공중합형 수지, 페놀-노볼락형 수지 또는 스티렌-디비닐벤젠 공중합형 수지를 모체 구조로 하는, 비표면적 400 ㎡/g 내지 1000 ㎡/g의 중합체인 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 고다공성 중합체로의 처리를 교반하에서 행하는 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제4항에 있어서, 처리 후의 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염의 함유율이 99％ 이상인 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 처리 후의 7-아미노-3-[(Z)-2-(4-메틸티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리 금속염의 함유율이 99.5％ 이상인 제조 방법.
  9. 제4항에 있어서, 효소 반응을 페니실린-G 아실라아제 효소를 이용하여 반응 온도 10 내지 50 ℃, pH 7.0 내지 9.5의 범위에서 행하는 제조 방법.
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