ES2632500T3 - Proceso para la producción de compuestos 3-alquenilcefem - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación del ácido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmula (1) y una sal de un metal alcalino del mismo, estando dicho ácido y dicha sal mejorados en cuanto al contenido de ácido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmula (2) o una sal de un metal alcalino del mismo, estando caracterizado dicho proceso por que una solución acuosa de una sal de un metal alcalino del ácido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxílico de fórmula (1) se trata con un polímero altamente poroso y/o carbón activo añadido al mismo con agitación.**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la production de compuestos 3-alquenilcefem Campo tecnico
La presente invention se refiere a un proceso para la preparation del acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]- 3-cefem-4-carboxflico y sales del mismo.
Tecnica anterior
Un agente de cefem oral, el cefditoren pivoxilo de formula (5), es ampliamente usado como agente antibacteriano que tiene un amplio espectro antimicrobiano y fuertes actividades antibacterianas.
Con antibioticos de cefalosporina que tienen un alquenilo en la position 3, la estructura esterica del grupo alquenilo en la posicion 3 tiene una configuration Z, como es el caso con el cefditoren pivoxilo. El mecanismo para producir actividades antibacterianas destacadas sobre bacterias gram-negativas es parcialmente atribuible a esta caracteristica. Para que el agente farmaceutico antibacteriano pueda exhibir su efecto, por tanto, es importante disminuir en el mayor grado posible la presencia del isomero geometrico E del cefditoren pivoxilo. En la preparacion del cefditoren pivoxilo, se han realizado esfuerzos por mejorar el contenido de isomero Z de los intermedios del proceso.
Por ejemplo, se ha divulgado un proceso para preparar una sal de amina o una sal de acido clorhidrico de una mezcla Z/E del acido 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico, que es un intermedio del proceso, a fin de disminuir la sal de amina o la sal de acido clorhidrico del acido 7-amino-3-[(E)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3- cefem-4-carboxflico mediante cromatografia por adsorcion con una resina de intercambio ionico o carbon activo (vease, por ejemplo, la literatura de patente 1).
[Literatura de patente 1] JP1995-188250 A
Con el proceso divulgado en la literatura, sin embargo, los ejemplos 4 y 5 dan como resultado contenidos del isomero E del 14 % y del 2 %, respectivamente, los cuales no son satisfactorios.
En los ultimos anos, se esta usando la cromatografia para la separation y la purification como medio industrial especialmente en la industria farmaceutica, aunque la recuperation del eluyente o la regeneration del adsorbente que rellena la columna es una pesada carga para la industria, de modo que el procedimiento usado no siempre puede ser un metodo optimo. Las mejoras en la purificacion de los productos farmaceuticos que van a ser producidos y los diversos incrementos porcentuales de la cantidad de produccion se reflejan claramente en la eficacia del farmaco y el coste de produccion. Por consiguiente, se requieren altas purezas y elevados rendimientos de los procesos de fabrication.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un proceso destacado desde el punto de vista economico para la preparacion del acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico y sales del mismo con un contenido minimizado del isomero E.
Description de la invencion
1. Un proceso para la preparacion del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) y una sal de un metal alcalino del mismo, estando dicho acido y dicha sal mejorados en cuanto al contenido de acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (2) o una sal de un metal alcalino del mismo, estando caracterizado dicho proceso por que una solution acuosa de una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) se trata con un pofimero altamente poroso y/o carbon activo anadido al mismo con agitation.
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h2n
CH=CH
COOH
~y»
h3c
2. Un proceso para la preparation del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) y una sal de un metal alcalino del mismo, estando dicho acido y dicha sal mejorados en cuanto al contenido de acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (2) o una sal de un metal alcalino del mismo, estando caracterizado dicho proceso por someter un compuesto acido 7-(acilamino sustituido)-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (3) a una reaction de desproteccion para el grupo protector de acido carboxflico en la position 4 de dicho compuesto, tratar el compuesto resultante con una solution acuosa de al menos un compuesto seleccionado entre hidroxidos de metales alcalinos, carbonatos acidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos para obtener una sal de un metal alcalino del acido 7-(acilamino sustituido)-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (4), someter a continuation la sal resultante a una reaccion enzimatica en una solucion acuosa y tratar una solucion acuosa de una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) obtenida con un poflmero altamente poroso y/o carbon activo anadido al mismo
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en la que R es bencilo o fenoximetilo, y R es un grupo protector de acido carboxflico
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en la que R es tal como se ha definido anteriormente, y M es un metal alcalino.
Los presentes inventores han llevado a cabo una investigation intensiva y han descubierto sorprendentemente que el isomero Z se puede obtener facilmente con un elevado rendimiento mediante tratamiento del acido 7-amino-3- [(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico convertido en una sal de un metal alcalino del mismo con un poflmero altamente poroso y/o carbon activo.
De acuerdo con la presente invention, ejemplos de atomos de metales alcalinos preferentes representados por M son un atomo de litio, un atomo de sodio y un atomo de potasio, entre los cuales son especialmente preferentes un atomo de sodio y un atomo de potasio desde el punto de vista economico.
De acuerdo con la presente invencion, el isomero E se puede eliminar con una selectividad extremadamente alta simplemente mediante tratamiento, durante un corto periodo de tiempo, de una solucion acuosa de una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico con un poflmero altamente poroso y/o carbon activo anadido directamente al mismo con agitation. La solucion acuosa se agita con el poflmero
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altamente poroso y/o el carbon activo anadido al mismo, ya que la eliminacion del isomero E se puede promover adicionalmente.
El acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carbox^lico de formula (1) para su uso en la presente invencion es un compuesto conocido y no esta limitado en particular en cuanto a su contenido de isomero E. No obstante, para obtener el compuesto de formula (1) con un contenido mejorado de isomero Z, es deseable que el contenido de isomero E sea de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 %, preferentemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 20 %, mas preferentemente de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 18%. Puesto que pueden esperarse mejoras adicionales del contenido de isomero Z repitiendo el presente proceso, el contenido de isomero E puede ser inferior a un 1 %.
La solucion acuosa de una sal de un metal alcalino del compuesto de formula (1) se puede obtener facilmente tratando el acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico correspondiente con una solucion acuosa de hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de litio o un hidroxido de un metal alcalino similar, carbonato acido de sodio o un carbonato acido de un metal alcalino similar, o carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio o un carbonato de un metal alcalino similar. Como alternativa, se puede usar como tal la solucion acuosa que contiene un compuesto de formula (1') y que resulta del proceso de produccion del esquema de reaccion 1, el cual se describira mas adelante.
De acuerdo con la invencion, la concentracion de la solucion acuosa de la sal de un metal alcalino del compuesto de formula (1) no siempre es importante en la medida en que la sal de un metal alcalino del compuesto de formula (1) este totalmente disuelta, y se pueda determinar adecuadamente.
El polfmero altamente poroso que se va a usar en la presente invencion no esta limitado espedficamente. Ejemplos de tales polfmeros son aquellos en los que la estructura basica comprende una resina del tipo de copolfmero de un ester del acido metacnlico o una resina acnlica similar, una resina de tipo fenol-novolac o una resina fenolica similar, una resina del tipo de copolfmero de estireno-divinilbenceno o una resina de estireno similar. Entre tales resinas son preferentes los polfmeros altamente porosos en los que la estructura basica comprende una resina de estireno. Mas preferentes son aquellos que tienen un area superficial espedfica de al menos 400 m2/g, especialmente de 400 a 1000 m2/g. Ejemplos de tales polfmeros altamente porosos son HP-20 y SP-207, productos de Mitsubishi Chemical Corp., XAD-1180 y XAD-1600, productos de Rohm-Haas Company, Amberchrom Cg-161, producto de Tosoh-Haas, etc. Estos polfmeros se pueden usar por separado, o al menos dos de ellos se pueden usar mezclados.
El polfmero altamente poroso se usa en una cantidad de 0,1 a 5 partes en peso, preferentemente de 0,3 a 4 partes en peso, mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 partes en peso, por parte en peso del compuesto de formula (1). La temperatura que se ha de mantener para el tratamiento es de -20 a 50 °C, preferentemente de -10 a 30 °C, mas preferentemente de 0 a 10 °C. Para conseguir un resultado satisfactorio, el tratamiento se lleva a cabo durante un periodo de varios minutos hasta aproximadamente 2 horas. Tras el tratamiento, el polfmero altamente poroso se puede separar mediante un metodo convencional tal como filtracion o centrifugacion.
El carbon activo que se va a usar en la presente invencion puede ser de cualquier tipo, tal como carbon activado con cloruro de zinc o carbon activado con vapor. Se puede usar cualquier carbon activo comun sin limitacion alguna. Tales carbones se pueden usar mezclados.
El carbon activo se usa en una cantidad de 0,1 a 5 partes en peso, preferentemente de 0,3 a 4 partes en peso, mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 partes en peso, por parte en peso de la sal de un metal alcalino del compuesto de formula (1). El contenido de agua del carbon activo tampoco esta limitado en particular. El carbon activo puede contener un 50 % de agua, o puede ser un carbon seco con un contenido de agua de aproximadamente un 10%. La temperatura que se ha de mantener para el tratamiento es de -20 a 50 °C, preferentemente de -10 a 30 °C, mas preferentemente de 0 a 10 °C. Para conseguir un resultado satisfactorio, el tratamiento se lleva a cabo durante un periodo de varios minutos hasta aproximadamente 2 horas. Tras el tratamiento, el carbon activo se puede separar mediante un metodo convencional tal como filtracion o centrifugacion.
Se anade un acido, tal como acido clorddrico, a la solucion acuosa de la sal de un metal alcalino del compuesto de formula (1) que comprende un contenido mejorado de acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4- carboxflico de formula (2) para ajustar el pH de la solucion a un valor de 3,0 a 4,3. Esto proporciona el compuesto de formula (1) que comprende un mayor contenido del isomero Z, o compuesto de formula (2). El compuesto de formula (1) precipita en el agua en forma de cristales, los cuales se separan mediante un metodo convencional tal como filtracion o centrifugacion. El producto separado se lava con agua y acetona para promover el secado y despues se seca, mediante lo cual se obtiene el compuesto.
Mediante una reaccion, el proceso de la invencion proporciona el acido 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem- 4-carboxflico con un contenido de isomero E inferior a un 0,1 % (% en peso, lo mismo mas adelante en el presente documento) y un contenido de isomero Z extremadamente elevado de al menos un 99 %, preferentemente de un 99 a un 100 %, mas preferentemente de un 99,5 a un 99,99 %, de un 99,75 a un 99,96 %, o de un 99,9 a un 99,95 %.
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La presente invencion proporciona ademas el isomero Z con un rendimiento elevado. El contenido de isomero Z se puede mejorar repitiendo la reaccion. La expresion "contenido de isomero E", tal como se usa en el presente documento, significa la proporcion de isomero E presente en la cantidad combinada del isomero E y del isomero Z. El contenido de isomero E se obtiene mediante la siguiente ecuacion.
Contenido de isomero E (%) = 100 x (cantidad de isomero E presente) /
{(cantidad de isomero E presente) + (cantidad de isomero Z presente)}
La sal de un metal alcalino [compuesto de formula (1')] del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem- 4-carboxflico de formula (1) para su uso en la presente invencion se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reaccion 1 siguiente.
De acuerdo con el esquema de reaccion 1, se lleva a cabo una reaccion de desproteccion (primera etapa) para el grupo protector de acido carboxflico en la posicion 4 del acido 7-(acilamino sustituido)-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5- il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (3) para obtener una sal de un metal alcalino del acido 7-(acilamino sustituido)-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (4). Despues se lleva a cabo una reaccion para eliminar el grupo acilo sustituido en la posicion 7 (segunda etapa) a fin de producir una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1') para su uso en la invencion.
El grupo protector de acido carboxflico representado por R2 no esta limitado en particular y puede ser cualquiera conocido. Ejemplos de tales grupos son aquellos proporcionados en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons. Inc., 1981, capftulo 5 (pags. 152-192). Son preferentes entre estos un grupo bencilo que puede tener un grupo dador de electrones como sustituyente en el anillo de fenilo, y un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo dador de electrones en el anillo de fenilo. Ejemplos de grupos dadores de electrones son metilo, etilo, terc-butilo y grupos alquilo con de 1 a 6 atomos de carbono similares, hidroxilo, y metoxilo, etoxilo y grupos alcoxilo con de 1 a 6 atomos de carbono similares. Los grupos difenilmetilo pueden incluir aquellos del tipo en los que los grupos fenilo sustituidos o no sustituidos estan unidos dentro de la molecula mediante un anillo de metileno o un heteroatomo. Ejemplos espedficos de grupos bencilo que pueden tener un grupo dador de electrones como sustituyente en el anillo de fenilo, y de grupos difenilmetilo que pueden tener un grupo dador de electrones como sustituyente en el anillo de fenilo son bencilo, p-metoxibencilo, o-metoxibencilo, difenilmetilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 3,5-dimetoxi-4-hidroxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, piperonilo, ditolilmetilo, naftil- metilo, 9-antrilo, etc. Son especialmente preferentes entre estos, desde el punto de vista economico, el p- metoxibencilo y el difenilmetilo, que estan facilmente disponibles.
Se pueden usar varios metodos generalmente conocidos de la reaccion para eliminar el grupo protector de acido carboxflico de compuestos p-lactama para la reaccion de la primera etapa. Por ejemplo, ya conocidos son un metodo de reduccion catalttica que usa un catalizador de un metal noble, y un metodo de tratamiento con un acido. Tambien son conocidos como metodos del ultimo tipo un metodo en el que se usa acido trifluoroacetico [J. Am. Chem. Soc., 91, 5674 (1969)], un metodo en el que se usa acido formico [Chem. Pharm. Bull. 30, 4545 (1982)], un metodo para hacer que el cloruro de aluminio actue sobre el grupo protector en presencia de anisol [Tetrahedron
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Lett. 2793 (1979)], etc. Especialmente superior, desde el punto de vista economico y de la facilidad del procedimiento, es un metodo para efectuar la reaccion de desproteccion en un fenol (JP1994-4638B).
Ejemplos de fenoles adecuados para su uso en la reaccion de desproteccion de la primera etapa para el grupo protector de acido carboxflico en la posicion 4 son fenol, clorofenol, cresol, metoxifenol, naftol, etc. Estos fenoles se pueden usar por separado, o al menos dos de ellos se pueden usar mezclados. El fenol que se va a usar en el presente proceso tiene la funcion no solo de reactivo sino tambien de disolvente, de modo que son especialmente preferentes el fenol y el cresol que tienen un bajo punto de fusion. En el caso en que se usan fenoles, se pueden usar disolventes auxiliares que incluyen, por ejemplo, agua, cloruro de metileno, cloroformo y disolventes de haluro de hidrocarburo similares, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y disolventes de cetona similares, acetato de etilo, acetato de butilo y disolventes de ester similares, etc. Estos disolventes se pueden usar por separado o en mezclas, mezclados con fenoles en una cantidad de hasta un 50 % basado en los mismos. Es adecuado usar los fenoles en una cantidad de 0,5 a 500 partes en peso, preferentemente de 1 a 200 partes en peso, mas preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 partes en peso, por parte en peso del compuesto de formula (3). Aunque la temperatura de reaccion vana con el tipo de fenol que se va a usar y no se puede determinar espedficamente, es ventajoso llevar a cabo la reaccion a una temperatura de -20 a 100 °C, preferentemente de -10 a 70 °C, mas preferentemente de 0 a 60 °C con vistas a la estabilidad del reactivo y del producto. El tiempo de reaccion, que tampoco esta limitado en particular, es tal que la reaccion hace que el compuesto de formula (3) desaparezca casi por completo. La reaccion finaliza por lo general en un tiempo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. La reaccion se puede completar en un periodo de tiempo mas corto anadiendo una cantidad catalttica de un acido al sistema de reaccion. Ejemplos de catalizadores acidos adecuados son el acido clortndrico, acido sulfurico, acido perclorico, acido fosforico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, etc. Estos catalizadores se pueden usar por separado, o al menos dos de ellos se pueden usar mezclados. Aunque puede variar ligeramente, la cantidad de catalizador que se ha de usar es generalmente de un 0,01 a un 100 % en moles, preferentemente de un 0,01 a un 50 % en moles, mas preferentemente de un 0,01 a un 10 % en moles, basado en el compuesto de formula (3). Una vez finalizada la reaccion, el compuesto de formula (4) se puede obtener facilmente mediante un procedimiento de extraccion habitual. Por ejemplo, a la solucion resultante de la reaccion se anade un disolvente organico tal como metil etil cetona, metil isobutil cetona o un disolvente de cetona similar, acetato de etilo, acetato de butilo o un disolvente de ester similar, cloruro de metileno, cloroformo o un disolvente de haluro de hidrocarburo similar, benceno, tolueno o un disolvente de hidrocarburo aromatico similar, o dietil eter, diisopropil eter o un disolvente de eter similar, y tambien una capa acuosa tal como una solucion acuosa de hidroxido sodico, una solucion acuosa de hidroxido potasico, una solucion acuosa de hidroxido de litio o una solucion acuosa de un hidroxido de un metal alcalino similar, una solucion acuosa de carbonato acido de sodio, una solucion acuosa de carbonato de sodio, una solucion acuosa de carbonato de potasio, una solucion acuosa de carbonato de litio, o una solucion acuosa de una sal de metal alcalino similar, por medio de lo cual se obtiene facilmente la sal de un metal alcalino del compuesto de formula (4) en forma de una solucion acuosa, con el fenol eliminado al haber sido transferido a la capa de disolvente organico.
Una reaccion enzimatica se usa para la reaccion de la segunda etapa. El grupo acilo sustituido de la posicion 7 se puede eliminar mediante una reaccion enzimatica de modo sencillo y con un rendimiento casi cuantitativo. Para hacer que la enzima siga activa durante un periodo prolongado de tiempo, la reaccion se lleva a cabo normalmente en un sistema acuoso. Puesto que la primera etapa proporciona el compuesto de formula (4) en forma de una solucion acuosa de una sal de un metal alcalino, la reaccion se lleva a cabo con la enzima penicilina G acilasa (denominada tambien enzima penicilina G amidasa) anadida directamente a la solucion acuosa hasta que el compuesto de formula (4) desaparece casi por completo, mientras se mantienen la temperatura de reaccion y el pH en los intervalos predeterminados respectivos. Ejemplos de enzimas penicilina G amidasas son las penicilina G acilasas PGA-150, PGA-300 y PGA-450, productos de BOEHRINGER MANNHEIM; la (enzima) penicilina G acilasa, producto de DALAS BIOTECH LIMITED; la penicilina G amidasa, producto de Roche Molecular Biochemicals; SynthaCLEC-PA, producto de Altus Biologics Inc.; etc. La reaccion procede casi cuantitativamente para dar una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1').
La enzima se usa en una cantidad de 0,1 a 5 partes en peso, preferentemente de 0,3 a 1 partes en peso, mas preferentemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,7 partes en peso, por parte en peso del compuesto de formula (4). La temperatura de reaccion vana con el tipo de enzima que se va a usar y no se puede determinar espedficamente, aunque puede ser de 10 a 50 °C, preferentemente de 15 a 40 °C, mas preferentemente de 20 a 35 °C. El pH para la reaccion vana con el tipo de enzima que se va a usar y no se puede determinar espedficamente, aunque es de 7,0 a 9,5, preferentemente de 7,3 a 9,0, mas preferentemente de 7,5 a 8,8. El tiempo de reaccion no esta limitado en particular, aunque puede ser tal que permita que el compuesto de formula (4) desaparezca casi por completo. Aunque depende de la temperatura de reaccion y del pH, la reaccion finaliza por lo general en un tiempo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. A medida que la reaccion procede, la reaccion produce un derivado de acido fenilacetico y, por tanto, reduce el pH del sistema de reaccion. A fin de mantener el pH del sistema de reaccion dentro de un intervalo predeterminado, se anade al sistema una solucion acuosa de hidroxido sodico, una solucion acuosa de hidroxido potasico, una solucion acuosa de hidroxido de litio o una solucion acuosa de un hidroxido de un metal alcalino similar, una solucion acuosa de carbonato acido de sodio, una solucion acuosa de carbonato de sodio, una solucion acuosa de carbonato de potasio, una solucion acuosa de
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carbonato de litio, o una solucion acuosa de un carbonato de metal alcalino similar, o similares. Estas soluciones se pueden usar por separado, o al menos dos de ellas se pueden usar mezcladas. Tras finalizar la reaccion, la enzima se separa mediante un medio de separacion convencional tal como filtracion o centrifugacion, proporcionando una sal de un metal alcalino en forma de aguas madre acuosas separadas.
El proceso de produccion representado por el esquema de reaccion 1 proporciona una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1') en forma de una solucion acuosa. De acuerdo con esto, el compuesto de formula (1') no necesita ser aislado mediante cristalizacion y separacion cuando el proceso de la invencion se va de aplicar al mismo.
El proceso para la preparacion de un compuesto de formula (1') y despues un compuesto de formula (1) a partir de un compuesto de formula (3) mostrado en el esquema de reaccion 1, por medio de un compuesto de formula (4) es nuevo y es deseable puesto que la solucion acuosa obtenida se puede usar como tal.
Mejor modo de realizar la invencion
La presente invencion se describira a continuacion con detalle con referencia a un ejemplo de referencia, ejemplos y un ejemplo de ensayo. No obstante, la invencion no esta limitada en modo alguno a los ejemplos.
Para una mejor comprension de la invencion se dan a continuacion ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de referencia.
A todo esto, los compuestos de formula (1) se denominaran compuestos (1), los compuestos de formula (1') se denominaran compuestos (1'), los compuestos de formula (2) se denominaran compuestos (2), los compuestos de formula (3) se denominaran compuestos (3), y los compuestos de formula (4) se denominaran compuestos (4).
El contenido de isomero E y el contenido de isomero Z en los ejemplos se calculara cada uno a partir de la ecuacion anterior usando el valor del area correspondiente obtenida mediante HPLC como la cantidad de isomero presente. Las condiciones de medicion son las siguientes:
a) Aplicacion al compuesto (3)
Columna [YMC-AM312 (ODS) 6,0 diam x 150 mm], temp. columna (temp. constante, aproximadamente 25 °C), fase movil (acetonitrilo/tampon = 50/50, tampon: preparado disolviendo 7,29 g de NaH2PO4 • 2H2O y 0,464 g de Na2HPO4 en 1 litro de agua destilada), caudal (1,0 ml/min), longitud de onda de deteccion (274 nm), inyeccion (10 pl), tiempo de barrido: 45 min, tiempo de retencion del isomero Z (16-17 min), tiempo de retencion del isomero E (21-22 min).
b) Aplicacion a los compuestos (1) y (2)
Columna [Waters Symmetry Shield RP 8 5 pm (4,6 diam x 250 mm)], temp. columna (temp. constante, aproximadamente 30 °C), fase movil (acetonitrilo/tampon = 3/97, tampon: preparado disolviendo 2,9 g de NH4H2PO4 en aproximadamente 900 ml de agua destilada, ajustando la solucion a un pH de 2,0 con acido fosforico y ajustando el volumen de la solucion exactamente a 1 litro mediante la adicion de agua destilada), caudal (1,0 ml/min), longitud de onda de deteccion (254 nm), inyeccion (10 pl), tiempo de barrido: 30 min, tiempo de retencion del isomero Z (6,57,5 min), tiempo de retencion del isomero E (9,5-10,5 min).
Ejemplo 1
[Procedimiento 1]
Se midio una cantidad de 10 g de un compuesto (3) (R1 = bencilo, R2 = difenilmetilo) que tema un contenido de isomero E del 10 % y se coloco en un matraz de 500 ml de cuatro bocas, y se anadieron adicionalmente 55 ml de fenol, seguido de agitacion a una temperatura de 50 a 55 °C durante 5 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron 100 ml de acetato de etilo y 200 ml de una solucion acuosa de carbonato acido de sodio al 5 %, y la mezcla se enfrio a continuacion a una temperatura no superior a 10 °C. La capa organica se retiro, y la capa acuosa se recogio y se lavo con 150 ml de acetato de etilo tres veces, dando una solucion acuosa de un compuesto (4) (R1 = bencilo, M = sodio). A la solucion se anadieron 5 g de PGA-450, seguido de una reaccion a una temperatura de 20 a 30 °C durante 3 horas mientras que se ajustaba la mezcla a un pH de 7,5 a 8,5 con una solucion acuosa de carbonato sodico al 5 %. Una vez finalizada la reaccion, la enzima se retiro mediante filtracion, y se obtuvo una solucion acuosa de un compuesto (1') (M = sodio) en un matraz. En la solucion acuosa estaba presente el compuesto (1') con un contenido de isomero E del 10 % en una cantidad correspondiente a 4,77 g (84,0 % de rendimiento).
[Procedimiento 2]
La solucion acuosa se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C y despues se agito durante 1 hora con la adicion de 5 g de carbon activo. El carbon activo se retiro mediante filtracion, y el filtrado se ajusto a un pH de 4,0 con acido
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clorhndrico 4 N y se envejecio a una temperatura de hasta 10 °C durante 1 hora. Los cristales que se separaron se recogieron mediante filtracion, se lavaron con agua y acetona y se secaron, dando un compuesto (1) con un contenido mejorado de compuesto (2).
Rendimiento: 3,82 g
Rendimiento del isomero Z: 95,0 % (procedimiento 2), 79,8 % (procedimientos 1 y 2)
Contenido de isomero E: 0,09 % (contenido de isomero Z: 99,91 %)
RMN 1H (0,2 mol/l-DCl/D2O ppm en TSP): 2,53 (3H, s, CH3), 3,56-3,61 (1H, d, S-CH(H), 18,4 Hz), 3,75-3,80 (1H, d, S-CH(H), 18,4 Hz), 5,26-5,27 (1H, d, S-CH, 5,2 Hz), 5,45-5,46 (1H, d, N-CH, 5,2 Hz), 6,79 (2H, s, HC=CH), 9,79 (1H, s, S-CH=N)
Ejemplo 2
[Procedimiento 1]
Se midio una cantidad de 10 g de un compuesto (3) (R1 = bencilo, R2 = p-metoxibencilo) que tema un contenido de isomero E del 9 % y se coloco en un matraz de 500 ml de cuatro bocas, y se anadieron adicionalmente 60 ml de cresol, seguido de agitacion a una temperatura de 45 a 50 °C durante 10 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron 100 ml de acetato de butilo y 200 ml de una solucion acuosa de carbonato acido de sodio al 5 %, y la mezcla se enfrio a continuacion a una temperatura no superior a 10 °C. La capa organica se retiro, y la capa acuosa se recogio y se lavo con 150 ml de acetato de butilo tres veces, dando una solucion acuosa de un compuesto (4) (R1 = bencilo, M = sodio). A la solucion se anadieron 5 g de PGA-450, seguido de una reaccion a una temperatura de 20 a 30 °C durante 3 horas mientras que se ajustaba la mezcla a un pH de 7,5 a 8,5 con una solucion acuosa de carbonato sodico al 5 %. Una vez finalizada la reaccion, la enzima se retiro mediante filtracion, y se obtuvo una solucion acuosa de un compuesto (1') (M = sodio) en un matraz. En la solucion acuosa estaba presente el compuesto (1') con un contenido de isomero E del 9% en una cantidad correspondiente a 5,29 g (86,0% de rendimiento).
[Procedimiento 2]
La solucion acuosa se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C y despues se agito durante 1 hora con la adicion de 4,5 g de carbon activo. El carbon activo se retiro mediante filtracion, y el filtrado se ajusto a un pH de 4,0 con acido clorhndrico 4N y se envejecio a una temperatura de hasta 10 °C durante 1 hora. Los cristales que se separaron se recogieron mediante filtracion, se lavaron con agua y acetona y se secaron, dando un compuesto (1) con un contenido mejorado de compuesto (2). La estructura del compuesto (1) se confirmo mediante RMN 1H.
Rendimiento: 4,30 g
Rendimiento del isomero Z: 95,5 % (procedimiento 2), 82,1 % (procedimientos 1 y 2)
Contenido de isomero E: 0,08 % (contenido de isomero Z: 99,92 %)
Ejemplo 3
[Procedimiento 1]
Se midio una cantidad de 10 g de un compuesto (3) (R1 = fenoximetilo, R2 = p-metoxibencilo) que tema un contenido de isomero E del 15 % y se coloco en un matraz de 500 ml de cuatro bocas, y se anadieron adicionalmente 50 ml de una mezcla de disolventes, fenol/cresol (1/1), seguido de agitacion a una temperatura de 50 a 60 °C durante 4 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron 100 ml de metil isobutil cetona y 200 ml de una solucion acuosa de carbonato acido de sodio al 5 %, y la mezcla se enfrio a continuacion a una temperatura no superior a 10 °C. La capa organica se retiro, y la capa acuosa se recogio y se lavo con 150 ml de metil isobutil cetona tres veces, dando una solucion acuosa de un compuesto (4) (R1 = fenoximetilo, M = sodio). A la solucion se anadieron 5 g de PGA-450, seguido de una reaccion a una temperatura de 25 a 30 °C durante 4 horas mientras que se ajustaba la mezcla a un pH de 7,7 a 8,7 con una solucion acuosa de carbonato sodico al 5 %. Una vez finalizada la reaccion, la enzima se retiro mediante filtracion, y se obtuvo una solucion acuosa de un compuesto (1') (M = sodio). En la solucion acuosa estaba presente el compuesto (1') con un contenido de isomero E del 15% en una cantidad correspondiente a 4,84 g (80,9 % de rendimiento).
[Procedimiento 2]
La solucion acuosa se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C y despues se agito durante 1 hora con la adicion de 6 g de carbon activo. El carbon activo se retiro mediante filtracion, y el filtrado se ajusto a un pH de 4,0 con acido clorlmdrico 4 N y se envejecio a una temperatura de hasta 10 °C durante 1 hora. Los cristales que se separaron se recogieron mediante filtracion, se lavaron con agua y acetona y se secaron, dando un compuesto (1) con un contenido mejorado de compuesto (2). La estructura del compuesto (1) se confirmo mediante RMN 1H.
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Rendimiento: 3,56 g
Rendimiento del isomero Z: 92,5 % (procedimiento 2), 74,8 % (procedimientos 1 y 2)
Contenido de isomero E: 0,10 % (contenido de isomero Z: 99,90 %)
Ejemplo 4
[Procedimiento 1]
Se midio una cantidad de 10 g de un compuesto (3) (R1 = fenoximetilo, R2 = difenilmetilo) que tema un contenido de isomero E del 12 % y se coloco en un matraz de 500 ml de cuatro bocas, y se anadieron adicionalmente 45 ml de fenol, seguido de agitacion a una temperatura de 55 a 60 °C durante 4 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron 100 ml de metil etil cetona y 200 ml de una solucion acuosa de carbonato potasico al 3 %, y la mezcla se enfrio a continuacion a una temperatura no superior a 10 °C. La capa organica se retiro, y la capa acuosa se recogio y se lavo con 150 ml de metil etil cetona tres veces, dando una solucion acuosa de un compuesto (4) (R1 = fenoximetilo, M = sodio). A la solucion se anadieron 5 g de PGA-450, seguido de una reaccion a una temperatura de 25 a 30 °C durante 4 horas mientras que se ajustaba la mezcla a un pH de 7,7 a 8,7 con una solucion acuosa de carbonato potasico al 5%. Una vez finalizada la reaccion, la enzima se retiro mediante filtracion, y se obtuvo una solucion acuosa de un compuesto (1') (M = potasio). En la solucion acuosa estaba presente el compuesto (1') con un contenido de isomero E del 12 % en una cantidad correspondiente a 4,93 g (85,1 % de rendimiento).
[Procedimiento 2]
La solucion acuosa se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C y despues se agito durante 1 hora con la adicion de 6 g de carbon activo. El carbon activo se retiro mediante filtracion, y el filtrado se ajusto a un pH de 4,0 con acido clorhndrico 4 N y se envejecio a una temperatura de hasta 10 °C durante 1 hora. Los cristales que se separaron se recogieron mediante filtracion, se lavaron con agua y acetona y se secaron, dando un compuesto (1) con un contenido mejorado de compuesto (2). La estructura del compuesto (1) se confirmo mediante RMN 1H.
Rendimiento: 3,65 g
Rendimiento del isomero Z: 94,1 % (procedimiento 2), 80,0 % (procedimientos 1 y 2)
Contenido de isomero E: 0,10 % (contenido de isomero Z: 99,90 %)
Ejemplo 5
[Procedimiento 1]
Se midio una cantidad de 10 g de un compuesto (3) (R1 = bencilo, R2 = 2,4,6-trimetilbencilo) que tema un contenido de isomero E del 10 % y se coloco en un matraz de 500 ml de cuatro bocas, y se anadieron adicionalmente 50 ml de fenol y 0,1 ml de acido clorhndrico concentrado, seguido de agitacion a una temperatura de 45 a 50 °C durante 4 horas. A la mezcla de reaccion se anadieron 200 ml de cloruro de metileno y 200 ml de una solucion acuosa de carbonato acido de sodio al 5%, y la mezcla se enfrio a continuacion a una temperatura no superior a 10 °C. La capa organica se retiro, y la capa acuosa se recogio y se lavo con 150 ml de cloruro de metileno cinco veces, dando una solucion acuosa de un compuesto (4) (R1 = bencilo, M = sodio). A la solucion se anadieron 5 g de PGA-450, seguido de una reaccion a una temperatura de 20 a 30 °C durante 3 horas mientras que se ajustaba la mezcla a un pH de 7,5 a 8,5 con una solucion acuosa de carbonato sodico al 5 %. Una vez finalizada la reaccion, la enzima se retiro mediante filtracion, y se obtuvo una solucion acuosa de un compuesto (1') (M = sodio). En la solucion acuosa estaba presente el compuesto (1') con un contenido de isomero E del 10% en una cantidad correspondiente a 5,00 g (83,0 % de rendimiento).
[Procedimiento 2]
La solucion acuosa se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C y despues se agito durante 1 hora con la adicion de 5 g de carbon activo. El carbon activo se retiro mediante filtracion, y el filtrado se ajusto a un pH de 4,0 con acido clorhfdrico 4 N y se envejecio a una temperatura de hasta 10 °C durante 1 hora. Los cristales que se separaron se recogieron mediante filtracion, se lavaron con agua y acetona y se secaron, dando un compuesto (1) con un contenido mejorado de compuesto (2). La estructura del compuesto (1) se confirmo mediante RMN 1H.
Rendimiento: 4,00 g
Rendimiento del isomero Z: 95,0 % (procedimiento 2), 78,9 % (procedimientos 1 y 2)
Contenido de isomero E: 0,09 % (contenido de isomero Z: 99,91 %)
Ejemplo 6
Se midio una cantidad de 10 g de un compuesto (3) (R1 = bencilo, R2 = difenilmetilo) que tema un contenido de isomero E del 10 % y se coloco en un matraz de 500 ml de cuatro bocas, y se anadieron adicionalmente 50 ml de fenol y 0,1 ml de acido sulfurico concentrado, seguido de agitacion a una temperatura de 50 a 55 °C durante 3 horas.
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A la mezcla de reaccion se anadieron 100 ml de acetato de etilo y 300 ml de una solucion acuosa de carbonato acido de sodio al 5 %, y la mezcla se enfrio a continuacion a una temperatura no superior a 10 °C. La capa organica se retiro, y la capa acuosa se recogio y se lavo con 150 ml de acetato de etilo tres veces, dando una solucion acuosa de un compuesto (4) (R1 = bencilo, M = sodio). A la solucion se anadieron 5 g de PGA-450, seguido de una reaccion a una temperatura de 20 a 30 °C durante 4 horas mientras que se ajustaba la mezcla a un pH de 7,5 a 8,3 con una solucion acuosa de carbonato sodico al 5 %. Una vez finalizada la reaccion, la enzima se retiro mediante filtracion, y se obtuvo una solucion acuosa de un compuesto (1') (M = sodio). En la solucion acuosa estaba presente el compuesto (1') con un contenido de isomero E del 10 % en una cantidad correspondiente a 4,89 g (86,1 % de rendimiento).
[Procedimiento 2]
La solucion acuosa se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C y despues se agito durante 1 hora con la adicion de 15 g de un polfmero altamente poroso (HP-20). El polfmero se retiro mediante filtracion, y el filtrado se ajusto a un pH de 4,0 con acido clortndrico 4 N y se envejecio a una temperatura de hasta 10 °C durante 1 hora. Los cristales que se separaron se recogieron mediante filtracion, se lavaron con agua y acetona y se secaron, dando un compuesto (1) con un contenido mejorado de compuesto (2). El compuesto (1) se confirmo mediante RMN 1H.
Rendimiento: 3,91 g
Rendimiento del isomero Z: 94,9 % (procedimiento 2), 81,6 % (procedimientos 1 y 2)
Contenido de isomero E: 0,09 % (contenido de isomero Z: 99,91 %)
Ejemplo 7
[Procedimiento 1]
Se midio una cantidad de 10 g de un compuesto (3) (R1 = bencilo, R2 = p-metoxibencilo) que tema un contenido de isomero E del 9 % y se coloco en un matraz de 500 ml de cuatro bocas, se anadieron 30 ml de anisol y se anadieron adicionalmente 100 ml de acido trifluoroacetico con enfriamiento en hielo, seguido de agitacion a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro al vado, y al concentrado se anadieron despues 100 ml de acetato de butilo y 200 ml de una solucion acuosa de carbonato acido de sodio al 5 %. La mezcla se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C. La capa organica se retiro, y la capa acuosa se recogio y se lavo con 150 ml de acetato de butilo tres veces, dando una solucion acuosa de un compuesto (4) (R1 = bencilo, M = sodio). A la solucion se anadieron 5 g de PGA-450, seguido de una reaccion a una temperatura de 20 a 30 °C durante 3 horas mientras que se ajustaba la mezcla a un pH de 7,5 a 8,5 con una solucion acuosa de carbonato sodico al 5 %. Una vez finalizada la reaccion, la enzima se retiro mediante filtracion, y se obtuvo una solucion acuosa de un compuesto (1') (M = sodio). En la solucion acuosa estaba presente el compuesto
(1') con un contenido de isomero E del 9 % en una cantidad correspondiente a 5,22 g (84,9 % de rendimiento). [Procedimiento 2]
La solucion acuosa se enfrio a una temperatura no superior a 10 °C y despues se agito durante 1 hora con la adicion de 5 g de carbon activo. El carbon activo se retiro mediante filtracion, y el filtrado se ajusto a un pH de 4,0 con acido clortndrico 4 N y se envejecio a una temperatura de hasta 10 °C durante 1 hora. Los cristales que se separaron se recogieron mediante filtracion, se lavaron con agua y acetona y se secaron, dando un compuesto (1) con un contenido mejorado de compuesto (2). El compuesto (1) se confirmo mediante RMN 1H.
Rendimiento: 4,25 g
Rendimiento del isomero Z: 95,5% (procedimiento 2), 81,1 % (procedimientos 1 y 2)
Contenido de isomero E: 0,09 % (contenido de isomero Z: 99,91 %)
Ejemplo de referencia 1
Los compuestos (1) preparados en los ejemplos 1 a 7 y con un contenido de isomero E reducido se pueden convertir cada uno de ellos en cefditoren pivoxilo eficazmente. El cefditoren pivoxilo se puede preparar, por ejemplo, a partir del compuesto (1) obtenido en el ejemplo 1 mediante los metodos divulgados en la patente japonesa N.° 2846186 o en el documento Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Vol. 60, N.° 2, 155-161 (2002).
Aplicabilidad industrial
El proceso de produccion de la invencion convierte el acido 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4- carboxflico, en el que tanto el isomero geometrico E como el isomero geometrico Z estan presentes mezclados, se convierte en una sal de un metal alcalino, mediante lo cual el acido 7-amino-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4- carboxflico y la sal de un metal alcalino del mismo se pueden obtener facilmente con un alto contenido de isomero Z con elevados rendimientos.
Claims (5)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparation del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) y una sal de un metal alcalino del mismo, estando dicho acido y dicha sal mejorados en cuanto al contenido de acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (2) o una sal de un metal alcalino del mismo, estando caracterizado dicho proceso por que una solution acuosa de una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) se trata con un poflmero altamente poroso y/o carbon activo anadido al mismo con agitation.
imagen1 - 2. Un proceso para la preparacion del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) y una sal de un metal alcalino del mismo, estando dicho acido y dicha sal mejorados en cuanto al contenido de acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (2) o una sal de un metal alcalino del mismo, estando caracterizado el proceso por someter un compuesto acido 7-(acilamino sustituido)-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (3) a una reaction de desproteccion para el grupo protector de acido carboxflico en la position 4 de dicho compuesto, tratar el compuesto resultante con una solucion acuosa de al menos un compuesto seleccionado entre hidroxidos de metales alcalinos, carbonatos acidos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinos para obtener una sal de un metal alcalino del acido 7- (acilamino sustituido)-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (4), someter despues la sal resultante a una reaccion enzimatica en una solucion acuosa y tratar una solucion acuosa de una sal de un metal alcalino del acido 7-amino-3-[(E/Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3-cefem-4-carboxflico de formula (1) obtenida con un poflmero altamente poroso y/o carbon activo anadido al mismo
imagen2 en la que R1 es bencilo o fenoximetilo, y R2 es un grupo protector de acido carboxflicoimagen3 1en la que R es tal como se ha definido anteriormente, y M es un metal alcalino. - 3. Un proceso de preparacion de acuerdo con la revindication 2, en el que el tratamiento con el poflmero altamente poroso y/o el carbon activo se lleva a cabo con agitacion.
- 4. Un proceso de preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el poKmero altamente poroso es un polfmero que comprende una resina acnlica, una resina fenolica, o una resina de estireno como estructura basica y que tiene un area superficial espedfica de al menos 400 m2/g.5 5. Un proceso de preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el productoresultante del tratamiento tiene al menos un 99,5 % de contenido del acido 7-amino-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)vinil]-3- cefem-4-carboxflico de formula (2) y una sal de un metal alcalino del mismo.
- 6. Un proceso de preparacion de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la reaccion enzimatica se efectua usando 10 una penicilina G acilasa a una temperatura de reaccion de 10 a 50 °C y a un pH de 7,0 a 9,5.
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