JPH07504430A

JPH07504430A - セファロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPH07504430A
Application number: JP5515455A
Authority: JP
Inventors: バートン，ジョージ; エリオット，リチャード・レオナルド
Original assignee: ファイザー・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2014-10-06
Also published as: GB9204953D0; AU3641693A; JP2960167B2; WO1993018044A1; EP0629204A1; US5578592A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】セファロスポリン誘導体本発明は、新規β−ラクタム化合物、それらの製造方法およびそれらの用途、ならびに、特に、セファロスポリンの新規分類に関する。これらの化合物（ま、抗菌特性を有しており、したがって、広範囲の微生物によって引き起こされるヒトおよび動物における細菌感染の治療に有用である。

本発明者らは、セファロスポリン核を基礎とする多環式化合物の特Ｉこ優れて（為る分類を見いだした。

本発明は、式（１）：［式中、Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ１はアシル基、特に抗菌活性セファロスポリンのアシル基；Ｃ０２Ｒ’はカルボキシ基またはカルボキシラードアニオンであるか、また（ま、Ｒｓは容易に除去できるカルボキシ保護基または医薬的導こ許容される塩形成基もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル基；Ｒ４、Ｒ８５Ｒ＠およびＲ７は独立して水素または置換基を表し；Ｒ４およびＲ？は不在であってもよく、示された２個の炭素原子間の化学結合に置き換えられてもよ（：Ｒ１１およびＲ６は式：で示される理系中に一緒に結合されてもよく；ここで、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲＩ−を表し、各Ｒａ１１同一または異なっていてよく、独立して水素または置換基を表すか、または２つのＲ１基は理系中に結合されてもよいか、またはいずれか２つの隣接する一ＣＲ−一単位は−ＣＲ’＝ＣＲ”一単位に置き換えられてよく、ｎは１〜７の整数、ｍは０．１．２または３である］で示される化合物またはその塩を提供する。

Ｒ１がホルムアミドである式（１）で示される化合物において、ホルムアミド基は、−ＮＨ−ＣＨＯ基の水素原子がシス７またはトランス−である配置で存在することができる。これらのうちシス配置が一般に優位である。

本発明化合物は、医薬組成物において抗菌用治療薬として有用であると思われるので、式（Ｉ）の範囲内の好ましい化合物は医薬的に許容され、すなわち、式（Ｉａ）　’ ［式中、ＲＩＳＲｌ、Ｒ４、Ｈｓ、ＲａおよびＲ’は式（Ｉ）１．ｍ関する定義と同じ、ＣＯ，Ｒ１１基はＣ０２Ｒ”、ここで、ＣＯ，Ｒ”はカルボキシ基またはカルボキシラードアニオンである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは医薬的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルであることは容易に理解されるであろう。

したがって、本発明は、治療薬として有用な式（Ｉ　ａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル、特に、経口投与可能な治療薬として有用なそのｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルを提供する。

さらに、本発明は、細菌感染の治療に有用な、式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル、特に、細菌感染の経口治療において有用なｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルを提供するものである。

本発明は、また、式（Ｉ　ａ）で示される抗生化合物またはその医薬的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルの治療有効量を投与すること、特に、ｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルの治療有効量を経口投与することを特徴とするヒトおよび動物における細菌感染の治療方法をも含む。

さらに、本発明は、細菌感染治療用薬物の製造のための、式（Ｉ　ａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルの用途、特に、細菌感染の経口治療用薬物の製造のためのｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルの用途をも含む。

Ｒ３が医薬的に許容される１ｎｖｉｖｏ加水分解エステル以外の容易に除去できるカルボキシ保護基であるか、または、医薬的に許容されない塩形である式（Ｉ）で示されるこれら化合物は、主として、式（Ｉ　ａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは医薬的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルの製造における中間体として有用である。

基Ｒ３に関する好適な容易に除去可能なカルボキシ保護基としては、ｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルを含む、カルボン酸のエステル誘導体を形成する基が挙げられる。

該誘導体は、ｉｎ　ｖｉｖｏで容易に切断されて得るものが好ましい。

式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物において任意の置換基として存在してもよいいずれかのカルボキン基の、ｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルを含む、塩およびカルボキシ保護誘導体もまた本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）または（Ｉ　ａ）で示される化合物における任意の置換基として存在してもよいアミノ基または置換アミノ基の酸付加塩もまたは本発明の範囲内に含まれる。

好適なエステル形成カルボキシル保護基は、慣用の条件下で除去され得るものである。Ｒ１についてのかかる基としては、ベンノル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２，２．２−トリクロロエチル、２，２．２−トリブロモメチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラー２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル含有基、スズ含有基もしくはリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ’　（ここでＲ７はアリールまたは複素環である）で示されるオキシム基、または以下に定義するようなｉｎ　ｖｉｖｏ加水分加水分解エステ側基られる。

カルボキシル基は、個々のＲ４基に適している通常の方法、例えば、酸および塩基触媒化加水分解によつて、または、酵素的触媒化加水分解によって、または、分子の残存部分が実質的に影響を受けない条件下での水素化分解によって、前記本明細書で使用する場合、「アリ−ノリなる語は、各々、所望により、ハロゲン、メルカプト、（ＣＩ−ｓ）アルキル（ＣＩ−Ｊアルキル、メルカプト（Ｃ，− ・）アルキル、ハロ（ＣＩ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（ＣＩ−４）アルキルカルボニルオキシ、（ＣＩ−ｓ）アルコキシカルボニル、ホルミル、または（ＣＩ−＊）アルキルカルボニル基から選択される、５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを意味する。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」および「複素環」なる語は、各環中に、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのへテロ原子を含有するのが好適である芳香族および非芳香族の単環および縮合環を意味し、この環は、非置換、あるいは、例えば、ハロゲン、（ＣＩ−ｓ）アルキル、（Ｃ１−＠）アルコキシ、ハロ（Ｃｔ−ｓ）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、例えば、（ＣＩ−ｓ）アルコキシカルボニル、（ＣＩ−＊）アルコキンカルボニル（ＣＩ−ｓ）アルキル、アリール、およびオキソ基から選択される３個までの基によって置換されていてよい。各複素環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有するのが好適である。「ヘテロアリール」なる語は、ヘテロ芳香族系複素環を意味する。縮合複素環系としては、炭素環を含んでよく、複素環を１個だけ含むことが必要である。ヘテロシクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、ヘテロシクリル基の性質に依存する２種類以上の互変異性体を生じてよい；かかる互変異性形の全ては本発明の範囲内に含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」なる語は、好適には各環中に５または６個の環原子を含有する、ヘテロ芳香族系複素環または環系を意味する。

本明細書で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルコキシ」なる語としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の基が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

好適な医薬的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分加水分解エステ側基しては、人体中で容易に分解されて親酸またはその塩を曇すものが挙げられる。このタイプの好適なエステル基としては、部分式（ｉ）、（ｉｆ）、（ｉｉｉ）、（汁）および（Ｖ）：で示されるものが挙げられる。ここで、Ｒ”は水素、（ＣＩ−ｓ）アルキル、（Ｃｓ−ｔ）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒ′は（Ｃ，−。）アルキル、（Ｃ１−。）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃｓ −ｖ）シクロアルキル、（Ｃｓ−ｔ）シクロアルキルオキシ、（ＣＩ−ｓ）アルキル（ＣＩ−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ．−６）アルキル、または１　（（ＣＩ−Ｊアルキル）アミノ（ＣＩ−・）アルキルであるか；あるいは、ＲｏおよびＲ′は一緒になって、所望により１個または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１．２−フェニレン基を形成し；Ｒｏは所望によりメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（ＣＩ−ｓ）アルキレンを表し、Ｒ１およびＲ。

は独立して（ＣＩ−ｓ）アルキルを表し；Ｒ１は（ＣＩ−ｓ）アルキルを表し；Ｒ１は水素、または、所望により、ハロゲン、（ＣＩ−＊）アルキルもしくは（ＣＩ−ｓ）アルコキシから選択される３個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨであり：Ｒ″′は水素または（ＣＩ −ｓ）アルキルであり；Ｒ′は水素、所望により、ハロゲン、（Ｃ２−６）アノにケニル、（ＣＩ−ｓ）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい（ＣＩ−ａ）アルキルであるか：あるいは、Ｒ ’およびＲ’は一緒になって、（ＣＩ−ｓ）アルキレンを形成し，Ｒ１は水素、（ＣＩ−ｓ）アルキルまたは（ＣＩ−ｓ）アルコキシカルボニルを表し；Ｒ１は（ＣＩ−ａ）アルキル、（ＣＩ−ｓ）アルコキン、（ＣＩ−。）アルコキシ（（ＣＩ−ａ））アルコキシまたはアリールを表す。

好適なｉｎ　ｖｉｖｏ加水分加水分解エステ側基しては、例えば、アセトキシメチル、ビバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロへキシルカルボニルオキシ）プロパー１−イルおよび（１ −アミノエチル）カルボニルオキツメチルのようなアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのようなアルコキノカルボニルオキシアルキル基；ジアルキルアミノアルキル、特に、ツメチルアミノメチル、ツメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジ−低級アルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキンカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキノカルボニル）ブタ−２−エニルのような２−（アルコキンカルボニル）−２−アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基；ならびに第２のβ−ラクタム抗生物質またはβーラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルが挙げられる。

さらなる好適な医薬的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分加水分解エステ側基：［式中、Ｒ′は水素、（ＣＩ−ｓ）アルキルまたはフェニルである］で示されるものである。

好ましいｉｎ　ｖｉｖｏ加水分加水分解エステ側基ロイルオキシメチルエステルである。

式（１）で示される化合物のカルボキシ基の好適な医薬的に許容される塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属塩、特にナトリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミンのようなヒドロキシ−低級アルキルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、ジシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンによる塩、または、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、１−エフエナミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミン、またはピリジン、コリジンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基、または公知のベニンジンおよびセファロスポリンとの塩を形成するために使用された他のアミンによる塩が挙げられる。他の有用な塩としては、リチウム塩および銀塩が挙げられる。式（１）の塩は、慣用の手段における塩交換によって製造され得る。

式（Ｉ）または（Ｉ　ａ）で示される化合物において、示された硫黄原子は、酸化された硫黄原子、スルホキシド（Ｓｏ）またはスルホン（Ｓｏり基であってよＬ％。

硫黄原子がスルホキシド基として存在する場合、α−およびβ−異性体が存在すると理解される；かかる両異性体は、本発明の範囲内に含まれる。

好都合には、Ｒ１は水素である。

好適なアシル基Ｒ１とじては式（ａ）〜（ｆ）：にを　Φ）Ａｔ−Ｘ、（ＭＬ−Ｃ（シ　（ｄｉで示されるものが挙げられる。ここで、ｐは０．１または２；ｍ１ｔＯ１１また１ま２；Ａ、は（Ｃ＋−６）アルキル、置換（Ｃ＋−ｓ）アルキル（ここで、置換基は前記Ｒ’ｌこ関する定義と同じであってもよい）、（Ｃｍ−４）シクロアルキル、シクロヘキセニル、クロロへキサジェニル、アリール（ヘテロアリールを含む）基、例えば、フェニル、置換フェニル、チェニル、ピリジル、または所望により置換されてし）てもよいチアゾリル基、（Ｃ＋−ｓ）アルキルチオ基または（Ｃ＋−＊）アルキルオキシ；Ｘ、は水素またはハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミン、ウレイド、アンルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、グアニジノまたはアシルウレイド基；Ａ、はアリール基、例えば、フェニル、２．６−シメトキシフエニル、２−アルコキシ−１−ナフチル、３−アリールイソオキサシリル、または３−アリール−５−メチルイソオキサシリル基、例えば、３−（２ −クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル；置換アルキル基：または置換ジチェタン：Ｘ、は−ＣＨ，ＯＣＨ，−１−ＣＨＩＳＣＨ！−またはアルキレン基：Ｘ、は酸素または硫黄原子：Ａ１はアリールまたはへテロアリール基、例えば、フェニル、置換フェニル、フリル、アミノチアゾリルまたはアミノチアジアゾリル（ここで、アミノ基は所望により保護されていてよい）；Ａ４は水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ，−Ｉ）シクロアルキル、（Ｃｓ−ｓ）シクロアルキル（Ｃ＋−＊）アルキル、（Ｃ＋−ｓ）アルコキシカルボニル（Ｃ＋−Ｊアルキル、（Ｃｍ４）アルケニル、カルボキシ（Ｃ３，・）アルキニル、（Ｃｚ−ｓ）アルキニル、アリールまたは３個までのアリール基によって置換された（Ｃ＋−ｓ）アルキルである。

好適には　Ｒ４が基（ａ）である場合、Ａ１は（Ｃ＋−・）アルキル、（Ｃト・）シクロアルキル、シクロへキセニル、シクロへキサジェニル、フェニル、置換フェニル（例えば、前記「アリール」に関する定義と同じく置換された）、例えばヒドロキシフェニル、チェニルまたはピリジル：Ｘｌは水素もしくはハロゲン原子、またはカルボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、所望により保護されていてよいアミノ、ウレイド、グアニジノまたはアシルウレイド基である。

好適には、Ｒ２が式（ｄ）で示される基である場合、Ａｔはフェニル、Ｘ３は酸素、ｐは０である。

別法として、Ｒ１が式（ｅ）または（ｆ）で示される基である場合、基Ａｓに関する好適な定義としては、セファロスポリン核の７位に結合した側鎖中にヒドロキシイミノ、置換ヒドロキシイミノまたはビニル基を含有する抗菌活性セファロスポリンにおいて一般に見られるもの、例えば、フェニル、チェシー２−イル、チェシー３−イル、フラー２−イル、フラー３−イル、ピリグー２−イル、ピリグー３−イル、ピリグー４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール− ３−イルおよび２−アミノチアゾール−４−イル（ここで、各々、アミノ基は所望により保護されていてよい）が挙げられる。

Ａ３について好ましい基としては、フェニル、２−アミノチアゾール−４−イル、フラー２−イル、チェシー２−イル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾール−４−イル、２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル、５−アミノ−１゜２．４−チアジアゾール−３−イルおよび４−アミノビリミグ−２−イルが挙げられる。

式（Ｉａ）で示される化合物において、好ましいアシル基Ｒ２は２−アミノチアゾール−４−イルである基Ａ！を有する式（ｅ）で示されるものである。

基Ａ４に関する好適な定義としては、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルが挙げられる。

式（Ｉａ）で示される化合物におけるＡ４に関する好ましい定義としてはメチルおよび水素が挙げられる。

好適には、基Ｒ１ＮＨは２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシ−またはヒドロキシ−イミノアセトアミド基（ここで、アミノ基は保護形態であってよい）であってよい。

Ｒ１が式（ｅ）（または（ｆ））で示される基である本発明の化合物はｓｙｎおよびａｎｔｉ　（またはＥおよびＺ）異性体またはその混合物として存在することもできることが理解されるであろう。両異性体は、本発明の範囲内に含まれる。

好ましくは、Ｒ″が式（ｅ）で示される基である本発明の化合物は、ｓｙｎ配置を有する（すなわち、アミド結合に対してｓｙｎの基ＯＡ　＋を有する）か、またはｓｙｎ異性体が豊富である。

同様に、Ｒ２が式ＣＤで示される基である場合、基Ａ、はアミド結合に対してｃｉｓであるのが好ましい。すなわち、基（ｆ）が２−アミノ−チアゾール−４− イルである場合、Ｚ配置が好ましい。

Ｒ４、Ｒ３，Ｒ４およびＲ７のうちの１個以上が置換基を表す場合、それらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、アミノ、ンアノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯｔ　Ｒ、ＣＯＮ　Ｒｔ、ＳＯ！ＮＲｔ　（ここで、Ｒは水素または（Ｃ＋−ｓ）アルキル）、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ＋−ｓ）アルカノイル、（Ｃ＋−ｓ）アルコキシカルボニル、（Ｃ＋−ｓ）アルコキシ（Ｃ＋−ｓ）アルキル、（Ｃ＋−ｉ）アルカノイルオキシ、（Ｃ＋−ｓ）アルカノイルオキシ（Ｃ＋−ｖ）アルキル、およびトリアルキルシリルから選択されるのが好適であり、ここで、Ｒ４、Ｒｊ、　ＲｊまたはＲｊのいずれかのアルキル置換基は、前記の基以外の基で置換されていてもよい。かかる基の例としては、メチル、ブチル、エトキシ、フェニル、ヒドロキシメチル、アセチル、チオフェニル、メトキシメチル、カルボニルオキシメチルおよびトリメチルシリルが挙げられる。好適には、Ｒ４、Ｒ１，Ｒ・およびＲ１のうちの１．２．３または４個が水素であってよく、例えば、ＲｊおよびＲ７が共に水素であってよく、Ｒ４またはＲ５のうちの１つが水素であってよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、部分式（ＩＢｉ）または（ＩＢｉｉ）：［式中、Ｒ４およびＲｓのうちの１つまたは両方は水素以外の置換基であってよい］で示される基を有するのが好適である。

ＲｓおよびＲ６が一緒に結合して環系を表す場合、Ｒ４およびＲ７は好適には水素であってよく、理系は式（ＩＢｆｆｉ）、（ＩＢｔｖ）または（ＩＢｖ）または（ＩＢｖｉ）：Ｒ＋［式中、Ｒ１およびｎは前記式（１）における定義と同じ、ｐは０または環における炭素原子の数までの整数である〕で示される５−または６−員環系であってもよい。

Ｒ８が環炭素原子上の置換基を表す場合、水素であるか、または、独立して、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ４およびＲ７が選択されてよい同一の置換基リストから選択されてよく、好適には、かかるＲ８は水素であってよい。Ｒ１が環窒素原子上の置換基を表す場合、水素、（ＣＩ−ｓ）アルキル、またはアシルのようなアミノ置換基もしくは保護基であってよい。

好適には、部分式（ＩＢｉｉ−ＩＢＶｉ）で示される基において、Ｒ”は、水素であってよく、ｎは１または２であってよい。

２つの基Ｒ畠が一緒に結合して環系を形成する場合、かかる理系は、脂肪族理系、例えば、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン理系であってよい。かかる脂肪族環系は、所望により、Ｒ４、Ｒ４５Ｒ４およびＲ７が選択されてよい同一の置換基リストから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。別法としては、該環系は、前記のアリールまたはへテロンクリル環系によって１換されていてよい。２つのＲ＠は、−緒に結合して、例えば、式（ＩＢｖｉ）：仰ｖｉｉ）［式中、式（ＩＢｖｉ）において示されるフェニル環は１個以上の置換基で置換されていてよい］で示される化合物において、例えば、所望により置換されていてもよいフェニル理系を形成してよい。

前記式（ＩＢｉ−ｖｉ）で示される化合物において、理系は、立体異性体を含む多くの異性体形で存在してよく、本発明は、それらの全ておよびその混合物を含む。

ある種の本発明化合物は置換および／または保護されていてよいアミノ基を門む。好適なアミノ置換基および保護基は、該分子の残存部分の分裂を伴わずに慣用条件下で除去されてよい、当該技術分野でよく知られているものである。

アミノ置換基および保護基の例としては、（ＣＩ−ｓ）アルカノイル；ベンゾイル；所望により（ＣＩ−＜）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、またはニトロから選択される１個または２個の置換基によってフェニル環において置換されていてもよいベンジル；（ＣＩ−４）アルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルまたは前記ベンジルに関すると同様に置換されたトリチル（すなわち、トリフェニルメチル）：アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルが挙げられる。

本発明の化合物のい（つかは、有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶されてよい。このような場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥のような処理工程によって製造されてもよい可変量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。

本発明の抗生化合物は医薬組成物における用途について意図されるので、それらは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に、少な（とも純度９５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量対重量に基づく）で得られると容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用される、より純粋な形態を調製するために使用されてよい：核化合物のあまり純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、好ましくは１０〜４９％を含有すべきである。

式（Ｉ　ａ）で示される本発明の範囲内の化合物は、以下に挙げる医薬的に許容されるカルボン酸、ならびにその塩およびｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルを含む。

（５Ｓ、　６　Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−エトキシ−１０−オキソ−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”Ｉ’１デカ−２−エン− ２−カルボン酸、（４Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ）−１３−［２−（２ −アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕 −１４−オキソ−８−オキサ−１１−チア−１−７ｆテトラ’ｉクロ［１０，２，Ｏ，Ｏ”’、　Ｏ””ｌテトラ−デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ］−５−アセトキシ−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ −７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”・−］］デカー２−エンー２−カルボン酸（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５，５−ジメチル−１０−オキソ−９− フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・Ｓ］デカ−２−エン−２−力（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−ブチル−１０−オキサ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０’・１デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸、（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０３・６コデカー２，４−ジエン−２−一メトキンイミノアセトアミド］−１０−オキソ−５−フェニル−７ −チア−１−アザトリンクロ［６，２，Ｏ，Ｏ３・６］デカ−２，４−ジエン− ２−カルボン酸、（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ−５− フェニル−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・・］］デカー２．４−ジエンー２−カルボン酸（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−５−トリメチルシリル−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”Ｉ’１デカ−２−４−ジエン−２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニルチ（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニルチオ−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”・６］−デカ−２− エン−２−カルボン酸、（４Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−４，５−ジメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”Ｉ’］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（６８，８Ｒ，９Ｒ）−４，５−ジメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・−］］デカー２．４−ジエンー２−カルボン酸（４３，８Ｒ，９Ｓ、１１Ｒ，１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−５−オキサ−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，０゜０３・９．０４・ａ］トリデカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｓ、８Ｒ，９Ｓ、ＩＩＲ，１２Ｒ）−１２−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１３−オキソ−５−オキサ−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，０，０３・１．０４・１］トリデカ−２−エン−カルボン酸、（４Ｓ、８Ｓ、９Ｓ、ＩＩＲ，１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミドー１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，０，０ ”・１．０４・８］トリデカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ。

０ｓＩ＠］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５ −ヒドロキシメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１ −アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”・・］］デカー２−エンー２−カルボン酸デカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，８Ｓ、９Ｓ、ＩＩＲ，１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−１０−チア−１−アザテトラシクロ［９，２゜ｏ、ｏ”１１．０４Ｉ＠］）リゾカー２−ドー１０−チアー１−アザテトラシクＣ１［９，２，Ｑ、　Ｑｌ＋１．０４．ｉｓ）　）リゾカー２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニル −７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・＠］デカー２−エンー２ −カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フエニルーフーチア−１−アザトリシクロ［６゜２．　Ｏ，Ｏ３Ｉ・］−］デカー２−エンー２−カルボン酸（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−アセトキシメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”−’１デカー２−エンー２−カルボン酸、（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−５−二トキシ−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・６］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸、（６Ｒおよび６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−メトキシカルボニル−１０−オキソ−９ −フェニルアセトアミド−７−チアー１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・・］］デカー２４−ジエン−２−カルボン酸、（５Ｒ３，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−メトキシカルボニル−１０−オキソ−９− フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”・ｅ］デカ−２−エン−カルボン酸、（５Ｒ３，６Ｓ、７Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−７，１０−ジオキソ−５−フェニル−９ −フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロＣ６，２，０，０”− 専コデカー２−エンー２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７，７゜１０−トリオキソ−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０１０３Ｉ＠〕デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７，７゜１０−トリオキソ−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５ＲＳ、６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−シアノ−１０−オキソ−９−フェニルアセト７ミＦ−７−＋７−１−７ｆ）！Ｊシクｏ［６，２，０，０”’１テカー２− エンー２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−シアノ−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，Ｏ１＋＠］デカ−２−エン−２−カルボン酸、および（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシ−イミノアセトアミド〕−１０−オキソ−７−チア−１−アザトリジクロー［６，２，Ｏ，Ｏ”・・〕〕デカー２−エンー２−カルボン酸本発明は、−ＣＯ，Ｒ”がカルボキシ基またはカルボキラートアニオンであるか、またはＲ１が医薬的に許容される塩形成基またはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解ニスチル基であって、ここで、Ｒ３がカルボキシ保護基である前記定義の式ＣＩ）で示される化合物がカルボキシ基またはカルボキシラードアニオンである基Ｃｏ、Ｒ３によって置換された基Ｃ０ＩＲ”を有するか、またはＲ８が医薬的に許容される塩形成基またはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル基である前記定義の式ＣＩ）または（Ｉ　ａ）で示される化合物の製造方法を提供する。

さらに、本発明は、式（■）：［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ”、Ｒ４、Ｒ１，Ｒ４およびＲ７は前記定義と同じであり、いずれの反応性基も保護されていてよ（、アミノ基は所望によりアシル化置換させる基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその塩を式（■）：Ｒ１ＯＨ（ＩＩ［）［式中、Ｒ１は式（Ｉ）に関する定義と同ｑアシル基であり、いずれの反応性基も保護されていてよい］で示される酸またはそのＮ−アシル化誘導体で処理し、次いで、所望により、以下の工程：１）いずれの保護基をも除去すること：ｉｉ）基Ｃｏ、Ｒ１を別の基Ｃ０２Ｒ” に変換すること：ｊ）基Ｒ１を別の基Ｒ１に変換すること；ｆｖ）硫黄原子を酸化硫黄原子に変換すること。

Ｖ）生成物を塩またはエステルに変換することのうちの１つ以上を行うことを特徴とする式（１）で示される化合物の製造方法を提供する。

式（ＩＩＩ）で示される酸は、当該技術分野において知られている方法、または、かかる方法と類似の方法によって製造されてよい。好適な方法としては、例えば、英国特許第２１０７３０７Ｂ号、英国特許明細書第１，５３６．２８１号、および英国特許明細書第１．５０８．０６４号に開示された方法が挙げられる。

アシル化を生起させ、かつ、所望により式（ｎ）で示される出発物質のアミノ基上にあってもよい好適な基としては、Ｎ−シリル、Ｎ−スズおよびＮ−リン基、例えば、トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、トリーｎ−ブチルスズのようなトリアルキルスズ基、式−Ｐ、ＲＩＲ＠　（ここで、Ｒｔはアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはジアルキルアミノ基であり　Ｒ１はＲ１と同一であるか、またはハロゲンであるか、あるいは、Ｒ丁およびＲ１は一緒になって環を形成する）で示される基が挙げられる；好適なかかるリン基は　Ｐ（ＱＣ！Ｈ１）！、　Ｐ（ＣｘＨｓ）ｘ、である。所望により式（ＩＩ）で示される化合物におけるアミノ基に導入されてもよい基はトリメチルシリルである。　− 好都合には、シリル化反応は、アシル化反応の前に、塩基の付随添加を必要としないシリル化剤でｉｎ　５ｉｔｕで行われてよい。好適なシリル化剤としては、例えば、Ｎ−（トリチルシリル）−アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルアセトアミド、Ｎ〜エステルＮ− トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド、Ｎ、Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）ウレア、およびＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）カルバメートが挙げられる。好ましいシリル化剤はＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。シリル化反応は、室温または高温、例えば、３０〜６０”Ｃ１好ましくは４０〜５０℃で、ジクロロメタンのような不活性の無水有機溶媒中で行うのが好適である。

前記方法は、所望により、少量、例えば、０．１当量のハロゲン化シリル、例えば、ハロゲン化トリ（Ｃ＋−ｓ）アルキルシリル、特に、塩化トリメチルシリルの存在下で行ってもよい。

酸（ｍ）の反応性Ｎ−アシル化誘導体は前記方法で使用される。反応誘導体の選択は、もちろん、酸の置換基の化学的性質によって影響をされるであろう。

好適なＮ−アシル化誘導体としては、酸ハロゲン化物、好ましくは、酸塩化物または臭化物あるいは対称無水物または混合無水物が挙げられる。アシル化は、アシル化反応において遊離したハロゲン化水素を結合する酸結合剤、例えば、第３級アミン（例えば、ピリジンまたはジメチルアニリン）、モレキュラーシーブ、無機塩基（例えば、炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウム）またはオキシランの存在下で行ってよい。オキシランは、好ましくは、（Ｃ＋−・）−１，２−ジアルキレンオキサイド、例えば、エチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドである。酸ハロゲン化物を使用するアシル化反応は、水、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、またはその混合物のような水性または非水性媒質中、−５０℃〜＋５０℃、好ましくは、−２０℃〜＋２０℃の範囲の温度で行われてよい。別法としては、反応は、水不混和性溶媒、特に、ルの不安定なエマルジョン中で行われてよい。酸ハロゲン化物または無水物によるアシル化は、ピリジンまたは２．６−ルチジンのような塩基性触媒の存在下で行われるのが好適である。

酸ハロゲン化物は、酸（ｍ）またはその塩もしくは反応性誘導体を、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはホスゲンのようなハロゲン化剤（例えば、塩素化剤または臭素化剤）と反応させることによって製造されてよい。

好適な混合無水物は、例えば、炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、リン酸（例えば、リン酸、亜リン酸およびホスフィン酸）または芳香族もしくは脂肪族スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）との無水物である。

別法としては、酸（ｎｌ）のＮ−アシル化誘導体は、酸アジド、または、活性エステル、例えば、２−メルカプトピリジン、シアノメタノール、ｐ−ニトロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、チオフェノール、ペンタクロロフェノールを含むハロフェノール、モノメトキシフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または８−ヒドロキシキノリン；またはアミド、例えば、Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオンまたはＮ−アシルフタルイミドとのエステル；または酸（ＩＩＩ）とオキシムとの反応によって製造されたアルキリデンイミノエステルである。

酸（ＩＩＩ）で示される他の反応性Ｎ−アシル化誘導体としては、例えばＮ、　Ｎ’−ジエチル−、ジプロピル−またはジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ ’−ジ−シクロへキシル−カルボジイミド、またはＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドのようなカルボジイミド：例えば、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、　Ｎ’−カルボニルジチアゾールのような好適なカルボニル化合物；例えば、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリニウム−３−スルホナートまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリニウムバークロレートのようなイソオキサジノニウム塩；Ｎ−エトキシカルボニル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのようなＮ−アルコキシカルボニル２−アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリンなど９縮合剤とのｉｎ　５ｉｔｕ反応によって形成される反応性中間体が挙げられる。他の縮合剤としては、ルイス酸（例えば、ＢＢｒｓ　（、Ｈｓ）；またはジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸縮合剤が挙げられる。縮合反応は、有機反応媒質、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で行われるのが好ましい。

式ＣＩ［［）で示される酸のＮ−アシル化誘導体のさらなる形成方法は、低級アシル第３級アミド、好ましくは、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する、ハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくはジクロロメタンに、ハロゲン化カルボニル、好ましくは塩化オキサリル、またはオキシ塩化リンのようなハロゲン化ホスホリルを添加することによって予備形成される溶液または懸濁液で、式（Ｉ［［）で示される酸を処理することである。このように誘導された式（ＩＩＩ）で示される酸のＮ−アシル化誘導体を、次いで、式（ｎ）で示される化合物と反応させる。アシル化反応は、所望により、ピリジンのような酸結合剤の存在下、−４０’ 〜＋３０℃で行われるのが好都合である。所望により、４−ジメチルアミノピリジンのような触媒をある。

保護基の任意の除去（ｉ）、Ｃｏ２Ｒ３の任意の変換（ｉｔ）、Ｒ１から別のＲ１への、ＣＯ，Ｒ３から別のＣ０ＩＲ”への任意の変換（ｆｉｔ）、および硫黄の酸化（ｉｖ）、および塩またはエステルの任意の形成（Ｖ）は、セファロスポリンおよびペニシリン化学の技術分野においてよ（知られている方法を使用して行われてよい。

例えば、硫黄原子は、例えば、欧州特許出願公開第０１１４７５２号に開示されているような、セファロスポリンおよびペニシリン合成の技術分野においてよく知られている酸化または還元の方法によって酸化されてよい。例えば、スルホキシドは、好適な酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸のような有機過酸による、硫黄原子の酸化によって対応するスルフィドから製造されてよい。

還元工程は、一般に、例えば、ジメチルホルムアミド中で三塩化リンを使用するような、β−ラクタム化学の技術分野においてよく知られている方法によって行われる。

例えば、保護基の除去は、不必要な副反応を最少にするような当該技術分野において知られている好都合な方法によつて行われてよい。例えば、Ｒ３が保護基ｐ −メトキシベンジルである場合、好適には、この基は、アニソールの存在下、塩化アルニウムで保護化合物を処理することによって除去されてよい。不必要な副産物の分離は標準的な方法を使用して行ってよい。

式（ＩＮ）で示される化合物は、式（Ｖ）：［式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ４およびＲ７は不在であってもよく、結合と置き換えられてアルキンを形成してもよく、Ｒ５およびＲ６は式。

（式中、Ｘ、Ｒ”、ｎおよびｍは前記式（１）に関する定義と同じである）で示される化合物との反応によって、式（■）：じ基Ｒ２であるか、またはアミノ保護基であるか、または水素もしくはＮ−アシル化を生起させる基であり、Ｚは核離脱基である］で示される公知の［ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅ＋ａ、）　（１９８９）、５４．４９６２を参照］出発化合物から製造されてよい。

式（ｒＶ）において、好適な基Ｚはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはフルオロスルホニルオキシ基である。好適な基Ｒ１１はフェニルアセチルである。好適な基Ｒ３は−メトキシベンジルである。好適な基Ｒ１は水素である。

式（ｖ）で示される化合物において、Ｒ４およびＲ７が炭素原子間の結合に置き換えられる場合、式（ｖ）で示される化合物はアルキンであり、かかるアルキンの使用によって、式（Ｉ）で示される化合物はシクロブテン基、例えば、前記（ＩＢ■）が存在する式（Ｉ）で示される化合物が形成されてよい。

式（Ｖ）で示される化合物においてＲ４、Ｒ８，Ｒ＠、Ｒ？、Ｒ”、’　Ｘ、ｍおよびｎに関する好適な定義は、前記式（ＩＢｉ−ｖｉ）に関する定義と同じである。

式（Ｖ）で示される化合物は、公知の、例えば、アルキルビニルエーテル、ジヒドロフラン、ジヒドロビラン、ビニルアルカノエート、ピロリン、インデン、テトラヒドロピリジン、アルケン、アルキン、ベンゾフラン、シクロアルケンなどであり、式（ＩＩ）で示される個々の化合物を形成するための式（Ｖ）で示される好適な化合物は当業者に明らかであろう。

式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応は、＋４０℃〜−４０℃の温度、例えば０℃で、塩基、好適にはジイソプロピルエチルアミンのような有機アミンの存在下、溶媒、好適にはジクロロメタンのような有機溶媒中で行われてよい。

該反応は簡便であり、簡単に試薬を一緒に撹拌することによって生じ得る。

式（ｎ）で示される化合物を形成するための式（ｒＶ）および式（Ｖ）で示される化合物間の反応は、新規であり、本発明のさらなる態様である。

本発明は、式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルおよび医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物を提供するものでもある。本発明の組成物は、経口用、局所用または非経口用に適している形態のものを含み、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療のために使用されてよい。

本発明の抗生化合物は、他の抗生物質との類似によって、ヒトの医学または獣医学用の好都合な方法で投与用に製剤化されてよい。

該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれの経路にもよる、特に経口経路による投与のために製剤化されてよい。該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液状調製物、例えば、経口用もしくは滅菌非経口用溶液剤または懸濁液剤の形態であってよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼科− ム剤中の軟化薬のような適当な慣用の添加剤を含有してよい。

該製剤は、適合する慣用の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる担体は、製剤の約１％から約９８％までとして存在してよい。さらに一般的には、それらは、製剤の約８０％まで形成されるであろう。

経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与における代表的な形態であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化またはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有してよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてよい。

経口用液状調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってよいか、あるいは、使用前に水または池の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として存在してよい。かがる液状調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロニス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチノげルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有してよい。

串刺は、慣用の串刺基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。

非経口投与について、流体単位投与形態は、当該化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を使用して調製される。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。溶液を調製するには、当該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、次いで、密封することができる。

好都合には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤は、ビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、当該組成物をバイアル中に充填し、水分を真空下で除去した後に冷凍することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に注射用水をバイアル中に入れて液体を再構成してよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、濾過によって無菌化を行うことができない以外は、実質的に同一の方法で調製される。化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキサイドへの暴露によって無菌化することができる。好都合には、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。

当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質の０．１重量〜、好ましくは１０〜６０重量％を含有してよい。当該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、活性成分の５０〜５００■９を含有するのが好ましい。成人の治療に使用する場合の投与量は、投与経路および投与回数に依存して、１００〜３０００ｍ９／日の範囲、例えば、１５００１９／日であるのが好ましい。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｗ／ｋｙ７日に相当する。好適には、投与量は５〜２０　ｍｙ／ｋｙ／日である。

式（Ｉ　ａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖ。

加水分解エステルが前記投与量範囲で投与される場合、許容されない毒物学的影響は全く予想されない。

式（Ｉ　ａ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよいか、あるいは、他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。

好都合には、式（ＶＩ）：［式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、モノ −もしくはジ−ヒドロカルビル−置換アミノ、または七ノーもしくはジ−アシルアミノ：所望により置換されていてもよいトリアゾリル基；あるいは欧州特許公開Ａ第００５３８９３号に開示されているような所望により置換されていてもよいテトラゾリル基である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルからなる。

さらに好都合な組成物は、式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルおよび式（■）：■）［式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式：（式中、ＤおよびＥは同一または異なっており、各々、水素、（Ｃ＋−ｓ）アルコキシカルボニルまたはカルボキシまたはその医薬的に許容される塩を表す）で示される基である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルからなる。

さらに好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、欧州特許公開Ａ第００４１７６８号に開示されているような、式（■）；［式中、ＦおよびＧは同一または異なっており、各々、水素、または所望により官能基で置換されていてよい（ＣＩ− １６）炭化水素もしくは複素環基であり；Ｊは水素または弐Ｋまたは−Ｋを表し、ここで、Ｋは所望により置換されていてもよい（ＣＩ−＋・）炭化水素もしくは複素環基である］で示される６−アルキリデンベネムまたはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルが挙げられる。

さらなる好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、例えば、欧州特許公開Ａ第００４１７６８号および欧州特許公開Ａ第０１５４１３２号（共に、ビーチャム・グループ（Ｂｓｅｃｈａ■Ｇｒｏｕｐ））に開示されている６β−ブロモペニシラン酸およびその医薬的に許容される塩およびｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル、ならびに６β−ヨードペニシラン酸およびその医薬的に許容される塩およびｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルが挙げられる。

β−ラクタマーゼ阻害量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む本発明の組成物は、当該技術分野で自体公知である技術および方法を使用して慣用方法で製剤化される。

本発明の抗生化合物は、イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性菌およびニス・アウレウス（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ）のようなダラム陽性菌を含む広範囲の微生物に対して活性である。

以下の実施例は本発明の化合物およびその中間体の製造方法を説明する。

アミド−７−チア−１−アザトリ／クロ［６，２，Ｏ，Ｏ”・６］デカ−２−エン−２−ｉ／ｌ／＋ン酸ｐ−メトキシベンジル０℃の、（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（ＩＶ）　（６００１９；　１．０２ｍｍｏｌ）、エチルビニルエーテ／１ｚ（Ｖ）（０，５０１／；５　、２３　＋１ＩＩｏｏ１．）、ジクロロメタン（２０，７りの混合物に、ジイソプロピルエチル−アミン（０，１８ｄ　；　１．０２３ｓｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、該混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）、白色固体として生成物（０，３９２ｇ、７５％）を得た。（測定値二Ｍ’、５０８．１６７７゜ＣｔｔＨ＊５ＮｔＯｓＳ（Ｄ理論値：Ｍ、５０８．１６６８）；ν、、ｓ　（ＣＨ１Ｃ４）、１７８７．１７２４．１６８５ｃｍ−’　；　ａｍ　（ＣＤＣｊｓ）　１゜２０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．１）、３．１７　（ＩＨ，ａｔ、Ｊ　１７．２．　２．４）、３゜３４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７．２．６．４）、３．４５　（２Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ：ＡＢｑ、Ｊ　１６．１）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．３０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　６．６゜２．６）、４．４０　（ＩＨ，ａｔ、Ｊ　６．５．　２．０）、４．９４　（ＩＨ，ｄ、、Ｊ　４゜９）、５．１７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０）、５．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　９．０゜４．９）、６．０６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　９．０）、６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）、７゜３０　（７Ｈ，ｍ）。

１二に乙！上因と之三［６，２，Ｏ，旦とユ！左二スニ玉ヱニλ二立止工ど！２二メトキシベンジル一３０℃に冷却した、工程１からの生成物（０，３９２ｖ、０．７７１關０１）のジクロロメタン（７ｍＺ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１７１μｊ、１．５４ｍｅａｌ）を添加した。五塩化リン（０，２４９，１，１６闘ｏ１）のジクロロメタン（６ｍＺ）中溶液を添加し、該混合物を一３０℃で３０分間撹拌した。メタノール（１，５５，１）を添加し、混合物を３０分間かけて室温まで加温した。次いで、水（２，０８＋＋Ｊ）を添加し、混合物を強く１時間撹拌した。濃縮後、残留物を水および酢酸エチルに分配し、１Ｍアンモニア水溶液の添加によってｐＨを７に調節した。有機相を水、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、゛次いで、濃縮した。残留物（ｎ）をクロマトグラフィー（ジクロロメタン９５０％酢酸エチル）によって精製して泡状物として生成物（０，１８４ｇ、６１％）を得た。

（測定値：Ｍ”、３９０．１２５６゜ＣｎＨｔｚＮｔＯｓＳ（０３１論ｆｆｉ：３９０．１２４９）　：　ｖ、、、　（ＣＨ＊ＣＩＡ’ｔ）　１７８０．１７２２ｃｍ−’　；δＨ（ＣＤＣ４）１．２２（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．０）、３．２１　（ＩＨ，ｄｉ、Ｊ　１７．４．　２．４）、３．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７．３．６．２）、３．５１　（２Ｈ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．３６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　６．７．　２．５）、４．４４　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ６．５．　２゜１）、４．７１　（］、Ｈ，ｄ、Ｊ　５．２）、４．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．２）、５．２０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１２．０）、６．８８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．７）、７．３３（２Ｈ。

（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−エトキシ−１０−オキソ−７ −チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・６１デカ−２−エン−２−カルボン酸　−メトキンベンジル２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸（Ｉ［Ｉ）（０，１０９，０，５０關０１）のＮ−メチルピロリジノン（１，５真り中溶液を一２５℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９５μｍ、０．５４■ｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（４２μ！、領５４龍ｏ１）を添加し、該混合物を一２５℃で３０分間撹拌した。さらなるジイソプロピルエチルアミン（７９μ１１０゜４５−■ｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を、水浴中で冷却した、工程２からの生成物（０，１７７ｇ、０．４５■−ｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１，５肩ｌ）中溶液に添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。

有機相を水で３回、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、次いで、濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製によって白色固体として生成物（０，１，３１ｇ、５０％）を得た：九−（ＣＨ＊Ｃ１Ｍ）１７８８．１７２７．１６８６．１６０８Ｃｍ−’。

工程Ａ（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−エトキシ−１０−オキソ− ７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ’・６］デカ−２−エン−２− カルボン酸ナトリ之土工程３からの生成物（０，１３ｇ、０．２２７關ｏ１）をアニソール（１ｍｌ）に懸濁し、次いで、水浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物を７分間撹拌した。トルエン（２１Ｊ）を添加し、混合物を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨを７に調節した。水性層を濃縮し、ＨＰ２０ＳＳ上でクロマトグラフィーに付した（水およびＴＨＦ）。凍結乾燥固体として生成物（Ｉ）（６９ｍｐ、６４％）を得た。

ｖ、、、（ＫＢｒ）１７５９．１６６９．１６０２．１５３２ｃｍ−’　；δＮ　（Ｄ＊Ｏ）　１．−１４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．０）、３．０８　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ　１６．８）、３．４１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　Ｉ７．０．　６．０）、３．５６　（２Ｈ，ｍ）、３．９５　（３Ｈ，ｓ）、４．５５　（２Ｈ，ｍ）、５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．８）、５．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．７）、６．９９　（ＩＨ，ｓ）：ｍＺｚ　４７６　（ＭＨつ。

実施例２／工程１（４Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ）−１４−オキソ−１３−フェニルアセトア０４・Ｉ］テトラゾカー２−エン−２−カルボン酸　−メトキシベンジル０ ℃の、（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチル −スルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６００ｕ　；　１．０２ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０，２８Ｉｌ、　３．６１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＪ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０，１８１１；　１．０２關ｏ１）を添加した。

１５分間撹拌した後、混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）白色固体として生成物（０，３１７９，５８％）を得た。（測定値：Ｍ”＋　５２０．１６６６゜ＣｚａＨｘａＮ＊０＠Ｓの理論値：Ｍ、５２０．１６６８）；ν−−−（ＣＨｘＣ４ｘ）１７８６．１７２５．１６８４Ｃ，”、δｌ１（ＣＤＣｊｓ）　１．６　（３Ｈ１ｍ）、２．１１　（ＩＨ，ｍ）、３．６　（４Ｈ，ｍ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、３．８２　（ＩＨ，ｍ）、４．１０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　Ｔ、３．６．７）、４．６７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　６．６．２゜８）、４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．０）、５．１７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．９）、５．７６　（ＩＨ，ｄｄ’、Ｊ　９．０．　５．０）、６．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９．０）、６゜８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．８）、７．３　（７Ｈ，ｍ）、δ−（ＣＤＣ４ｓ）　２２．１．２３．５．４２．７．４２．９．４３．４．５５，３．５７．８．６０．０．６２．９．６７．２．７０．０．１１４．０　（２Ｃ）、１２２．Ｌ　１２７．３．１２７．８　（２Ｃ）、１２９．２．１２９．５　（２Ｃ）、１３０．５　（２Ｃ）、１３３．７．１３４．７．１５９．９．１６０．７．１６４．３．１７１．３゜”）−１１−＋７−１−７”ｌ’ｆ　トラシフｏ［１ｏ、　２．０．０””、Ｏ”］ｆ）５デカ−２−エン−２−カルボン酸　−メトキシベンジル実施例１の工程２と同様に製造した：（７６％）、（測定値：Ｍ”４０２．１２５０゜ＣｕＨ＊＊ＮｔＯｓＳの理論値４０２．１２４９）；ν、、、（ＣＨ＊Ｃ４）１７８１．１７２３ｃｍ−’。

一イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１４−オキソ−８−オキサ−１１−チア−１−アザテトラシクロ［１０，２，０，０”・１・、０４・ −〕〕テトラゾカー２−エンー２−カルボン酸ｐメトキシベンジル実施例１の工程３と同様に製造した：（９１％）、（測定値：Ｍ’５８５．１３４６゜ＣｚｓＨ友ｔＮｓＯｔＳ＊（ＤＮＴＡ値：　５Ｂ５．１３５２）；　ｌ’ｍａｍ　（ＣＨ意Ｃｊ＊）１７８６．１７２４．１６８４．１６０６．１５１６Ｃｍ”；δｕ　（ＣＤ（Ｊｓ）１．３−２．２　（４Ｈ，ｍ）、３．６８−３．８８　（３Ｈ，ｍ）、３．８２　（３Ｈ，ｓ）、４．１２　（３Ｈ，Ｓ’）、４．１８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　７．０）、４．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　６゜６、　２．７）、５．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．０）、５．２１　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１゜９）、５．８９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．８．　５．０）、６．９０　（２Ｈ，ｄ、ｌ　８．７）、７．０６　（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）。

工程４（４Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ）−１３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１４−オキソ− ８−オキサ−１１−チア−１−アザテトラシクロ［１０，２，０，０”・ｌｅ、Ｏ４・町テトラゾカー２−エンー２−カルボン酸ナトリウム実施例１の工程４と同様に製造した。（８０％）、ｖ、、、　（ＫＢｒ）　１７ ’６　Ｌ　１６７０．１６０３．１５２８；δＨ（ＤｍＯ）１．４９−１．８１　（３Ｈ，ｍ）、２゜２１　（ＩＨ，ｍ）、３．６６　（ＩＨ，ｍ）、３．８３　（２Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ。

Ｓ）、４．２０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　７．２）、５．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　６．８．　２．５）、５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．８）、５．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７）、６．９９（ＩＨ，ｓ）；ｍ／ｚ　４８８（ＭＨつ、５１０　（ＭＮａつ。

実施例３／工程１（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−５−７セ）−ｔ−シ　１Ｏ−ｔ−ｔ−ソ　９　フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザチドリシクロ［６，２，０，０”Ｉ・］］デカー２−エンー室の、（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３− （トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ −メトキシベンジル（６００ｗｅ　；　１．０２ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（０，４７ｍｌ、　５．１１ｍｍｏｌ）おヨヒシクロロメタン（２０■ｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０，１８■ｌ；１゜０２ｍｍｏｌ）を添加した。

１５分間撹拌した後、混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）生成物（０，３９６ｇ、７４％）を得た；　ｖ、＝−（ＣＨ＊Ｃ１５）１７８９．１７４１．１６８５ｃｍ−’　；δ鮪（ＣＤＣ１ｓ）２．０６　（３Ｈ，ｓ）、３．２６　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　１７．３．２．０）、３．５０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７．３．　６．４）、３゜６５　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１６゜４）、３．８０　（３Ｈ，Ｓ）、４．５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　６．７．　２．５）、４．９１（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．９）、５．１９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．９）、５．３０　（ＩＨ。

ｄｔ、Ｊ　６．５．　１．６）、５．８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　９．２．　４．９）、５．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９．′３）、６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）、７：３３　（７Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　５２２（Ｍつ。

工程λ （５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）　−５−７セ）キシ−９−７ミ／−１０−オ’＊ソー７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”市６］デカー２−エンー２ −カルボン酸−メトキシベンジル実施例１の工程２と同様に生成物を製造した＝（７５％）、（測定値：Ｍ”、４０４．１０４０゜ＣｎＨｔｏＮｔＯｓＳの理論値：Ｍ、４０４．１０４２）；　ｖ、、。

６．４）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．５５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　６．７．　２．５）、４．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．２）、４．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．２）、５．２２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０）、５．３５　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　６．５．　１．６）、６．８９　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　８．６）、７．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）。

工璽旦（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ］−５−アセトキシ−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ −７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”・・］］デカー２−エンー２−カルボン酸−メトキシベンジル実施例１の工程３と同様に生成物を製造した：（７７％）；ν、、、（ＣＨＩＣＩ、）１７８９．１７４０．１６８４．１６１１ｃ厘−１；δＮ　（ＣＤＣ４）２．０４　（３Ｈ。

Ｓ）、３．３０　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ　１７．４）、３．５４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７．６゜６．６）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．０２　（３Ｈ，ｓ）、４．５３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ６．７．　２．３）、５．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．１）、５．２２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊｌｌ、９）、５．３２　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　６．６．　１．４）、５．６８　（２Ｈ，ｓ）、５゜９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　９．０．５．１）、６．８０　（ＩＨ，ｓ）、６．８９　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　８．７）、７．３３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）、７．６３　（ＩＨ，ｄ、’　Ｊ９．０）。

工茸Ａ− （５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ］−５−アセトキシ−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ −７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ３・・］］デカー２−エンー２−カルボン酸ナト実施例の工程４と同様に生成物を製造した。（８２％）、シ、１．（ＫＢｒ）１７６２．１６６９．１６０２．１５２８Ｃ１−’：δｔ、（ＤｔＯ）２．０７　（３Ｈ，Ｓ）、３．２６　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　１６．８．　１．８）、３．５５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．９゜６．２）、３．９４　（３Ｈ，ｓ）、４．７８　（ＩＨ，ＨＯＤによって隠されている）、５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７）、５．３１　（ＩＨ，ａｔ、Ｊ　６．２．　１．２）、５゜７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７）、６．９５　（ＩＨ，ｓ）；ｍ／ｚ　４９０　（ＭＨつ、５１２（ＭＮａつ。

実施例４／工程１（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５，５−ジメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・＠］デカー２−エンー２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６Ｒ１７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（２０１１９，０，０３４１■■ｏｌ）のジクロロメタン（２，０ｍｊ）中溶液を一１５ ℃に冷却した。

該溶液中にインブチレン（約１１１）を液化した。ジイソプロピルエチルアミン（６μ１１領０３４１■ｏｌ）を添加し、該混合物を３０分かけて室温に加温した。

該混合物をクロマトグラフィーに付して（ジクロロメタ２９１０％酢酸エチル）生成物（１５，２ｕ、９０％）を得た。（測定値：Ｍ”４９２．１７１５゜Ｃ＊ｔＨｔｓＮｔＯｓＳの理論値：Ｍ、４９２．１７１９）；ν、、、（ＣＨ鵞Ｃ４ｍ）１７８６．１７２３．１６８６ｃｍ−’　；δＩＩ（ＣＤＣｊ！ｓ）　１．０４　（３Ｈ，Ｓ）、１．３３（３Ｈ，ｓ）、２．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１５．７）、２．９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１５．６．　２．５）、３．６４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．１）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　２．４．　１．２）、４．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４°、９）、５゜１７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０）、５．７５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．９．　４．９）、６．０４　（ＩＨ，ｄ、−Ｊ　９．０）、６．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）、７．２９（７Ｈ，ｍ）；δＣＣＣＤＣｌ５）２３．４．２９．５．３７．７．４３．４．４４．３．５０゜８．５５．３．５８．３．５９．６．６７．０，１１４．０　（２Ｃ）、１２０．９．１２７．５．１２７．７．１２９．２　（２Ｃ）、１２９．６　（２Ｃ）、１３０．３　（２Ｃ）、１３３．８．１３６．４．１５９．８．１６１．０．１６４．０．１７１．２゜室温の、（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（２０誼９．０．０３４１−膳ｏ１）、１−ヘキセン（２１μｊ、０．１６８論■０１）およびジクロロメタン（２ｍ７）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（６μｍ、０．０３４關ｏ１）を添加した。５分間撹拌した後、混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して生成物（９，５菖９．５４％）を得た。（測定値：Ｍ”＋　５２０゜２０２３゜ＣｔｓＨｓｚＮｘＯｓＳの理論値：Ｍ、５２０．２０３２）：九、。

（ＣＨｘＣｊｓｔ）　１７８５．１７２２．１６８６（：、−’　；δ、（ＣＤ（Ｊり０．９２（３Ｈ，ｔ、Ｊ　６．８）、１．１８−１．５０　（６Ｈ，ｍ）、２．６６　（ＩＨ，ｍ）、２．８４　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ　１６．２．　３．１）、３．２２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．３’。

９．２）、３．６５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．１）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．４０（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ　９．３）、４．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９）、５．１７（２Ｈ。

ＡＢＱ、Ｊ　１１．９）、５．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　９．１．　４．９）、５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９．１）、６．８７　（２Ｈ，ａ、Ｊ　８．６）、７．３１　（７Ｈ，、ｍ）。

実施例６／工程１（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０’・６］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルおよび（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０ −オキソ−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”Ｉ’］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６００−９，１、０２３ａ＋ｍｏｌ）およびフェニルアセチレンＣ３，４ｄ、３１　＋ｎｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｊ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（０，１７８−ｊ、１．０２３１■ｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。まず、（６Ｓ）生成物が溶出した（１５４１９．２８％）。融点２４０℃分解（ＥｔＯＡｃ）（測定値：Ｃ，６９，０；Ｈ，４，６；Ｎ、５．３：Ｓ。

６．００ＣｓｒＨｘａＮ＊ＯｓＳの理論値：Ｃ，６９，１；Ｈ，４，９；Ｎ、５．２；Ｓ。

５．９５％）：　ν−−−（ＣＨｘＣｊｓ）１７８７．１７２０．１６８８ｃｍ −’　；δ８　。

（ＣＤＣ４）３．６４　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１６．２）、３．８２　（３Ｈ，ｓ）、４゜６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　Ｏ，９）、４．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．６）、５．２５　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ　１１．９）、５．９１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．３．　４．７）、５．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．５）、６．８９　（ＩＨ，ｓ）、６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）、７゜３４　（１２Ｈ，ｍ）。後で溶出した生成物は（６Ｒ）異性体であった（０．３６９９．６７％）。融点９８〜１０１℃。（測定値：Ｃ＋　６９．３；Ｈ，４，９；Ｎ、５．１；Ｓ、５．８％）；　ｖ、−（ＣＨｘＣｊｓ）１７８２．１７１８．１６８４ｃｍ−’　；δ８（ＣＤＣ７ｓ）　３．７３　（２Ｈ，ｓ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．５９　（ＩＨ，ｓ）、５．００　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．１）、５．３３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．０．　４゜２）、５．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．２）、６．５９　（ＩＨ，ｓ）、６．６１　（ＩＨ，ｄ。

１７．９）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）、７．２−７．５　（１２Ｈ，ｍ）。

アニソール（１ｍ／）に工程１からの（６Ｓ）生成物（１４１９，０，０２６ｍｍｏｌ）を溶解し、水浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（２，０ｍｆ）を添加し、混合物を７分間撹拌した。トルエン（２ｇｊ’）を添加し、混合物を蒸発乾固した。残留固体をＴＨＦ　（０，５＋＋７）および水（０，５諷ｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨを７．０に調節し、該混合物を、溶離液として水およびＴＨＦ混合物を用いてＨＰ２Ｏ３Ｓ上でクロマトグラフィーに付した。生成物を凍結乾燥固体として得た（８．Ｏｕ、７６％）；　ｖ−、、（ＫＢｒ）１７５３．１６５７．１６００．１５３７ｃｍ−’　；δＮ（ｄｓ　ＤＭＳＯ）３．５０　（２Ｈ，ｓ）、４．６４（ＩＨ，ｓ）、５．００　（ＬＨ，ｓ）、５．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．８）、５．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．４，４．９）、７．１５　（ＩＨ，ｓ）、７．２５−７．５２　（１０Ｈ，ｍ）、９．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．４）；ｍ／ｚ　４４１　（ＭＨつ。

工程２ｂ（６Ｒ３８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７−チ７−１−７ザトリシクｏ［６，２，Ｏ，Ｏ”’］デｈ−２．４−’）ｘン−’ｌ　−カルボン酸ナトリウム工程２ａにおけると同様に工程１からの（６Ｒ）生成物（３５１９，０，０６０ｍＩＩｏｌ）を加水分解して生成物（２０１９，７６％）を得た；　ｖ、、、（ＫＢｒ）１７６５．１７４４．１６６９．１５７６ｃ富−五；δ、（ｄｉ−ＤＭＳＯ＋　ＤｚＯ）３．６２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１３．８）、４．８６　（ＩＨ，ｓ）、５．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ３．９）、５．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　３．９）、６．９１　（ＩＨ，ｓ）、７．２８−７゜４９　（ＩＯＨ，ｍ）；ｍ／ｚ　４４１　（ＭＨつ、４６３（ＭＮａつ。

実施例７／工程１（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−アミノ−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア− １−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”・６］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸　−メトキンベンジル実施例１の工程２におけると同様に、実施例６の工程１からの（６Ｓ）生成物を五塩化リンで処理して標記化合物を得た；（５２％）、（測定値：Ｍ’、４２０．１１４３゜ＣｚｓＨｚｏＮｚＯｓＳの理論値＋Ｍ、４２０．１１４４）；δ、（ＣＤ（Ｊ３）３゜８３　（３Ｈ，ｓ）、４．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１．２）、４．９３および４．９８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　５．２）、５．２８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０）、６．９１（ＬＨ。

ｄ、Ｊ　１．２）、６．９２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　〜８Ｈｚ）、７．４１　（５Ｈ，ｍ）、７．５２　（２Ｈ，ｍ）。

工程２（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−２ −（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ−５−フェニル−７− チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”・・］］デカー２．４−ジエンー２−カルボン酸ｐメトキシベンジル実施例１の工程３におけると同様に生成物を製造した＝（６７％）ニジ□。

（ＫＢｒ）１７７４．１７０６．１６６４．１６１１ｃｍ−’　；δＨ（ＣＤＣＡ’ｓ）　３゜８３　（３Ｈ，ｓ）、４．０３　（３Ｈ，ｓ）、４．６８　（ＬＨ，ｓ）、５．１０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　４．８）、５．１１　（２Ｈ，ｓ）、５．２９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．９）、６．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．４．　４．９）、６．９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．４）、６゜９８　（ＩＨ，ｓ）、７．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．５）、７．３９　（５Ｈ，ｍ）、７．５１　（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　６０４　（ＭＨつ。

工程旦（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア−１実施例１の工程４におけると同様に生成物を製造した：（７０％）；ν□ 。

（ＫＢｒ）１７５２．１６６３．１６０２．１５２８ｃｍ−’　：δ、　（Ｄ！Ｏ）　３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．８）、５．９２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．７）、６．９４　（ＬＨ，ｓ）、７．０７　（ＩＨ，ｓ）、７．４３　（３Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ　５０６　（ＭＨつ、５２８（ＭＮａつ。

実施例８／工程１（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−アミノ−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア− １−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ３＋’］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル実施例１の工程２におけると同様に、実施例６の工程１からの（６Ｒ）生成物を五塩化リンで処理して標記化合物を得た（４０％）、（測定値−Ｍ“、４２０．１１４３゜Ｃ１３Ｈ！ＯＮ！０４Ｓの理論値：Ｍ、４２０．１１４４）；ν−− −（ＣＨｚ（、ｊｔ）１７７５．１７１６ｃｃ’。

（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”ｌ・デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸　−メトキシベンジル実施例１の工程３におけると同様に生成物を製造した：（６４％）；ν１．８（ＫＢｒ）１７７４．１７０８．１６７４．１６１１ｃｍ−’　；δＩＩ（ＣＤＣｊｓ）　３゜８３　（３Ｈ，ｓ）、４．１２　（３Ｈ，ｓ）、４．９６　（ＩＨ，ｓ）、５．１９（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ　１２．０）、５．２４　（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．６１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　７゜６、　４．３）、５．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．３）、６．６３　（ＩＨ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）、７．１１　（ＩＨ，ｓ）、７．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）、７．４２　（５Ｈ，ｍ）、７．６４　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ　７．１）；ｍ／ｚ　６２６（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０３１８１デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸ナト旦皇み実施例１の工程４におけると同様に生成物を製造した＝（６４％）：Ｖｍａｘ（ＫＢｒ）　１７５３、１６７１、１５８６、１５３３ｃｍ−凰；　δ、　（Ｄ、 −ＤＭＳＯ）３．９０　（３Ｈ，ｓ）、４．８２　（ＬＨ，ｓ）、５．２４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．２゜４．０）、５．６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．０）、６．８９　（ＩＨ，ｓ）、７．１９（ＩＨ。

Ｓ）、７．３０　（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．４３　（５Ｈ，ｍ）、９．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ８．３）；ｍ／ｚ　５０６　（ＭＨつ。

シー２−カルボン酸　−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（２０ｍｅ、０゜０３４１醜５ｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレンジクロロメタン（１　ｍｌ’）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（６μｍ，０．０３４龍０１）を添加した。３０分間撹拌した後、混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して生成物を得た（９．６ｍｇ、５３％八　（測定値：Ｍ”、５３４。

１６５０。Ｃ＊ａＨｓ＊ＮｔＯｓＳＳｉの理論値：　５　３　４．　１６　４　５）；　ｖ．、、　（ＣＨＩＣｉｌ）１７８７、１７２０、１６　８　７ｃｍ− ’　；δＩＩ（ＣＤＣ４ｓ）　０．　１８　（９Ｈ．　ｓ）、３。

６３　（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ　１６．１）、３．８０　（３Ｈ．　ｓ）、４．２３　（ＩＨ．　ｓ）、４、８０　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　４．２）、５．２２　（２Ｈ．　ＡＢｑ，　Ｊ　１２．０）、５．９３　（２Ｈ．　ｓ＋ｄ）、６．８８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．５）、７．０５　（ＬＨ，　ｓ）、７。

２５−７．３５　（７Ｈ，　ｍ）。

夾凹動ヒ２安庶２丘ＺＺ些塾μ匹ｉ虹ｌ旦」３」υＱ二彰ゴ９り７且ヱ０！Ｉ・］］デカー２ーエンー２ーカルボン酸−メトキシベンジル（６　Ｒ．　７　Ｒ） −　７−ペンズアミドー３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ− ３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（７　５ｓ＋ｖ、０．　１３１醜１０１）およびフェニルビニルスルフィドメタン（３　ｍ７）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（２３μＬ　Ｏ．　１　３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。まず、（５Ｒ）生成物が溶出した（１３．１■９、１８％）。（測定値二Ｍつ，５５８．１２８１。Ｃ３。Ｈ□Ｎ！ＯＩＳ！の理論値：Ｍ．５５８．１２８３）；ｖ−、、（ＣＨｚＣｊｓ）”１７８８、１７２５、１６　７　７ｃｍ’　；δｕ’（ＣＤ（Ｊｓ）　ａ．　１６　（ＩＨ，　ｍ，　Ｊ　１５．５，　８．５，　１．３）、３．６８　（ＩＨ．　ｍ，　Ｊ　８．５，　７。

９、７．２）、３．７６’（ＩＨ．　ｍ．　Ｊ　１５．５．　７．９，　２．７）、３．８１　（３Ｈ。

Ｓ）、４．２８　（ＬＨ．　ｍ，　Ｊ　７．２．　２．７，　１．３）、５．０５　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ４、９）、５．２１　（２Ｈ．　ｓ）、５．９５　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ　８．４，　４．９）、６．７０　（ＬＨ．　ｄ，　Ｊ　８．４）、６．９０　（２Ｈ，　ｄ，　８．７）、７．２６−７、７８　（１２Ｈ，ｍ）；δ−（ＣＤＣ４）３９．４、４３．６、４８，９、５５．３、５８．９、６０、５、６７、３、１１４．　１　（２Ｃ）、１２０．４、１２７．３　（３Ｃ）、１２８。

２、１２８．８　（２Ｃ）、１２９．４　（２Ｃ）、１３０．５　（２Ｃ）、１３　２．　４、１３２、６　（２Ｇ）、１３２．８、１３　２．　９、１３３．１、１５９．９、１６０．８、１６４、３、１６　７．　４。

後で溶出した生成物は（５Ｓ）異性体であった（３６．４１９、５０％）、（測定値：Ｍ”＋　５５８．１２９３）；ν．．．（ＣＨ宜Ｃｌ宜）１７８８、１７２５、１６７７ｃｍ−’；δｓ　（ＣＤ（Ｊｓ）　３．３１　（ＬＨ，　ｄｔ，　Ｊ　１６．９，　３．０）、３．７２（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ　１６．９．　８．４）、３．８１　（３Ｈ，　ｓ）、４．３０　（ＩＨ，　ｄｔ．　Ｊ　８．４，　３．０）、４．８６　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ　８．４．　３．０）、５．１１（ＩＨ．　ｄ，　Ｊ　５．０）、５．２３　（２Ｈ．　ＡＢｑ．　Ｊ　１２．０）、６．００　（ＩＨ．　ｄＪ８．７）、７．　１９−７．７７　（１２Ｈ，　ｍ）；δ，　（ＣＤＣ４ｍ）　３　９．　０、４２。

３、４６，３、５５．３、５８．９、６０．６、６７、２、１１４．０　（２Ｃ）、１２２、２、１２６．９、１２７．３、１２７．４　（２Ｃ）、１２８．７　（２Ｃ）、１２９。

２　（２Ｃ）、１２９．４　（２Ｃ）、１３０．３　（２Ｃ）、１３　２．　３、１３２．９、１３４、９、１３　６．　Ｏ、１５９．８、１６　０．　８、１６３．８、１６　７．　５。

実施例１１／工程１組Σｌ辷陣」玉１触二り辷２ｕ互ヨに養ヱ」二乃三ルアセトアミド−７−チアー１−アザトリシクロ［６．　２．　Ｏ．　Ｏ”・６］デカ−２−二シー２−カルボン酸　−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３− （トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐーメトキシベンンジル（４０鳳９、０．０６８２禦−ｏｌ）のジクロロメタン（５．０履１）中溶液を一２０℃；こ冷却した。該溶液中にトランス−２−ブテン（約５１１１）を凝縮した。ジイソプロピルエチルアミン（１２μｌ、０．０６８鰭ｏ１）を添加し、該混合物を１時間かけて室温まで加温した。混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（２９．７ｍｇ、８８％）を得た。融点１７２〜１７３℃（ＥｔＯＡｃ）（測定値：Ｃ．６５．６；Ｈ．　５．５：Ｎ．　５．６；Ｓ，　６．２；Ｍ”、４９２．１７２４。　Ｃ＊ｔＨｕＮｔＯｓＳの理論値：Ｃ．　６５．８；Ｈ，　５．７；Ｎ．　５．７；Ｓ．　６．５％．Ｍ，４９２．１７　１９　；　ν．．．　（ＣＨｚＣｊｓ）　１７　８　６、　１　７２　１、　１６　８　７ｃｍ−’；δＭ　（ＣＤＣｌｓ）１、０３　（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ　７．１）、１．２５　（３Ｈ．　ｄ．　Ｊ　７．３）、２．４１（ＩＨ，　ｄｄＱ，　Ｊ　９．５．　７．１．　３．０）、３．０４　（ＩＨ，　ｄｄｑ．　Ｊ　７．３．　３。

２、３．０）、３．６３　（２Ｈ．　ＡＢｑ，　Ｊ　１６．０）、３．７９　（３Ｈ，　ｓ）、４。

４７　（ＩＨ，　ｄｄ．　Ｊ　９．５．　３．２）、４．９０　（ＩＨ．　ｄ，　Ｊ　４．９）、５．０８　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　１１．９）、５．２６　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　１１．９）、５．７６　（ＩＨ。

ｄｄ，　Ｊ　９．０．　４．９）、６．０７　（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ　９．０）、６．８７　（２Ｈ，　ｄ。

Ｊ８．７）、７．３０　（７Ｈ，　ｍ）；δ−　（ＣＤＣ４）１５．９、１７．９、３７．２、４３、１、４３．４、４７．０、５５．３、５８，３、５９．８、６７、０、１１４．０（２Ｃ）、１３　０．　５（２　ｃ）、１２１．７、１２７．４、１２７．７、１２９．１（２Ｃ）、１２９．５（２ｃ）、１３０．５（２ｃ）、１３　３．　８、１４　２．　９、１５９．８、１６０、８、１６４．２、１７１．２。

工程ス（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ．８Ｒ．９Ｒ）−４．５−ジメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．　２．　０．　０’ ・＠］デカー２ーエンー２ーカルボン酸ナトリウム実施例６の工程２ａにおけると同様に工程１からの生成物（２１ｍｐ、０．０４２　６　ｇａｏｌ）を加水分解して標記化合物（１０ｕ、６０％）を得た；　Ｉ／＋ｍａｔ　（ＫＢｒ）１７５４、１６５９、１６　０　０ｃｍ−’　；δＩＩ　（ＤｔＯ）　１．０８　（３Ｈ．　ｄ，　Ｊ　７。

１）、１．２９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　７．３）、２．４３　（ＬＨ，　ｍ）、３．０４　（ＩＨ。

ｍ）、３．６６　（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ　１４．８）、４．６４　（ＩＨ．・ｄｄ．　Ｊ　９．２。

２、９）、５．０１　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　４．７）、５．５６　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　４．７）、７。

３６　（５Ｈ．ｍ）；ｍ／ｚ　３７３　［（Ｍ−Ｎａ　＋　２Ｈ）”］、３９５（ＭＨつ。

実施例１２／工程１２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６０ｕ、０、１０　：２＋ａｏｌ）のジクロロメタン（１（ｂｊ’）中溶液を０℃に冷却し、２−ブチン（１，２ｍＬ　１５．３ｌｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１８μ／、０．１０２■■ｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１５分かけて室温まで加温した。クロマトグラフィーに付して標記化合物（２８，４ｍｇ、５７％）を得た。（測定値：Ｍ”、４９０．１５６２゜Ｃ１？Ｈ！＠’ｈＯ３ｓの理論値：Ｍ、４９０．１５６２）；シー、−（ＣＨｚ（Ｊｔ）１７８３．１７１６．１６８４ｃｍ−’　：δ８（ＣＤＣ１ｓ）１．７９　（３Ｈ，ｓ）、１．９７　（３Ｈ，ｓ）、３．６２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．１）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、４．０７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、４．７９（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．８）、５．２１　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．８）、５．８９（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　８．６．　４．８）、６．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．６）、６．８６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　８．６）、７．３０　（７Ｈ，ｍ）；δ、（ＣＤ（Ｊｓ）１２．５．１３．２．４３．３．４５．６．５５．３．５９．８．６２．３．６７．１．１１１．８．１１３．９（２ｃ）、１２７．４．１２７．７．１２９．２　（２ｃ）、１２９．５　（２ｃ）、１３０．８（２Ｃ）、１３３．７．１３５．４．１４２．５．１４９．１．１５９．９．１６１．４、。

１６４．４．１７１．２゜実施例６の工程２ａにおけると同様に工程１からの生成物（２３１９，０，０４７ｎｏｌ）を加水分解して標記化合物（１２＋＋ｇ、６５％）を得た；シー、− （ＫＢｒ）１７４５．１６５４．１６１２ｃｍ−’　；δＨ（Ｄａｄ）　１．８５　（３Ｈ，ｓ）、１．９４　（３Ｈ，ｓ）、３．６４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１４．７）、４．２０　（ＩＨ，ｓ）、４．９３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．７）、５．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７）、７．３４（５Ｈ，ｍ）＋ｍ／ｚ　３９３　（ＭＨつ。

ビー５−オキサ−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，０゜０３＋ｊ　Ｑ４＋８］　）リゾカー２−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル０℃の、（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６０１９，０，１０２ｍｍｏｌ）および２．３−ベンゾフラン（１，５ｄ、　１３．６ｕ＋ｏｌ）のジクロロメタン（２，０１／）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（１８μ！１０．１０２鳳■ｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して白色固体として標記化合物（３０，８ｇｗ、５４％）を得た。

ｖ＝、、（ＣＨ＊Ｃ４）１７９５．１７２９．１６８７ｃｍ−’　；δ、　（ｃＤｃｊｍ）　ａ、　６６　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．３）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．０７　（ＩＨ，ｂｒｔ。

Ｊ〜５．５）、４．２４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４．７．　１．７）、４．８８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　５．０）、５．２６　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．９）、５．８３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ８．７．　５．０）、５．９３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　８．９）、６．０５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　６゜３、　１．７）、６．９１　（４Ｈ，ｍ）、７．１７−７．３９　（９Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　５５−オキサ−１０−チア−１−アザ− ６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，ｏ、　ｏ！・９．０４１′］トリデカ− ２−エン−２−カルボン酸ナトリウム実施例６の工程２ａにおけると同様に工程１からの生成物（１５１９、領０２７　ｍ＋ａｏｌ）を加水分解して標記化合物（８吋、６５％）を得た；　ｌ／ｌ−１ｌ　（ＫＢｒ）　１７６４、１６４２、１６１８ｃｍ−’　；　δＨ（ＤｚＯ）　３．７７　（２Ｈ，ＡＢｑ）、　４゜３６−４．４２　（２Ｈ，ｍ）、５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．０）、５．７２（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　５．０）、６．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．７）、７．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８゜０）、７．０８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　７．６）、７．３１−７．５３　’（７Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ４３５　［（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）”］、４５７（ＭＨつ。

実施例１の工程２におけると同様に実施例１３の工程１からの生成物を五塩化リンで処理して標記化合物を得た；（４６％）、（測定値：Ｍ”　４３６．１０９２゜Ｃｓ５Ｈ＊ｏＮｚＯｓＳの理論値：Ｍ４３６．１０９３）；ν、、、（ＫＢｒ）１７８６．１５１３ｃｍ−’　；６Ｍ（ＣＤＣ１ｇ）３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．１２　（ＬＨ，ｍ）、４．２８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　４．８．　１．９）、４．７９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．４）、４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．４）、５．８２　（２Ｈ，ＡＢｑ）、６．１０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ（４Ｓ、８Ｒ，９Ｓ、１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−［２−（２−アミノチアゾール−４−トリデカ− ２−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル実施例１の工程３におけると同様に生成物を製造したニジ、、、　（ＫＢｒ）　１７６４．１７３３．１６８４．１５１８ｃｍ−’　；δ１Ｉ（ＣＤＣＡ’ｓ）　３゜８２　（３Ｈ，ｓ）、４．１１　（３Ｈ，ｓ）、４．１６　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　６．４）、４．３１　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　４．７．　２．０）、５．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．３）、５．１９　（２Ｈ，°ｓ）、５゜３０　（２Ｈ，ＡＢｑ）、６．００　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．６．　５．１）、６．１０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　６．２．　１．９Ｈｚ）、６．７８−７．００　（４Ｈ，ｍ）、７．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．６）、７．２３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）、７．２７　（ＩＨ，ｓ）、７゜４１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）；ｍ／ｚ　６２０　（ＭＨつ。

（４Ｓ、８Ｒ，９Ｓ、１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１３−オキソ−５ −オキサ−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，０，０３・９．０４・８］トリデカ−２−エン−カルボン酸ナトリウム実施例１の工程４におけると同様に生成物を製造した；ν、、、　（ＫＢｒ）　１７７２．１６７１．１６１１．１５２９、δＨ（Ｄ！Ｏ）４．００　（３Ｈ，ｓ）、４゜２７−４．３５　（２Ｈ，ｍ）、５．２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５．１）、５．８３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　５．０）、６．０４−６．１２　（ＬＨ，ｍ）、６．９０−７．０５　（３Ｈ，ｍ）、７゜２２−７．４０　（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　５００　［（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）＋コ、　５２２（ＭＨつ。

ビー１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，Ｏ，Ｏ’・１．０４・畠〕（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（４０ｕ、０、０６８２ｍｍｏｌ）およびインデン（０，４０μ７，０．３４１鵬−ｏｌ）のジクロロメタン（２，ＯＩ／）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（１２μ７，０．０６８＋ｎｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（３４肩９．９０％）を得た。（測定値：Ｍ”、５５２．１７３０゜ＣｘｘＨｚｇＮｔＯｓＳの理論値：Ｍ、５５２．１７１９）；　ｖ−、、（ＫＢｒ）１７８１．１７３０．１６５０Ｃ，−’　；δＨ（Ｄｓ−ＤＭＳＯ）３．１８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７゜６、　４．９）、３．３０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７．４．　１０．３）、３．５４　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１４．０）、３．７６　（３Ｈ，ｓ）、３．９５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ’６．８．　５゜７）、４．２４　（２Ｈ，ｍ）、５．０４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５．０）、５．２２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１１．９）＝５．６７　（ＬＨ，ｄｅｌ、　Ｊ　８．３．５．０）、６．９６　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　８．６）、７．２８　（９Ｈ，ｍ）、７．４０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）、９．０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ　８．：３）。

（４Ｓ、８Ｓ、９Ｓ、１１Ｒ，１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９，２，０，０ ’・９．０４・１］トリデカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム実施例６の工程２ａにおけると同様に工程１からの生成物（８叩、０．０１４龍ｏ１）を加水分解して標記化合物（６１９，９１％）を得た；　！／、、、（ＫＢｒ）１７５１．１６５０．１６０２．１５３２ｃｍ−’　；δ、（ＤＩ−ＤＭＳＯ）３．１０　（１’Ｈ，ｄｄ、Ｊ　１７．３．４．５）、３．３１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７．３．　１０．３）、３．５３　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１３．８）、３．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　７．２．５゜５）、４．０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．１．　２．４）、４．３６　（ＩＨ，ｍ）、４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９）、５．４１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．４．４．９）、７．１８−７．２８　（９Ｈ，ｍ）、８．９８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．５）；ｍ／ｚ　４５５　（ＭＨつ。

実施例１６／工程ＩＱＬ＠］デカ−２−エン−２−カルボン酸　−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ） −フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ −３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏ１）、新しく蒸留した１−ビニル−２−ピロリジノン（０，１０ｍｊ！、０６９４關ｏ１）およびジクロロメタン（５ａ／）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（２４ｕＬ　Ｏ，１３８ｍ５ｏｌ）を添加した。１６４．２゜室温で１０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（７４ａｙｓ　９９％）を得た。

（測定値：Ｍ’、５４７．１７８８゜ＣｘｅＨｚｅＮｓＯｓＳの理論値：Ｍ、５４７．１７７７）；　ｖ、、、（ＣＨｔＣｒ＊）　１７８９、１７２４、１６８５ｃｍ＋−’　：　６軒（ＣＤＣ１ｇ）１．８５　（ＩＨ，ｍ）、１．９４　（ＩＨ，ｍ）、２．３６　（２Ｈ，ｍ）、３．３６　（２Ｈ，ｍ）、３．４２　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　１７．４．　２：８）、３．５３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１７．２．　８．６）、３．６４　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１６．４）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．５２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．０．　２．２）、４．９８　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ　４９）、５゜０７　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ　８．４．　２．７）、５．１９　（２Ｈ，ＡＢｑ。

７１２．０）、５．８１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　９．１．４．９）、５．９１　（１１４，ｄ。

Ｊ９．１）、６．８７　Ｃ２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．５）、７．２３−７．３５　＜７Ｈ，ｍ）。

工程１（５Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキシー５−（２−オキシビロリジンーｌ −イル）−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０゜ＱＬ＠］デカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム実施例６の工程２ａにおけると同様に工程１からの生成物（２１ｓ＋ｐ、０．０３８關ｏ１）を加水分解して標記化合物を得た（１１１９．６４％）　；　Ｖｍｍｚ　（ＫＢｒ）１７６４、１６６４、１６０４ｃｍ−’　；　δＩＩ　（Ｄ！Ｏ）　１．９７　（２Ｈ，ｍ）、　２．４２　（２Ｈ，ｍ）、３．４３−３．６４　（６Ｈ，ｍ）、ＨＯＤＩ：よッテ隠さレタ４．８（２Ｈ，ｍ）、５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．７）、５．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．６）、７．３４　（５Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ　４５０　（ＭＨつ、４７２　（ＭＮａっ。

実施例１７／工程１（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−１０−オキ７　９−７ｚニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［８，２，０，０”雪デカー２−エンー２−カルボン酸　−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム −４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（２０Ｉｆｓｏ、　０３４１　ｍｅａｌ）、アリルアルコールクロロメタン（０，５富りの混合物にジインプロピルエチルアミン（６μｊ，Ｑ。

０　３　４　ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（１２即、７１％）を得た。（測定値：Ｍ” 、４９４．１５２８。Ｃ　＊ｓＨｚｓＮ＊ＯｇＳ　（１）ＥｊｌＭａｆｌｉ　：　Ｍ．　４　９　４．　１５１２）　；　Ｊ／−−−　（ＣＨ＊Ｃ４）１７８７、１７２２、１６　８　７ｃｉ−’　；δ＊　（ＣＤＣ４）２．８９　（ＩＨ．ｍ）、２。

９６　（ＩＨ，　ｄｔ，Ｊ　１６．８，　３．０）、３．２２　（ＩＨ，　ｄｄｄ．　Ｊ　１６．２。

８、９，　１．２）、３．６２　（２）！，　ＡＢｑ，　７　１５．７）、３．６５　（２Ｈ．　ｄ．　７７、２）、３．７９　（３Ｈ．　ｓ）、４．４４　（ＩＨ．　ｍ）、４．９２　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊｓ、０）、５．１７　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　１２．０）、５．７６　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ　８。

９、５．０）、６．３２　（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ　８．９）、６．８６　（２Ｈ．ｄ，Ｊ　８．６）、７、２８　（７Ｈ．ｍ）。

実施例６の工程２ａにおけると同様に工程１からの生成物（２７卯、０．０５５ｍｍｏ１）を加水分解して標記化合物（１７１９、７９％）を得た：　ｖ．、、（ＫＢｒ）１　７５９、　１　６６４、　１５　９　１ｃｍ−’　；　δＩＩ　（Ｄ宜０）　２．８　５　（２Ｈ，　ｍ）、　３．２１　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ　１６．　８。６）、３．６６　（４Ｈ，　ｍ）、４．５７　（ＩＨ，　ｄｄ。

Ｊ　７．７，　２．６）、５．０７　（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ　４．７）、５．５６　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　４。

７）、７．３４　（５Ｈ．ｍ）：ｍ／ｚ　３９７　（ＭＨつ。

ミド−１１−チア−１−アザテトラシクロ［１０．　２．　０．　０”・ｌ＠．Ｑ４・１］−テトラゾカー２−エン−２−カルボン酸　−メトキシベンジル（６Ｒ．７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（２０即、０、　０　３　４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（１７．　３ｕＬ　０．　１　７＋ｅｍｏｌ）のジクロロメタン（１，５肩り中溶液に炭酸カリウム（９．５１９、０．０６８關ｏ１）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、クロマトグラフィーに付してクリーム色固体として標記化合物（７．８１９、４４％）を得た。融点２３４〜２３６℃（ＥｔＯＡｃ）（測定値二Ｍ′″．５１８．１８８２。ＣｎＨｕＮｚＯｉＳの測定値二Ｍ。

５１８、１８７５）；　ｖ．＝−ＣＣＨｘＣｌｆｉ）　１７８４、　１７１８、　１６８５ｃｍ−’　；　δＨ（ＣＤ（Ｊｓ）１．００　１．９９　（８Ｈ，ｍ）、２．３９　（ＩＨ，ｂｒ　ｑ，　Ｊ　８。

２）、３．４７　（ＩＨ，　ｔｄｄ，　Ｊ　９．３，　８．４，　２．６）、３、６３　（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ　１６．３）、３’．８０　（３Ｈ，　ｓ）、４．２６　（ＩＨ，　ｄａ，　Ｊ　ｓ．７，　２。

６）、４．９０　（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ　４．９）、５．１７　（２Ｈ，　ＡＢｑ．　Ｊ　１１．９）、５、７５　（ＩＨ．　ｄｄ，　Ｊ　８．９，　４．９）、５．９８　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　８．８）、６。

８６　（２Ｈ．　ｄ，　Ｊ　８．７）、７．２５−７．３７　（７Ｈ，　ｍ）。

実施例１９／工程１（４Ｒ，８Ｓ．９Ｓ，１１Ｒ．１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミ２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−１０−チア−１−アザテΣとＶ厨旦λ」」片１．Ｑ４貨暉ユヱ社」二５に又コひ±４馳二メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（７０ｍｙ、０．１２１１０１）およびシクロペンテン（０．　１　７ｄ＞のジクロロメタン（３．Ｍ）中溶液にジインプロピルメチルアミン（２１μ７，０．１２朋０１）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た。

最？７Ｊ１．：（４　Ｒ．　８　Ｓ）Ｍ栓体カ溶出すれり（１２Ｍｇ、２０％）。（測定値：Ｍ”、５０４、１７２９。ＣｔｓＨｕＮｔＯｓＳ（’）理論値：Ｍ．５０４．１７１９）；　ｖ−、。

ＣＣＨ＊Ｃｂ）１７８５、１７１９、１６８５ｃｍ−’：６Ｈ（ＣＤＣ４）１．３９（ＩＨ，ｍ）、１．６０　（２Ｈ，　ｍ）、１．６９　（２Ｈ，　ｍ）、２．２７　（ＩＨ．　ｍ）、３、１３　（ＩＨ，　ｄｔｄ．　Ｊ　９．８．　６．８．　２．７）、３．６３　（２Ｈ，　ＡＢｑ。

Ｊ　１６．０）、３．７９　（３Ｈ，　ｓ）、３．８６　（ＩＨ，　ｔ．　Ｊ　６．８）、４．３１（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　９．８）、４．９８　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ　４．９）、５．１６　（２Ｈ．　ＡＢｑ．　Ｊ　１２．０）、５．７４　（ＬＨ．　ｄｄ，　Ｊ　９．０，　４．９）、６．０　（ＩＨ，　ｄ。

Ｊ　８．７）、６．８７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　８．６）、７．３０　（７Ｈ．　ｍ）；δ。

（ＣＤＣｌ＊）２６．８、２８，７、３１．９、３９．６、４２．６、４３．４、５０。

５、５５．３、５８．−３、６０．９、６７、１、１１４．０　（２ｃ）、１２１．１、１２７、４、１２７．７、１２９．１（２ｃ）、１２９．５　（２ｃ）、１３０．５　（２ｃ）、１３３、８、１４４．８、１５９．８、１６０．３、１６４．１、１７１．１。後で溶出された異性体は（４８．８Ｒ）であった（２１１９、３５％）。（測定値：Ｍ’，５Ｑ４．１７１９）；　ｖ−−−（ＣＨ＊Ｃ４ｚ）１７８５．１７２０．１６８７ｃｍ−’　；δ□（ＣＤ（Ｊｓ）１．６０　（ＬＨ，ｍ）、１．６５　（ＩＨ，ｍ）、１．７７　（ＩＨ，ｍ）、１．８０　（ＬＨ，ｍ）、１．８１　（ＬＨ，ｍ）、１．９１　（ＩＨ，ｍ）、２．８５（ＩＨ，ｑ、Ｊ　６．０）、３．６２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．１）、３．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．０．３．３）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、３．８９　（ＩＨ，ｍ）、４．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．０）、５．１１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．９）、５．２３　（ＩＨ，ｃｉ。

Ｊ　１１．９）、５．７４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．８，５．０）、６．０６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　８．８）、６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）、７．３０　（７Ｈ，ｍ）；δ８（ＣＤ（Ｊｓ）２５．７．３０．７．３２．９．４３．４．４３．５．４３．７．４９゜４．５５．３．５８．４．６１．４．６７．０．１１４．０　（２ｃ）、２１０．７．１２７．５．１２７．７．１２９．２　（２ｃ）、１２９．５　（２ｃ）、１３０．５　（２ｃ）、１３３．８．１４０．７．１５９．８．１６０．９．１６４．３．１７１．２゜（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，０，０”Ｉ’１デカ−２−エン−２−カルボン酸　−メトキシベンジルおよび（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２、ｏ、ｏ’・６］−デカ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル０℃の、（６Ｒ，７Ｒ）−７−ペンズアミドー３−（トリフルオロスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（０，２０９，０，３４７關ｏ１）およびスチレン（０，１２ｍｌ、　１．０４＋ｕ＋ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液にジイソプロピルエチルアミン（６０μ１１領３４４　＋ｎｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た。最初に（５Ｓ）異性体が溶出された（７５．６菖９．４１％）（測定値：Ｃ，６８゜４；Ｈ，５，０；Ｎ、”５．５；Ｓ、６．１％；Ｍ”＋　５２６．１５７８゜Ｃ５ｏＨｚｓＮｚＯｓＳＩ７１理論［：　Ｃ，６８，４：　Ｈ，５，Ｏ；　Ｎ、５．３　：　Ｓ、６．１％；Ｍ、５２６．１５６２）；シー１−　（ＣＨ１Ｃ４ ’ｘ）１７８７．１７２４．１６７７　；δＨ（ＣＤＣ４）３．３３　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１５．０，９．２．〜１．４）、３．５６　（ＩＨ，ｂｒｑ、Ｊ　〜８．４）、３．８０　（３Ｈ，ｓ＋ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１５゜０、　８．０．　２．５）、４．４１　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　Ｔ、９．　２．３．　１．４）、５．１２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．９）、５．２４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．９）、５．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．４．　４．９）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６）、７．２０−７．５６　（１２Ｈ，ｍ）、７．８１　（１）（、ｄ、Ｊ　７．０）、後で溶出された異性体は（５Ｒ）であった（５９．２■、３２％）。（測定値：Ｍ”、５２６．１５８３）；九。、（ＣＨｓ（Ｊｓ）１７８６．１７２４．１６７６ｃｙｓ−’　；δＩＩ（ＣＤＣｊｓ）　３．５６　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　１６．８．　３．３）、３．６５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．９．　９゜２）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．０１　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ　９．４．　４．０）、４．７６（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　９．８．　２．５．　１．２）、５．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．０）、５．２８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０）、５．９６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．９．　５゜０）、６．５９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．７）、６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．５）、７．１６−７．５１　（ＩＯＨ，ｍ）、７．６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．５）。

（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−アセトキシメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”ｌ’］デカ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ’）−７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（５７ｍｇ、０゜０９７　ｖｅａｌ）および酢酸アリル（３０μ／、０．２７８龍０１）のジクロロメタン（３厘／）中温合物にジイソプロピルエチルアミン（１７μＪ、０．０９５■■０１）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（８−９，１５％）を得た。（測定値：Ｍ”＋　５３６．１６１５二ｃｚｓ）ｉｔｓＮｓＯｔＳの理論値＋５３６．１６１７）、ν−−−（ＣＨＩＣ４）１７８２．１７４５．１６８６ｃｍ−’　；　δ−−（ＣＤＣ４）　７，３７　７．２７　（７Ｈ，ｍ）、　６．８８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、５．９９　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ　８．９Ｈｚ）、５゜７９（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　８．９．　５．’０Ｈｚ）、５．２４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、５．１３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．０Ｈｚ）、４．４７（ＩＨ，ｂｒ　ｄｄ、Ｊ＝８．７．２．８Ｈｚ）、４．０８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７．５Ｈｚ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、３．６９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　１６．ＩＨｚ）、３．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　１６．ＩＨｚ）、３．３０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．７．９．３Ｈｚ）、３．０７−２．９４　（２Ｈ，ｍ）。

カルボン酸　−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（５７ｍｇ、０゜０９７＋ＩＩａｏ１）およびエチルエチニルエーテル（２００μ１１ヘキサン中５０％、０、９７ｍ＋■０１）のジクロロメタン（３冨ｌ）中温合物にジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ　０．０９７＋ａ＋ｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（１７，５１９，３６％）を得た。（測定値：Ｍ”、５０６．１５１３゜ＣｔｙｌｈｓＮ＊ＯｓＳの理論値：５０６．１５１２）ニジ−１−（ＣＨｘＣｌｔ）　１７８２．１７３３．１６８５ｃ真−１：δ）ｌ　（ＣＤｃｌｓ）　７．３９−７．２４　（７Ｈ，ｍ）、６．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、６．０２（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　８．５Ｈ２）、５．８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．５．　４．６Ｈｚ）、５．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ＩＨｚ）、５．２４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１２．０Ｈｚ）、５．１５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　１２．０Ｈｚ）、４．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．６Ｈｚ）、４．３７　（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ、２Ｈｚ）、４．１０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７．２Ｈｚ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、３．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１６．ＩＨｚ）、３．５９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１６．ＩＨｚ）、１．４１（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７．２Ｈｚ）。

２．４−ジエン−２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−セファ−３− エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（５７１９，０、０９７＋ｎｏ１）およびプロピオール酸メチル（９０μｒ、１．０１閣■ｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中温合物にジイソプロピルエチルアミン（１７μｊ、０．０９７　ｍ＋ｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して、最初に６Ｒ異性体（１２，５寓９．２５％）を得た。（測定値：Ｍ” 、５２０．１３１０゜Ｃ！？Ｈ！４Ｎ１０？Ｓの理論値：５２０．１３０４）； ν、、、（ｃＨ，ｃｚり１７９２．１７２１．１６８４ｃｍ−’　；６Ｍ（ＣＤＣ１３）　７．３５　７．２４　（７Ｈ。

ｍ）、７．２０　（ＩＨ，ｓ）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．４Ｈｚ）、５．９９　（２Ｈ。

ｍ）、５．２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．９Ｈｚ）、５．２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１１．９Ｈｚ）、４．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．４Ｈｚ）、４．３９　（ＩＨ，ｓ）、３．８２（３Ｈ。

Ｓ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、３．６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１６．３Ｈｚ）、３．６０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．３Ｈｚ）＋次いで、６Ｓ異性体（５，１側９．１０％）を得た。

（測定値＝Ｍ′″、５２０．１３１０）；ν−−−（ＣＨｚＣ７ｚ）１７８３．１７２４．１６７８ｃｙｓ−’　；δＨ（ＣＤ（Ｊｓ）　７．４１　７．２６　（７Ｈ，ｍ）、６．９０　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、６．８６　（ＩＨ，ｓ）、６．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　７．８Ｈｚ）、５．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．ＩＨｚ）、５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．３Ｈｚ）、５゜１９　（ＩＨ，ｍ）、５．１３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１１．３Ｈｚ）、４．４３　（ＬＨ，ｓ）、３．８６　（３Ｈ，ｓ）、３．８２　（３Ｈ，ｓ）、３．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１６．５Ｈｚ）、３．６７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１６．５Ｈｚ）。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（５７馬９．０゜０９７＋ｏｗｏｌ）およびアクリル酸メチル（４４０ｔｌＬ　４．９＋ｎｏｌ）のジクロロメタン（３ｍ／）中温合物にジイソプロピルエチルアミン（１７ μｌ、　０．０９７＋ｕｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（３９ｕ、７６％）を得た。（測定値：Ｍ’、５２２．１４８２゜Ｃ富ｔｌ’ｈａ歯０ｔＳ（Ｄ理論値：　５２２．１４６１）；　！／−−−　（ＣＨｘ（Ｊｔ）１７８６．１７２８．１６８６ｃｍ −’　；δＩＩ　（ＣＤＣｊｓ）　７．３９−７．２２　（７Ｈ，ｍ）、６゜８７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．６Ｈｚ）、６．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．９Ｈｚ）、５．７７（ＩＨ，ｍ）、５．１９　（１，２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ　１１．９Ｈ２）、５．１７　（０，８Ｈ。

ＡＢＱ、　Ｊ　１２．０Ｈ２）、４．９７　（０，４Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．０Ｈｚ）、４．９４ｃｏ：６Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．０Ｈｚ）、４．５８　（ＩＨ，ｍ）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）、３．７５（１，２Ｈ，ｓ）、３．７０　（４Ｈ，ｍ）、３．６７　（１，８Ｈ，ａ）、３．３３（０゜６Ｈ，ｍ）、３．１０　（０，４Ｈ，ｍ）。

（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシセファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（３０ｍｐ、０．０５ｓｓｏｌ）およびスチレン（３００μ！、　２．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＪ）中懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１０μ１．０．０５７麿■ｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（１４，７ｕ、５３％）を得た。ｖｗ、、ｍ　（ＣＨｓＣ４ｚ）　１７９０．１７２８．１６８９ｃｍ−’　；６Ｍ　（ＣＤＣ４’ｓ）　７．４１−７．１６（１２Ｈ。

ｍ）、６．８９　（２Ｈ，ｍ）、６．６７　（０，４Ｈ，ｄ、Ｊ　９．７Ｈｚ）、６．５２（０゜６Ｈ，ｄ、Ｊ　９．８Ｈｚ）、５．９８　（０，４Ｈ，ｄｄ、Ｊ　９．７．　４．９Ｈｚ）、５゜８６　（０，６Ｈ，ｄｄ、Ｊ　９．８．　４．９Ｈｚ）、５．２８　（ＡＢｑ、Ｊ　１１．９Ｈｚ）、５．２３　（０，８Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．８Ｈｚ）、４．３８　（ＩＨ，ｍ）、４゜３１（０，６Ｈ，ｍ）、４．０　（１，４Ｈ，ｍ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、３．７３−３゜８２　（４Ｈ，ｍ）。

幻びヱと９士ヨビ土４ぢぴ二針３た」Ａ勿し員しプ上赳俗乞ヱ止（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（１，Ｏｙ、１．７ｓｓｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｊ）中溶岐をｍ−クロロ過安息香酸（７０％）（０，４５，１，８龍ｏ１）のジクロロメタン（１５真／）中溶液で処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して標記化合物（７７５ｍｇ、７５％）を得た；ｍＡｚ　（３−ＮＯＢＡナトリウム）６２５　（ＭＮａつ：　ｖ、、、（ＫＢｒ）１７９３．１７３６．１６４９ｃｍ−’　；δＨ（ＣＤＣ４）３．４７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１８．４，１．４Ｈｚ）、３．６３　（ＩＨ，ｄ、７　１５．６Ｈｚ）、３．６６　（ｌＨ，ｄ、Ｊ　１５．６Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１８．４Ｈｚ）、４．５３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４、８．　１．４Ｈｚ）、５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．７Ｈｚ）、５．３６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　１１．７Ｈｚ）、６．０７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４．９．　９．８Ｈｚ）、６．７５（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　９．８Ｈｚ）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６Ｈｚ）、７．２５− ７．３６　（７烹三ム２乞乙火土三生丈先乞と口々：３：ｌ壬−４−汐Ａザ？！上：ｌ上ま２ベンジル（ＩＳ、６Ｒ，７Ｒ）−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（７６７即、１．２　’Ｉｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（９３９哩、３．８１龍ｏ１）のクロロホルム（６０ｍｊ）中混合物を還流まで加熱した。７時間還流した後、混合物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（５６０＋ｇ、７１％）を得た；　ｖ、、、（ＫＢｒ）１８１９．１７４０，１６９７ｃｍ−’；δ＋＋　（ＣＤＣ１ｓ）３．６０　（２Ｈ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，８）、３．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１８．ＩＨｚ）、４．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１８．ＩＨｚ）、４．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９）、５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．８Ｈｚ）、５．３７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．８Ｈｚ）、６゜０８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４．９．　９．９Ｈｚ）、６．５５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９．８Ｈｚ）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、７．１８−７．３７　（７Ｈ，ｍ）。

（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７，７゜エン−２−カルボン酸　−メトキシベンジルおよび（５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７，７，１０−）リオキシー７−チアー１−アザトリシクロ［６，２，０，０ｍ・６］デカ−２−エン−２− カルボン酸　−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−１，１−ジオキソ−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（８８簡９．０．１４關ｏ１）およびスチレン（８０，２ｔｔＬ　０．７０＋＊＋ａｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ＞中混合物にジイソプロピルエチルアミン（２６，８μ！。

０、１５ｎｏｌ）を添加した。室温で５０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付してＳＲ異性体（１２ｗｙ、１５％）を得た：　ｍＡ　ｚ　（ＮＨｓＤ　Ｃｒ　）５７３（ＭＨつ：　ｖ−、、（ＣＨｚＣ４）１８０５．１７３０．１６９０ｃ１’　；δＩＩ（ＣＤＣ１ｓ）　３．２６　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　２．２．　９．６．　１５．４Ｈｚ）、３．６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１６．３Ｈｚ）、３．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１６．３Ｈｚ）、３．６９（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　２．５．　８．５．　１５．５Ｈｚ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．２２　（ＩＨ，ｑ、Ｊ　８．７）、４．５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．４．　１．５Ｈｚ）、４．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１．３．　５．１Ｈｚ）、５．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．９Ｈｚ）、５゜２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．８Ｈｚ）、６．０７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　５．０．　１０゜５Ｈｚ）、６．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１０．７Ｈｚ）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．６Ｈｚ）、７．２０−７．４０　（１２Ｈ，ｍ）；次いで、５Ｓ異性体’　（５ｕ、７％）を得た；　ｍＡ　ｚ　（ＮＨｓＤ　ＣＩ　）　５７３　（ＭＨつ：　！／、−（ＣＨ２Ｃ４）１８０５．１７２９．１６８６ｃｍ−’　；δＮ　（ＣＤ（Ｊｓ）　３．３５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１．６．　８゜８、　１７．２Ｈｚ）、３．５３　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　３．１．　８．７．　１７．２Ｈｚ）、３゜６１−３．６６　（２Ｈ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．２１　（ＩＨ，ｑ、Ｊ　８゜５Ｈｚ）、４．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９Ｈｚ）、４．７７　（ＩＨ，ｍ）、５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２．０Ｈｚ）、５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．９Ｈｚ）、５．５０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　４．９．　８．６Ｈｚ）、６．４６　（ＩＨ，ｄ、１　８．５Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、７゜２０−７．４０　（１２Ｈ，ｍ）。

実施例２７の工程１（５Ｒ８，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−シアノ−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”ｌ・］］デカー２ −エンー２−カルボン酸ｐメトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（１００菖９．０、１７ｓｓｏｌ）およびアクリロニトリル（５００μ７，７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＡ）中混合物にジイソプロピルエチルアミン（３１ μＩ、　０．１８ｓｓｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、混合物をクロマトグラフィーに付して５Ｓ異性体（２１，６ｍｐ、２６．６％）を得た：　ｕ、、、　（ＫＢｒ）　２２４３．１７８７．１７２４．１６７４ｃｍ−’　；δＩＩ（ＣＤＣｌｓ）　３．０９　（ＩＨ，Ｑ、７　８．６Ｈｚ）、３．５４　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１６．０．　８．９．　１．７Ｈｚ）、３．６１　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　１６．３Ｈｚ）、３．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１６．３Ｈｚ）、３．７２　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１５．９．　８．６．　２．７Ｈｚ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．６４　（ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ　１．６．　２．６．　８．０Ｈｚ）、４．９９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．９Ｈｚ）、５゜１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２．０Ｈｚ）、５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１２．０Ｈｚ）、５，８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　４．９．　８．７Ｈｚ）、５．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、６゜８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、７．２４−７．４１　（７Ｈ，ｍ）；次（−で、５Ｒ異性体（１０，２鳳９．１２．６％）を得た；δ、　（Ｃｐｃｊｓ）　３．５３−３．７２　（５Ｈ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．５７　（ＩＨ，ｍ）、５．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ５．０Ｈｚ）、５．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１．９Ｈｚ）、５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１１゜９Ｈｚ）、５．８２　（１’Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　５．０．８．８Ｈｚ）、６．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ８．７Ｈｚ）、６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）、７．２４−７．４１　（７Ｈ，ｍ）。

工程２（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−５−シアノ−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６，２，Ｏ，Ｏ”Ｉ＠１デカ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム実施例６の工程２ａにおけると同様に工程１からの５８異性体（６９，３−９，０、１５ｍｍｏｌ）を加水分解して標記化合物（３３す、５８％）を得た；ｍ／ｚ（グリセロール）４１４（ＭＮａつ、３９２（ＭＨつ；　シー、、　（ＫＢｒ）　２２４２．１７６３．１６６６．１６０７ｃｍ−’　：δ、ｌ（Ｄ！Ｏ）３．３８（ＩＨ，Ｑ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．５−３．８（４Ｈ，ｍ）、５．１４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　４．７Ｈｚ）、５．６２（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ　４．７Ｈｚ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）。

実施例２８の工程１（６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア− １（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）セファ−３−エム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（０，５０９，０、８５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）中溶液中にエチレンを通気しつつ、ジイソプロピルエチルアミン（０，１５ｗ５ｌ、　０．８５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０Ｑｍｌ）中溶液を２時間かけて滴下した。添加終了後、混合物を１８時間放置し、次いで、減圧下、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーに付して標記化合物（０，２４９，６１％）を得た。（測定値＋Ｍ”、４６４．１４１１゜Ｃ□Ｈｔ　４　Ｎ　２０　ｓ　Ｓの理論値：Ｍ、４６４．１４０６）；ν、、、（ＣＨ，Ｃｌ２）１７８６．１７２２．１６８６．１６０４ｃｍ−’　；δ−（ＣＤＣ４）２．０８　（ｉＨ，ｍ）、２．４６　（ＩＨ，ｄｔｄ、Ｊ　１０．４，９．３．３．２）、３．１６　（ＬＨ，ｄｔｄ。

Ｊ　１５．８．　９．４．−１．６）、３．２８　（ＬＨ，ｄａｔ、Ｊ　１５．８．　８．８．　３゜０）、３．６３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．１）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．３２（ＬＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ　９．３．　８．２．　２．８．　１．５）、４．９４　（ＩＨ９ｄ、Ｊ　５゜０）、５．１８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．９）、５．７６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．８．　５゜０）、５．９７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．８）、６．８７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．７）、７．２６０［６，２，０，０”雪デカー２−エンー２−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル実施例１の工程２におけると同様に生成物を製造した：（９１％）、（測定値＝Ｍ”　３４６．０９８４゜Ｃ＋ｖＨ＋５Ｎｚ０４Ｓ（Ｄ理論値＋３４６．０９８７）；ν、、。

（ＣＨｚＣ４）１７８０．１７２３．１６０３ｃｃ’；　６１１ＣＣＤＣＩｓ）２．１１（ＩＨ，ｍ）、２．５１　（ＩＨ，ｍ）、３．１６　（ＬＨ，ｍ）、３．３０　（ＩＨ，ｍ）、３．８０　（３Ｈ，ｓ）、４．３５　（ＬＨ，ｍ）、４．７１　（ＩＨ，ｍ）、４．９５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　５．２）、５．２０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１２．０）、６．８８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　８．７）、７．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）。

（６３，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ−７−チア−１−アザトリジクシ」飢ム見１琴ぜ互ヨヒ王辷」二但団Δ引にム巳上５乙俣実施例１の工程３におけると同様に生成物を製造した：（９１％）ニジ１．１（ＣＨＩ（Ｊ、）　’１７８７．１７２３．１６８７ｃｓ＋−’　；δ１Ｉ（ＣＤＣ４）２．１６（ＩＨ，ｍ）、２．４９　（ＬＨ，ｍ）、３．２４　（２Ｈ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、４．０５　（３Ｈ，ｓ）、４．３７　（ＬＨ，ｍ）、５．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　５．０）、５゜２２　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ　１１．９）、５．５４　（２Ｈ，ｓ）、５．９６　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　８．７．５．０）、６．７８　（ＩＨ，ｓ）、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）、７゜３３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７）、７．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．７）；ｍ／ｚ　５３０実施例１の工程４におけると同様に生成物を製造した：（８５％）；ν、。

（ＫＢｒ）　１７５８、１６７１、１６０４、１５３０、１４　４　２ｃｍ−’ 　；　δＨ（ＣＤＣ１ｇ）２．１０　（ＩＨ，ｍ）、２．４５　（ＬＨ，ｍ）、３．１５　（２Ｈ，ｍ）、３．９６　（３Ｈ，ｓ）、４．５０　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ　〜８．７）、５．２２（ＬＨ。

ｄ、Ｊ　４．８）、５．７１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．８）、７．００　（ＬＨ，ｓ）；ｍ／ｚ４３２（ＮＨつ、４５４　（ＭＮａつ。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ生物学的データ実施例１４の化合物微生物　ＭＩＣ（μ９／露ｌ）イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）　１０４１８　０．１２エイチ・インフルエン七（Ｈ，Ｉ　ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）　Ｑ　１　＜　０．０６エイチ・インフルエン七Ｗ／Ｍ４９３　０．５ニス−７ウレウス・オックスフォード（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　０ｘｆｏｒｄ）　０．５ニス・アウレウス・ラッセル（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　Ｒｕ５ｓｅｌｌ）　１．０ニス−ｘビゾル−ミス（Ｓ、ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）　ＰＨＬＮ２０　０．２５１、．１．１１，１−Ｐ訂ｌ鑓９３／■４５７フロントページの続き（７２）発明者　エリオツド、リチャード・レオナルトイギリス国すジー・アールエイチ３・７エイジエイ、ベツチワース、ブロツカム・パーク（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ力ルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド：Ｒ２はアシル基、特に抗菌活性セファロスポリンのアシル基：ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンであるか、または、Ｒ３は容易に除去できるカルボキシ保護基または医薬的に許容される塩形成基もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル基：Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素または置換基を表し：Ｒ４およびＲ７は無くてもよく、示された２個の炭素原子間の化学結合に置き換えられてもよく：Ｒ５およびＲ６は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ８を表し、ここで、各Ｒ８は同一または異なっていてよく、独立して水素または置換基を表すか、またはＲ８は環系中に結合されるか、または２つの隣接するいずれの−ＣＲ８２−単位も−ＣＲ８＝ＣＲ８− 単位に置き換えられてよく、ｎは１〜７の整数、ｍは０、１、２または３である）で示される環系中に一緒に結合されてもよい］で示される化合物またはその塩。
２．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、ＣＯ２Ｒ１１基はＣＯ２Ｒ３であり、ここで、ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシラートアニオンである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは医薬的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルである請求項１記載の式（１）で示される化合物。
３．Ｒ１が水素である請求項１または２記載の化合物。
４．Ｒ２ＮＨが２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシーまたはヒドロキシーイミノアセトアミド基であり、該アミノ基が置換または保護形態であってもよい請求項１記載の化合物。
５．部分式（ＩＢｉ）または（ＩＢｉｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＢｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＢｉｉ［式中、Ｒ４およびＲ５のうちの１つまたは両方は水素以外の置換基であってよい］で示される基を有する請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
６．Ｒ５およびＲ６が環系中に一緒に結合される場合、Ｒ４およびＲ７が水素であり、環系が部分式（ＩＢｉｉｉ）、（ＩＢｉｖ）または（ＩＢｖ）または（ＩＢｖｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢｖ）▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＢｖｉ）［式中、Ｒ８およびｎは前記式（Ｉ）における定義と同じであり、ｐは０または環中の炭素原子の数までの整数である］で示される５−または６−員環系である請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
７．部分式（ＩＢｉｉｉ−１Ｂｖｉ）で示される基において、Ｒ８が水素であり、ｎが１または２である請求項６記載の化合物。
８．２つの基Ｒ８が一緒に結合して部分式（ＩＢｖｉｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢｖｉｉ）［式中、式（ＩＢｖｉｉ）において示されるフェニル環は１個以上の置換基で置換されていてよい］で示される基を有する式（Ｉ）で示される化合物における所望により置換されていてもよいフェニル環系を形成する請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
９．以下に挙げるカルボン酸：（５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−５−エトキシ−１０−オキソ− ７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２− カルボン酸、（４Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ）−１３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１４−オキソ−８−オキサ−１１−チア−１−アザテトラシクロ［１０．２．０．０３，１０．０４，９］−テトラーデカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ］−５−アセトキシ−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ −７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２ −カルボン酸、（６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５，５−ジメチル−１０−オキソ−９− フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−ブチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸、（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸、（６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２，４−ジエン−２− カルボン酸、（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトァミド］−１０−オキソ−５−フェニル−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２，４− ジエン−２−カルボン酸、（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−５−トリメチルシリル−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−４−ジエン−２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニルチオ−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン −２−カルボン酸、（５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニルチオ−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］−デカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−４，５−ジメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−４，５−ジメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６〕デカ−２，４ −ジエン−２−カルボン酸、（４Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−５−オキサ−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９．２．０．０３，９．０４，３］トリデカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−［２−（２−アミノチアゾール−４− イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−１３−オキソ−５−オキサ−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９．２．０．０３，９．０４，８］トリデカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−１０−チア−１−アザ−６，７−ベンゾテトラシクロ［９．２．０．０３，９．０４，８］トリデカ−２−エソ−２−カルボン酸、（５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−オキソ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−１０−オキソ−９−フエニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ〔６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ）−１４−オキソ−１３−フェニルアセトアミド−１１−チア−１−アザテトラシクロ［１０．２．０．０３，１０．０４，９］−テトラデカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ４，２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトアミド−１０−チア−１−アザテトラシクロ［９．２．０．０３，９．０４，８］トリデカ−２−エン−２−カルボン酸、（４Ｓ，８Ｒ９Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１３−オキソ−１２−フェニルアセトァミド−１０−チア−１−アザテトラシクロ［９．２．０．０３，９．０４，８９］−トリデカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニル −７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２ −カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−９−ベンズアミド−１０−オキソ−５−フェニル −７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．３，６］−デカ−２−エン−２ −カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−アセトキシメチル−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−５−エトキシ−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸、（６Ｒおよび６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−メトキシカルボニル−１０−オキソ−９ −フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２，４−ジエン−２−カルボン酸、（５ＲＳ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−メトキシカルボニル−１０−オキソ−９− フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５ＲＳ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，１０−ジオキソ−５−フェニル−９ −フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６〕デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−フェニル−９−フェニルァセトアミド−７，７，１０−トリオキソ−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−フェニル−９−フェニルアセトアミド−７，７，１０−トリオキソ−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、（５ＲＳ，１６ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−シアノ−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ〔６．２．０．０３，６］デカ−２ −エン−２−カルボン酸、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−５−シアノ−１０−オキソ−９−フェニルアセトアミド−７−チア−１−アザトリシクロ［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸、および（６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノチァゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシ−イミノアセトアミド］−１０−オキソ−７−チア−１−アザトリシクロ−［６．２．０．０３，６］デカ−２−エン−２−カルボン酸ならびにその塩およびｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルから選択される請求項２記載の式（ＩＡ）で示される化合物。
１０．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記定義と同じであり、いずれの反応性基も保護されていてよく、アミノ基は、所望によりアシル化を生起させる基で置換されていてもよい］で示される化合物またはその塩を式（ＩＩＩ）：Ｒ２ＯＨ（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）に関する定義と同じアシル基であり、いずれの反応性基も保護されていてよい］で示される酸またはそのＮ−アシル化誘導体で処理し、次いで、所望により、以下の工程：ｉ）保護基を除去すること；ｉｉ）基ＣＯ２Ｒ３を別の基ＣＯ２Ｒ３に変換すること；ｉｉｉ）基Ｒ２を別の基Ｒ２に変換すること；ｉｖ）硫黄原子を酸化硫黄原子に変換すること；ｖ）生成物を塩またはエステルに変換することのうちの１つ以上の工程を行うことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
１１．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１およびＲ３は式（１）における定義と同じであり、Ｒ２１は式（Ｉ）における定義と同じ基Ｒ２であるか、またはアミノ保護基であるか、または水素もしくはＮ−アシル化を生起させる基であり、Ｚは求核離脱基である］で示される化合物と式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ４およびＲ７は無くてもよく、結合と置き換えられてアルキンを形成してもよく、Ｒ５およびＲ６は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｒ５、ｎおよびｍは前記式（Ｉ）に関する定義と同じである）で示される環系中に一緒に結合されてもよい］で示される化合物との間の反応工程を含む請求項１０記載の式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法。
１２．式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルおよび医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。
１３．式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル。
１４．細菌感染治療用の式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステル。
１５．式（Ｉａ）で示される抗生化合物またはその医薬的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルの治療的有効量の投与からなることを特徴とするヒトおよび動物における細菌感染治療方法。
１６．細菌感染治療用薬物の製造のための、式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解エステルの使用。