JPH0534357B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌性及び／又は抗マイコプラズマ活
性を有する化合物、その製法及び人間及び家畜用
の医薬としての使用に関する。 従つて本発明は式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】又は 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されてもよいフエニルまた
はベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；また
は低級アルコキシカルボニルまたはその塩により
置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基である）
を有する化合物を提供する。 式（）の化合物は三置換二重結合を有しそし
てこの化合物は２種の幾何学的異性体の形を生ず
るＥ又はＺ立体配置の何れかである。本発明は
個々にそして任意の割合で混合されたそれらの異
性体の両者を包含する。一般により大きい生物学
的活性はＥ異性体と結びついておりそしてこの理
由によりＥ異性体が好ましい。 Ｅ立体配置を有する式（）の化合物は「１−
ノルモン−２−イル−複素環」と命名されてい
る。１−ノルモン−２−イル基の絶対立体化学は
式（）で示される通りである。 好ましくは【式】は置換されたオキサ ジアゾリル部分特に置換された１，３，４−オキ
サジアゾリル部分である。 好ましくはR1は１−ノルモン−２−イル部分
が結合している【式】の炭素原子に関し てβ−位に在る原子に結合している。 式（）内の化合物の好ましい下位群は式（
Ａ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） である。 式（）内の化合物の第二の好ましい下位群は
化合物（Ｂ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物である。 式（）内の化合物の第三の好ましい下位群は
式（Ｃ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物である。 式（）内の化合物の第四の好ましい下位群は
式（Ｄ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物である。 式（） （式中、Z1、Z2及びZ3は同一であるか又は異なり
それぞれ水素又はヒドロキシル保護基である） の化合物と式（） 〔式中【式】は式（）の化合物に関し て規定した通りであり、M+は金属陽イオン好ま
しくはアルカリ金属陽イオン、最も好ましくはリ
チウム又はナトリウム陽イオンであり、そして
R3はアニオン安定化基であつてこれはβ−ヒド
ロキシル基によつて自然に脱離してオレフインを
生成し、好ましくはトリアルキルシリル又はジア
ルキルホスホナート基、最も好ましくはトリメチ
ルシリル又はジエチルホスホナートである） の化合物とを反応させ、そして何れのヒドロキシ
ル保護基も除去し、所望するならば式（）の一
つの化合物を式（）の他の化合物に転換するこ
とよりなる式（）の化合物を製造する方法を提
供する。 本発明は又式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りでありそしてZ1、Z2及びZ3は同一又は異りそ
してそれぞれが水素又はヒドロキシル保護基であ
る）の化合物を環化して式（Ａ）の化合物を形
成させ そして必要ならば任意のヒドロキシル保護基を
除去しそしてもし望むならば式（Ａ）の一つの
化合物を式（Ａ）の他の化合物に転換すること
によりなる式（Ａ）の化合物を製造する方法を
提供する。 本発明は又式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りでありそしてZ1、Z2及びZ3は同一又は異りそ
してそれぞれは水素又はヒドロキシル保護基であ
る）の化合物とホスゲン及び三級アミンとを反応
させ次にテトラメチルグアニジウムアジドとを反
応させ そして必要ならば任意のヒドロキシル保護基を
除去しそしてもし望むならば式（Ｂ）の一つの
化合物を式（Ｂ）の他の化合物に転換すること
よりなる式（Ｂ）の化合物を製造する方法を提
供する。 本発明は又式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りでありそしてZ1、Z2及びZ3は同一又は異りそ
してそれぞれは水素又はヒドロキシル保護基であ
る）の化合物を環化し そして必要ならば任意のヒドロキシ保護基を除
去しそしてもし望むならば式（Ｂ）の一つの化
合物を式（Ｂ）の他の化合物に転換することに
よりなる式（Ｄ）の化合物を製造する方法を提
供する。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は都合よくは低温又は高温例えば−80°〜100℃で
有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル又はジメチルスルホキシド中で行われる。 式（）の化合物の環化は適当には三級アミン
例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で
塩素化例えばオキシ塩化燐、ホスゲン、塩化チオ
ニル又は五塩化燐を用いて行われる。この反応は
都合良くは数時間から二、三日で常温又は低温例
えば−80°〜100℃で有機溶媒例えばジクロロメタ
ン又はテトラヒドロフラン中で行われる。好まし
くはホスゲン又はオキシ塩化燐が０〜20℃で用い
られる。 一方環化は不活性溶媒例えばアセトニトリル又
はアセトニトリル−ピリジン中で三級アミン例え
ばトリエチルアミンの存在下塩素化剤としてトリ
フエニルホスフイン及び四塩化炭素を用いて行わ
れる。この型の方法はH.Vorbruggen及びK.
KrolikiewuczによりTel.Letts.1981、4471に記載
され、それは式（）の化合物の製造及び式（
Ａ）の化合物へのこれらの環化はその場で行われ
るのが特に有利である。 式（）の化合物はカルボン酸無水物又は混合
無水物又は酸塩化物例えば三弗化酢酸無水物又は
三塩化酢酸無水物又はトリクロロアセチル塩化物
（その後者はピリジンの存在下で用いられる）を
用いて環化される。この反応において１−ノルモ
ン−２−イル部分のヒドロキシ基はアシル化され
そして次に脱保護されるべきである。三弗化酢酸
無水物が環化を行うために用いられるときトリフ
ルオロアセチル基は水性塩基例えば炭酸カリウム
を用いて除去される。他のアシル残基を除去する
のに適切な脱保護基の条件は当業者のとり容易に
明らかであろう。一方１−ノルモン−２−イル部
分のヒドロキシ基はカルボン酸無水物による環化
前に保護されそして通常のやり方例えば下記のや
り方により脱保護基される。 式（）の化合物とホスゲン及び三級アミンと
の反応は適当な溶媒例えばトルエンの存在下常温
又は低温例えば−20℃〜20℃で適当に行われる。
好ましくは三級アミンはトリエチルアミンであ
る。テトラメチルグアニジニウムアジドとの次の
反応は適当には常温で行われそして都合良くはホ
スゲン及び三級アミンとの反応後分離又は精製す
ることなく行われる。 式（）の化合物の環化は適当には脱水条件下
で適当な溶媒中で化合物を加熱することにより行
われる。都合良くは式（）の化合物はジグリム
中で100℃以上例えば約150℃に加熱される。式
（）一つの化合物の式（）の他の化合物への
転換は通常のやり方により行われる。従つて例え
ば基R1又はR2上の置換基は変化され又は追加の
置換基が導入される。基R1又はR2の変化の中に
はカルボキシ置換基の塩化及びエステル化、エス
テル含有置換基のトランス−及び脱−エステル化
及びカルボキシレート塩からの遊離のカルボキシ
基の形成が含まれる。この転換の他の例は対応す
る式（）のアルキルチオ化合物からのアルカン
スルフイニル及びアルカンスルホニル化合物の形
成である。この後者の転換は適当な溶媒中で通常
の酸化剤例えば過カルボン酸例えばｍ−クロロ過
安息香酸を用いて達成される。 Z1、Z2及びZ3が水素である式（）の化合物及
びその製法は英国特許第1587060号に記載されて
いる。Z1、Z2及びZ3がヒドロキシル保護基である
その誘導体は通常のやり方例えば下記のやり方に
より生成される。この化合物が既に存在するヒド
ロキシル保護基を有して生成されるときそれは上
述の反応において直接又はその場で用いられるか
又はそれは脱保護基されるか及び／又は単離され
てもよい。 式（）の化合物は通常の方法例え
ば表に示された方法により生成される。 式（）の原料は公知及び容易に入手しうるか
又は通常の方法により生成される。 【式】が置換された１，３，４−オ キサジアゾリル部分のとき式（）の化合物は通
常のやり方により式（） の化合物から製造される。式（）の化合物を製
造する適当な方法は Elderfield、Heteroclic Compounds、５巻５
章及び７巻６章及びC.Ainsworth、J.Amer.
Chem.Soc.、により記載され R3が【式】である式（）の化合物を 生成しそれはW.S.Wadsworth Jr.、Organic
Reactions（1977）、25、73により記載されてい
る。式（ｂ）の化合物への式（）の化合物か
らの反応の順序の方法に類似の方法は E.J.Corey及びD.L.Boger Tet、Letters、
（1978）、５；T.H.Chan Acc.Chem.Res.、（1977）
10，442及びB.H.Lipshutz及びR.W.Hungate Ｊ
Org.Chem.、（1981）、46、1410.により記載さ
れている。 式（）の化合物は図に示されたやり方によ
り生成される。 式（）の化合物は一般的にヨーロツパ特許出
願第01914号に記載されている。都合良くはそれ
らは式（） （式中Z1、Z2及びZ3は同一又は異りそしてそれぞ
れは水素又はヒドロキシル保護基である） の化合物又はその反応性誘導体と式（XI） R1NH2 （XI） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物とを反応させることにより生成される。 式（）の化合物と式（XI）の化合物との反応
は適当には触媒量のジメチルアミノピリジンとと
もに式（）の化合物とイソブチルクロロホルマ
ート及び三級アミン例えばトリエチルアミンと次
に式（XI）の化合物とを処理することにより行わ
れる。 Z1、Z2及びZ3が水素である式（）の化合物は
モン酸でありその製法は英国特許第1587058号に
記載されている。Z1、Z2及びZ3がヒドロキシル保
護基であるその誘導体は通常のやり方例えば下記
のやり方により生成される。この化合物が既に存
在しているヒドロキシル保護基とともに生成され
るときそれは上述の反応において直接又はその場
で用いられるか又はそれは脱保護基及び／又は単
離されてもよい。 式（XI）の化合物は公知でありそして市販され
ているか又は公知の方法により製造される。式
（）の化合物は式（）の化合物又はその反応
性誘導体と式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物のを反応により生成される。 式（）の化合物の適当な反応性誘導体は混合
無水物を含み、好ましくはモン酸の無水物及びイ
ソ−ブチルクロロホルマートが用いられる。都合
良くは反応は三級アミン例えばトリエチルアミン
の存在下溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行わ
れる。 式（）及び（）の化合物は新規でありそし
て式（Ａ）の化合物の合成の中間体として有用
である。 従つて本発明は他の面では式（） 〔式中Ｙは水素又は基 【式】（R1は式（）の化合物に関して規定 した通りである）でありZ1、Z2及びZ3は同一又は
異りそしてそれぞれは水素又はヒドロキシル保護
基である〕 の化合物を提供する。 式（）の或る化合物はヨーロツパ特許出願第
01914号には特に示されていないが式（）の好
ましい化合物の中間体として特に重要である。 従つて本発明は式（Ａ） （式中R1はｐ−ニトロフエニル、ｍ−シアノフ
エニル又はｐ−メチルスルホニルフエニルであ
る） の化合物を提供する。 式（）の化合物は新規でありそして式（）
の化合物の製造の中間体として有用である。 従つて本発明は前述の式（）の化合物を提供
する。 モン酸のヒドロキシル基及び式（）及び
（）の化合物は通常のやり方を用いて上述の方
法の任意の段階で保護される。 特に適当な保護基はそれらが温和な条件下で容
易に除去されるのでシリル基である。これらの基
は下記の式のハロシラン及びシラザンを含む通常
のシリル化剤を用いて導入される。 L3SiX 【式】 L2SiX2 L3SiNL2 L3SiNHSiL3 【式】 L3SiNHCOL L3SiNHCONHSiL3 【式】 LNHCONHSiL3 tBuMe2Si−Ｏ−SO2−CF3 式中Ｘはハロゲンでありそして各基Ｌは個々に
水素、アルキル、アルコキシ、アリール又はアル
アルキルから選ばれる。好ましいシリル化剤は塩
化トリメチルシリルである。特に適当な保護基は
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及
びｔ−ブチルジフエニルシリル基である。好まし
い保護基は除去の容易さのためにトリメチルシリ
ル基である。 モン酸及び式（）及び（）の化合物のグリ
コール基は式（） （式中R4は水素元はC1〜6アルキルでありそして
R5、R6及びR7のそれぞれはC1〜6アルキルである）
の化合物を用いて環状誘導体においてZ1及びZ2は
一諸になつて部分 （式中R8はC1〜6アルキルである） である。 適当にはR4は水素、メチル、エチル、ｎ−又
はイソ−プロピルであり最も適当にはそれは水素
である。基R5、R6及びR7は適当にはメチル、エ
チル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、
二級−又はｔ−ブチルであり最も適当にはメチル
である。 同様に式（）の化合物のヒドロキシル基は前
述の如く式（）の化合物への転換前に保護され
る。 それぞれの場合において上述の保護基は J.P.Clayton、K.Luk及びN.H.Rogers、（′
Chemity of Pseudomnic Acid、Part ′、J.
C.S.Perkin Trans.I.1979、308.）により述べられ
ているようなアルカリ性加水分解をともなう温和
な酸加水分解により除去される。 本発明の化合物が特に有用な感染は性病の疾患
を含む。それらは又呼吸器の感染例えば細菌性気
管支炎及び細菌性髄膜炎、非特異性尿道炎及び肺
炎の治療に有効である。動物においてそれらは牛
の乳腺炎の治療、豚の赤痢の治療、及び動物例え
ば七面鳥、にわとり、豚及び牛のマイコプラズマ
感染及び眼の感染の治療に用いられる。 マイコプラズマ菌により生ずるか又はそれらが
主な役割を演じてそして本発明の化合物が有効な
人間及び動物の疾患のあるものは次の通りであ
る。 鳥 類 M.gallseptcum−にニワトリ及び七面鳥の慢性呼
吸器疾患（気のう炎） 牛 類 M.bovis−牛の乳腺炎、呼吸器疾患及び関節炎 M.dispar−子牛の肺炎 豚 類 M.hyopneumoniae−豚の風土性肺炎 M.hyorhinis−豚の関節炎 M.hyosynoviae 人 間 M.pneumoniae−一次性の異型肺炎 本発明の化合物は動物例えば豚、牛及び羊のマイ
コプラズマ性及び／又は細菌性の肺炎の治療に特
に有用であり、それらは又細菌 Bordetella bronchiseptica，Pasteurella
multocida及びHaemophilus spp.（それらはしば
しば疾患に関係がある）に対して活性を有するか
らである。 本発明は又製薬上又は家畜薬上許容しうる担体
又は賦形剤とともに式（）の化合物（以下「医
薬」とする）よりなる製薬又は家畜薬組成物を提
供する。 組成物は任意の経路による投与用に処方されそ
して治療される疾患に依存する。組成物は錠剤、
カプセル、粉末、顆粒、トローチ、液状又はゲル
状製品例えば経口、局部又は滅菌した非経口用の
溶液又は懸濁液の形にしうる。 経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与量の
形でありうるし、そして通常の賦形剤例えば結合
剤例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガント又はポリビニルピロリド
ン；充填剤例えば乳糖、砂糖、とうもろこしでん
粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムタル
タ、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤
例えば馬鈴薯でん粉又は許容しうる湿潤剤例えば
ナトリウムラウリルサルフエートを含む。錠剤は
普通の製薬のやり方に公知の方法に従つて被覆さ
れる。経口用の液状の製品は例えば水性又は油性
の懸濁液、溶液、乳濁液、シロツプ又はエリキシ
ルの形であるか又は使用前に水又は地の適当な媒
体により再生される乾燥した生成物として提供さ
れる。この液状の製品は通常の添加物例えば懸濁
剤例えばソルビトール、シロツプ、メチルセルロ
ーズ、グルコースシロツプ、ゼラチン、水素化食
用脂肪乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオ
レエート又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油
を含む）例えばアーモンド油、分別されたココナ
ツツ油、油状エステル例えばグリセリン、プロピ
レングリコール又はエチルアルコール；保存剤例
えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸
エステル又はソルビン酸そしてもし望むならば通
常の香料又は着色剤を含む。 皮膚への局所の適用のためには医薬はクリーム
ローシヨン又は軟こうに作られる。医薬について
用いられるクリーム又は軟こう処方は当業者に公
知の通常の処方例えば製薬学及び化粧品学の標準
の教科書例えばLeonard Hill Book刊行の
Harrys Cosmeticology及びBritish
Pharmacopoeiaに記載されている処方である。 座剤は通常の座剤基剤例えばココアバター又は
他のグリセリドを含む。 非経口用の投与では液状の単位投与の形が医薬
及び滅菌した媒体を用いて作られる。用いられる
媒体及び濃度に応じて医薬は媒体中に懸濁される
か又は溶解される。溶液の製造において医薬は注
射用の水に溶解し適当なバイアル又はアンプルに
充填する前に滅菌過されてそしてシールされ
る。有利には助剤例えば局所の麻酔剤、保存剤及
び緩衝剤は媒体中に溶解される。安定性を増大す
るため組成物はバイアルに充填した後に凍結しそ
して真空下に水を除去する。乾燥した凍結乾燥し
た粉末を次にバイアルに密封する。非経口用の懸
濁液は実質的に同じやり方で作られるがただし医
薬は溶解される代りに媒体中に懸濁され滅菌は
過により達成されない。医薬は滅菌媒体に懸濁す
る前に酸化エチレンに曝す前に滅菌される。有利
には表面活性剤又は湿潤剤は組成物に含まれて医
薬の均一な分散を助ける。 耳への局所的な適用について医薬は適当な液状
担体例えば水、グリセロール、希釈エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
又は脂肪油中の溶液又は懸濁液に作られる。 眼への局所的な適用について医薬は適当な滅菌
した水性又は非水性の媒体中の溶液又は懸濁液と
して処方される。添加物例えば緩衝剤例えばメタ
重亜硫酸ナトリウム又はジナトリウムエデテー
ト；殺菌剤及び殺かび剤を含む保存剤例えば酢酸
フエニル第一水銀又は硝酸フエニル第一水銀、塩
化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジン及び濃
厚剤例えばヒプロメロースも又含まれる。 局所的に投与される組成物に用いられる投与物
は勿論治療される領域の大きさによる。耳及び眼
については各投与物は代表的には医薬の10〜100
mgの範囲にある。 動物における乳房の疾患特に牛の乳腺炎の乳房
内の治療用の家畜薬組成物は一般に油状媒体中の
医薬の懸濁液を含む。 組成物は投与方法により医薬の0.1〜99重量％
好ましくは10〜60重量％を含む。組成物が単位投
与物の形のとき各投与物の単位は好ましくは医薬
の50〜500mgを含む。成人の治療に用いられる投
与量は好ましくは投与経路及び頻度に応じて１日
100mg〜３ｇ例えば250mg〜２ｇの範囲である。 一方医薬は全食事の一部として投与される。こ
の場合用いられる医薬の量は食事の１重量％以下
そして好ましくは0.5重量％以下である。動物用
の餌は医薬が添加される普通の餌よりなるか又は
医薬が餌と混合されるためのプレミツクス中に含
まれる。 動物への医薬の投与の適当な方法はそれを動物
の飲み水に加えることにある。この場合飲み水中
の医薬の濃度が約５〜500μｇ／ml例えば５〜
200μｇ／mlであるのが適当である。 本発明はさらに前述の式（）の化合物をこの
治療法の必要な人間又は非人間に投与することに
よりなる人間又は非人間の動物を治療する方法を
提供する。 一方前述の如き製薬組成物が治療に用いられ
る。 治療の特別な面において人間又は非人間の動物
の細菌性及び／又はマイコプラズマ感染時特に人
間の性病、呼吸器の感染剤例えば細菌性気管支
炎、細菌性髄膜炎、非特異性尿道炎、動物におけ
る呼吸器の感染、乳腺炎、豚の下痢及び肺炎を治
療する方法を提供する。 下記の実施例は本発明を説明するがその範囲を
制限することを目的としていない。 次の略号が実施例において用いられる。 DMF Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド THF テトラヒドロフラン MgSO4 無水の硫酸マグネシウム セライト（商標）はけいそう土の一つ 実施例 １ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−フエニ
ル−１，３，４−オキサジアゾールＡ ベンゾヒドラジド（２ｇ、15ｍモル）及びトリ
エチルトオルアセテート（15ml、過剰）の混合物
を６時間150℃で加熱し次に減圧下で蒸発させた。
残渣をヘキサンで再結晶して光沢のある白色の板
状物、融点62〜63℃（1.4ｇ、58％）として２−
メチル−５−フエニル−１，３，４オキサジアゾ
ールを得た。 δH（CDCl3）7.5及び8.0（5H、２ｍ、アリー
ル）、2.6（3H、s.Me） 乾燥THF（20ml）中の3R、4R−ジヒドロキシ
−5s−（2S、3S−エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S
−メチル−ヘキシル）テトラヒドロピラン−2S
−イルアセトン（600mg、2.0ｍモル）の溶液にト
リエチルアミン（0.97ml、7.0ｍモル）、塩化トリ
メチルシリル（0.89ml、7.0ｍモル）及び触媒量
の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加
えた。２時間室温で撹拌した後トリエチルアミン
塩酸塩を去し溶液を真空下濃縮した。得られた
油を無水のエーテルにとり、過し、溶媒を真空
下除去した次に油を乾燥THFにとり反応の次の
段階に直ちに用いた。 乾燥THF（５ml）中の２−メチル−５−フエニ
ル−１，３，４−オキサジアゾール（0.35ｇ、
2.2ｍモル）及びｎ−ブチルリウム（2.2ｍモル）
の溶液を10分間−78℃６で撹拌した。生成した金
属化物に塩化トリメチルシリル（0.28ml、2.2ｍ
モル）を加えそしてこの混合物を30分間−78℃で
撹拌し次にさらに−78℃〜０℃に30分間撹拌し
た。得られた溶液を−78℃に冷却しブチルリウム
（2.1ｍモル）の当量をさらに加えた。上述の保護
されたケトンを加え室温に温める前に撹拌を45分
間続けた。混合物により塩化アンモニウムを加え
次に酢酸エチルにより抽出し乾燥（MgSO4）し
た。真空下溶媒を除去すると油を得それを
THF／水（100ml、４：１）にとり酸（10滴、濃
塩酸）により５分間処理した。次に混合物に重炭
酸ナトリウムを加え酢酸エチルにより抽出した。
乾燥（MgSO4）し真空下溶媒を除去して粗生成
物を得、それをクロマトグラフイ（20ｇシリカゲ
ル、ジクロロメタン中０〜10％メタノール）にか
けて無色の油として表題化合物（0.05ｇ、６％）
を得た。 νmax3400、1655、1450cm1；λmax（EtOH）
282nｍ（εｍ14.300）；δH（CDCl3）8.0−8.1（2H、
ｍ、ｏ−アリール）、7.45−7.6（3H、ｍ、ｍ−及
びｐ−アリール）、6.34（1H、ｓ、H2）、2.33
（3H、ｓ、CH3−15）、1.23（3H、ｄ、CH3−14）
0.94（3H、ｄ、CH3−17）；δC（CDCl3）164.0
（Cl）、163.3（C5′）、151.4（C3）、131.5（C″）、
129.0
（C4″）、126.8（C2″、C6″）、124.0（C3″、C5″）
、
109.3（C2）、75.2（C5）、71.2（C13）、70.5（C7）、
68.9（C6）、65.6（C16）、61.2（C11）、55.6（C10）
、
43.0（C12）、42.8（C4）、39.8（C8）、31.8（C9）、
20.8（C14）、20.2（C15）、12.6（C17）；ｍ／ｅ（相
対
的密度）444（M+、１％）200（100）（実測値：
M+、444.2246、C24H32N2O6として444.2260）． 実施例 ２ ２−ｍ−ニトロフエニル−５−（１−ノルモン
−２−イル）−１，３，４−オキサズアゾール
Ａ THF（20ml）中のモン酸Ａ（1.72ｇ、５ｍモル）
にトリエチルアミン（0.70ml、５ｍモル）及びイ
ソブチルクロロホルマート（0.66ml、５ｍモル）
を加え20分後メタノール（100ml）中のｍ−ニト
ロベンゾヒドラジド（0.91ｇ、５ｍモル）の溶液
を加えそして20℃で３時間後得られた溶液を真空
下蒸発させてクロマトグラフイー（20ｇシリカゲ
ル、ジクロロメタン中０→20％メタノール）にか
けジクロロメタン又はエーテルの何れかから白色
の菱面体としてN′−ｍ−ニトロベンゾイルモノ
ヒドラジドＡ（1.5ｇ、59％）を得た。融点138℃
−140℃（分解）； νmax（KBr）3450、3250、2900−3000 1655、
1610cm-1；λmax224nｍ（εm37、700）δH（dmso
−d6）10.7、9.9（2H、2bs、NH）、8.7（1H、ｍ、
H2′）、8.4（1H、ｄ、H4′）、8.3（1H、ｄ、H6′）、
7.8（1H、ｔ、H5′）、5.8（1H、ｓ、H2）、4.5、
4.6、4.8（3H、3d、OH）、2.1（3H、ｓ、CH3−
15）、1.11（3H、ｄ、CH3−14）、0.8.6（3H、ｄ、
CH3−17）． THF／アセトニトリル（１：１、50ml）中の
N′−ｍ−ニトロベンゾイルモノヒドラジドＡ
（0.50ｇ、１ｍモル）を20℃で２時間クロロトリ
メチルシラン（0.42ml、3.3ｍモル）、トリエチル
アミン（0.46ml、3.3ｍモル）及び４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン（５mg）により処理し
た。混合物を次に過し真空下蒸発させそして得
られた残渣をエーテルにより抽出した。合せたエ
ーテル抽出物を過しそして真空下に蒸発させそ
して得られた残渣をアセトニトリル（５ml）、ピ
リジン（５ml）、トリエチルアミン（0.28ml、２
ｍモル）及びテトラクロロメタン（0.4ml、４ｍ
モル）の混合物に溶解した。トリフエニルホスフ
イン（0.52ｇ、２ｍモル）を次に加えそして混合
物を３時間20℃で放置した。 反応混合物を水性重炭酸ナトリウムに注ぎそし
て酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物を塩
水により洗い乾燥（MgSO4）し真空下に蒸発さ
せて油を得それをTHF（40ml）及び水（10ml）に
溶解した。濃塩酸水溶液（12滴）を加え12分後溶
液を水性重炭酸ナトリウムにより中和し酢酸エチ
ルにより抽出した。抽出物を塩水により洗い乾燥
（MgSO4）し真空下蒸発させて褐色のゲルを得、
それをジクロロメタン中の４→10％メタノールの
勾配により溶離するシリカゲル（20ｇ）のクロマ
トグラフイにより精製してエーテルの結晶化後ク
リーム色の菱面体としてオキサジアゾール（0.19
ｇ、39％）を得た。融点94℃〜97℃）； νmax（フイルム）3400、1655、1530、1350cm
１；λmax（EtOH）271nｍ（εm25200）δH
（CDCl3）8.86（1H、ｍ、H2″）、8.39（2H、ｍ、
H4″、6″）、7.81（1H、ｔ、H5″）、6.36（1H、ｓ、
H2）、2.36（3H、ｓ、CH3−15）、1.22（3H、ｄ、
CH3−14）、0.93（3H、ｄ、CH3−17）、δ（Ｃ
（CDCl3−CD3OD−（CD3）2CO）164.9、161.5（Cl、
C5′）、153.4（C2）、148.9（C3″）、132.4（C6″）
、
130.7（C5″）、126.0（C4″）121.7（C2″）、125.8
（C1″）、108.8（C2）、75.1（C5）、70.6、70.4（C7
、
C13）、68.7（C6）65.7（C16）、61.0（C11）、55.7
（C10）、43.2（C12）、42.6（C4）、40.0（C8）、31.9
（C9）、20.4（C14）、20.3（C15）、12.3（C17）ｍ／
ｅ
（相対的密度）489（M+、３％）、344（９）、245
（100） （実測値：M+、489.2131.C24H31N3O8として
489.2110. 実施例 ３ ２−ｐ−メチルチオフエニル−５−（１−ノル
モン−２−イル）−１，３，４−オキジアゾー
ルＡ THF（20ml）中のｐ−メチルチオ安息香酸
（1.68ｇ、10ｍモル）にトリエチルアミン（1.39
ml、10ｍモル）及びイソブチルクロロホルムマー
ト（1.31ml、10ｍモル）を加えた。20℃で20分後
エーテル（20ml）を加え混合物を過してヒドラ
ジン水和物（0.49ml、10ｍモル）を液に加え
た。20℃で１時間後溶液を真空下蒸発させそして
残渣を水により再結晶して短い無色の針状体とし
てｐ−メチルチオベンゾヒドラジド（0.45ｇ、25
％）を得た。融点140〜142℃ δH（dmso−d6）9.6（1H、bs、NH）、7.2、7.7
（4H、ABq、アリール）、3.8（2H、bs、NH2）、
2.5（3H、s.sMe）． THF（15ml）中のモン酸Ａ
（0.69ｇ、２ｍモル）にトリエチルアミン（0.28
ml、２ｍモル）及びイソブチルクロロホルマート
（0.26ml２ｍモル）を加えた。20分後メタノール
（15ml）中のｐ−メチルチオベンゾヒドラジド
（0.36ｇ、２ｍモル）の溶液を加えた。20℃で２
時間後溶液を酢酸エチルと水の間に分配した。有
機層を乾燥（MgSO4）し真空下蒸発させそして
残渣をクロマトグラフイ（20ｇシリカ、ジクロロ
メタン中の０→20％メタノール）により精製して
白色の泡としてN′−ｐ−メチルチオベンゾイル
モノヒドラジドＡ（0.72ｇ、71％）を得た。 νmax（フイルム）3400、3260、1645、1600cm
１；δH（CD3OD）7.8、7.2（4H、ABq、アリー
ル）、5.9（1H、ｓ、H2）、2.5（3H、ｓ、sMe）2.2
（3H、ｓ、CH3−15）、1.2−（3H、ｄ、CH3−14）
0.9（3H、ｄ、CH3−17）． THF（20ml）中の
N′−ｐ−メチルベンゾイルモノヒドラジドＡ
（0.05ｇ、１ｍモル）を20℃で２時間クロロトリ
メチルシラン（0.51ml、４ｍモル）、トリエチル
アミン（0.56ml、４ｍモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（５mg）により処理した。
混合物を次に過し真空下に蒸発させそして得ら
れた残渣をエーテルにより抽出した。合せたエー
テル抽出物を過し真空下蒸発させそして得られ
た残渣をアセトニトリル（３ml）、ピリジン（３
ml）、トリエチルアミン（0.28ml、２ｍモル）及
びテトラクロロメタ（0.39ml、４ｍモル）の混合
物中に溶解した。トリフエニルホスフイン（0.52
ｇ、２ｍモル）を次に加えそして混合物を２時間
20℃で放置した。 反応混合物を水性重炭酸ナトリウムを注ぎそし
て酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物を塩
水により洗い乾燥（MgSO4）しそして真空下に
蒸発させて油を得、それをTHF（20ml）及び水
（５ml）に溶解した。濃塩酸水溶液（６滴）を加
えそして12分後溶液を水性重炭酸ナトリウムによ
り中和してそして酢酸エチルにより抽出した。抽
出物を塩水により洗い乾燥（MgSO4）しそして
真空下蒸発させて褐色の油を得、それをジクロロ
メタン中４→10％メタノールの勾配により溶離す
るシリカゲル（10ｇ）のクロマトグラフイーによ
り精製して無色の油としてオキサジアゾール
（0.34ｇ、69％）を得た。 νmax（フイルム）3400、1655、1605、1485cm1、
λmax（EtOH）226nｍ（εｍ11900）260nｍ（ε
ｍ8100）、315nｍ（εm＝28100）δH（CDCl3）7.94
（2H、ｄ、H2″）、7.31（2H、ｄ、H3″）、6.33
（1H、ｓ、H2）、2.54（3H、ｓ、SMe）、2.32
（3H、ｓ、CH3−15）、1.21（3H、ｄ、CH3−14）、
0.94（3H、ｄ、CH3−17）． 実施例 ４ ２−ｐ−メチルスルホニルフエニル−５−
（１−ノルモン−２−イル）−１，３，４−オキ
サジアゾールＡ ５−ｐ−メチルチオフエニル−２−（１−ノル
モン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾー
ルＡ（0.15ｇ、0.3ｍモル）、ｍ−クロロ過安息香
酸（0.12ｇ×85％、0.6ｍモル）、重炭酸ナトリウ
ム（0.10ｇ、1.2ｍモル）及びジクロロメタン
（10ml）の混合物を６時間20℃で撹拌した。直接
クロマトグラフイ（10ｇシリカ、ジクロロメン中
０→20％メタノール）により白色の泡（30mg、19
％）としてスルホンを得た。 νmax（フイルム）3400、1645、1150cm-1；
λmax（EtOH）274nｍ（εm12000）、δH（CDCl3）
8.1、8.3（4H、ABq、アリール）、6.41（1H、ｓ、
H2）、3.19（3H、ｓ、SO2Me）、2.37（3H、ｓ、
CH3−15）、1.22（3H、ｄ、CH3−14）0.97（3H、
ｄ、CH3−17）． 実施例 ５ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（３−
ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ THF（20ml）中のモン酸Ａ（1.72ｇ、５ｍモル）
にトリエチルアミン（0.71ml、５ｍモル）及びイ
ソブチルクロロホルマート（0.66ｇ、５ｍモル）
を加えた。20分後メタノール（20ml）中のニコチ
ノヒドラジド（10.69ｇ、５ｍモル）の溶液を加
えそして20℃で２時間後溶液を真空下蒸発させ
た。塩水、水性重炭酸ナトリウム及びクロロホル
ムを残渣に加えた。クロロホルム層を捨てそして
水性層を酢酸エチルにより抽出した。乾燥
（MgSO4）しそして抽出物を真空下蒸発させて白
色の泡（0.45ｇ、19％）としてN′−３−ニコチノ
イルモノヒドラジドＡを得た。 δH（CD3OD）9.0、8.7、7.5（4H、4m、ピリジ
ル）、5.9（1H、ｓ、H2）、1.2（3H、ｓ、CH3−
15）1.2（3H、ｄ、CH3−14）、0.9（3H、ｄ、CH3
−17）． THF／アセトニトリル（１：１、10ml）中の
N′−３−ニコチノイルモノヒドラジドＡ（230mg、
0.5ｍモル）を20℃で２時間クロロトリメチルシ
ラン（0.25ml、２ｍモル）、トリエチルアミン
（0.28ml、２ｍモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（５mg）により処理した。混合物
を次に過しそして真空下蒸発させ、そして得ら
れた残渣をエーテルにより抽出した。合せたエー
テル抽出物を過し真空下蒸発させそして得られ
た残渣をアセトニトリル（３ml）、ピリジン（３
ml）、トリエチルアミン（0.14ml、１ｍモル）及
びテトラクロロメタン（0.19ml、２ｍモル）の混
合物中に溶解した。トリフエニルスルホスフイン
（0.26ｇ、１ｍモル）を次に加えそして混合物を
３時間20℃で放置した。 反応混合物を水性重炭酸ナトリウムに注ぎそし
て酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物を塩
水により洗い乾燥（MgSO4）しそして真空下蒸
発させて油を得、それをTHF（20ml）及び水（５
ml）に溶解した。濃塩酸水溶液（６滴）を加えそ
して12分後溶液を水性重炭酸ナトリウムにより中
和しそして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を
塩水により洗い乾燥（MgSO4）しそして真空下
蒸発させて褐色の油を得、それをジクロロメタン
中４→10％メタノールの勾配により溶離するシリ
カゲル（10ｇ）のクロマトグラフイにより精製し
て白色の泡（90mg、41％）としてオキサジアゾー
ルを得た。 νmax（フイルム）3400、1655、1605、 750cm-1；λmax（EtOH）284nｍ（εm18900）、
δH（CDCl3）9.22、1H、ｍ、H2″）、8.72（1H、
ｍ、H6″）、8.32（1H、ｄ、H4″）、7.49（1H、ｍ、
H5″）、6.32（1H、ｓ、H2）、2.29（3H、ｓ、CH3
−15）．1.19（3H、ｄ、CH3−14）、0.89（3H、ｄ、
CH3−17）． 実施例 ６ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（２−
チエニル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ モン酸Ａ（3.44ｇ、10ｍモル）をTHF（100ml）
に溶解し０℃に冷却しそしてトリエチルアミン
（1.5ml、11ｍモル）及びイソブチルクロロホルマ
ート（1.4ml、11ｍモル）により処理した。20分
間撹拌した後チオフエン−２−カルボン酸ヒドラ
ジド（1.42ｇ、10ｍモル）を加えそして反応物を
さらに５時間撹拌した。反応混合物を過し液
を真空中蒸発させそして残渣をメタノールに移し
た。過後溶液を真空下蒸発させて白色の泡
（4.22ｇ、90％）としてN′−２−チエノイルモノ
ヒドラジドＡを得た。 νmax（フイルム）3400、3250、1640、1535cm
-1；λmax（EtOH）223nｍ（εm15101）、δH
（CD3OD3）7.22（1H、ｄ、Ｈ−5″）、7.60（1H、
ｄ、Ｈ−3″）、7.05（1H、ｔ、Ｈ−4″）、5.85（1H、
ｓ、Ｈ−２）、2.15（3H、ｓ、CH3−15）、1.15
（3H、ｄ、CH3−14）．0.9（3H、ｄ、CH3−17）． N′−２−チエノイルモノヒドラジドＡ（0.93ｇ、
２ｍモル）をTHF（50ml）に溶解しそして塩化ト
リメチルシリル（1.1ml、8.6ｍモル）トリエチル
アミン（1.2ml、8.6ｍモル）及び数箇の４−ジメ
チルアミノピリジン結晶により処理した。２時間
後反応物を過しそして液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル（３ml）ピリジン（３
ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４ｍモル）及び
四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）の混合物に溶解
し１ 1/2時間60℃でトリフエニルホスフイン
（1.1ｇ、４ｍモル）とともに撹拌した。反応物を
次に真空下蒸発させそして残渣を酢酸エチルに移
し水性重炭酸ナトリウムにより洗い真空下蒸発さ
せた。オキソジアゾールをTHF（75ml）、水（20
ml）及び濃塩酸（20滴）を用いて脱保護基した。
５分後反応を水性重炭酸ナトリウムにより止めそ
して酢酸エチルにより抽出した。有機層を真空下
蒸発させそして残渣をジクロロメタン中０→60％
メタノールの勾配により溶離するシリカゲル（８
ｇ）を用いるクロマトグラフイにより精製して表
題化合物を淡黄色の油（217mg、24％）として得
た。 νmax（フイルム）3400、1655、1590、1535、
1510、1490cm-1；λmax（EtOH）、299nｍ
（εm21041）；δH（CDCl3）7.7（1H、ｄ、Ｈ−5″）、
7.55（1H、ｄ、Ｈ−3″）、7.15（1H、ｔ、Ｈ−4″）、
6.30（1H、ｓ、H2）、2.30（3H、ｓ、CH3−15）、
1.20（3H、ｄ、CH3−14）、0.90（3H、ｄ、CH3−
17）． 実施例 ７ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（４−
ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ モン酸Ａ（3.44ｇ、10ｍモル）をTHF（100ml）
に溶解し０℃に冷却しそしてトリエチルアミン
（1.5ml、11ｍモル）及びイソブチルクロロホルマ
ート（1.4ml、11ｍモル）により処理した。20分
撹拌後イソニコチン酸ヒドラジド（1.37ｇ、10ｍ
モル）を加えそして反応物を３ 1/2時間撹拌し
た。トリエチルアミン塩酸塩を去しそして液
を真空下蒸発させた。酢酸エチル及び塩水を加え
そして残つた固体を過して白色の固体（融点
134〜135℃、1.79ｇ、39％）としてN′−イソニコ
チノイルモノヒドラジドＡを得た。 νmax（KBr）3560、3450、3220、1690、1665、
1640、1555cm-1；λmax（EtOH）219nｍ
（εH14938）；δH（CD3OD）8.65及び7.75（4H、
ABq、ピリジル）、5.85（1H、ｓ、Ｈ−２）2.15
（3H、ｓ、CH3−15）、1.15（3H、ｄ、CH3−14）
0.90（3H、ｄ、CH3−17）． N′−イソニコチノイルモノヒドラジドＡ（0.93
ｇ、２ｍモル）をTHF（50ml）及びアセトニトリ
ル（20ml）の混合物に溶解し次に１時間トリメチ
ルシリルクロリド（1.1ml、8.7ｍモル）トリエチ
ルアミン（1.2ml、8.9ｍモル）及び少量の４−ジ
メチルアミノピリジン結晶により処理した。反応
物を次に過しそして液を真空下蒸発させた。
残渣をアセトニトリル（５ml）、ピリジン（５
ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４ｍモル）及び
四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）に溶解しそして
１時間60℃でトリフエニルホスフイン（1.1ｇ、
４ｍモル）とともに撹拌した。蒸発後残渣を酢酸
エチルに移し塩水で洗いそして真空下蒸発させ
た。得られた残渣を５分間THF（40ml）、水（10
ml）、濃塩酸（15滴）を用いて脱保護基し次に水
性重炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸
エチルにより抽出し乾燥（MgSO4）しそして真
空下蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０→６
％メタノールの勾配により溶離するシリカゲル
（10ｇ）を用いるクロマトグラフイにより精製し
て表題化合物を淡黄色の泡（123.6mg、14％）と
して得た。 νmax（フイルム）3450、1705、1610、1575、
1530cm-1；λmax（EtOH）、219nｍ（εm15817）、
285nｍ（εm、22294）、δH（CD3OD）8.70及び
7.90（4H、ABq、ピリジル）、6.35（1H、ｓ、Ｈ−
２）、2.30（3H、ｓ、CH3−15）、1.20（3H、ｄ、
CH3−14）、0.95（3H、ｄ、CH3−17） 実施例 ８ ２−（２−フリル）−５−（１−ノルモン−２−
イル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ モン酸Ａのイソブチル混合物無水物をモン酸Ａ
（3.44ｇ、10ｍモル）、トリエチルアミン（1.5ml、
11ｍモル）及びイソブチルクロロホルマート
（1.4ml、11ｍモル）から20分間０℃で作つた。２
−フロン酸ヒドラジド（1.26ｇ、10ｍモル）を加
えそして反応物を４時間撹拌し次に過しそして
液を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに
より洗いそして得られた固体をエーテルにより再
結晶してN′−２−フロイルモノヒドラジドＡ、
融点58〜61℃（3.38ｇ、75％）を得た。 νmax（KBr）3400、3260、1650、1590cm-1；
λmax（EtOH）221nｍ（εm16020）250nｍ
（εm15966）；δH（CD3OD）7.70（1H、ｓ、Ｈ−
5″）、7.20（1H、ｄ、Ｈ−3″）、6.60（1H、dd、Ｈ
−4″）、5.85（1H、ｓ、Ｈ−２）、2.20（3H、ｓ、
CH3−15）、1.20（3H、ｄ、CH3−14）0.95（3H、
ｄ、CH3−17）． N′−２−フロイルモノヒドラジドＡ（0.9ｇ、２
ｍモル）をアセトニトリル（５ml）、ピリジン
（５ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４ｍモル）
四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）及びトリフエニ
ルホスフイン（1.1ｇ、４ｍモル）により1/2時間
60℃で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ
ジクロロメタン中の０→４％メタノールの勾配に
より溶離するシリカゲル（10ｇ、８ｇ）のクロマ
トグラフイ（２回）により精製してピンク色の泡
（365mg、42％）として表題化合物を得た。 νmax（フイルム）3400、1730、1660、1630、
1620、1520cm-1；λmax（EtOH）290nｍ
（εm20851）；δH（CDCl3）7.45（1H、ｓ、Ｈ−
5″）、7.10（1H、ｄ、Ｈ−3″）、6.55（1H、ｍ、Ｈ
−4″）、6.30（1H、ｓ、Ｈ−２）、2.25（3H、ｓ、
CH3−15）、1.15（3H、ｄ、CH3−14）、0.90（3H、
ｄ、CH3−17）． 実施例 ９ モノヒドラジドＡ 乾燥THF（20ml）中のモノ酸Ａ（1.0ｇ、３ｍモ
ル）の溶液にトリエチルアミン（0.42ml、３ｍモ
ル）次にイソブチルクロロホルマート（0.39ml、
３ｍモル）を加えた。20℃で10分後混合物を過
し液を真空下蒸発させた。得られた残渣をメタ
ノール（10ml）中に溶解した次にヒドラジン水和
物（0.5ml、10ｍモル）を加えた。20℃で１時間
後溶液を真空下蒸発させそして残渣をクロマトグ
ラフイ（20ｇシリカゲル、ジクロロメタン中10→
30％メタノール）により精製して無色の油（0.35
ｇ、33％）としてヒドラジドを得た。 νmax（フイルム）3320、1660、1630cm-1；
λmax（EtOH）222nｍ（εm12600）；δH
（CD3OD）5.69（1H、ｓ、H2）．2.16（3H、ｓ、
CH3−15）、1.20（3H、ｄ、CH3−14）、0.95（3H、
ｄ、CH3−17）；δC（CD3OD）、169.0（C1）、152.6
（C3）、118.7（C2）、76.1（C5）71.5（C13）、70.6
（C7）、69.9（C6）、66.2（C16）、61.2（C11）、56.7
（C10）、43.5（C4C12）、41.4（C8）、32.9（C9）、20
.4
（C14）、19.0（C15）、12.2（C17）；ｍ／ｅ（相対的
密度）359（MH+、１％）、327(9)、309(9)、227
（21）、69（100）（実測値：MH+、
359.2193C17H31N2O6として359.2187）． 実施例 10 ２−（４−ジメチルアミノフエニル）−５−（１
−ノルモン−２−イル）−１，３，４−オキサ
ジゾールＡ モン酸Ａ（3.44ｇ、10ｍモル）をTHF（100ml）
中に溶解しそして０℃に冷却した。トリエチルア
ミン（1.5ml、11ｍモル）及びイソブチルクロロ
ホルマート（1.4ml、11ｍモル）を加えそして30
分間撹拌した。ジメチルアミノベンザヒドラジド
（1.79ｇ、10ｍモル）を加え反応混合物を５時間
撹拌した。反応混合物を次に過し減圧下蒸発さ
せた。残渣をエーテルで結晶化して白色固体、融
点116〜118℃（4.54ｇ、90％）としてｐ−ジメチ
ルアミノベンゾイルモノヒドラジドＡを得た。 νmax（KBr）3400、（br）、1670、1610、1510、
1440cm-1；λmax（EtOH）221nｍ（εm23345）、
306nｍ（εm25770）；δH（CD3OD）7.78及び6.75
（4H、ABq、アリール）5.89（1H、ｓ、H2）、
3.04（6H、ｓ、Ｎ（ＣＨ 3）2）2.21（3H、ｓ、CH3−
15）、1.21（3H、ｄ、CH3−14）、0.96（3H、ｄ、
CH3−17）；δC（CD3OD）169.14、168.4（C1′、
Ｃ）、155.0、154.6（C1″、C3）、1301、1121（C2″、
3″、5″、6″）、119.8（C4′）、118.4（C2）76.3（C
5）、
71.6（C13）、70.7（C7）、70.0（C6）、66.3（C16）、
61.3（C11）、56.9（C10）、43.7、43.6、（C4、12）、
41.5（C7″）40.2（C8）、33.0（C9）、20.4（C14）、1
9.3
（C15）、12.2（C17）；ｍ／ｅ（相対的密度）505
（M+、10％）、243(4)、165(9)、148（100）（実測
値：505.2782、C26H39N3O7として505、2788）． ｐ−ジメチルアミノベンゾイルモノヒドラジド
Ａ（1.1ｇ、２ｍモル）をアセトニトリル（５ml）
ピリジン（５ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４
ｍモル）、四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）及びト
リフエニルホスフイン（1.1ｇ、４ｍモル）とと
もに１時間60℃で加熱した。反応混合物を次に減
圧下蒸発させそしてジクロロメタン中０→４％メ
タノールの勾配により溶離するシリカゲル（13
ｇ）のクロマトグラフイにより精製した。ジクロ
ロメタン中の０→４％メタノール及びシリカゲル
（10ｇ）を用いる再クロマトグラフイにより表題
化合物を淡ピンク色の泡（471mg、48％）として
得た。 νmax（フイルム）3400、（br）、1655、1610、
1500、1440、1370cm-1；λmax（EtOH）334nｍ
（εm40583）；δH（CDCl3）7.98及び6.74（4H、
ABq、アリール）、6.33（1H、ｓ、H2）、3.05
（6H、ｓ、Ｎ（CH3）2）、2.31（3H、ｓ、CH3−
15）、1.21（3H、ｄ、CH3−14）、0.92（3H、ｄ、
CH3−17）、δC（CDCl3）164.1（C5′）163.1（C1）、
152.5（C1″）、150.3（C3）、128.2、111.8（C2″、3
″、
5″、6″）、111.0（C4″）109.4（C2）、75.3（C5）、
71.0
（C13）、70.5（C7）、69.0（C6）、65.6（C16）、61.2
（C11）5.57（C10）、43.0、42.8（C4、C12）、40.0
（C7″）、39.9（C8）、32.0（C9）、20.8（C14）20.1
（C15）、12.5（C17）；ｍ／ｅ（相対的密度）487
（M+、25％）、272(11)、243（100）（実測値：
487.2680、C26H37N3O6として487.2682） 実施例 11 ２−（ｍ−シアノフエニル）−５−（１−ノルモ
ン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾー
ルＡ ０℃の乾燥THF（20ml）中のモン酸Ａ（1.03ｇ、
３ｍモル）及びトリエチルアミン（0.42ｇ、３ｍ
モル）にイソブチルクロロホルマート（0.39ml、
３ｍモル）を加えた。０℃で５分後メタノール
（20ml）中のｍ−シアノベンゾヒドラジド（0.48
ｇ、３ｍモル）の溶液を加えた。得られた溶液を
３時間０℃で撹拌し次に塩水と酢酸エチルとの間
に分配した。有機分を乾燥（MgSO4）しそして
減圧下蒸発させて固体を得、それをジクロロメタ
ンにより結晶化して大きな白色の結晶（1.21ｇ、
83％）としてN′−（ｍ−シアノベンゾイル）モノ
ヒドラジドＡを得た。 νmax（KBr）3300、2230、1645cm-1；δ
（CD3OD）7.5−8.2（ｍ、4H、アリール）、5.9
（1H、ｓ、H2）、2.2（3H、ｓ、CH3−15）、1.2
（3H、ｄ、CH3−14）、0.9（3H、ｄ、CH3−17）、
THF／アセトニトリル（１：１、20ml）中の
N′−（ｍ−シアノベンゾイル）モノヒドラジドＡ
（0.49ｇ、１ｍモル）の溶液にトリエチルアミン
（0.56ml、４ｍモル）及びクロロトリメチルシラ
ン（0.51ml、４ｍモル）を加えた。室温で３時間
後混合物を過しそして液を減圧下蒸発させ
た。得られた残渣にアセトニトリル（３ml）ピリ
ジン（３ml）、トリエチルアミン（0.28ml、２ｍ
モル）、テトラクロロメタン（0.38ml、４ｍモル）
及びトリフエニルホスフイン（0.52ｇ、２ｍモ
ル）を加えた。室温で２時間酢酸エチル及び塩水
を加えた。有機層を乾燥（MgSO4）し減圧下蒸
発させた。得られた残渣に濃塩酸（15滴）を含む
THF−水（４：１、50ml）を加えた。室温で５
分後過剰の水性炭酸水素ナトリウムを加え得られ
た混合物を酢酸エチルにより抽出し、それを乾燥
（MgSO4）し減圧下蒸発させて油を得た。クロマ
トグラフイ（シリカゲル、ジクロロメタン中０→
10％メタノール）による油の精製によりオキサジ
アゾールを白色の泡（0.090ｇ、20％）として得
た。 νmax（フイルム）3400、2930、2230、1655、
755cm-1；λmax（EtOH）283nｍ（εm15800）δH
（CDCl3）8.30（2H、ｍ、H2″、H6″）、7.81（1H、
ｄ、H4″）、7.64（1H、ｔ、H5″）、6.37（1H、ｓ、
H2）、2.38（3H、ｓ、CH3−15）、1.22（3H、ｄ、
CH3−14）、0.96（3H、ｄ、CH3−17）δC
（CDCl3）164.6、161.4（C1、C5）、152.9（C3）、
134.6（C6″）、130.1、130.2、130.7（C2″、C4″、
C6″）、125.4（C1″）、117.6（CN）、113.7（C3″）
、
108.8（C2）、75.2（C4）、71.1（C7）、70.5（C13）、
68.9（C6）、65.6（C16）、61.1（C11）、55.6（C10）
、
43.0（C12）、42.8（C4）、39.8（C8）31.8（C9）、20.
8
（C14）、20.4（C15）、12.6（C17）、ｍ／ｅ（アンモ
ニア化学的イオン化、相対的密度）470（MH+、
100％）、452（21）、227(17)． 実施例 12 １−（ｐ−ニトロベンジル）−５−（１−ノルモ
ン−２−イル）テトラゾールＡ −10℃の乾燥THF（45ml）中のモン酸Ａ（1.30
ｇ、３ｍモル）の溶液にトリエチルアミン（0.46
ml、3.3ｍモル）及びイソブチルクロロホルマー
ト（0.43ml、3.3ｍモル）を加えた。30分後ｐ−
ニトロベンジルアミン（0.46ｇ、３ｍモル）を加
え反応物を室温で１晩撹拌し次に塩水に注ぎ酢酸
エチルにより抽出した。抽出物を水性炭酸ナトリ
ウム、塩水により洗い次に乾燥（MgSO4）し減
圧下蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン
により再結晶して淡ピンク色の結晶（943mg、66
％）としてｐ−ニトロベンジルモナミドＡを得
た。融点147〜148℃。 νmax（KBr）3400、1660、1630、1600、1520
cm-1；λmax（EtOH）220nｍ（εm21099）δH
（CD3OD）8.19及び7.52（4H、ABq、H2″、3″、
5″、6″）、5.84（1H、ｓ、H2）、4.50（2H、ｓ、
CH2−1′）、2.16（3H、ｓ、CH3−15）1.20（3H、
ｄ、CH3−14）、0.94（3H、ｄ、CH3−17）δC
（CD3OD）169.7（C1）、153.4（C3）、148.6（C1″）、
143.4（C4″）、129.4（C3″、5″）、124.6（C2″、6n
）、
120.8（C2）、76.4（C5）、71.7（C13）、70.9（C7）、
70.2（C6）、66.4（C16）、61.5（C11）、57.0（C10）
、
43.8（C12）、43.3（C4）、41.7（C8）、33.1（C9）、
20.4（C14）、19.1（C15）、12.3（C17）、（実測値：
Ｃ、60.21；Ｈ、6.91；Ｎ、5.89。 C24H34N2O3としてＣ、60.25；Ｈ、7.11；Ｎ、
5.86％乾燥THF（20ml）中のｐ−ニトロベンジル
モナミドＡ（0.96ｇ、２ｍモル）をトリエチルア
ミン（0.80ml、６ｍモル）及びトリメチルクロロ
シラン（0.80ml、６ｍモル）により20℃で16時間
処理した。混合物を次に過し液を減圧下蒸発
させた。得られた残渣をジクロロメタン（20ml）
に移し次にトリエチルアミン（0.40ml、３ｍモ
ル）及びホスゲン〔２ml×1.15Ｍ溶液（トルエン
中）、2.3ｍモル〕を加えた。20℃で30分後テトラ
メチルグアニジニウムアジド（0.8ｇ、５ｍモル）
を加え混合物を20℃で16時間放置した。混合物を
水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配し
有機層を乾燥（MgSO4）し減圧下蒸発させた。
得られた残渣を水（20ml）に移しジオキサン（80
ml）及び濃塩酸（25滴）を加えた。20℃で12分後
溶液を水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの
間に分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し減圧
下蒸発させそして得られた残渣をクロマトグラフ
イ（20ｇシリカゲル、メタノール中０〜10％ジク
ロロメタン）により精製して黄色の泡（60mg、６
％）としてテトラゾールを得た。 νmax（フイルム）3420、1655、1610、1425、
1350cm-1；λamx（EtOH）243nｍ（εm14500）；
δH（CDCl3）8.24（2H、ｄ、H3″、H5″）、7.41
（2H、ｄ、H2″、H6″）、6.03（1H、ｓ、H2）、
5.60（2H、ｓ、H1′）、2.21（3H、ｓ、CH3−15）、
1.21（3H、ｄ、CH3−14）、0.96（3H、ｄ、CH3−
17）；δC（CDCl3）153.2（C1）、152.0（C3）、148.3
（C1″）、140.6（C4″）、128.7（C3″、C5″）、124.
3
（C2″）、C6″）、106.3（C2）、75.0（C5）、71.3
（C13）、70.6（C7）、68.9（C6）、65.4（C16）、61.0
（C11）、55.6（C10）、49.8（C1′）、42.8（C12）、4
2.6
（C4）、40.1（C8）、31.8（C9）、20.9（C14）、20.2
（C15）、12.7（C17）；ｍ／ｅ（相対的密度）503
（M+、１％）259(12)、106（100）（実測値：
M+503.2323、C24H33N5O7として503.2351）、 実施例 13 １−（８−メトキシカルボニルオクチル）−５−
（１−ノルモン−２−イル）−1H−テトラゾー
ルＡ イソブチルクロロホルマート（0.4ml）を０℃
でTHF（30ml）中のモン酸Ａ（1.03ｇ）及びトリ
エチルアミン（0.46ml）の溶液に加えた。１時間
室温で撹拌した後メチル９−アミノオクタノエー
ト臭化水素酸塩（1.2ｇ）次にトリエチルアミン
（0.8ml）及び４−ジメチルアミノピリジン（数箇
の結晶）を加えた。反応物を室温で１晩撹拌し次
に飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ酢酸エチ
ルにより抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）し
減圧下蒸発させて油を得それをジクロロメタン中
０→６％メタノールにより溶離するシリカ（５
ｇ）のクロマトグラフイにかけた。純粋な部分を
集めて８メトシカルボニルオクチルモナミドＡ
（0.61ｇ、40％）を得た。 νmax（CHCl3）3440（ブロード）、1725、1660、
及び1630cm-1；δH（CDCl3）0.91（3H、ｄ、CH3
−17）、1.20（3H、ｄ、CH3−14）、2.11（3H、ｓ、
CH3−15）、3.62（3H、ｓ、OCH3）、5.62（1H、
ｓ、Ｈ−２）、6.14（1H、ｔ、NH）． THF（30ml）中のアミド（513mg）をトリエチ
ルアミン（0.7ml）次に塩化トリメチルシリル
（0.6ml）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒
量）により処理した。１時間後溶液を過し液
を減圧下蒸発させて油を得、それをTHFに再溶
解し過しそして再蒸発させて油を得た。THF
（25ml）中の保護されたアミドを−20℃に冷しト
ルエン（1.1Ｍ、１ml）中のホスゲン及びトリエ
チルアミン（0.153ml）により処理した。反応物
を室温で２時間撹拌し次にテトラメチルグアニジ
ニウムアジド（395mg、2.5当量）により処理し室
温で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液に注ぎ生成物を酢酸エチルにより抽出
した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し減圧下
蒸発させて油を得それをTHF／水（４：１、20
ml）に移し10Ｍ塩酸（10滴）により処理した。７
分後過剰の飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え生
成物を酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物
を塩水により洗い乾燥（MgSO4）し減圧下蒸発
させて油を得、それをジクロロメタン中０→６％
メタノールにより溶離するシリカ（7.5ｇ）のク
ロマトグラフイにかけた。純粋な生成物を含む画
分を合せ蒸発させて生成物（130mg、24％）を得
た。融点80〜80.5℃。 νmax（CHCl3）3430（ブロード）、1736、1708及
び1646cm-1；λmax（EtOH）236nｍ
（εm13168）；δH（CDCl3）0.92（3H、ｄ、CH3−
17）、1.22（3H、ｄ、CH3−14）、1.32（8H、ｍ）、
1.60（2H、ｍ）、1.87（2H、ｍ）、〔（CH2）6〕2.25
（3H、ｓ、CH3−15）、2.30（2H、ｔ、ＣＨ
2CO2Me）、3.67（3H、ｓ、OCH3）、4.27（2H、
ｔ、CH2−tet）、6.10（1H、ｓ、Ｈ−２）；δC
（CDCl3）174.4（C1′）、152.0及び151.7（C1、３）、
106.7（C2）、75.1（C5）、71.2（C13）、70.5（C7）、
68.9（C6）、65.5（C5）、61.2（C11）、55.7（C10）、
51.5（OCH3）、47.1（C9′）、42.8（C4、12）、39.9
（C8′）34.1（C2′）、31.8（C9）、29.5、29.0、29.0
、
28.7、26.3（C4′、5′、6′、7′、8′）、24.9（C3′
）、
20.8（C14）、20.1（C15）、12.6（C17）；ｍ／ｅ（相
対的密度）538（M+、４％）507(7)、393(15)、294
（100）（実測値：538.3367.C27H46N4O7として
538.3366） 実施例 14 ナトリウム１−（８−カルボキシラトオクチル）
−５−（１−ノルモン−２−イル）−1H−テト
ラゾールＡ トリメチルオルトホルマート（25ml）中の１−
（８−メトキシカルボニルオクチル）−５−（１−
ノルモン−２−イル）−1H−テトラゾールＡ（106
mg）をｐ−トルエンスルホン酸（数結晶）により
処理し0.75時間撹拌した。溶液を蒸発させ水
（7.5ml）中の1M水酸化ナトリウム（2.5ml）を直
ちに加えTHF（10ml）を次に加えた。反応物を２
時間室温で撹拌しPHを２に合せた。10分後PHを９
とし溶液を0.75時間放置した。PHを次に４とし生
成物を酢酸エチル（３×20ml）に抽出した。抽出
物を乾燥（MgSO4）し減圧下蒸発させて乾固し
残渣をジクロロメタン中０→10％メタノールによ
り溶離するシリカ（1.5ｇ）のクロマトグラフイ
にかけた。純粋な画分を合せ減圧下蒸発させて遊
離の酸（68mg）を得、それをメタノール（３ml）
に移し水（３ml）中の炭酸水素ナトリウム（11
mg）により処理した。溶液を蒸発乾固させて表題
化合物（71mg、66％）を得た。 λmax（EtOH）226nｍ（εm19669）；δH（D2O）
0.95（3H、ｄ、CH3−17）、1.18（3H、ｄ、CH3−
14）、1.25（8H、ｍ、（CH2）4）、2.05（3H、ｓ、
CH3−15）、2.12（2H、ｔ、CH2CO2 -）、4.38（2H、
ｔ、CH2−tet）、6.25（1H、ｓ、Ｈ−２）δC
（D2O）184.4（C1′）、152.9及び152.8（C13）、107.6
（C2）、75.4（C5）、70.5（C13）、70.4（C7）、69.4
（C6）、65.9（C16）、62.1（C11）、57.5（C10）、48.
2
（C9′）、42.7（C12）42.0（C4）、39.9（C8）、38.5
（C2′）、31.9（C9）29.6、29.5、29.2、28.8、26.7、
26.3（C3′−C8′）、19.7（C14）、19.6（C15）、11.9
（C17）． 実施例 15 ５−（１−ノルモン−２−イル）−３−フエニ
ル−１，２，４−オキサジアゾールＡ 乾燥THF（20ml）中の3R，4R−ジヒドロキシ
−5S−（2S，3S−エポキシ−5S−ヒドロキシ−
4S−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン−2S
−イルアセトン（604mg、2.00ｍモル）の溶液に
トリエチルアミン（1.20ml、7.90ｍモル）、塩化
トリメチルシリル（1.00ml、7.90ｍモル）及び触
媒量４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンを
加えた。２時間室温で撹拌した後トリエチルアミ
ン塩酸塩を去し溶液を減圧下濃縮した。得られ
た油を無水エーテルに移し過し溶媒を減圧下除
去し次に油（保護されたケトン）を乾燥THFに
移し反応の次の段階に用いた。 −78℃の乾燥THF中の５−メチル−３−フエ
ニル−１，２，４−オキサジアゾール（2.2ｍモ
ル）及びブチルリチウム（2.20ｍモル）の溶液を
10〜15分間撹拌した。生成した金属化合物に塩化
トリメチルシリル（0.28ml、2.20ｍモル）を加え
この混合物を30分間−78℃で撹拌しさらに15分間
０℃で撹拌した。得られた溶液を−78℃に冷却し
さらに当量のブリルリチウム（2.05ｍモル）を加
えた。上述の保護されたケトンを加えそして室温
とする前に撹拌を30分間続けた。反応を水性塩化
アンモニウムにより止め酢酸エチルにより抽出し
乾燥（MgSO4）した。減圧下溶媒を除去すると
油を得、それをTHF／水（100ml、４：１）に移
し５分間酸（10滴、濃塩酸）により処理した。次
に反応を水性炭酸水素ナトリウムにより止め酢酸
エチルにより抽出した。乾燥（MgSO4）及び減
圧下の溶媒除去により粗生成物を得、それをシリ
カ（10ｇ、溶離液として０→５％MeOH／
CH2Cl2）のクロマトグラフイにかけて表題化合
物（264mg、0.59ｍモル）30％）を得た。融点119
〜120℃。 νmax（フイルム）3600−3200、2970、2920、
1655、1555、1535、1445、1365、1110、1050、
910、730、695cm-1；λmax（EtOH）242nｍ
（εm31800）；δH（CH3OD）0.93（3H、ｄ、Ｊ＝
Hz、CH3−17）1.20（3H、dJ＝７Hz、CH3−14）、
1.40（1H、ｍ、CH−12）1.71（2H、ｍ、CH2−
９）、1.97（1H、ｍ、CH−８）2.41（4H、ｓ＋ｍ、
CH3−15＋CH−４）、2.72（1Hdd、Ｊ＝２、８
Hz、CH−11）、2.81（2H、ｍ、CH−10＋CH′−
４）、3.42（1H、dd、Ｊ＝９、３Hz）3.61（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、3.80−4.00（4H、ｍ）6.41（1H、
ｓ、CH−２）、7.52（3H、ｍ、C6H5）、8.07（2H、
ｍ、C6H5）；δC（CD3OD）12.2（C17）20.4（C14＋
C15）、32.8（C9）、41.4（C8）、43.5、44.0（C4、
12）、56.7（C10）、61.2（C11）、66.3（C16）、69.8
（C6）、70.6（C7）71.4（C13）、76.1（C5）、110.6
（C2）、128.2、129.7、132.0（Ph）、157.1（C3）、
169.1（C1）、176.3（C4′）；ｍ／ｅ（相対的密度）
444（M+、３％）299(12)、227（28）、200（100）11.
（28）、69（44）、55（34）、43（42）、41（33）、（
実測
値：444、2230、C24H32N2O6として444.2260）及
び５−（１−ノルモン−２−イル）−３−フエニル
−１，２，４−オキサジアゾール（69.7mg、0.16
ｍmol、８％）；νmax（フイルム）3600−3200、
2970、2920、1650、1555、1530、1445、1350、
1110、1050、730、695cm-1；λmax（EtOH）243n
ｍ（εm24770）；δH（CD3OD）0.90（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz、CH3−17）、1.18（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH3−14）、1.36（1H、ｍ、CH−12）、1.5−1.8
（2H、ｍ、CH2−９）、1.98（1H、ｍ、CH−８）、
2.15（3H、ｓ、CH3−15）、2.63（1H、dd、Ｊ＝
８、２Hz、CH−11）、2.78（1H、dt、Ｊ＝2.5Hz、
CH−10）3.13（1H、dd、Ｊ＝12、３Hz、CH−
４）、3.55（2H、ｍ）、3.7−4.0（4H、ｍ）、6.42
（1H、ｓ、CH−２）、7.53（3H、ｍ、C6H5）、
8.05（2H、ｍ、C6H5）；δC（CD3OD）12.2（C17）、
20.3（C14）26.0（C15）、33.0（C9）、37.0（C8）、
41.0（C4）、43.6（C12）、56.8（C10）、61.3（C11）
、
66.3（C16）、70.7（C6＋C7）、71.6（C13）、77.2
（C5）、110.7（C2）、128.3、129.9、132.2（C6H5）、
158.1（C3）、169.2（C1）、176.4（C4′）；ｍ／ｅ（
相
対的密度）444（M+、４％）、229（54）、200（100）、
111（74）、82（50）、69（58）、55（65）、43（74）
、41
（68）実測値：444.2272. C24H32N2O6として444.2260）． 実施例 16 ５−（１−ノルモン−２−イル）−３−（４−ニ
トロフエニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル ０℃の乾燥THF（25ml）中のモン酸（1.70ｇ、
5.0ｍモル）及びトリエチルアミン（0.70ml、5.0
ｍモル）の溶液にイソ−ブチルクロロホルマート
（0.65ml、5.0ｍモル）を加えた。反応混合物を０
℃で30分間撹拌した次にｐ−ニトロフエニルアミ
ドキシム（1.09ｇ、6.00ｍモル）を加え反応物を
０℃から室温で66時間撹拌した。混合物を水に注
ぎ酢酸エチル（２×50ml）により抽出し有機層を
乾燥（MgSO4）し減圧下溶媒を除去して油を得、
それをカラムクロマトグラフイ（０→10％
MeOH／CH2Cl2、シリカ）により精製して４−
ニトロフエニルアミドＯ−モノイルオキシムＡ
（872mg、1.72ｍモル、34％）融点172〜３℃
（MeOH）を得た。 νmax（KBr）3600−3200、2960、2910、1710、
1650、1520、1345、1110、1050、925、860cm-1；
λmax（EtOH）227nｍ（εm17320）；δH
（CD3OD）0.95（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−17）、
1.20（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−14、2.20（3H、
ｓ、CH3−15）、5.90（1H、ｓ、CH−２）、8.10
（4H、ABq、C6H4）． ４−ニトロフエニルアミドＯ−モノイルオキシ
ムＡ（255mg、0.5ｍモル）を150℃でジグリム
（2.5ml）中で１時間加熱した。冷した溶液を酢酸
エチルに移し水洗し乾燥（MgSO4）した。減圧
下溶媒を除去する粗生成物（236mg）を得、それ
をカラムクロマトグラフイ（４ｇシリカ上の０→
５％MeOH／CH2Cl2）により精製して表題化合
物（45mg、0.09ｍモル、18.5％）を得た。 νmax（フイルム）3600−3200、2970、2930、
1650、1560、1530、1415、1350、1105、1050、
730cm-1；λmax（EtOH）265nｍ（εm26500）；
δH（CD3OD）0.93（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−
17）、1.20（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−14）、1.40
（1H、ｍ、CH−12）、1.71（2H、ｍ、CH2−９）、
1.98（1H、ｍ、CH−８）、2.43（4H、ｓ＋ｍ、
CH3−15＋CH−４）、2.65−2.90（3H、ｍ、CH−
10、11、CH′−４）、3.4−4.0（6H、ｍ）、6.4，
（1H、ｓ、CH−２）、8.34（4H、ｑ、C6H4）；δC
（CD3OD）12.3（C17）、20.4、20.5（C14、15）、
33.1（C9）、41.7（C8）、43.7、44.2（C4、12）、56.9
（C10）、61.4（C11）、66.5（C16）、70.1（C6）、70.
8
（C7）、71.7（C13）、76.4（C5）、110.5（C2）、124.
5
（C1″）、125.1（C2″、6″）、129.5（C3″、5″）、
134.4
（C65）、158.5（C3）、168.0（C1）、177.3（C4′）． 実施例 17 ３−（１−ノルモン−２−イル）−５−フエニル
−１，２，４−オキサジアゾール 乾燥THF（20ml）中の3R，4R−ジヒドロキ
シ−5S−（2S，3S−エポキシ−5S−ヒドロキシ
−4S−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン
−2S−イルアセトン（302mg、1.00ｍモル）の
溶液にトリエチルアミン（1.20ml、3.90ｍモ
ル）、塩化トリメチルシリル（1.00ml、3.90ｍ
モル）及び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−ピリジンを加えた。２時間室温で撹拌
後トリエチルアミン塩酸塩を去し溶液を減圧
下濃縮した。得られた油を無水のエーテルに移
し過し溶媒を減圧下除去し次に油（保護され
たケトン）を乾燥THFに移し反応の次の段階
に用いた。 ０℃の乾燥THF（10ml）中の水素化ナトリウ
ム（48mg、油中50％、洗滌、1.00ｍモル）の懸
濁液にTHF（５ml）中の３−ジエチルホスホノ
メチル−５−フエニル−１，２，４−オキサジ
アゾール（296mg、1.00ｍモル）を加えた。冷
却浴を除去し混合物を水素の発生が終るまで室
温で撹拌し溶液をホモゲナイズした（約１時
間）。溶液を冷却し（０℃）し、保護されたケ
トンを加え、０℃で30分間撹拌し次に１時間常
温で撹拌した。反応を水性塩化アンモニウムに
より止め次に酢酸エチルにより抽出し乾燥
（MgSO4）した。減圧下溶媒を除去すると油を
得、それをTHF／水（100ml、４：１）に移し
５分間酸（10滴、濃塩酸）により処理した。次
に反応を水性炭酸ナトリウムにより止め酢酸エ
チルにより抽出した。乾燥（MgSO4）及び減
圧下の溶媒除去により粗生成物を得、それをク
ロマトグラフイ（０→５％MeOH／CH2Cl2、
５ｇシリカ）にかけて表題加合物（98mg、0.22
ｍモル、22％）を得た。 νmax（フイルム）3600−3200、2970、2920、
1660、1610、1550、1500、1450、1110、1050、
910、730、690cm-1；λmax（EtOH）244nｍ
（εm27270）；δH（CDCl3）0.95（3Hd、Ｊ＝７
Hz、CH3−14）、2.30（3H、ｓ、CH3−15）6.30
（1H、ｓ、Ｃ−２）、7.50（3H、ｍ、C6H5）、
8.10（2H、ｍ、C6H5）及び３−（１−ノルイソ
モン−２−イル）−５−フエニル−１，２，４
−オキサジアゾール（31mg、0.07ｍモル、７
％）；νmax（フイルム）3600−3200、2980、
1660、1610、1560、1450、1380、1240、1030、
960、730、695cm-1；λmax（EtOH）243nｍ
（εm16120）；δH（CDCl3）0.95（3H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、CH3−17）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH3−14）、2.10（3H、ｓ、CH3−15）、6.35
（1Hs、CH−２）、7.50（3H、ｍ、C6H5）、8.10
（2H、ｍ、C6H5）． 生物学的データ (a) マイコプラズマ 種々のマイコプラズマ菌に対する実施例のノ
ルモニル誘導体の活性を0.9％アガロースによ
り固化されそして103〜105C.F.V.を接種された
フリース（Friis）培地で生体外で定量された。
最小抑制濃度（MIC′s）は37℃で６日間培養さ
れた後に求められ第１表に示される。 (b) 家畜病菌 種々の家畜病として重大な菌に対する実施例
のノルモニル誘導体の活性は104菌を接種され
た診断用感受性テスト寒天（Diagnostic
Sensitivity Test Agar）における２倍連続希
釈を用いて生体外で定量されよ。MIC′sは37℃
で18時間培養後求められ第２表に示される。 (c) 人間の菌 人間の疾患に重大である種々の菌に対する実
施例のノルモニウム誘導体の活性は５％のチヨ
コレート化馬の血液を有する栄養寒天における
連続希釈を用いて生体外で定量された。MIC′s
は37℃で18時間培養された後に求められ第３表
に示される。 次の表において下記の略号が用いられる。 NT−テストされていない。 NG−成長なし。 Ｃ−汚染された。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
性を有する化合物、その製法及び人間及び家畜用
の医薬としての使用に関する。 従つて本発明は式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】又は 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されてもよいフエニルまた
はベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；また
は低級アルコキシカルボニルまたはその塩により
置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基である）
を有する化合物を提供する。 式（）の化合物は三置換二重結合を有しそし
てこの化合物は２種の幾何学的異性体の形を生ず
るＥ又はＺ立体配置の何れかである。本発明は
個々にそして任意の割合で混合されたそれらの異
性体の両者を包含する。一般により大きい生物学
的活性はＥ異性体と結びついておりそしてこの理
由によりＥ異性体が好ましい。 Ｅ立体配置を有する式（）の化合物は「１−
ノルモン−２−イル−複素環」と命名されてい
る。１−ノルモン−２−イル基の絶対立体化学は
式（）で示される通りである。 好ましくは【式】は置換されたオキサ ジアゾリル部分特に置換された１，３，４−オキ
サジアゾリル部分である。 好ましくはR1は１−ノルモン−２−イル部分
が結合している【式】の炭素原子に関し てβ−位に在る原子に結合している。 式（）内の化合物の好ましい下位群は式（
Ａ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） である。 式（）内の化合物の第二の好ましい下位群は
化合物（Ｂ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物である。 式（）内の化合物の第三の好ましい下位群は
式（Ｃ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物である。 式（）内の化合物の第四の好ましい下位群は
式（Ｄ） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物である。 式（） （式中、Z1、Z2及びZ3は同一であるか又は異なり
それぞれ水素又はヒドロキシル保護基である） の化合物と式（） 〔式中【式】は式（）の化合物に関し て規定した通りであり、M+は金属陽イオン好ま
しくはアルカリ金属陽イオン、最も好ましくはリ
チウム又はナトリウム陽イオンであり、そして
R3はアニオン安定化基であつてこれはβ−ヒド
ロキシル基によつて自然に脱離してオレフインを
生成し、好ましくはトリアルキルシリル又はジア
ルキルホスホナート基、最も好ましくはトリメチ
ルシリル又はジエチルホスホナートである） の化合物とを反応させ、そして何れのヒドロキシ
ル保護基も除去し、所望するならば式（）の一
つの化合物を式（）の他の化合物に転換するこ
とよりなる式（）の化合物を製造する方法を提
供する。 本発明は又式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りでありそしてZ1、Z2及びZ3は同一又は異りそ
してそれぞれが水素又はヒドロキシル保護基であ
る）の化合物を環化して式（Ａ）の化合物を形
成させ そして必要ならば任意のヒドロキシル保護基を
除去しそしてもし望むならば式（Ａ）の一つの
化合物を式（Ａ）の他の化合物に転換すること
によりなる式（Ａ）の化合物を製造する方法を
提供する。 本発明は又式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りでありそしてZ1、Z2及びZ3は同一又は異りそ
してそれぞれは水素又はヒドロキシル保護基であ
る）の化合物とホスゲン及び三級アミンとを反応
させ次にテトラメチルグアニジウムアジドとを反
応させ そして必要ならば任意のヒドロキシル保護基を
除去しそしてもし望むならば式（Ｂ）の一つの
化合物を式（Ｂ）の他の化合物に転換すること
よりなる式（Ｂ）の化合物を製造する方法を提
供する。 本発明は又式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りでありそしてZ1、Z2及びZ3は同一又は異りそ
してそれぞれは水素又はヒドロキシル保護基であ
る）の化合物を環化し そして必要ならば任意のヒドロキシ保護基を除
去しそしてもし望むならば式（Ｂ）の一つの化
合物を式（Ｂ）の他の化合物に転換することに
よりなる式（Ｄ）の化合物を製造する方法を提
供する。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は都合よくは低温又は高温例えば−80°〜100℃で
有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル又はジメチルスルホキシド中で行われる。 式（）の化合物の環化は適当には三級アミン
例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で
塩素化例えばオキシ塩化燐、ホスゲン、塩化チオ
ニル又は五塩化燐を用いて行われる。この反応は
都合良くは数時間から二、三日で常温又は低温例
えば−80°〜100℃で有機溶媒例えばジクロロメタ
ン又はテトラヒドロフラン中で行われる。好まし
くはホスゲン又はオキシ塩化燐が０〜20℃で用い
られる。 一方環化は不活性溶媒例えばアセトニトリル又
はアセトニトリル−ピリジン中で三級アミン例え
ばトリエチルアミンの存在下塩素化剤としてトリ
フエニルホスフイン及び四塩化炭素を用いて行わ
れる。この型の方法はH.Vorbruggen及びK.
KrolikiewuczによりTel.Letts.1981、4471に記載
され、それは式（）の化合物の製造及び式（
Ａ）の化合物へのこれらの環化はその場で行われ
るのが特に有利である。 式（）の化合物はカルボン酸無水物又は混合
無水物又は酸塩化物例えば三弗化酢酸無水物又は
三塩化酢酸無水物又はトリクロロアセチル塩化物
（その後者はピリジンの存在下で用いられる）を
用いて環化される。この反応において１−ノルモ
ン−２−イル部分のヒドロキシ基はアシル化され
そして次に脱保護されるべきである。三弗化酢酸
無水物が環化を行うために用いられるときトリフ
ルオロアセチル基は水性塩基例えば炭酸カリウム
を用いて除去される。他のアシル残基を除去する
のに適切な脱保護基の条件は当業者のとり容易に
明らかであろう。一方１−ノルモン−２−イル部
分のヒドロキシ基はカルボン酸無水物による環化
前に保護されそして通常のやり方例えば下記のや
り方により脱保護基される。 式（）の化合物とホスゲン及び三級アミンと
の反応は適当な溶媒例えばトルエンの存在下常温
又は低温例えば−20℃〜20℃で適当に行われる。
好ましくは三級アミンはトリエチルアミンであ
る。テトラメチルグアニジニウムアジドとの次の
反応は適当には常温で行われそして都合良くはホ
スゲン及び三級アミンとの反応後分離又は精製す
ることなく行われる。 式（）の化合物の環化は適当には脱水条件下
で適当な溶媒中で化合物を加熱することにより行
われる。都合良くは式（）の化合物はジグリム
中で100℃以上例えば約150℃に加熱される。式
（）一つの化合物の式（）の他の化合物への
転換は通常のやり方により行われる。従つて例え
ば基R1又はR2上の置換基は変化され又は追加の
置換基が導入される。基R1又はR2の変化の中に
はカルボキシ置換基の塩化及びエステル化、エス
テル含有置換基のトランス−及び脱−エステル化
及びカルボキシレート塩からの遊離のカルボキシ
基の形成が含まれる。この転換の他の例は対応す
る式（）のアルキルチオ化合物からのアルカン
スルフイニル及びアルカンスルホニル化合物の形
成である。この後者の転換は適当な溶媒中で通常
の酸化剤例えば過カルボン酸例えばｍ−クロロ過
安息香酸を用いて達成される。 Z1、Z2及びZ3が水素である式（）の化合物及
びその製法は英国特許第1587060号に記載されて
いる。Z1、Z2及びZ3がヒドロキシル保護基である
その誘導体は通常のやり方例えば下記のやり方に
より生成される。この化合物が既に存在するヒド
ロキシル保護基を有して生成されるときそれは上
述の反応において直接又はその場で用いられるか
又はそれは脱保護基されるか及び／又は単離され
てもよい。 式（）の化合物は通常の方法例え
ば表に示された方法により生成される。 式（）の原料は公知及び容易に入手しうるか
又は通常の方法により生成される。 【式】が置換された１，３，４−オ キサジアゾリル部分のとき式（）の化合物は通
常のやり方により式（） の化合物から製造される。式（）の化合物を製
造する適当な方法は Elderfield、Heteroclic Compounds、５巻５
章及び７巻６章及びC.Ainsworth、J.Amer.
Chem.Soc.、により記載され R3が【式】である式（）の化合物を 生成しそれはW.S.Wadsworth Jr.、Organic
Reactions（1977）、25、73により記載されてい
る。式（ｂ）の化合物への式（）の化合物か
らの反応の順序の方法に類似の方法は E.J.Corey及びD.L.Boger Tet、Letters、
（1978）、５；T.H.Chan Acc.Chem.Res.、（1977）
10，442及びB.H.Lipshutz及びR.W.Hungate Ｊ
Org.Chem.、（1981）、46、1410.により記載さ
れている。 式（）の化合物は図に示されたやり方によ
り生成される。 式（）の化合物は一般的にヨーロツパ特許出
願第01914号に記載されている。都合良くはそれ
らは式（） （式中Z1、Z2及びZ3は同一又は異りそしてそれぞ
れは水素又はヒドロキシル保護基である） の化合物又はその反応性誘導体と式（XI） R1NH2 （XI） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物とを反応させることにより生成される。 式（）の化合物と式（XI）の化合物との反応
は適当には触媒量のジメチルアミノピリジンとと
もに式（）の化合物とイソブチルクロロホルマ
ート及び三級アミン例えばトリエチルアミンと次
に式（XI）の化合物とを処理することにより行わ
れる。 Z1、Z2及びZ3が水素である式（）の化合物は
モン酸でありその製法は英国特許第1587058号に
記載されている。Z1、Z2及びZ3がヒドロキシル保
護基であるその誘導体は通常のやり方例えば下記
のやり方により生成される。この化合物が既に存
在しているヒドロキシル保護基とともに生成され
るときそれは上述の反応において直接又はその場
で用いられるか又はそれは脱保護基及び／又は単
離されてもよい。 式（XI）の化合物は公知でありそして市販され
ているか又は公知の方法により製造される。式
（）の化合物は式（）の化合物又はその反応
性誘導体と式（） （式中R1は式（）の化合物に関して規定した
通りである） の化合物のを反応により生成される。 式（）の化合物の適当な反応性誘導体は混合
無水物を含み、好ましくはモン酸の無水物及びイ
ソ−ブチルクロロホルマートが用いられる。都合
良くは反応は三級アミン例えばトリエチルアミン
の存在下溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行わ
れる。 式（）及び（）の化合物は新規でありそし
て式（Ａ）の化合物の合成の中間体として有用
である。 従つて本発明は他の面では式（） 〔式中Ｙは水素又は基 【式】（R1は式（）の化合物に関して規定 した通りである）でありZ1、Z2及びZ3は同一又は
異りそしてそれぞれは水素又はヒドロキシル保護
基である〕 の化合物を提供する。 式（）の或る化合物はヨーロツパ特許出願第
01914号には特に示されていないが式（）の好
ましい化合物の中間体として特に重要である。 従つて本発明は式（Ａ） （式中R1はｐ−ニトロフエニル、ｍ−シアノフ
エニル又はｐ−メチルスルホニルフエニルであ
る） の化合物を提供する。 式（）の化合物は新規でありそして式（）
の化合物の製造の中間体として有用である。 従つて本発明は前述の式（）の化合物を提供
する。 モン酸のヒドロキシル基及び式（）及び
（）の化合物は通常のやり方を用いて上述の方
法の任意の段階で保護される。 特に適当な保護基はそれらが温和な条件下で容
易に除去されるのでシリル基である。これらの基
は下記の式のハロシラン及びシラザンを含む通常
のシリル化剤を用いて導入される。 L3SiX 【式】 L2SiX2 L3SiNL2 L3SiNHSiL3 【式】 L3SiNHCOL L3SiNHCONHSiL3 【式】 LNHCONHSiL3 tBuMe2Si−Ｏ−SO2−CF3 式中Ｘはハロゲンでありそして各基Ｌは個々に
水素、アルキル、アルコキシ、アリール又はアル
アルキルから選ばれる。好ましいシリル化剤は塩
化トリメチルシリルである。特に適当な保護基は
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及
びｔ−ブチルジフエニルシリル基である。好まし
い保護基は除去の容易さのためにトリメチルシリ
ル基である。 モン酸及び式（）及び（）の化合物のグリ
コール基は式（） （式中R4は水素元はC1〜6アルキルでありそして
R5、R6及びR7のそれぞれはC1〜6アルキルである）
の化合物を用いて環状誘導体においてZ1及びZ2は
一諸になつて部分 （式中R8はC1〜6アルキルである） である。 適当にはR4は水素、メチル、エチル、ｎ−又
はイソ−プロピルであり最も適当にはそれは水素
である。基R5、R6及びR7は適当にはメチル、エ
チル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、
二級−又はｔ−ブチルであり最も適当にはメチル
である。 同様に式（）の化合物のヒドロキシル基は前
述の如く式（）の化合物への転換前に保護され
る。 それぞれの場合において上述の保護基は J.P.Clayton、K.Luk及びN.H.Rogers、（′
Chemity of Pseudomnic Acid、Part ′、J.
C.S.Perkin Trans.I.1979、308.）により述べられ
ているようなアルカリ性加水分解をともなう温和
な酸加水分解により除去される。 本発明の化合物が特に有用な感染は性病の疾患
を含む。それらは又呼吸器の感染例えば細菌性気
管支炎及び細菌性髄膜炎、非特異性尿道炎及び肺
炎の治療に有効である。動物においてそれらは牛
の乳腺炎の治療、豚の赤痢の治療、及び動物例え
ば七面鳥、にわとり、豚及び牛のマイコプラズマ
感染及び眼の感染の治療に用いられる。 マイコプラズマ菌により生ずるか又はそれらが
主な役割を演じてそして本発明の化合物が有効な
人間及び動物の疾患のあるものは次の通りであ
る。 鳥 類 M.gallseptcum−にニワトリ及び七面鳥の慢性呼
吸器疾患（気のう炎） 牛 類 M.bovis−牛の乳腺炎、呼吸器疾患及び関節炎 M.dispar−子牛の肺炎 豚 類 M.hyopneumoniae−豚の風土性肺炎 M.hyorhinis−豚の関節炎 M.hyosynoviae 人 間 M.pneumoniae−一次性の異型肺炎 本発明の化合物は動物例えば豚、牛及び羊のマイ
コプラズマ性及び／又は細菌性の肺炎の治療に特
に有用であり、それらは又細菌 Bordetella bronchiseptica，Pasteurella
multocida及びHaemophilus spp.（それらはしば
しば疾患に関係がある）に対して活性を有するか
らである。 本発明は又製薬上又は家畜薬上許容しうる担体
又は賦形剤とともに式（）の化合物（以下「医
薬」とする）よりなる製薬又は家畜薬組成物を提
供する。 組成物は任意の経路による投与用に処方されそ
して治療される疾患に依存する。組成物は錠剤、
カプセル、粉末、顆粒、トローチ、液状又はゲル
状製品例えば経口、局部又は滅菌した非経口用の
溶液又は懸濁液の形にしうる。 経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与量の
形でありうるし、そして通常の賦形剤例えば結合
剤例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガント又はポリビニルピロリド
ン；充填剤例えば乳糖、砂糖、とうもろこしでん
粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムタル
タ、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤
例えば馬鈴薯でん粉又は許容しうる湿潤剤例えば
ナトリウムラウリルサルフエートを含む。錠剤は
普通の製薬のやり方に公知の方法に従つて被覆さ
れる。経口用の液状の製品は例えば水性又は油性
の懸濁液、溶液、乳濁液、シロツプ又はエリキシ
ルの形であるか又は使用前に水又は地の適当な媒
体により再生される乾燥した生成物として提供さ
れる。この液状の製品は通常の添加物例えば懸濁
剤例えばソルビトール、シロツプ、メチルセルロ
ーズ、グルコースシロツプ、ゼラチン、水素化食
用脂肪乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオ
レエート又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油
を含む）例えばアーモンド油、分別されたココナ
ツツ油、油状エステル例えばグリセリン、プロピ
レングリコール又はエチルアルコール；保存剤例
えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸
エステル又はソルビン酸そしてもし望むならば通
常の香料又は着色剤を含む。 皮膚への局所の適用のためには医薬はクリーム
ローシヨン又は軟こうに作られる。医薬について
用いられるクリーム又は軟こう処方は当業者に公
知の通常の処方例えば製薬学及び化粧品学の標準
の教科書例えばLeonard Hill Book刊行の
Harrys Cosmeticology及びBritish
Pharmacopoeiaに記載されている処方である。 座剤は通常の座剤基剤例えばココアバター又は
他のグリセリドを含む。 非経口用の投与では液状の単位投与の形が医薬
及び滅菌した媒体を用いて作られる。用いられる
媒体及び濃度に応じて医薬は媒体中に懸濁される
か又は溶解される。溶液の製造において医薬は注
射用の水に溶解し適当なバイアル又はアンプルに
充填する前に滅菌過されてそしてシールされ
る。有利には助剤例えば局所の麻酔剤、保存剤及
び緩衝剤は媒体中に溶解される。安定性を増大す
るため組成物はバイアルに充填した後に凍結しそ
して真空下に水を除去する。乾燥した凍結乾燥し
た粉末を次にバイアルに密封する。非経口用の懸
濁液は実質的に同じやり方で作られるがただし医
薬は溶解される代りに媒体中に懸濁され滅菌は
過により達成されない。医薬は滅菌媒体に懸濁す
る前に酸化エチレンに曝す前に滅菌される。有利
には表面活性剤又は湿潤剤は組成物に含まれて医
薬の均一な分散を助ける。 耳への局所的な適用について医薬は適当な液状
担体例えば水、グリセロール、希釈エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
又は脂肪油中の溶液又は懸濁液に作られる。 眼への局所的な適用について医薬は適当な滅菌
した水性又は非水性の媒体中の溶液又は懸濁液と
して処方される。添加物例えば緩衝剤例えばメタ
重亜硫酸ナトリウム又はジナトリウムエデテー
ト；殺菌剤及び殺かび剤を含む保存剤例えば酢酸
フエニル第一水銀又は硝酸フエニル第一水銀、塩
化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジン及び濃
厚剤例えばヒプロメロースも又含まれる。 局所的に投与される組成物に用いられる投与物
は勿論治療される領域の大きさによる。耳及び眼
については各投与物は代表的には医薬の10〜100
mgの範囲にある。 動物における乳房の疾患特に牛の乳腺炎の乳房
内の治療用の家畜薬組成物は一般に油状媒体中の
医薬の懸濁液を含む。 組成物は投与方法により医薬の0.1〜99重量％
好ましくは10〜60重量％を含む。組成物が単位投
与物の形のとき各投与物の単位は好ましくは医薬
の50〜500mgを含む。成人の治療に用いられる投
与量は好ましくは投与経路及び頻度に応じて１日
100mg〜３ｇ例えば250mg〜２ｇの範囲である。 一方医薬は全食事の一部として投与される。こ
の場合用いられる医薬の量は食事の１重量％以下
そして好ましくは0.5重量％以下である。動物用
の餌は医薬が添加される普通の餌よりなるか又は
医薬が餌と混合されるためのプレミツクス中に含
まれる。 動物への医薬の投与の適当な方法はそれを動物
の飲み水に加えることにある。この場合飲み水中
の医薬の濃度が約５〜500μｇ／ml例えば５〜
200μｇ／mlであるのが適当である。 本発明はさらに前述の式（）の化合物をこの
治療法の必要な人間又は非人間に投与することに
よりなる人間又は非人間の動物を治療する方法を
提供する。 一方前述の如き製薬組成物が治療に用いられ
る。 治療の特別な面において人間又は非人間の動物
の細菌性及び／又はマイコプラズマ感染時特に人
間の性病、呼吸器の感染剤例えば細菌性気管支
炎、細菌性髄膜炎、非特異性尿道炎、動物におけ
る呼吸器の感染、乳腺炎、豚の下痢及び肺炎を治
療する方法を提供する。 下記の実施例は本発明を説明するがその範囲を
制限することを目的としていない。 次の略号が実施例において用いられる。 DMF Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド THF テトラヒドロフラン MgSO4 無水の硫酸マグネシウム セライト（商標）はけいそう土の一つ 実施例 １ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−フエニ
ル−１，３，４−オキサジアゾールＡ ベンゾヒドラジド（２ｇ、15ｍモル）及びトリ
エチルトオルアセテート（15ml、過剰）の混合物
を６時間150℃で加熱し次に減圧下で蒸発させた。
残渣をヘキサンで再結晶して光沢のある白色の板
状物、融点62〜63℃（1.4ｇ、58％）として２−
メチル−５−フエニル−１，３，４オキサジアゾ
ールを得た。 δH（CDCl3）7.5及び8.0（5H、２ｍ、アリー
ル）、2.6（3H、s.Me） 乾燥THF（20ml）中の3R、4R−ジヒドロキシ
−5s−（2S、3S−エポキシ−5S−ヒドロキシ−4S
−メチル−ヘキシル）テトラヒドロピラン−2S
−イルアセトン（600mg、2.0ｍモル）の溶液にト
リエチルアミン（0.97ml、7.0ｍモル）、塩化トリ
メチルシリル（0.89ml、7.0ｍモル）及び触媒量
の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加
えた。２時間室温で撹拌した後トリエチルアミン
塩酸塩を去し溶液を真空下濃縮した。得られた
油を無水のエーテルにとり、過し、溶媒を真空
下除去した次に油を乾燥THFにとり反応の次の
段階に直ちに用いた。 乾燥THF（５ml）中の２−メチル−５−フエニ
ル−１，３，４−オキサジアゾール（0.35ｇ、
2.2ｍモル）及びｎ−ブチルリウム（2.2ｍモル）
の溶液を10分間−78℃６で撹拌した。生成した金
属化物に塩化トリメチルシリル（0.28ml、2.2ｍ
モル）を加えそしてこの混合物を30分間−78℃で
撹拌し次にさらに−78℃〜０℃に30分間撹拌し
た。得られた溶液を−78℃に冷却しブチルリウム
（2.1ｍモル）の当量をさらに加えた。上述の保護
されたケトンを加え室温に温める前に撹拌を45分
間続けた。混合物により塩化アンモニウムを加え
次に酢酸エチルにより抽出し乾燥（MgSO4）し
た。真空下溶媒を除去すると油を得それを
THF／水（100ml、４：１）にとり酸（10滴、濃
塩酸）により５分間処理した。次に混合物に重炭
酸ナトリウムを加え酢酸エチルにより抽出した。
乾燥（MgSO4）し真空下溶媒を除去して粗生成
物を得、それをクロマトグラフイ（20ｇシリカゲ
ル、ジクロロメタン中０〜10％メタノール）にか
けて無色の油として表題化合物（0.05ｇ、６％）
を得た。 νmax3400、1655、1450cm1；λmax（EtOH）
282nｍ（εｍ14.300）；δH（CDCl3）8.0−8.1（2H、
ｍ、ｏ−アリール）、7.45−7.6（3H、ｍ、ｍ−及
びｐ−アリール）、6.34（1H、ｓ、H2）、2.33
（3H、ｓ、CH3−15）、1.23（3H、ｄ、CH3−14）
0.94（3H、ｄ、CH3−17）；δC（CDCl3）164.0
（Cl）、163.3（C5′）、151.4（C3）、131.5（C″）、
129.0
（C4″）、126.8（C2″、C6″）、124.0（C3″、C5″）
、
109.3（C2）、75.2（C5）、71.2（C13）、70.5（C7）、
68.9（C6）、65.6（C16）、61.2（C11）、55.6（C10）
、
43.0（C12）、42.8（C4）、39.8（C8）、31.8（C9）、
20.8（C14）、20.2（C15）、12.6（C17）；ｍ／ｅ（相
対
的密度）444（M+、１％）200（100）（実測値：
M+、444.2246、C24H32N2O6として444.2260）． 実施例 ２ ２−ｍ−ニトロフエニル−５−（１−ノルモン
−２−イル）−１，３，４−オキサズアゾール
Ａ THF（20ml）中のモン酸Ａ（1.72ｇ、５ｍモル）
にトリエチルアミン（0.70ml、５ｍモル）及びイ
ソブチルクロロホルマート（0.66ml、５ｍモル）
を加え20分後メタノール（100ml）中のｍ−ニト
ロベンゾヒドラジド（0.91ｇ、５ｍモル）の溶液
を加えそして20℃で３時間後得られた溶液を真空
下蒸発させてクロマトグラフイー（20ｇシリカゲ
ル、ジクロロメタン中０→20％メタノール）にか
けジクロロメタン又はエーテルの何れかから白色
の菱面体としてN′−ｍ−ニトロベンゾイルモノ
ヒドラジドＡ（1.5ｇ、59％）を得た。融点138℃
−140℃（分解）； νmax（KBr）3450、3250、2900−3000 1655、
1610cm-1；λmax224nｍ（εm37、700）δH（dmso
−d6）10.7、9.9（2H、2bs、NH）、8.7（1H、ｍ、
H2′）、8.4（1H、ｄ、H4′）、8.3（1H、ｄ、H6′）、
7.8（1H、ｔ、H5′）、5.8（1H、ｓ、H2）、4.5、
4.6、4.8（3H、3d、OH）、2.1（3H、ｓ、CH3−
15）、1.11（3H、ｄ、CH3−14）、0.8.6（3H、ｄ、
CH3−17）． THF／アセトニトリル（１：１、50ml）中の
N′−ｍ−ニトロベンゾイルモノヒドラジドＡ
（0.50ｇ、１ｍモル）を20℃で２時間クロロトリ
メチルシラン（0.42ml、3.3ｍモル）、トリエチル
アミン（0.46ml、3.3ｍモル）及び４−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン（５mg）により処理し
た。混合物を次に過し真空下蒸発させそして得
られた残渣をエーテルにより抽出した。合せたエ
ーテル抽出物を過しそして真空下に蒸発させそ
して得られた残渣をアセトニトリル（５ml）、ピ
リジン（５ml）、トリエチルアミン（0.28ml、２
ｍモル）及びテトラクロロメタン（0.4ml、４ｍ
モル）の混合物に溶解した。トリフエニルホスフ
イン（0.52ｇ、２ｍモル）を次に加えそして混合
物を３時間20℃で放置した。 反応混合物を水性重炭酸ナトリウムに注ぎそし
て酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物を塩
水により洗い乾燥（MgSO4）し真空下に蒸発さ
せて油を得それをTHF（40ml）及び水（10ml）に
溶解した。濃塩酸水溶液（12滴）を加え12分後溶
液を水性重炭酸ナトリウムにより中和し酢酸エチ
ルにより抽出した。抽出物を塩水により洗い乾燥
（MgSO4）し真空下蒸発させて褐色のゲルを得、
それをジクロロメタン中の４→10％メタノールの
勾配により溶離するシリカゲル（20ｇ）のクロマ
トグラフイにより精製してエーテルの結晶化後ク
リーム色の菱面体としてオキサジアゾール（0.19
ｇ、39％）を得た。融点94℃〜97℃）； νmax（フイルム）3400、1655、1530、1350cm
１；λmax（EtOH）271nｍ（εm25200）δH
（CDCl3）8.86（1H、ｍ、H2″）、8.39（2H、ｍ、
H4″、6″）、7.81（1H、ｔ、H5″）、6.36（1H、ｓ、
H2）、2.36（3H、ｓ、CH3−15）、1.22（3H、ｄ、
CH3−14）、0.93（3H、ｄ、CH3−17）、δ（Ｃ
（CDCl3−CD3OD−（CD3）2CO）164.9、161.5（Cl、
C5′）、153.4（C2）、148.9（C3″）、132.4（C6″）
、
130.7（C5″）、126.0（C4″）121.7（C2″）、125.8
（C1″）、108.8（C2）、75.1（C5）、70.6、70.4（C7
、
C13）、68.7（C6）65.7（C16）、61.0（C11）、55.7
（C10）、43.2（C12）、42.6（C4）、40.0（C8）、31.9
（C9）、20.4（C14）、20.3（C15）、12.3（C17）ｍ／
ｅ
（相対的密度）489（M+、３％）、344（９）、245
（100） （実測値：M+、489.2131.C24H31N3O8として
489.2110. 実施例 ３ ２−ｐ−メチルチオフエニル−５−（１−ノル
モン−２−イル）−１，３，４−オキジアゾー
ルＡ THF（20ml）中のｐ−メチルチオ安息香酸
（1.68ｇ、10ｍモル）にトリエチルアミン（1.39
ml、10ｍモル）及びイソブチルクロロホルムマー
ト（1.31ml、10ｍモル）を加えた。20℃で20分後
エーテル（20ml）を加え混合物を過してヒドラ
ジン水和物（0.49ml、10ｍモル）を液に加え
た。20℃で１時間後溶液を真空下蒸発させそして
残渣を水により再結晶して短い無色の針状体とし
てｐ−メチルチオベンゾヒドラジド（0.45ｇ、25
％）を得た。融点140〜142℃ δH（dmso−d6）9.6（1H、bs、NH）、7.2、7.7
（4H、ABq、アリール）、3.8（2H、bs、NH2）、
2.5（3H、s.sMe）． THF（15ml）中のモン酸Ａ
（0.69ｇ、２ｍモル）にトリエチルアミン（0.28
ml、２ｍモル）及びイソブチルクロロホルマート
（0.26ml２ｍモル）を加えた。20分後メタノール
（15ml）中のｐ−メチルチオベンゾヒドラジド
（0.36ｇ、２ｍモル）の溶液を加えた。20℃で２
時間後溶液を酢酸エチルと水の間に分配した。有
機層を乾燥（MgSO4）し真空下蒸発させそして
残渣をクロマトグラフイ（20ｇシリカ、ジクロロ
メタン中の０→20％メタノール）により精製して
白色の泡としてN′−ｐ−メチルチオベンゾイル
モノヒドラジドＡ（0.72ｇ、71％）を得た。 νmax（フイルム）3400、3260、1645、1600cm
１；δH（CD3OD）7.8、7.2（4H、ABq、アリー
ル）、5.9（1H、ｓ、H2）、2.5（3H、ｓ、sMe）2.2
（3H、ｓ、CH3−15）、1.2−（3H、ｄ、CH3−14）
0.9（3H、ｄ、CH3−17）． THF（20ml）中の
N′−ｐ−メチルベンゾイルモノヒドラジドＡ
（0.05ｇ、１ｍモル）を20℃で２時間クロロトリ
メチルシラン（0.51ml、４ｍモル）、トリエチル
アミン（0.56ml、４ｍモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（５mg）により処理した。
混合物を次に過し真空下に蒸発させそして得ら
れた残渣をエーテルにより抽出した。合せたエー
テル抽出物を過し真空下蒸発させそして得られ
た残渣をアセトニトリル（３ml）、ピリジン（３
ml）、トリエチルアミン（0.28ml、２ｍモル）及
びテトラクロロメタ（0.39ml、４ｍモル）の混合
物中に溶解した。トリフエニルホスフイン（0.52
ｇ、２ｍモル）を次に加えそして混合物を２時間
20℃で放置した。 反応混合物を水性重炭酸ナトリウムを注ぎそし
て酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物を塩
水により洗い乾燥（MgSO4）しそして真空下に
蒸発させて油を得、それをTHF（20ml）及び水
（５ml）に溶解した。濃塩酸水溶液（６滴）を加
えそして12分後溶液を水性重炭酸ナトリウムによ
り中和してそして酢酸エチルにより抽出した。抽
出物を塩水により洗い乾燥（MgSO4）しそして
真空下蒸発させて褐色の油を得、それをジクロロ
メタン中４→10％メタノールの勾配により溶離す
るシリカゲル（10ｇ）のクロマトグラフイーによ
り精製して無色の油としてオキサジアゾール
（0.34ｇ、69％）を得た。 νmax（フイルム）3400、1655、1605、1485cm1、
λmax（EtOH）226nｍ（εｍ11900）260nｍ（ε
ｍ8100）、315nｍ（εm＝28100）δH（CDCl3）7.94
（2H、ｄ、H2″）、7.31（2H、ｄ、H3″）、6.33
（1H、ｓ、H2）、2.54（3H、ｓ、SMe）、2.32
（3H、ｓ、CH3−15）、1.21（3H、ｄ、CH3−14）、
0.94（3H、ｄ、CH3−17）． 実施例 ４ ２−ｐ−メチルスルホニルフエニル−５−
（１−ノルモン−２−イル）−１，３，４−オキ
サジアゾールＡ ５−ｐ−メチルチオフエニル−２−（１−ノル
モン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾー
ルＡ（0.15ｇ、0.3ｍモル）、ｍ−クロロ過安息香
酸（0.12ｇ×85％、0.6ｍモル）、重炭酸ナトリウ
ム（0.10ｇ、1.2ｍモル）及びジクロロメタン
（10ml）の混合物を６時間20℃で撹拌した。直接
クロマトグラフイ（10ｇシリカ、ジクロロメン中
０→20％メタノール）により白色の泡（30mg、19
％）としてスルホンを得た。 νmax（フイルム）3400、1645、1150cm-1；
λmax（EtOH）274nｍ（εm12000）、δH（CDCl3）
8.1、8.3（4H、ABq、アリール）、6.41（1H、ｓ、
H2）、3.19（3H、ｓ、SO2Me）、2.37（3H、ｓ、
CH3−15）、1.22（3H、ｄ、CH3−14）0.97（3H、
ｄ、CH3−17）． 実施例 ５ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（３−
ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ THF（20ml）中のモン酸Ａ（1.72ｇ、５ｍモル）
にトリエチルアミン（0.71ml、５ｍモル）及びイ
ソブチルクロロホルマート（0.66ｇ、５ｍモル）
を加えた。20分後メタノール（20ml）中のニコチ
ノヒドラジド（10.69ｇ、５ｍモル）の溶液を加
えそして20℃で２時間後溶液を真空下蒸発させ
た。塩水、水性重炭酸ナトリウム及びクロロホル
ムを残渣に加えた。クロロホルム層を捨てそして
水性層を酢酸エチルにより抽出した。乾燥
（MgSO4）しそして抽出物を真空下蒸発させて白
色の泡（0.45ｇ、19％）としてN′−３−ニコチノ
イルモノヒドラジドＡを得た。 δH（CD3OD）9.0、8.7、7.5（4H、4m、ピリジ
ル）、5.9（1H、ｓ、H2）、1.2（3H、ｓ、CH3−
15）1.2（3H、ｄ、CH3−14）、0.9（3H、ｄ、CH3
−17）． THF／アセトニトリル（１：１、10ml）中の
N′−３−ニコチノイルモノヒドラジドＡ（230mg、
0.5ｍモル）を20℃で２時間クロロトリメチルシ
ラン（0.25ml、２ｍモル）、トリエチルアミン
（0.28ml、２ｍモル）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（５mg）により処理した。混合物
を次に過しそして真空下蒸発させ、そして得ら
れた残渣をエーテルにより抽出した。合せたエー
テル抽出物を過し真空下蒸発させそして得られ
た残渣をアセトニトリル（３ml）、ピリジン（３
ml）、トリエチルアミン（0.14ml、１ｍモル）及
びテトラクロロメタン（0.19ml、２ｍモル）の混
合物中に溶解した。トリフエニルスルホスフイン
（0.26ｇ、１ｍモル）を次に加えそして混合物を
３時間20℃で放置した。 反応混合物を水性重炭酸ナトリウムに注ぎそし
て酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物を塩
水により洗い乾燥（MgSO4）しそして真空下蒸
発させて油を得、それをTHF（20ml）及び水（５
ml）に溶解した。濃塩酸水溶液（６滴）を加えそ
して12分後溶液を水性重炭酸ナトリウムにより中
和しそして酢酸エチルにより抽出した。抽出物を
塩水により洗い乾燥（MgSO4）しそして真空下
蒸発させて褐色の油を得、それをジクロロメタン
中４→10％メタノールの勾配により溶離するシリ
カゲル（10ｇ）のクロマトグラフイにより精製し
て白色の泡（90mg、41％）としてオキサジアゾー
ルを得た。 νmax（フイルム）3400、1655、1605、 750cm-1；λmax（EtOH）284nｍ（εm18900）、
δH（CDCl3）9.22、1H、ｍ、H2″）、8.72（1H、
ｍ、H6″）、8.32（1H、ｄ、H4″）、7.49（1H、ｍ、
H5″）、6.32（1H、ｓ、H2）、2.29（3H、ｓ、CH3
−15）．1.19（3H、ｄ、CH3−14）、0.89（3H、ｄ、
CH3−17）． 実施例 ６ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（２−
チエニル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ モン酸Ａ（3.44ｇ、10ｍモル）をTHF（100ml）
に溶解し０℃に冷却しそしてトリエチルアミン
（1.5ml、11ｍモル）及びイソブチルクロロホルマ
ート（1.4ml、11ｍモル）により処理した。20分
間撹拌した後チオフエン−２−カルボン酸ヒドラ
ジド（1.42ｇ、10ｍモル）を加えそして反応物を
さらに５時間撹拌した。反応混合物を過し液
を真空中蒸発させそして残渣をメタノールに移し
た。過後溶液を真空下蒸発させて白色の泡
（4.22ｇ、90％）としてN′−２−チエノイルモノ
ヒドラジドＡを得た。 νmax（フイルム）3400、3250、1640、1535cm
-1；λmax（EtOH）223nｍ（εm15101）、δH
（CD3OD3）7.22（1H、ｄ、Ｈ−5″）、7.60（1H、
ｄ、Ｈ−3″）、7.05（1H、ｔ、Ｈ−4″）、5.85（1H、
ｓ、Ｈ−２）、2.15（3H、ｓ、CH3−15）、1.15
（3H、ｄ、CH3−14）．0.9（3H、ｄ、CH3−17）． N′−２−チエノイルモノヒドラジドＡ（0.93ｇ、
２ｍモル）をTHF（50ml）に溶解しそして塩化ト
リメチルシリル（1.1ml、8.6ｍモル）トリエチル
アミン（1.2ml、8.6ｍモル）及び数箇の４−ジメ
チルアミノピリジン結晶により処理した。２時間
後反応物を過しそして液を真空中で蒸発させ
た。残渣をアセトニトリル（３ml）ピリジン（３
ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４ｍモル）及び
四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）の混合物に溶解
し１ 1/2時間60℃でトリフエニルホスフイン
（1.1ｇ、４ｍモル）とともに撹拌した。反応物を
次に真空下蒸発させそして残渣を酢酸エチルに移
し水性重炭酸ナトリウムにより洗い真空下蒸発さ
せた。オキソジアゾールをTHF（75ml）、水（20
ml）及び濃塩酸（20滴）を用いて脱保護基した。
５分後反応を水性重炭酸ナトリウムにより止めそ
して酢酸エチルにより抽出した。有機層を真空下
蒸発させそして残渣をジクロロメタン中０→60％
メタノールの勾配により溶離するシリカゲル（８
ｇ）を用いるクロマトグラフイにより精製して表
題化合物を淡黄色の油（217mg、24％）として得
た。 νmax（フイルム）3400、1655、1590、1535、
1510、1490cm-1；λmax（EtOH）、299nｍ
（εm21041）；δH（CDCl3）7.7（1H、ｄ、Ｈ−5″）、
7.55（1H、ｄ、Ｈ−3″）、7.15（1H、ｔ、Ｈ−4″）、
6.30（1H、ｓ、H2）、2.30（3H、ｓ、CH3−15）、
1.20（3H、ｄ、CH3−14）、0.90（3H、ｄ、CH3−
17）． 実施例 ７ ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（４−
ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ モン酸Ａ（3.44ｇ、10ｍモル）をTHF（100ml）
に溶解し０℃に冷却しそしてトリエチルアミン
（1.5ml、11ｍモル）及びイソブチルクロロホルマ
ート（1.4ml、11ｍモル）により処理した。20分
撹拌後イソニコチン酸ヒドラジド（1.37ｇ、10ｍ
モル）を加えそして反応物を３ 1/2時間撹拌し
た。トリエチルアミン塩酸塩を去しそして液
を真空下蒸発させた。酢酸エチル及び塩水を加え
そして残つた固体を過して白色の固体（融点
134〜135℃、1.79ｇ、39％）としてN′−イソニコ
チノイルモノヒドラジドＡを得た。 νmax（KBr）3560、3450、3220、1690、1665、
1640、1555cm-1；λmax（EtOH）219nｍ
（εH14938）；δH（CD3OD）8.65及び7.75（4H、
ABq、ピリジル）、5.85（1H、ｓ、Ｈ−２）2.15
（3H、ｓ、CH3−15）、1.15（3H、ｄ、CH3−14）
0.90（3H、ｄ、CH3−17）． N′−イソニコチノイルモノヒドラジドＡ（0.93
ｇ、２ｍモル）をTHF（50ml）及びアセトニトリ
ル（20ml）の混合物に溶解し次に１時間トリメチ
ルシリルクロリド（1.1ml、8.7ｍモル）トリエチ
ルアミン（1.2ml、8.9ｍモル）及び少量の４−ジ
メチルアミノピリジン結晶により処理した。反応
物を次に過しそして液を真空下蒸発させた。
残渣をアセトニトリル（５ml）、ピリジン（５
ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４ｍモル）及び
四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）に溶解しそして
１時間60℃でトリフエニルホスフイン（1.1ｇ、
４ｍモル）とともに撹拌した。蒸発後残渣を酢酸
エチルに移し塩水で洗いそして真空下蒸発させ
た。得られた残渣を５分間THF（40ml）、水（10
ml）、濃塩酸（15滴）を用いて脱保護基し次に水
性重炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸
エチルにより抽出し乾燥（MgSO4）しそして真
空下蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０→６
％メタノールの勾配により溶離するシリカゲル
（10ｇ）を用いるクロマトグラフイにより精製し
て表題化合物を淡黄色の泡（123.6mg、14％）と
して得た。 νmax（フイルム）3450、1705、1610、1575、
1530cm-1；λmax（EtOH）、219nｍ（εm15817）、
285nｍ（εm、22294）、δH（CD3OD）8.70及び
7.90（4H、ABq、ピリジル）、6.35（1H、ｓ、Ｈ−
２）、2.30（3H、ｓ、CH3−15）、1.20（3H、ｄ、
CH3−14）、0.95（3H、ｄ、CH3−17） 実施例 ８ ２−（２−フリル）−５−（１−ノルモン−２−
イル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ モン酸Ａのイソブチル混合物無水物をモン酸Ａ
（3.44ｇ、10ｍモル）、トリエチルアミン（1.5ml、
11ｍモル）及びイソブチルクロロホルマート
（1.4ml、11ｍモル）から20分間０℃で作つた。２
−フロン酸ヒドラジド（1.26ｇ、10ｍモル）を加
えそして反応物を４時間撹拌し次に過しそして
液を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに
より洗いそして得られた固体をエーテルにより再
結晶してN′−２−フロイルモノヒドラジドＡ、
融点58〜61℃（3.38ｇ、75％）を得た。 νmax（KBr）3400、3260、1650、1590cm-1；
λmax（EtOH）221nｍ（εm16020）250nｍ
（εm15966）；δH（CD3OD）7.70（1H、ｓ、Ｈ−
5″）、7.20（1H、ｄ、Ｈ−3″）、6.60（1H、dd、Ｈ
−4″）、5.85（1H、ｓ、Ｈ−２）、2.20（3H、ｓ、
CH3−15）、1.20（3H、ｄ、CH3−14）0.95（3H、
ｄ、CH3−17）． N′−２−フロイルモノヒドラジドＡ（0.9ｇ、２
ｍモル）をアセトニトリル（５ml）、ピリジン
（５ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４ｍモル）
四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）及びトリフエニ
ルホスフイン（1.1ｇ、４ｍモル）により1/2時間
60℃で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ
ジクロロメタン中の０→４％メタノールの勾配に
より溶離するシリカゲル（10ｇ、８ｇ）のクロマ
トグラフイ（２回）により精製してピンク色の泡
（365mg、42％）として表題化合物を得た。 νmax（フイルム）3400、1730、1660、1630、
1620、1520cm-1；λmax（EtOH）290nｍ
（εm20851）；δH（CDCl3）7.45（1H、ｓ、Ｈ−
5″）、7.10（1H、ｄ、Ｈ−3″）、6.55（1H、ｍ、Ｈ
−4″）、6.30（1H、ｓ、Ｈ−２）、2.25（3H、ｓ、
CH3−15）、1.15（3H、ｄ、CH3−14）、0.90（3H、
ｄ、CH3−17）． 実施例 ９ モノヒドラジドＡ 乾燥THF（20ml）中のモノ酸Ａ（1.0ｇ、３ｍモ
ル）の溶液にトリエチルアミン（0.42ml、３ｍモ
ル）次にイソブチルクロロホルマート（0.39ml、
３ｍモル）を加えた。20℃で10分後混合物を過
し液を真空下蒸発させた。得られた残渣をメタ
ノール（10ml）中に溶解した次にヒドラジン水和
物（0.5ml、10ｍモル）を加えた。20℃で１時間
後溶液を真空下蒸発させそして残渣をクロマトグ
ラフイ（20ｇシリカゲル、ジクロロメタン中10→
30％メタノール）により精製して無色の油（0.35
ｇ、33％）としてヒドラジドを得た。 νmax（フイルム）3320、1660、1630cm-1；
λmax（EtOH）222nｍ（εm12600）；δH
（CD3OD）5.69（1H、ｓ、H2）．2.16（3H、ｓ、
CH3−15）、1.20（3H、ｄ、CH3−14）、0.95（3H、
ｄ、CH3−17）；δC（CD3OD）、169.0（C1）、152.6
（C3）、118.7（C2）、76.1（C5）71.5（C13）、70.6
（C7）、69.9（C6）、66.2（C16）、61.2（C11）、56.7
（C10）、43.5（C4C12）、41.4（C8）、32.9（C9）、20
.4
（C14）、19.0（C15）、12.2（C17）；ｍ／ｅ（相対的
密度）359（MH+、１％）、327(9)、309(9)、227
（21）、69（100）（実測値：MH+、
359.2193C17H31N2O6として359.2187）． 実施例 10 ２−（４−ジメチルアミノフエニル）−５−（１
−ノルモン−２−イル）−１，３，４−オキサ
ジゾールＡ モン酸Ａ（3.44ｇ、10ｍモル）をTHF（100ml）
中に溶解しそして０℃に冷却した。トリエチルア
ミン（1.5ml、11ｍモル）及びイソブチルクロロ
ホルマート（1.4ml、11ｍモル）を加えそして30
分間撹拌した。ジメチルアミノベンザヒドラジド
（1.79ｇ、10ｍモル）を加え反応混合物を５時間
撹拌した。反応混合物を次に過し減圧下蒸発さ
せた。残渣をエーテルで結晶化して白色固体、融
点116〜118℃（4.54ｇ、90％）としてｐ−ジメチ
ルアミノベンゾイルモノヒドラジドＡを得た。 νmax（KBr）3400、（br）、1670、1610、1510、
1440cm-1；λmax（EtOH）221nｍ（εm23345）、
306nｍ（εm25770）；δH（CD3OD）7.78及び6.75
（4H、ABq、アリール）5.89（1H、ｓ、H2）、
3.04（6H、ｓ、Ｎ（ＣＨ 3）2）2.21（3H、ｓ、CH3−
15）、1.21（3H、ｄ、CH3−14）、0.96（3H、ｄ、
CH3−17）；δC（CD3OD）169.14、168.4（C1′、
Ｃ）、155.0、154.6（C1″、C3）、1301、1121（C2″、
3″、5″、6″）、119.8（C4′）、118.4（C2）76.3（C
5）、
71.6（C13）、70.7（C7）、70.0（C6）、66.3（C16）、
61.3（C11）、56.9（C10）、43.7、43.6、（C4、12）、
41.5（C7″）40.2（C8）、33.0（C9）、20.4（C14）、1
9.3
（C15）、12.2（C17）；ｍ／ｅ（相対的密度）505
（M+、10％）、243(4)、165(9)、148（100）（実測
値：505.2782、C26H39N3O7として505、2788）． ｐ−ジメチルアミノベンゾイルモノヒドラジド
Ａ（1.1ｇ、２ｍモル）をアセトニトリル（５ml）
ピリジン（５ml）、トリエチルアミン（0.6ml、４
ｍモル）、四塩化炭素（0.8ml、８ｍモル）及びト
リフエニルホスフイン（1.1ｇ、４ｍモル）とと
もに１時間60℃で加熱した。反応混合物を次に減
圧下蒸発させそしてジクロロメタン中０→４％メ
タノールの勾配により溶離するシリカゲル（13
ｇ）のクロマトグラフイにより精製した。ジクロ
ロメタン中の０→４％メタノール及びシリカゲル
（10ｇ）を用いる再クロマトグラフイにより表題
化合物を淡ピンク色の泡（471mg、48％）として
得た。 νmax（フイルム）3400、（br）、1655、1610、
1500、1440、1370cm-1；λmax（EtOH）334nｍ
（εm40583）；δH（CDCl3）7.98及び6.74（4H、
ABq、アリール）、6.33（1H、ｓ、H2）、3.05
（6H、ｓ、Ｎ（CH3）2）、2.31（3H、ｓ、CH3−
15）、1.21（3H、ｄ、CH3−14）、0.92（3H、ｄ、
CH3−17）、δC（CDCl3）164.1（C5′）163.1（C1）、
152.5（C1″）、150.3（C3）、128.2、111.8（C2″、3
″、
5″、6″）、111.0（C4″）109.4（C2）、75.3（C5）、
71.0
（C13）、70.5（C7）、69.0（C6）、65.6（C16）、61.2
（C11）5.57（C10）、43.0、42.8（C4、C12）、40.0
（C7″）、39.9（C8）、32.0（C9）、20.8（C14）20.1
（C15）、12.5（C17）；ｍ／ｅ（相対的密度）487
（M+、25％）、272(11)、243（100）（実測値：
487.2680、C26H37N3O6として487.2682） 実施例 11 ２−（ｍ−シアノフエニル）−５−（１−ノルモ
ン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾー
ルＡ ０℃の乾燥THF（20ml）中のモン酸Ａ（1.03ｇ、
３ｍモル）及びトリエチルアミン（0.42ｇ、３ｍ
モル）にイソブチルクロロホルマート（0.39ml、
３ｍモル）を加えた。０℃で５分後メタノール
（20ml）中のｍ−シアノベンゾヒドラジド（0.48
ｇ、３ｍモル）の溶液を加えた。得られた溶液を
３時間０℃で撹拌し次に塩水と酢酸エチルとの間
に分配した。有機分を乾燥（MgSO4）しそして
減圧下蒸発させて固体を得、それをジクロロメタ
ンにより結晶化して大きな白色の結晶（1.21ｇ、
83％）としてN′−（ｍ−シアノベンゾイル）モノ
ヒドラジドＡを得た。 νmax（KBr）3300、2230、1645cm-1；δ
（CD3OD）7.5−8.2（ｍ、4H、アリール）、5.9
（1H、ｓ、H2）、2.2（3H、ｓ、CH3−15）、1.2
（3H、ｄ、CH3−14）、0.9（3H、ｄ、CH3−17）、
THF／アセトニトリル（１：１、20ml）中の
N′−（ｍ−シアノベンゾイル）モノヒドラジドＡ
（0.49ｇ、１ｍモル）の溶液にトリエチルアミン
（0.56ml、４ｍモル）及びクロロトリメチルシラ
ン（0.51ml、４ｍモル）を加えた。室温で３時間
後混合物を過しそして液を減圧下蒸発させ
た。得られた残渣にアセトニトリル（３ml）ピリ
ジン（３ml）、トリエチルアミン（0.28ml、２ｍ
モル）、テトラクロロメタン（0.38ml、４ｍモル）
及びトリフエニルホスフイン（0.52ｇ、２ｍモ
ル）を加えた。室温で２時間酢酸エチル及び塩水
を加えた。有機層を乾燥（MgSO4）し減圧下蒸
発させた。得られた残渣に濃塩酸（15滴）を含む
THF−水（４：１、50ml）を加えた。室温で５
分後過剰の水性炭酸水素ナトリウムを加え得られ
た混合物を酢酸エチルにより抽出し、それを乾燥
（MgSO4）し減圧下蒸発させて油を得た。クロマ
トグラフイ（シリカゲル、ジクロロメタン中０→
10％メタノール）による油の精製によりオキサジ
アゾールを白色の泡（0.090ｇ、20％）として得
た。 νmax（フイルム）3400、2930、2230、1655、
755cm-1；λmax（EtOH）283nｍ（εm15800）δH
（CDCl3）8.30（2H、ｍ、H2″、H6″）、7.81（1H、
ｄ、H4″）、7.64（1H、ｔ、H5″）、6.37（1H、ｓ、
H2）、2.38（3H、ｓ、CH3−15）、1.22（3H、ｄ、
CH3−14）、0.96（3H、ｄ、CH3−17）δC
（CDCl3）164.6、161.4（C1、C5）、152.9（C3）、
134.6（C6″）、130.1、130.2、130.7（C2″、C4″、
C6″）、125.4（C1″）、117.6（CN）、113.7（C3″）
、
108.8（C2）、75.2（C4）、71.1（C7）、70.5（C13）、
68.9（C6）、65.6（C16）、61.1（C11）、55.6（C10）
、
43.0（C12）、42.8（C4）、39.8（C8）31.8（C9）、20.
8
（C14）、20.4（C15）、12.6（C17）、ｍ／ｅ（アンモ
ニア化学的イオン化、相対的密度）470（MH+、
100％）、452（21）、227(17)． 実施例 12 １−（ｐ−ニトロベンジル）−５−（１−ノルモ
ン−２−イル）テトラゾールＡ −10℃の乾燥THF（45ml）中のモン酸Ａ（1.30
ｇ、３ｍモル）の溶液にトリエチルアミン（0.46
ml、3.3ｍモル）及びイソブチルクロロホルマー
ト（0.43ml、3.3ｍモル）を加えた。30分後ｐ−
ニトロベンジルアミン（0.46ｇ、３ｍモル）を加
え反応物を室温で１晩撹拌し次に塩水に注ぎ酢酸
エチルにより抽出した。抽出物を水性炭酸ナトリ
ウム、塩水により洗い次に乾燥（MgSO4）し減
圧下蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン
により再結晶して淡ピンク色の結晶（943mg、66
％）としてｐ−ニトロベンジルモナミドＡを得
た。融点147〜148℃。 νmax（KBr）3400、1660、1630、1600、1520
cm-1；λmax（EtOH）220nｍ（εm21099）δH
（CD3OD）8.19及び7.52（4H、ABq、H2″、3″、
5″、6″）、5.84（1H、ｓ、H2）、4.50（2H、ｓ、
CH2−1′）、2.16（3H、ｓ、CH3−15）1.20（3H、
ｄ、CH3−14）、0.94（3H、ｄ、CH3−17）δC
（CD3OD）169.7（C1）、153.4（C3）、148.6（C1″）、
143.4（C4″）、129.4（C3″、5″）、124.6（C2″、6n
）、
120.8（C2）、76.4（C5）、71.7（C13）、70.9（C7）、
70.2（C6）、66.4（C16）、61.5（C11）、57.0（C10）
、
43.8（C12）、43.3（C4）、41.7（C8）、33.1（C9）、
20.4（C14）、19.1（C15）、12.3（C17）、（実測値：
Ｃ、60.21；Ｈ、6.91；Ｎ、5.89。 C24H34N2O3としてＣ、60.25；Ｈ、7.11；Ｎ、
5.86％乾燥THF（20ml）中のｐ−ニトロベンジル
モナミドＡ（0.96ｇ、２ｍモル）をトリエチルア
ミン（0.80ml、６ｍモル）及びトリメチルクロロ
シラン（0.80ml、６ｍモル）により20℃で16時間
処理した。混合物を次に過し液を減圧下蒸発
させた。得られた残渣をジクロロメタン（20ml）
に移し次にトリエチルアミン（0.40ml、３ｍモ
ル）及びホスゲン〔２ml×1.15Ｍ溶液（トルエン
中）、2.3ｍモル〕を加えた。20℃で30分後テトラ
メチルグアニジニウムアジド（0.8ｇ、５ｍモル）
を加え混合物を20℃で16時間放置した。混合物を
水性炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配し
有機層を乾燥（MgSO4）し減圧下蒸発させた。
得られた残渣を水（20ml）に移しジオキサン（80
ml）及び濃塩酸（25滴）を加えた。20℃で12分後
溶液を水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの
間に分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し減圧
下蒸発させそして得られた残渣をクロマトグラフ
イ（20ｇシリカゲル、メタノール中０〜10％ジク
ロロメタン）により精製して黄色の泡（60mg、６
％）としてテトラゾールを得た。 νmax（フイルム）3420、1655、1610、1425、
1350cm-1；λamx（EtOH）243nｍ（εm14500）；
δH（CDCl3）8.24（2H、ｄ、H3″、H5″）、7.41
（2H、ｄ、H2″、H6″）、6.03（1H、ｓ、H2）、
5.60（2H、ｓ、H1′）、2.21（3H、ｓ、CH3−15）、
1.21（3H、ｄ、CH3−14）、0.96（3H、ｄ、CH3−
17）；δC（CDCl3）153.2（C1）、152.0（C3）、148.3
（C1″）、140.6（C4″）、128.7（C3″、C5″）、124.
3
（C2″）、C6″）、106.3（C2）、75.0（C5）、71.3
（C13）、70.6（C7）、68.9（C6）、65.4（C16）、61.0
（C11）、55.6（C10）、49.8（C1′）、42.8（C12）、4
2.6
（C4）、40.1（C8）、31.8（C9）、20.9（C14）、20.2
（C15）、12.7（C17）；ｍ／ｅ（相対的密度）503
（M+、１％）259(12)、106（100）（実測値：
M+503.2323、C24H33N5O7として503.2351）、 実施例 13 １−（８−メトキシカルボニルオクチル）−５−
（１−ノルモン−２−イル）−1H−テトラゾー
ルＡ イソブチルクロロホルマート（0.4ml）を０℃
でTHF（30ml）中のモン酸Ａ（1.03ｇ）及びトリ
エチルアミン（0.46ml）の溶液に加えた。１時間
室温で撹拌した後メチル９−アミノオクタノエー
ト臭化水素酸塩（1.2ｇ）次にトリエチルアミン
（0.8ml）及び４−ジメチルアミノピリジン（数箇
の結晶）を加えた。反応物を室温で１晩撹拌し次
に飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ酢酸エチ
ルにより抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）し
減圧下蒸発させて油を得それをジクロロメタン中
０→６％メタノールにより溶離するシリカ（５
ｇ）のクロマトグラフイにかけた。純粋な部分を
集めて８メトシカルボニルオクチルモナミドＡ
（0.61ｇ、40％）を得た。 νmax（CHCl3）3440（ブロード）、1725、1660、
及び1630cm-1；δH（CDCl3）0.91（3H、ｄ、CH3
−17）、1.20（3H、ｄ、CH3−14）、2.11（3H、ｓ、
CH3−15）、3.62（3H、ｓ、OCH3）、5.62（1H、
ｓ、Ｈ−２）、6.14（1H、ｔ、NH）． THF（30ml）中のアミド（513mg）をトリエチ
ルアミン（0.7ml）次に塩化トリメチルシリル
（0.6ml）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒
量）により処理した。１時間後溶液を過し液
を減圧下蒸発させて油を得、それをTHFに再溶
解し過しそして再蒸発させて油を得た。THF
（25ml）中の保護されたアミドを−20℃に冷しト
ルエン（1.1Ｍ、１ml）中のホスゲン及びトリエ
チルアミン（0.153ml）により処理した。反応物
を室温で２時間撹拌し次にテトラメチルグアニジ
ニウムアジド（395mg、2.5当量）により処理し室
温で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液に注ぎ生成物を酢酸エチルにより抽出
した。合せた抽出物を乾燥（MgSO4）し減圧下
蒸発させて油を得それをTHF／水（４：１、20
ml）に移し10Ｍ塩酸（10滴）により処理した。７
分後過剰の飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え生
成物を酢酸エチルにより抽出した。合せた抽出物
を塩水により洗い乾燥（MgSO4）し減圧下蒸発
させて油を得、それをジクロロメタン中０→６％
メタノールにより溶離するシリカ（7.5ｇ）のク
ロマトグラフイにかけた。純粋な生成物を含む画
分を合せ蒸発させて生成物（130mg、24％）を得
た。融点80〜80.5℃。 νmax（CHCl3）3430（ブロード）、1736、1708及
び1646cm-1；λmax（EtOH）236nｍ
（εm13168）；δH（CDCl3）0.92（3H、ｄ、CH3−
17）、1.22（3H、ｄ、CH3−14）、1.32（8H、ｍ）、
1.60（2H、ｍ）、1.87（2H、ｍ）、〔（CH2）6〕2.25
（3H、ｓ、CH3−15）、2.30（2H、ｔ、ＣＨ
2CO2Me）、3.67（3H、ｓ、OCH3）、4.27（2H、
ｔ、CH2−tet）、6.10（1H、ｓ、Ｈ−２）；δC
（CDCl3）174.4（C1′）、152.0及び151.7（C1、３）、
106.7（C2）、75.1（C5）、71.2（C13）、70.5（C7）、
68.9（C6）、65.5（C5）、61.2（C11）、55.7（C10）、
51.5（OCH3）、47.1（C9′）、42.8（C4、12）、39.9
（C8′）34.1（C2′）、31.8（C9）、29.5、29.0、29.0
、
28.7、26.3（C4′、5′、6′、7′、8′）、24.9（C3′
）、
20.8（C14）、20.1（C15）、12.6（C17）；ｍ／ｅ（相
対的密度）538（M+、４％）507(7)、393(15)、294
（100）（実測値：538.3367.C27H46N4O7として
538.3366） 実施例 14 ナトリウム１−（８−カルボキシラトオクチル）
−５−（１−ノルモン−２−イル）−1H−テト
ラゾールＡ トリメチルオルトホルマート（25ml）中の１−
（８−メトキシカルボニルオクチル）−５−（１−
ノルモン−２−イル）−1H−テトラゾールＡ（106
mg）をｐ−トルエンスルホン酸（数結晶）により
処理し0.75時間撹拌した。溶液を蒸発させ水
（7.5ml）中の1M水酸化ナトリウム（2.5ml）を直
ちに加えTHF（10ml）を次に加えた。反応物を２
時間室温で撹拌しPHを２に合せた。10分後PHを９
とし溶液を0.75時間放置した。PHを次に４とし生
成物を酢酸エチル（３×20ml）に抽出した。抽出
物を乾燥（MgSO4）し減圧下蒸発させて乾固し
残渣をジクロロメタン中０→10％メタノールによ
り溶離するシリカ（1.5ｇ）のクロマトグラフイ
にかけた。純粋な画分を合せ減圧下蒸発させて遊
離の酸（68mg）を得、それをメタノール（３ml）
に移し水（３ml）中の炭酸水素ナトリウム（11
mg）により処理した。溶液を蒸発乾固させて表題
化合物（71mg、66％）を得た。 λmax（EtOH）226nｍ（εm19669）；δH（D2O）
0.95（3H、ｄ、CH3−17）、1.18（3H、ｄ、CH3−
14）、1.25（8H、ｍ、（CH2）4）、2.05（3H、ｓ、
CH3−15）、2.12（2H、ｔ、CH2CO2 -）、4.38（2H、
ｔ、CH2−tet）、6.25（1H、ｓ、Ｈ−２）δC
（D2O）184.4（C1′）、152.9及び152.8（C13）、107.6
（C2）、75.4（C5）、70.5（C13）、70.4（C7）、69.4
（C6）、65.9（C16）、62.1（C11）、57.5（C10）、48.
2
（C9′）、42.7（C12）42.0（C4）、39.9（C8）、38.5
（C2′）、31.9（C9）29.6、29.5、29.2、28.8、26.7、
26.3（C3′−C8′）、19.7（C14）、19.6（C15）、11.9
（C17）． 実施例 15 ５−（１−ノルモン−２−イル）−３−フエニ
ル−１，２，４−オキサジアゾールＡ 乾燥THF（20ml）中の3R，4R−ジヒドロキシ
−5S−（2S，3S−エポキシ−5S−ヒドロキシ−
4S−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン−2S
−イルアセトン（604mg、2.00ｍモル）の溶液に
トリエチルアミン（1.20ml、7.90ｍモル）、塩化
トリメチルシリル（1.00ml、7.90ｍモル）及び触
媒量４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンを
加えた。２時間室温で撹拌した後トリエチルアミ
ン塩酸塩を去し溶液を減圧下濃縮した。得られ
た油を無水エーテルに移し過し溶媒を減圧下除
去し次に油（保護されたケトン）を乾燥THFに
移し反応の次の段階に用いた。 −78℃の乾燥THF中の５−メチル−３−フエ
ニル−１，２，４−オキサジアゾール（2.2ｍモ
ル）及びブチルリチウム（2.20ｍモル）の溶液を
10〜15分間撹拌した。生成した金属化合物に塩化
トリメチルシリル（0.28ml、2.20ｍモル）を加え
この混合物を30分間−78℃で撹拌しさらに15分間
０℃で撹拌した。得られた溶液を−78℃に冷却し
さらに当量のブリルリチウム（2.05ｍモル）を加
えた。上述の保護されたケトンを加えそして室温
とする前に撹拌を30分間続けた。反応を水性塩化
アンモニウムにより止め酢酸エチルにより抽出し
乾燥（MgSO4）した。減圧下溶媒を除去すると
油を得、それをTHF／水（100ml、４：１）に移
し５分間酸（10滴、濃塩酸）により処理した。次
に反応を水性炭酸水素ナトリウムにより止め酢酸
エチルにより抽出した。乾燥（MgSO4）及び減
圧下の溶媒除去により粗生成物を得、それをシリ
カ（10ｇ、溶離液として０→５％MeOH／
CH2Cl2）のクロマトグラフイにかけて表題化合
物（264mg、0.59ｍモル）30％）を得た。融点119
〜120℃。 νmax（フイルム）3600−3200、2970、2920、
1655、1555、1535、1445、1365、1110、1050、
910、730、695cm-1；λmax（EtOH）242nｍ
（εm31800）；δH（CH3OD）0.93（3H、ｄ、Ｊ＝
Hz、CH3−17）1.20（3H、dJ＝７Hz、CH3−14）、
1.40（1H、ｍ、CH−12）1.71（2H、ｍ、CH2−
９）、1.97（1H、ｍ、CH−８）2.41（4H、ｓ＋ｍ、
CH3−15＋CH−４）、2.72（1Hdd、Ｊ＝２、８
Hz、CH−11）、2.81（2H、ｍ、CH−10＋CH′−
４）、3.42（1H、dd、Ｊ＝９、３Hz）3.61（1H、
ｄ、Ｊ＝12Hz）、3.80−4.00（4H、ｍ）6.41（1H、
ｓ、CH−２）、7.52（3H、ｍ、C6H5）、8.07（2H、
ｍ、C6H5）；δC（CD3OD）12.2（C17）20.4（C14＋
C15）、32.8（C9）、41.4（C8）、43.5、44.0（C4、
12）、56.7（C10）、61.2（C11）、66.3（C16）、69.8
（C6）、70.6（C7）71.4（C13）、76.1（C5）、110.6
（C2）、128.2、129.7、132.0（Ph）、157.1（C3）、
169.1（C1）、176.3（C4′）；ｍ／ｅ（相対的密度）
444（M+、３％）299(12)、227（28）、200（100）11.
（28）、69（44）、55（34）、43（42）、41（33）、（
実測
値：444、2230、C24H32N2O6として444.2260）及
び５−（１−ノルモン−２−イル）−３−フエニル
−１，２，４−オキサジアゾール（69.7mg、0.16
ｍmol、８％）；νmax（フイルム）3600−3200、
2970、2920、1650、1555、1530、1445、1350、
1110、1050、730、695cm-1；λmax（EtOH）243n
ｍ（εm24770）；δH（CD3OD）0.90（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz、CH3−17）、1.18（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH3−14）、1.36（1H、ｍ、CH−12）、1.5−1.8
（2H、ｍ、CH2−９）、1.98（1H、ｍ、CH−８）、
2.15（3H、ｓ、CH3−15）、2.63（1H、dd、Ｊ＝
８、２Hz、CH−11）、2.78（1H、dt、Ｊ＝2.5Hz、
CH−10）3.13（1H、dd、Ｊ＝12、３Hz、CH−
４）、3.55（2H、ｍ）、3.7−4.0（4H、ｍ）、6.42
（1H、ｓ、CH−２）、7.53（3H、ｍ、C6H5）、
8.05（2H、ｍ、C6H5）；δC（CD3OD）12.2（C17）、
20.3（C14）26.0（C15）、33.0（C9）、37.0（C8）、
41.0（C4）、43.6（C12）、56.8（C10）、61.3（C11）
、
66.3（C16）、70.7（C6＋C7）、71.6（C13）、77.2
（C5）、110.7（C2）、128.3、129.9、132.2（C6H5）、
158.1（C3）、169.2（C1）、176.4（C4′）；ｍ／ｅ（
相
対的密度）444（M+、４％）、229（54）、200（100）、
111（74）、82（50）、69（58）、55（65）、43（74）
、41
（68）実測値：444.2272. C24H32N2O6として444.2260）． 実施例 16 ５−（１−ノルモン−２−イル）−３−（４−ニ
トロフエニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル ０℃の乾燥THF（25ml）中のモン酸（1.70ｇ、
5.0ｍモル）及びトリエチルアミン（0.70ml、5.0
ｍモル）の溶液にイソ−ブチルクロロホルマート
（0.65ml、5.0ｍモル）を加えた。反応混合物を０
℃で30分間撹拌した次にｐ−ニトロフエニルアミ
ドキシム（1.09ｇ、6.00ｍモル）を加え反応物を
０℃から室温で66時間撹拌した。混合物を水に注
ぎ酢酸エチル（２×50ml）により抽出し有機層を
乾燥（MgSO4）し減圧下溶媒を除去して油を得、
それをカラムクロマトグラフイ（０→10％
MeOH／CH2Cl2、シリカ）により精製して４−
ニトロフエニルアミドＯ−モノイルオキシムＡ
（872mg、1.72ｍモル、34％）融点172〜３℃
（MeOH）を得た。 νmax（KBr）3600−3200、2960、2910、1710、
1650、1520、1345、1110、1050、925、860cm-1；
λmax（EtOH）227nｍ（εm17320）；δH
（CD3OD）0.95（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−17）、
1.20（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−14、2.20（3H、
ｓ、CH3−15）、5.90（1H、ｓ、CH−２）、8.10
（4H、ABq、C6H4）． ４−ニトロフエニルアミドＯ−モノイルオキシ
ムＡ（255mg、0.5ｍモル）を150℃でジグリム
（2.5ml）中で１時間加熱した。冷した溶液を酢酸
エチルに移し水洗し乾燥（MgSO4）した。減圧
下溶媒を除去する粗生成物（236mg）を得、それ
をカラムクロマトグラフイ（４ｇシリカ上の０→
５％MeOH／CH2Cl2）により精製して表題化合
物（45mg、0.09ｍモル、18.5％）を得た。 νmax（フイルム）3600−3200、2970、2930、
1650、1560、1530、1415、1350、1105、1050、
730cm-1；λmax（EtOH）265nｍ（εm26500）；
δH（CD3OD）0.93（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−
17）、1.20（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH3−14）、1.40
（1H、ｍ、CH−12）、1.71（2H、ｍ、CH2−９）、
1.98（1H、ｍ、CH−８）、2.43（4H、ｓ＋ｍ、
CH3−15＋CH−４）、2.65−2.90（3H、ｍ、CH−
10、11、CH′−４）、3.4−4.0（6H、ｍ）、6.4，
（1H、ｓ、CH−２）、8.34（4H、ｑ、C6H4）；δC
（CD3OD）12.3（C17）、20.4、20.5（C14、15）、
33.1（C9）、41.7（C8）、43.7、44.2（C4、12）、56.9
（C10）、61.4（C11）、66.5（C16）、70.1（C6）、70.
8
（C7）、71.7（C13）、76.4（C5）、110.5（C2）、124.
5
（C1″）、125.1（C2″、6″）、129.5（C3″、5″）、
134.4
（C65）、158.5（C3）、168.0（C1）、177.3（C4′）． 実施例 17 ３−（１−ノルモン−２−イル）−５−フエニル
−１，２，４−オキサジアゾール 乾燥THF（20ml）中の3R，4R−ジヒドロキ
シ−5S−（2S，3S−エポキシ−5S−ヒドロキシ
−4S−メチルヘキシル）テトラヒドロピラン
−2S−イルアセトン（302mg、1.00ｍモル）の
溶液にトリエチルアミン（1.20ml、3.90ｍモ
ル）、塩化トリメチルシリル（1.00ml、3.90ｍ
モル）及び触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−ピリジンを加えた。２時間室温で撹拌
後トリエチルアミン塩酸塩を去し溶液を減圧
下濃縮した。得られた油を無水のエーテルに移
し過し溶媒を減圧下除去し次に油（保護され
たケトン）を乾燥THFに移し反応の次の段階
に用いた。 ０℃の乾燥THF（10ml）中の水素化ナトリウ
ム（48mg、油中50％、洗滌、1.00ｍモル）の懸
濁液にTHF（５ml）中の３−ジエチルホスホノ
メチル−５−フエニル−１，２，４−オキサジ
アゾール（296mg、1.00ｍモル）を加えた。冷
却浴を除去し混合物を水素の発生が終るまで室
温で撹拌し溶液をホモゲナイズした（約１時
間）。溶液を冷却し（０℃）し、保護されたケ
トンを加え、０℃で30分間撹拌し次に１時間常
温で撹拌した。反応を水性塩化アンモニウムに
より止め次に酢酸エチルにより抽出し乾燥
（MgSO4）した。減圧下溶媒を除去すると油を
得、それをTHF／水（100ml、４：１）に移し
５分間酸（10滴、濃塩酸）により処理した。次
に反応を水性炭酸ナトリウムにより止め酢酸エ
チルにより抽出した。乾燥（MgSO4）及び減
圧下の溶媒除去により粗生成物を得、それをク
ロマトグラフイ（０→５％MeOH／CH2Cl2、
５ｇシリカ）にかけて表題加合物（98mg、0.22
ｍモル、22％）を得た。 νmax（フイルム）3600−3200、2970、2920、
1660、1610、1550、1500、1450、1110、1050、
910、730、690cm-1；λmax（EtOH）244nｍ
（εm27270）；δH（CDCl3）0.95（3Hd、Ｊ＝７
Hz、CH3−14）、2.30（3H、ｓ、CH3−15）6.30
（1H、ｓ、Ｃ−２）、7.50（3H、ｍ、C6H5）、
8.10（2H、ｍ、C6H5）及び３−（１−ノルイソ
モン−２−イル）−５−フエニル−１，２，４
−オキサジアゾール（31mg、0.07ｍモル、７
％）；νmax（フイルム）3600−3200、2980、
1660、1610、1560、1450、1380、1240、1030、
960、730、695cm-1；λmax（EtOH）243nｍ
（εm16120）；δH（CDCl3）0.95（3H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、CH3−17）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH3−14）、2.10（3H、ｓ、CH3−15）、6.35
（1Hs、CH−２）、7.50（3H、ｍ、C6H5）、8.10
（2H、ｍ、C6H5）． 生物学的データ (a) マイコプラズマ 種々のマイコプラズマ菌に対する実施例のノ
ルモニル誘導体の活性を0.9％アガロースによ
り固化されそして103〜105C.F.V.を接種された
フリース（Friis）培地で生体外で定量された。
最小抑制濃度（MIC′s）は37℃で６日間培養さ
れた後に求められ第１表に示される。 (b) 家畜病菌 種々の家畜病として重大な菌に対する実施例
のノルモニル誘導体の活性は104菌を接種され
た診断用感受性テスト寒天（Diagnostic
Sensitivity Test Agar）における２倍連続希
釈を用いて生体外で定量されよ。MIC′sは37℃
で18時間培養後求められ第２表に示される。 (c) 人間の菌 人間の疾患に重大である種々の菌に対する実
施例のノルモニウム誘導体の活性は５％のチヨ
コレート化馬の血液を有する栄養寒天における
連続希釈を用いて生体外で定量された。MIC′s
は37℃で18時間培養された後に求められ第３表
に示される。 次の表において下記の略号が用いられる。 NT−テストされていない。 NG−成長なし。 Ｃ−汚染された。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】または 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されていてもよいフエニル
またはベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；
または低級アルコキシカルボニルまたはその塩に
より置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基で
ある）を有する化合物。 ２ 化合物が式（Ａ） （式中R1は特許請求の範囲第１項で規定した通
りである） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 化合物が式（Ｂ） （式中R1は特許請求の範囲第１項で規定した通
りである） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 化合物が式（Ｃ） （式中R1は特許請求の範囲第１項で規定した通
りである） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 化合物が式（Ｄ） （式中R1は特許請求の範囲第１項で規定した通
りである） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 化合物が、２−（１−ノルモン−２−イル）−
５−フエニル−１，３，４−オキサジアゾール
Ａ： ２−ｍ−ニトロフエニル−５−（１−ノルモン
−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
Ａ： ２−ｐ−メチルチオフエニル−５−（１−ノル
モン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾー
ルＡ： ２−ｐ−メチルスルホニルフエニル−５−（１
−ノルモン−２−イル）−１，３，４−オキサジ
アゾールＡ： ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（３−ピ
リジル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ： ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（２−チ
エニル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ： ２−（１−ノルモン−２−イル）−５−（４−ピ
リジル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ： ２−（２−フリル）−５−（１−ノルモン−２−
イル）−１，３，４−オキサジアゾールＡ： ２−（４−ジメチルアミノフエニル）−５−（１
−ノルモン−２−イル）−１，３，４−オキサジ
アゾールＡ： ２−（ｍ−シアノフエニル）−５−（１−ノルモ
ン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
Ａ： １−（ｐ−ニトロベンジル）−５−（１−ノルモ
ン−２−イル）−テトラゾールＡ １−（８−メトキシカルボニルオクチル）−５−
（１−ノルモン−２−イル）−1H−テトラゾール
Ａ ナトリウム１−（８−カルボキシラトオクチル）
−５−（１−ノルモン−２−イル）−1H−テトラ
ゾールＡ ５−（１−ノルモン−２−イル）−３−フエニル
−１，２，４−オキサジアゾールＡ： ５−（１−ノルモン−２−イル）−３−（４−ニ
トロフエニル）−１，２，４−オキサジアゾール
及び ３−（１−ノルモン−２−イル）−５−フエニル
−１，２，４−オキサジアゾール である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】または 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されていてもよいフエニル
またはベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；
または低級アルコキシカルボニルまたはその塩に
より置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基で
ある）を有する化合物を製造する方法において、 式（） （式中、Z1、Z2及びZ3は同一であるか又は異なり
それぞれ水素又はヒドロキシル保護基である） の化合物と式（） 〔式中【式】は式（）の化合物に関し て規定した通りであり、M+は金属陽イオンであ
り、そしてR3はアニオン安定化基であつてこれ
はβ−ヒドロキシル基によつて自然に脱離してオ
レフインを生じる〕の化合物とを反応させ、そし
て何れのヒドロキシル保護基も除去することを特
徴とする式（）の化合物を製造する方法。 ８ 式（Ａ） （式中、R1はニトロ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノ
またはシアノにより置換されていてもよいフエニ
ルまたはベンジル；ピリジル；チエニル；フリ
ル；または低級アルコキシカルボニルまたはその
塩により置換されたC1〜10アルキルから選ばれる
基である）を有する化合物を製造する方法におい
て、 式（） 〔式中R1は式（Ａ）の化合物に関して規定し
た通りであり、Z1、Z2及びZ3は同一であるか又は
異なりそれぞれ水素又はヒドロキシル保護基であ
る〕 の化合物を環化し、そして何れのヒドロキシル保
護基も除去することを特徴とする式（Ａ）の化
合物を製造する方法。 ９ 式（Ｂ） （式中、R1はニトロ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノ
またはシアノにより置換されていてもよいフエニ
ルまたはベンジル；ピリジル；チエニル；フリ
ル；または低級アルコキシカルボニルまたはその
塩により置換されたC1〜10アルキルから選ばれる
基である）を有する化合物を製造する方法におい
て、 式（） 〔式中R1は式（Ｂ）の化合物に関して規定し
た通りであり、Z1、Z2及びZ3は同一であるか又は
異なりそれぞれ水素又はヒドロキシル保護基であ
る〕 の化合物とホスゲン及び三級アミンとを反応さ
せ、次いでテトラメチルグアニジウムアジドとを
反応させ、そして何れのヒドロキシル保護基も除
去することを特徴とする式（Ｂ）の化合物を製
造する方法。 １０ 式（Ｄ） （式中、R1はニトロ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノ
またはシアノにより置換されてもよいフエニルま
たはベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；ま
たは低級アルコキシカルボニルまたはその塩によ
り置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基であ
る）を有する化合物を製造する方法において、 式（） （式中R1は式（Ｄ）の化合物に関して規定し
た通りであり、そしてZ1、Z2及びZ3は同一である
か又は異なりそしてそれぞれ水素又はヒドロキシ
ル保護基である） の化合物を環化し、そして何れのヒドロキシル保
護基も除去することを特徴とする式（Ｄ）の化
合物を製造する方法。 １１ 式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】または 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されていてもよいフエニル
またはベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；
または低級アルコキシカルボニルまたはその塩に
より置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基で
ある）を有する化合物及び製薬上許容しうる担体
又は賦形剤よりなる細菌感染の治療用医薬又は獣
医薬組成物。 １２ 式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】または 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されてもよいフエニルまた
はベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；また
は低級アルコキシカルボニルまたはその塩により
置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基である）
を有する化合物及び製薬上許容しうる担体又は賦
形剤よりなるマイコプラズマ感染の治療用医薬又
は獣医薬組成物。 １３ 式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】または 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されてもよいフエニルまた
はベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；また
は低級アルコキシカルボニルまたはその塩により
置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基である）
を有する化合物の治療上有効な量をヒト以外の動
物体に投与することからなるヒト以外の動物の細
菌感染の治療方法。 １４ 式（） （式中、【式】は【式】 【式】【式】または 【式】から選ばれる複素環式基であり、 ここでR1はニトロ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルホニル、ジ（低級）アルキルアミノま
たはシアノにより置換されていてもよいフエニル
またはベンジル；ピリジル；チエニル；フリル；
または低級アルコキシカルボニルまたはその塩に
より置換されたC1〜10アルキルから選ばれる基で
ある）を有する化合物の治療上有効な量をヒト以
外の動物体に投与することからなるヒト以外の動
物のマイコプラズマ感染を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB5316 | 1983-02-25 | ||
| GB838305316A GB8305316D0 (en) | 1983-02-25 | 1983-02-25 | Compounds |
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-
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