JPS6034971A - 抗菌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規抗菌性化合物およびその製法に関する。

この発明によると新規抗菌性化合物は 一般式： （式中、−ＣＯＯＲはカルボキシ基あるいはエステル化
されたカルボキク基であシ、Ｘは水素原子、ハロゲン原
子、アジド基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル
オキシ基おるいはホルミルオキ７基である。） で表わされる化合物ならびにその医薬的に受容で無毒な
塩である。

化合物（Ｉ）は家畜の乳腺炎の治療剤としてまた家禽お
よび人を含む動物の特にグラム陽性、グラム−性の＃ｌ
菌に起因する伝染病の処理における治療薬、また動物食
品の栄養強化剤として有用である。

医薬的に受容で無毒な塩とはアンモニウム塩および置換
アンモニウム塩（例えばベンジルアミンｊＪ［、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミ／塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン塩、デヒドロアビエチルアミン塩等）
のほかにナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩のような金属塩および塩基性アミノ酸塩（
例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩、ヒスチ
ジン塩）が含まれる。その他ベニンＩＪ　ｙ分野で公知
の無毒性塩類が含まれる。

この発明の化合物α）紘、例えば 一般式： で表わされるアミノ−ペニシラン酸あるいは、それのカ
ルボキシ基および（あるい祉）アミノ基が保護されてい
る誘導体あるいはその塩と一般式： （式中、ＲおよびＸは上記と同一の意味を示す。）で表
わされる置換フェニル酢酸の反応性誘導体とを反応させ
、必要に応じて、エステル基あるい社保護基を除去して
得ることができる。

一般式（Ｉ）および＠）のエステル化されたカルボキシ
基−ＣＯＯＨの好ましい例として社エトキシカルボニル
基、ｎ−およびイソプロポキシカルボニル基、ｎ−、イ
ソ−およびｔ−ブトキシカルボニル基、２−メチルプロ
ポキシカルボニル基、２．２−ジメチルプロポキシカル
ボニル基、１−エテルグロポキシカルボニル基、トリク
ロロエトキシカルボニｙ基およびジアセチルメトキシカ
ルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基、フェ
ノキシカルボニル基、メチルフェノキシカルボニル基、
クロロフェノキシカルボニル基およびインダニロキシカ
ルボニル基のようなアリーロキシカルボニル基、ニトロ
ベンジロキシカルボニル基、メトキシベンジロキシカル
ボニル基およびジフェニルメトキシカルボニル基のよう
なアラルコキシ力υ 等の酸素原子を含む複素 等が含まれる。

置換基であるＲＯＯＣ−の置換位置社フェニル酢酸＠）
のメタ位あるい社パラ位にあるのが好ましい〇 一般式（ｌ［）のエステル化されたカルボキシ基−Ｃ０
ＯＲの好ましい例にはｔ−ブトキシカルボニル基および
トリクロ算エトキシカルボニル基のような低級アルコキ
シカルボニル基および上記で定義したアシルコキシカル
ボニル基および酸素原子を含む複素環カルボニル基が含
まれる。

シ基やエトキシ基のような低級アルコキシ基、メチルチ
オ基やエテルチオ基のような低級アルキルチオ基、アセ
トキシ基やビバ四イルオキシ基あるいは２−メチルプ四
ピオニルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ基お
よびホルミルオキシ基である。

トリメチルクロロシラン、トリメトキシクロロン２ン、
メチルジメトキシクロロシラン、メトキシジメチルクロ
ロンラン、ジメチルジクロロシラン、メチルメトキシジ
クロロシラン、ジメトキシジクロロシラン、ヘキサメチ
ルジシラザン、Ｎ。

Ｏ−ビス−トリメチルシリル−）１７フルオロアセタミ
ド、Ｎ、０−ビス−トリメチルシリルアセタミド等のシ
リル化合物および２−クロロ−１，３，２−ジオキサホ
スホラン、２−クロロ−５−メチル−１，３，２−ジオ
キサホスホラン等のリン化合物が化合物（Ｉ）のアミン
基および（あるいは）カルボキシ基の保護剤として用い
られる。

化合物（ＩＩ）の塩の側杖アルカリ金属塩およびトリア
ルキルアミン塩である。

置換フェニル酢酸＠）の反応性誘導体は酸ハライド、混
合酸無水物、活性アミド、活性エステルおよび同様な反
応性誘導体である。このような反応性誘導体形成に用い
られる試薬としてたとえば、メトキシカルボエルク０２
イド、エトキシカルボニルクロライド、プロポキシカル
ボニルクロライド、ブトキシカルボニルクロ２イド、ア
セチルクロライド、プロピオニルクロ２イド、ブチリル
クロライド、バレリルクロライド、ビパ四イルクｐライ
ド、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニ
ル１０ライド、スル７リルクロライド、チオニルクロラ
イド、ホスホラスペンタクロライド、ホスホラスベンタ
ブ−マイト、Ｎ−ハロサツカライドおよびＮ−ハロスク
シンイミドがある。

アミノ−ペニシラン酸（Ｉ［）を置換フェニル酢酸ａ［
［）の反応性誘導体でアシル化する反応は、通常アセト
ニトリル、メチレンクロライド、エチレンクロライド、
クロルホルム、トリクロルエチレン、テトラクロロエチ
レン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒
中で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
エテルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンあるいｔｉＮ
−エチルピペリジンのような酸受容体の存在下で行なわ
れる。しかし、化合物（Ｉ［）の塩が使用される場合、
反応は水性溶媒例えば水あるいは水及びメタノール、エ
タノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド等の水と混和する有機溶媒との混合
物中で行なわれる。所望によシ、ベンジロキシカルボニ
ル基、メトキシベンジロキシカルボニル基、ジフェニル
メトキシカルボニル基あるいはｔ−ブトキシカルボニル
基のようにエステル化されたカルボキシ基を有する化合
物（ηを不活性溶媒中、−２０〜３０℃の温度でトリフ
ルオロ酢酸あるいは臭化水素で処理すれば、対応する遊
離カルボキシ基を有する化合物に変えることができる。

トリクロロエトキシ−あるいはニトロベンジロキシ−カ
ルボニル基のよウニエステル化されたカルボキシ基を有
する化合物（Ｉ）は亜鉛及び無機酸あるいは有機酸を使
用した還元的分解によシ遊離カルボキシ基を有する化合
物に変えられる。

サラニペンジロキ７カルポニル基、ジフェニルメトキシ
カルボニル基あるいはジ（メトキシフェニル）−メトキ
シカルボニル基のような基はパラジウムあるいは白金触
媒及び水素を使用した接触還元によシ遊離のカルボキシ
基に変えられる。なおこの発明の化合物線側鎖に不整炭
素原子を有しておシ、これによって各化合物に２１１類
の光学的に活性な異性体が存在する。この発明ではＤＬ
−混合物と共にこの両方のエピマ一体も包含すると理解
さるべきである。

この発明の一つの観点によれば、上記で述べられたよう
な一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される
。このような組成物杜医薬的に受容な担体をも含有する
。

この発明の組成物は一般にヒト及び他のホ乳動物に対し
て例えば、尿道系、呼吸系及び軟組織の疾患や中耳炎及
び乳腺炎等の疾患の治療に通常の形で投薬するのに用い
られるであろう。

この発明の組成物の適当な製剤形態には錠剤、カプセル
、クリーム、シロップ、懸濁液、水溶液、手製粉末を含
み、また注射あるい紘注入用に適当な殺菌形態で用いて
もよい。このような組成物は通常の製薬法に従って希釈
剤、結合剤、着色剤、矯味剤、保存剤及び崩壊剤等のよ
うな通常の医薬的に受容な物質を含んでもよい。

この発明の抗生物質の投与量の総量は一般に５０〜１５
００９の間であシ、よく使用されるのは１００〜１００
０りである。しかし、注射剤あるいは注入剤は所望によ
シ例えば抗生物質の４１あるいはそれ以上の量を含んで
もよい。一般にこの発明の５０〜６０００■の間の量が
１日あたシ投薬され、更に通常は５００〜３０００ｖ９
の開の量が１日当たシ投薬されるであろう。

次の実施例でとの発明を説明する。

実施例１ 無水テトラヒドロフラン５ビ中にＤＬ−α−クロロ−ｐ
−カルボキシフェニル酢酸１　ミ！Ｊ　モ＃　（０，２
１５’）及びＮ−メチルモルホリン１ミリモル（０，１
０ｆ　）を加えた溶液に５分間を要して一４０℃でクロ
ロギ酸エテル１ミリモル（０，１１ｆ）を含む無水テト
ラヒドロンラン溶液１−を加えた。

次に反応混合物を−１５〜−１０℃で１時間攪拌した。

６−アミノペニシラン酸のトリエチルアミン塩１ミリモ
ル（０，３ｔｓｔ）を含む無水メチレンクロライド溶液
３１ａ！、を上記の混合酸無水物溶液に加え、その混合
物を一３０℃で３０分間及び−３０〜−１０℃で１時間
攪拌した。その後温度を０℃に上けた。

反応混合物を減圧で濃縮し、残渣に酢酸エテル１（ｌｄ
及び氷水１０＊ｔを加えて混合物をｐＨ６に調節し、１
０分間攪拌した。水層を分離し２０％リン酸水溶液でｐ
Ｈ２，５に調節し酢酸エチルで完全に抽出した。抽出物
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後減圧で濃縮し
た。残渣をジイソプロピルエーテルと混和し６−（ＤＬ
−α−クロロ−４−カルボキシフェニルアセタミド）−
ペニシラン酸の微細な白色粉末０．２２　Ｆを得た。収
率５４％ ＩＲ：１７８５．１７００．１６８０　ｔｙｎ−’ＭＩ
Ｃ：Ｅ、コリ、２５シー 実施例２〜６ 実施例１で用いたＤＬ−α−クロロ−ｐ−カルボキシフ
ェニル酢酸のかわシに次のものを用いた。

２）　ＤＬ−１−アジド−ｐ−カルボキシ７エ二ル酢酸 ３）　ＤＬ−α−メトキシ−ｐ−カルボキシフェニル酢
酸 ４）　ＤＬ−α−クロロ−ｐ−エトキシカルボニルフェ
ニル酢酸 ５）　ＤＬ−α−ブロモ−ｐ−エトキシカルボニルフェ
ニル酢酸 ６）　ＤＬ−α−メトキシ−ｐ−エトキシカルボニルフ
ェニル酢酸 次の生成物を得た。

２）　６−（ＤＬ−α−アジド−４−カルボキシフェニ
ルアセタミド）−ペニシラン酸：４５１５８饅 ＩＲ：１７８５ｔ１ｎ ＭＩＣ：Ｅ、コ　リ　−、２５　ζ／。

３）　６−（ＤＬ−α−メトキシ−４−カルボキシフェ
ニルアセタミド）−ペニシラン酸：収率４７チ ＩＲ：１７８０．１７００１Ｍ ＭＩＣ：Ｅ、コリー、２５〜 ４）　６−（ＤＬ−α−クロロ−４−エトキシカルボニ
ルフェニルアセタミド）−ヘニシラｙｍ：収率６８％ ＩＲ：１７８５ｃｍ ＭＩｃ：Ｅ、コリー、２５（。

５）　６−（ＤＬ−α−ブロモ−４−エトキシカルボニ
ルフェニルアセタミド）−ペニシラン酸：収率６８チ ＩＲ：１７９０の ＭＩＣ：Ｅ、コリー、２５を ６）　６−（］）］Ｌ−α−メトキシー４−エトキシカ
ルボニルフェニルアセタミト−ペニシラン酸：収率６８
チ ＩＲ：１７９０ｃｒｎ ＭＩＣ：Ｅ、コリー、２５ρ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　一般式（１）： （式中、−ＣＯＯＲはカルボキシ基あるいはエステル化
   されたカルボキシ基であシ、Ｘは水素原子、ハロゲン原
   子、アジド基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基
   、低級アルカノイルオキシ基あるいはホルミルオキシ基
   である。） で表わされる化合物ならひにその医薬的に受容で無毒な
   塩。 ２一般式（Ｉ）において−ＣＯＯＲがカルボキシ基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３一般式（１）においてＸが塩素原子、臭素原子、アジ
   ド基またはメトキシ基である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 Ｚ　一般式； （式中、−〇〇〇Ｒｔｉカルボキシ基あるいはエステル
   化されたカルボキシ基であシ、ＸＬ水素原子、ハロゲン
   原子、アジド基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
   基、低級アルカノイルオキシ基あるいはホルミルオキシ
   基である。） で表わされる化合物また社その医薬的に受容で無毒な塩
   と賦形剤とからなる抗菌剤。