NO743221L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743221L NO743221L NO743221A NO743221A NO743221L NO 743221 L NO743221 L NO 743221L NO 743221 A NO743221 A NO 743221A NO 743221 A NO743221 A NO 743221A NO 743221 L NO743221 L NO 743221L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- product
- formula
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical group [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 132
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N S-methyl methanethiosulfonate Chemical compound CSS(C)(=O)=O XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl disulfide Chemical compound CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N phenyl thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=CC=CC=C1 JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 2
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBOGXAEKAVLGW-UHFFFAOYSA-N bis(ethylsulfanyl)methylsulfanylethane Chemical compound CCSC(SCC)SCC HBBOGXAEKAVLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ACBDLKLZVYAJMH-UHFFFAOYSA-N ethoxy-(4-methylphenyl)-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCOS(=O)(=S)C1=CC=C(C)C=C1 ACBDLKLZVYAJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCXUFKFNLUTDAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCSCCC(=O)OCC VCXUFKFNLUTDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSSKJPXCPWCLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl thiohypobromite Chemical compound CCSBr LDSSKJPXCPWCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMZHYUCMREDRI-UHFFFAOYSA-N ethyl thiohypochlorite Chemical compound CCSCl UHMZHYUCMREDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYIFDAFIXZTQO-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Li+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCYIFDAFIXZTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- LEBYISUPSSNHTJ-UHFFFAOYSA-N methoxy-methyl-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound COS(C)(=O)=S LEBYISUPSSNHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FDGBKPKLBZGFKU-UHFFFAOYSA-N methyl (methyldisulfanyl)formate Chemical compound COC(=O)SSC FDGBKPKLBZGFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
" Fremgangsmåte for fremstilling av cefaiosporirier"
Mange forskjellige 7of-lavere alkoksycefalosporiner med den generelle formelt
og spesielt de hvor den lavere alkoksygruppen er metoksy, er vist å være nyttige antibakterielle midler. Se f.eks. belgisk patent 768.528 og nederlandsk patentpublikasjon 72.04982. Verdifulle
mellomprodukter for fremstilling av disse produkter er de cefa-losporiner hvor det er en svovelgruppe i 7-stilling, en radikal som kan utbyttes med en alkoksygruppe. Det er et formål med denne
oppfinnelse å skaffe en forbedret fremgangsmåte for syntese av slike produkter ved hjelp av nye mellomprodukter. Denne fremgangsmåte gjelder en forbedret, fleksibel fremgangsmåte for syntetisering av verdifulle mellomprodukter for fremstilling av 7a-lavere alkoksy-, spesielt 7a~metoksy-, derivater av 7- aminocefalosporansyre og beslektede forbindelser.
Det er ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen funnet at ved å anvende et iminoklorid-, iminoeter- eller iminotioeter-deriyat av en 7-aminocefalosporansyre som utgangsmateriale, kan en alkyltio- eller aryltiogruppe lett innføres i 7-stilling. Disse tiblerte mellomprodukter kan omdannes til 7a-alkyltio- eller 7a-aryltio-7-acylaminocefalosporansyrederivater som i sin tur kan omdannes til de ønskede 7-alkoksycefalosporiner.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter å behandle et 7-substituert iminohalid, en 7-substituert iminotioeter eller en 7-substituert iminoeter av 7-aminocefalosporansyre eller lignende med et alkyl-, eller aryltidleringsmiddel i nærvær av en base for å innføre alkyltio- eller aryltiogruppen i 7-stilling. Det 7a-alkyl- eller 7a-aryltiosubstituerte iminohalidmellomproduktet som oppnås på denne måten hydrolyseres til et 7a-alkyltio- eller.7o-aryltio-7-acylcefalosporin eller, dersom den ønskede delen i alkyl-sidekjeden i sluttproduktet ikke allerede er på plass, omdannes
iminohalidet til den tilsvarende iminoeter eller iminotioeter. Ethvert av disse 7a-alkyltio- eller 7a-aryltio-7>substituerte iminoeter-mellomprodukter eller 7a-alkyltio-eller 7a-aryltio-7-substituerte iminbtioetermellomprodukter kan acyleres til 7-tiolerte-7-acylamincefalosporansyrederivater. Disse sistnevnte forbindelser kan så omdannes til de ønskede alkoksycefalosporiner (f.eks. ved fremgangsmåten ifølge Slusarchyk et al., J. Org. Chem. 38, 943
(1973)) som er nyttige antibakterielle midler.
Den nye fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av nye mellomprodukter som leder til 7-acylaminocefalosporanforbindelser med formelen:
spesielt hvor den lavere alkylgruppen er metyl.
Mange cefalosporinforbindelser som erkarakterisert veden lavere alkoksygruppe, spesielt metoksy, i 7-stilling er vist å være nyttige antibakterielle midler, i slike forbindelser kan R<1->radikalet som kompletterer acylsidekjeden, være en av mange forskjellige organiske grupper. Det samme gjelder substituéritehe R og X. Se f.eks. US-PS 3.665.003, 3.668.203687.949, 3.708.479 og 3.516.997.
Det sees således fra de angitte kilder at slike forbindelser omfatter de hvorR<*>betyr mange forskjellige organiske radikaler som danner en acylgruppe med karbonylen i slike cefalosporinforbindelser. ' Disse omfatter lavere alkylgrupper som f.eks. metyl, etyl, propyl o.1., benzyl, fenoksymetyl t o-aminobenzyl, a-karboksybenzyl, a-aminocykloheksadienylmetyl, tienylmétyl, furyl-metyl, pyridylmetyl, cyanometyl, cyanometyltiometyl, a-ureido-tienylacetyl, pyridyltiometyl og mange andre som vist i nevnte angitte materiale.
R betyr slike substituenter som f.eks. hydrogen, et salt-dannende ion omfattende alkalimetall som f.eks. natrium eller kalium, jordalkalimetall som f.eks. kalsium, et organisk aminradikal, som f.eks. alkylamin, spesielt lavere alkylamin som f.eks. trietylamin, en esterrest som f.eks. lavere alkyl eller lavere alkari-oyloksy-lavere alkyl som f.eks. metyl, etyl, pivaloyloksymetyl eller lignende, og mange andre organiske radikaler som er kjent for dette formål.
X betyr også en rekke kjente radikaler i forbindelser av denne type, f.eks. hydrogen, lavere alkanoyloksy som f.eks. acetoksy, lavere alkyltio som f.eks. metyltio, lavere alkoksy som f. eks. metoksy, karbamoyloksy, 2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio, osv.
Oppfinnelsen gjelder således en ny fremgangsmåte for fremstilling av en bred gruppe cefalosporinderivater med formel I hvor R, R^ og X er substituenter som er kjente på området*
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skaffer et fleksibelt, mangesidig hjelpemiddel for fremstilling av produkter med denne beskrivelse..
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen benytter et imino-
, halid, én^ iminoeter eller en iminotioeter av én .7-aminocefalosprån-syre med formelen:
som startraateriale.
Når II betyr et iminohalid er R 3 klor eller brom ogR<2>er en arylgruppé, aralkyl-, lavere alkyl eller substituertelavere alkylgruppe,.f.eks. metyl, metoksymetyl, metyltiometyl, cyanometyl, cyahometyltiometyl, fenyltiometyl, fenoksymetyl, benzyl eller tienylmétyl. De arylgrupper som brukes hele tiden refererer seg til fenyl og substituerte fenylradikaler hvor fenylsubsti-tuenten omfatter en til tre halogenatomer, fortrinnsvis klor eller brom, lavere alkyl, nitro- eller karbo-lavere alkoksy, f.eks. o-nitrofenyl,;p-nitrofenyl, o,p-diklbrfenyl, p-brpmfenyl eller p-karbbmetoksyferiyl. De lavere alkylgruppené er de som inneholder opp til 7 Jcairbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 og spesielt 1.
I dette stadium er karboksylsyresubstituenten, i den mest effektive■formen for oppfinnelsen, en mere begrenset utgave av R som danner- en beskyttende estergruppe som ikke påvirkes av reak-sjons trinnet , dvs. t-butyl, nitrobenzyl, metoksybenzyl; trikloretyl, benztiydryl, trimetylsilyl, acetoksymetyl eller pivaloyloksymetyl, og disse grupper er betegnet med symbolet. R .
Når II betyr en iminoeter er R lavere alkoksy, f.eks;
metoksy, som er foretrukket, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, osv. eller aryloksy, f.eks. fenoksy og R er hydrogen eller lavere alkyl som foran definert, eller en aryl- eller substituert alkyl-gruppe som definert under iminohalidene. Når II betyr en iminotioeter er ' • R '3" laver•e alkyltio, f.eks. metyltio, etyltio* propyltio> aryltio, f.eks. fenyltio, osv., og R<2>er hydrogen, aryl eller lavere alkyl eller substituert lavere alkyl som definert under imino-5
halider. R er den samme som ovénfor.
R og X i iminohalidene, iminoeterené^ og iminotioeterene er vanligvis de grupper som er ønsket i sluttproduktet eller lett ,, kan erstattes avde som er ønsket i sluttproduktet og er av den beskrevne karakter.
Iminbhalidet, iminoeteren eller iminotioetereri med formel II får reagere med et alkyl- eller aryltioleringsmiddel i -nærvær av en sterk base, fortrinnsvis en organisk base; ved en redusert temperatur- f.eks. i området av -80 til +10°C for å innføre
7a-alkyltio- eller 7a-aryltiogruppen i 7-stilling, resulterende i et mellomprodukt med formelen (III)j
hvor R er lavere alkyl, fenyl, benzyl eller de to sistnevnte med en enkelt substituent på fenylringen, f.eks. nitro, halo, spesielt klor eller brom, lavere alkyl, spesielt metyl, karbo-lavere alkoksy, f.eks. karbometoksy eller lignende. Disse omfatter eksempelvis metyl, etyl, fenyl, benzyl, p-nitrofenyl idet R 5 , R 2 , R<3>Og x er som'ovenfor definert.
Alkyl- eller åryltioleringsmidlet kan være en av forskjellige tioforbindelser omfattende lavere alkylsulfehylhalider, f.eks. metylsulfenylklorid eller etylsulfenylbromid, arylsulfenyl-halidér, f.eks. fenylsulfenylklorid, sulfonsyretioesterderivater,
dvs. lavere alkyltio- lavere alkylsulfonat eller lavere alkyltioT arylsulfonater som. f.eks. metyltiomesylat, metyltibtosylat, etyl-tiotosylat, lavere alkyl- og ar yl di sul f ider, f. eks. dimetyldi?-riei,
sulfid, dietyldisulfld, difenyldisulfid, lavere alkoksy karbonyl-1avere'disulfiderf.eks. metoksykarbonylmetyldisuifid eller etoksy-karbonyletylsulfid.
Basen som anvendes i forbindelse med alkyl- eller aryl-tiolerihgsfprbindelsen kan velges blant mange baser omfattende alkalimetali- lavere alkoksyder som f.eks. natriummetoksyd, li-tiummetoksyd, kalium-t-butoksyd og lignende, alkalimetallsalter av et sekundært amin, f.eks. et kalium-, natrium- eller litiumsait av et lavere alkylamin, f.eks. litium- eller natriumdiisopropylamid, litiumcykloheksylisopropylamid og lignende, alkalimetallaryl-alkyler, -aryler og-alkyler som f.eks. trifenylmetyllitium, tri-fenylraet<y>lnatrium, fenyllitium eller t-butyllitium og lignende, eller alkalimetallhydrider som f.eks. natriumhydrid.
Denne tioleringsreaksjon utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære, som f.eks. nitrogen eller argon i et organisk løsnings-middel som er inert overfor de anvendte reaktanter, f.eks. dioksan, acetonnitril, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetoksyetan, benzen o.l. Reaksjonen utføres ved redusert temperatur, f.eks., innenfor området fra -80 til 0°C og foregår i eri tidsperiode i området fra flere minutter til ca. en time.
Tioleringsmidlet anvendes fortrinnsvis i en mengde av en til to ekvivalenter i forhold til startmaterialet med formel II. Omtrent en til to ekvivalenter av den ovenfor beskrevne base skal også være til stede.
Produktet fra det første trinnet i fremgangsmåten er mel-lomproduktet: med formel III.
Det andre trinnet i fremgangsmåten omfatter omdannelse av dette méllomprodukt med formel Ili til den ønskede forbindelse med formel IVs
enten ved selektiv hydrolyse eller ved acylering og dette er et trekk som gir fleksibilitet til fremgangsmåten.
Når iminohalidet er startmaterialet, dvs.• R er én av halogenene i formel III, gir hydrolyse av denne iminohalidform et produkt med samme R -gruppe som startmaterialet.f.Dette er of£e den foretrukne modifikasjon siden iminohalidmellpmprodukter vanligvis oppnås i gode utbytter og er lette å isolere og rense.
NårVimidiertid den ønskede R^-gruppe i produktet med formel IV: og i det endelige 7-alkoksyproduktét méd formel I , er en som er en reaktiv gruppe under reaksjonsbetingelsene eller som innvirker på hovedreaksjonen, f.eks. dannelsen av iminohalidet véd en halogeneringsreaksjon ved anvendelse av et fosforhalid, eller på tioleringstrinnet, eller som gir et produkt som ikke er lett å
separere eller opparbeide, blir iminoeteren eller iminotioeteren (dvs. R3t i formel ill er lavere alkoksy eller lavere alkyltio) det-utvalgte startmateriale. Slike tilfeller oppstår eksempelvis når den ønskede R^-gruppen i sluttproduktet omfatter en reaktiv gruppe som f. eks.. en fri aminogruppe, f. eks. R^" er a-aminobensyl, p-hydroksyfenylmetyl eller lignende, eller reaktiviteten hos slike grupper uten beskyttelse innvirker på dannelsen av iminohalidet.
Den selektive hydrolyse av iminohalidet med formel III gjennomføres ved å behandle III med en ekvivalent eller mindre av en organisk eller uorganisk sur katalysator, f.eks. en mineralsyre . som f.eks. saltsyre eller en arylsulfonsyre som f.eks. p-toluensulfonsyre, og minst.en ekvivalent vann, eksempelvis en vandig sur løsning av.ca. 0,Oln til 5n konsentrasjon i et reaksjonsmedium som f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, etylacetat, te-tr ahydrof ur ain, dimetoksyetan, 1,2-dikloretan og lignende, fortrinnsvis i et temperatur område på -30 til 30°C, i en tid på fra 1 time til to dager.,
Isteden for å hydrolyseres som beskrevet ovenfor kan iminohalidet med formel III inneholdende 7-tiogruppen omdannes til en iminoeter eller iminotioeter med formel III (hvor R ikke er halogen) og så omdannes til en forbindelse med formel IV ved acylering med acylhalid, syreanhydrid, blandede anhydridér eller derivater derav som beskrevet nedenfor. Dette alternativ er en av de effektive variasjoner som gir stor fleksibilitet til fremgangsmåten... Iminohalidet med formel III omdannes til en iminoeter .med formel III,ved å omsette iminohalidet med minst en ekvivalent av en lavere alkanol eller arylalkohol, f.eks. metanol, etanol,
prppanol, i nærvær av en organisk base som f.eks. pyridin, N,N-dimetyianilin eller kinolin, fortrinnsvis en ekvivalent, i et inert
løsningsmiddel: som f.eks. aceton, tetrahydrofuran, dioksan, di-metylsulfoksyd,, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan ved en temperatur i området
-30 til 30°C i en halvtime til 24 timer avhengig av temperaturen. De lavere alkanolene kan også anvendes som reaksjonsmedium istedenfor de nevnte inérte løsningsmidler. Ved å erstatte den lavere alkanol med en lavere alkyltiol som f.eks. metyl^-merkåptan, etylmerkaptan, propylmerkaptan o.l. kan det fremstilles en iminoeter
med formel 2XX..
Acylering av iminootcuren ell®r iminotioeteren med formel III ved hjelp av ot acylhalid eller syreanhydrid med den R*-.gruppe som er ønsket i oluttproduktet, dvs.©n forbindelse med formelen 3.
hvor R har den foran beskrevne betydning og Y er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller et blandet anhydrid, resulterer i er-statning av den R 2-gruppe som har vært utnyttet inntil dette punkt i syntesen med den R^-gruppe som er ønsket i sluttproduktet. Acyl-eringsreaksjonen gjennomføres ved å bringe sammen forbindelsen med formel III med acyleringsmidlet i et forhold på ca. en del av den førstnevnte til ca. en til to deler av den sistnevnte i et organisk reaksjonsmedium som f.eks. diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, benzen, dioksan, dimetoksyetan eller etylacetat i nærvær av minst en ekvivalent vann eller lavere alkanol som f.eks. metylalkohol eller etylalkohol, og i nærvær av en ekvivalent eller mindre av en organisk base, f.eks. pyridin eller trietylamin, eller sterk syre, f.eks. saltsyre eller p-toiuen-sulfonsyre, ved en temperatur i området -lo til 5°G i©n tim© til to dager.
Iminohalidene, iminoeterene og iminotioeterene med formel II kan fremstilles ifølge publiserte fremgangsmåter.
Alternativt kan iminoeterene og iminotioeterene med formel II fremstilles fra ortoesterene og ortotioeøterene respektive ved å omsette en ortoester med formel V eller ortotioester med formel V med et 7-aminocefalosporansyrederivat med formol Vis
hvor R 3 er laver.'e alkoksy, lavere alkyltio, aryloksy eller aryltio,
935
R i R og R i formlene V og VI er som tidligere definert, x betyr mange forskjellige radikaler av dette slag, for eksempel hydrogen,
lavere alkanoyloksy som f.eks. acetoksy, lavere alkyltio som f0eks.
metyltio, lavere alkoksy som f.eks. metoksy, karbamoyloksy, 2- . metyl-l,3,4-tiadlazol-5yltio, osv. Fremstillingen av de ønskede iminoetere eller iminotioetere ved denne fremgangsmåte gjennomfør-es ved omsetning av minst en ekvivalent av iminoeteren eller iminotioeteren méd en ekvivalent 7-aminocefalosporansyrederivat med formel VI i et inert løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen,
xylen, dimetoksyetan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulf-oksyd, acetonitril, osv. ved en temperatur i området 0 til 14o°C i 1 time til 48 timer avhengig av temperaturoog løsningsmiddel. Fortrinnsvis er det tilstede en katalytisk (spor) mengde sur katalysator som f.eks. p-toluensulfonsyre, saltsyre, svovelsyre e.l.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Tempera-turene angis i ceritigrader..
Eksempel 1 7- F (klorfenylmetylen)amino7desacetoksycefalosporansyre-t-butyl-ester<;
\En blanding av 11,2 g (30 mmol) 7-(benzamido) desaceW-oksycefalosporansyre-t-butylester, 5,40 g (44 mmol) N,N-dimetyl-anilin og 9,05 g (44 mmol) fosforpentaklorid i 100 ml tørt diklormetan omrøres ved -30° i 1,5 timer under nitrogén. Blandingen helles i isvann og det organiske sjiktet vaskes med fortynnet saltsyre og vann. Det tørkes (Na2S04) og fordampes i vakuum til en rest som opptas i benzen.Benzenløsningen vaskes fire ganger med
fortynnet saltsyre, tørkes (Na2S0^), avfarves med kull og fordampes til en gul rest. Behandling av resten med n-heksan og.etyl-eter gir 7,47 g krystallinsk produkt, 7-^<r>(klorfenylmetylen)araino_Z-desacetoksycefalosporansyre-t-butylester, smp. ca. 110-115°pmr (DCC13)T 8,45 (9H, s,t-butyl), 7,90 (3H, s, C-3 metyl), 6,63 (2H, q, J=19HZ, C-2), 4,88 (1H, d,J=5Hz, C-6), 4,25 (1H, d, J=5Hz, C-7),
1,7-2,8 (5H, m, aromatiske)» ir (CHCl3). 1780 (/3-laktam C=0) , 1715 (ester C=0), og 1645 cm"<1>(C=N).
Eksempel 2 7- jT (bromfenylmetylen)amino_7 desacet-eoksycefalospbransyre-t-butyl-. ester.'
En blanding av 6 mmol 7-(benzamido)desaceteoksycefalo-sporansyre-t-butylestér, 6 mmol N,N-dimetylanilin og 2 mmol fos- ■
fortribromid i 50ml tørt diklormetan omrøres ved0° i 2 timer under nitrogen.og helles i isvann, pet organiske, sjiktet vaskes med fortynnet saltsyre, deretter vann, tørkes (Na^Sd^), avfarves ^ med kull og fordampes i vakuum for å oppnå det ovennevnte produkt
som en amorf: rest.
■ Eksempel 3 7-/^l-klor-2-fenyletyliden)amino J desacetoksycefalosporansyre-t-butylestér.
En blanding av 1 mmol 7-(fenylacétamido)desacetoksycefalosporansyre- t-butylester , 1 mmol fosforpentaklorid og 1 mmol pyridin i 10 ml tørt diklormetan omrøres ved omgivelsestemperatur under nitrogen i ,1 time. Løsningsmidlet fjernes under redusert
trykk og tøft benzen tilsettes.Benzenet fjernes Under redusert trykk og ytterligere benzen tilsettes og fjernes igjen under vakuum. Tilsetning og fjerning.av benzen gjennomføres minst fire gangeriBenzen tilsettes igjen og benzenløsningen gjøres klar ved sentri-fugering i en inert atmosfære. Den overstående væske fordampes under redusert trykk og gir 320 mg pulverformig rest som inneholder det ovennevnte produkt. Råproduktet er tilstrekkélig rent for ytterligere omdannelser. Produktet hart pmr (DCCl3), 7-8,47 (9H, s, t-butyl), 7,93 (3H, s, C-3 metyl), 6,03 (2H, s, -CH2-C(Cl)=N-), 5,00
(1H, d, J=4Hz, C-6), 4,53 (lH, d, J=4Hz t C-7) , 2,4-2,8 (5H, bred singlett, aromatiske).
Eksempel 4 1- [ (klor fenylmetylen)amino_7cef alosporansyre-t-butylester „
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel l,meri ved å erstatte 7-(benzamido)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester méd 7-(fenylacétamidojcefalosporansyre-t-butylester, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 5 7-/~( l-klor-2- (2-tienyl)etyliden)aminoycefalosporansyret"rikloretyl- . ester i .-' <.•
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel<*>3, mén ved å erstatte 7-(fenylacétamido)desacetoksycefalbsporansyfe-t-butylester \ med 7-(tienyiacetamido)cefalosporansyre-trikloretylester, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 6
7- /"(l-klor-2- (cyanoraetyltio)etyliden) aminojcefalos^aæg^Ee-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3, men ved å erstatte 7-(fenylacetamido)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester méd 7-^(cyanometyltio)acetamido/cefalsporansyre-benzhydrylester, erholdes det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 7 7-^~ (metoksyfenylmetylen) amino/desacetoksycefalosporansyre-t-butyl-
En blanding av 393 mg (1 mmol) av iminokiori&produktet fra eksempel 1, 90 ml (1,1 mmol) tørt pyridin og 2 ml tørr metanol omrøreo i 3 timer ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Benzenet fjernes under redusert trykk og ytterligere benzen tilsettes og fjernes tre ganger til og det etterlates en rest. Rosten opptas i benzen - pH 6,6 vandig buffer. Benzensjiktet tørkes (Na2S0^) og fordampes for å gi 309 mg av det ovennevnte produkt som restt pmr (DCCl3)T8,43 (9H, s, t-butyl), 7,93 (3H, s, C-tf metyl); 6,63 :(2H, q, J«l9Hz, C-2), 6,10 (3H, s, -0CH3);<*>'5,10 (1H, d, J»5Hz, C-6), 4,83 (1H, s, C-7), 1,7 - 2,8 (5H, m, aromatiske)%ir (CHCI3) 1775 (Ø-laktam), 1715 (ester C«0) og 1650 cm<*>"<1>.
Eksempel 8
7-/lmetoksyfenylmetylen)aminojdesacetoksycefalosporansyre-t-butylester*:.'.-. -. , ■ :
En blanding av 1 mmol 7-aminodesacetokoycQfalosporansyrG-t-butylester, 1 mmol trimetylortobenzoat og 20 mg p-toluensulfon-syremonohydrat i 56 ml tørt benzen oppvarmes under tilbakeløp under nitrogen i 4 timer. Omtrent lo ml benzen fjernes gradvis ved destillasjon i løpet av de fire timene.Reakojonsblandingon 1 fordampes under redusert trykk til en rest som opptas i benzen-vann. Med fortynnet vandig natriumbikarbonat justeres pH til 8 og benzensjiktet vaskes med bikarbonatløsningen og 0å med vann. Behzensjiktét vaskes med fortynnet saltsyreløsniing véd pH 2,5, så med vann og tørkes til slutt (Nfa2S04) og inndampes for å gi 353 mg av det ovennevnte produkt som rest.Pmr- og ir-spektra for dott©
materialet er identisk med de som oppnås for produktet i eksempel7. ; '• ' •• Eksempel 9
7-/~(metoksyf enylmetylen) aminq7cef alosporansyre-t-butylester.
' Ved å følge fremgangsmåten 1 eksempel 8, men ved å erstatte 7-arainodesacetoks<y>cefalos<p>oransyre-t-butylester med 7-amlnocefalosporansyre-t-butylester, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest. Ved tilsetning av aceton-petroleter oppnås produktet som'en krystallisk forbindelse, smp. 130-134°, pmr(DCCl3) -fS,43 (9H, s, .t-butyl), 7,92 (3H, s,0-acetyl), 6,53 (2H,q, J=19Hz, C-2), 5,07 (2H,q, J=14Hz, C-3 metyl), 5,03 (lH,d, J«=5Hz, C-6), 4,77 (1H, d, J=»5Hz, C-7), 2,2 - 2,8 (5H,m, aromatiske)* ir (CHClg) 1780(Ø-laktam C=0), 1720-1740 (esterkarbonyler) og 1650<0>"<1>"<1>(C=N);
Eksempel 10
7-[~ (etoksyfenylmetylen)amino/cefalosporansyre-benzhydrylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel .8, men ved å erstatte 7-aminodesacetoksycefalosporansyre-t-butylester med 7-amino-cefalosporansyrebenzhydrylester og trimetylortobenzoat med tri-etylortobenzoat, oppnås det ovennevnte'produkt som en amorf rest.
Eksempel 11
7-/~(metoksymetylen) aminq/cefalosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 9, men ved'å erstatte trimetylortobenzoat med trimetylortoformiat, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 12 7-i</>~(l-metoks<y>-2-fen<y>let<y>liden)amino7desacetoks<y>cef alos<p>orans<y>re-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 7, men ved å erstatte iminokloridet anvendt i eksempel 7 med produktet fra eksempel 3, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 13
7-/~( 1-metoksy)etyliden)aminq/cefalosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 9, men ved å erstatte trimetylortobenzoat med trimetylortoacetat, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 14 7-^~(l-metoksypentyliden) aminq/cef alosporansyre- trbutylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 9, men ved å erstatte trimetylortobenzoat med trimetylortovaleriat, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 15
7- f (metyltiometylen)amino7cefalosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 9, men ved å erstatte trimetylortobenzoat med trimetylortoformiat, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 16
7-£~ (etyltiometylen)aminoj cefalosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 9, men ved å erstatte trimetylortobenzoat med trietyltritioortoformiat, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 17
7-Z~(metyltio) fenylmetylen)amino ] desacetoksycef alosporansyre-t-butylester.. ••■
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 8, men ved å erstatte trimetylortobenzoat med trimetyltritioortobenzoat, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 18 7-/~(metyltio)fenylmetylen)aminoj cefalos<p>orans<y>re-benzhydrylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 8, men ved å erstatte 7-aminodesacetoksycefalosporansyre-t-butylester med 7-amino-cefalosporahsyre-benzhydrylester og trimetylortobenzoat med trimetyltritioortobenzoat, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 19
7- (klorfenylmetylen)amino-7<*- (metyltio) desacetoksycef alosporansyre-t-butylester
Til en omrørt løsning av produktet fra eksempel 1, (786 mg, 2 mmol) og metylmetantiosulfonat (315 mg, 2,5 mmol) i 30 ml dimetoksyetan ved -70°C under nitrogen tilsettes kalium-t-butoksyd (224 mg, 2 mmol).Blandingen omrøres ved -70°C i 30 minutter og helles i en blanding av is-kloroform-vandig buffer med pH 6,6. Kloroformekstrakten vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes (Na2S04) og inndampes for å gi 631 mg av det ovennevnte produkt som rest, pmr (DCCl3) T8,43 (9H,s, t-butyl), 7,85 (3H,s,C-3 metyl), 7,52 (3H,s,-SCH3), 6,73 (2H,q, J=19Hz, C-2), 4,78 (lH,sic-6) og 1,6 - 2,8. (5H,m.aromatiske)> ir (CHCl,) 1780 (Ø-laktam C=0), 1720
• ■ , ■ -i J
(ester C=0) og 1640 cm(C=N).
Eksempel 20 7-(klorfenylmetylen)amino-7o!- (metyltio) cef alosporansyre- t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 19, men ved å erstatte produktet fra eksempel 1 med produktet fra eksempel 4, oppnås, det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 21 7-(bromfenylmetylen)amino-7a-(metyltio)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester .
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 19, men ved å erstatte produktet fra eksempel 1 med produktet fra eksempel 2, oppnås det ovennevnte produkt som eh amorf rest.
Eksempel 22 7-(fenylacétamido)-7a- (metyltio)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester ..
Til en omrørt løsning av 7-r(l~klor-2-fenyletyliden)amino7-desacetbksycefålpsporansyre (1 mmol) og metylmetantiosulfonat (1,25
mmol) i 8 ml tørt dimetoksyetan ved -70° under nitrogen tilsettes
kalium-t-butoks/d (1,5 mmol).Blandingen omrøres i 30 minutter ved
-70°og helles i is-kloroform-buffer med pH 6,6. Kloroformekstrakten vaskes med mettet natriumkloridløsnihg, tørkes (Na^O^) og fordampes til en rest. Resten hydrolyseres og renses med silikagel tic, som gir 7-fenylacetamido-7a-(metyltio)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester t pmr (DCClg)7"8,50(9H,s,t-butyl), 7,92
(3H,s, C-3 metyl), 7,75 (3H,s,-SCH3), 6,82 (2H, breds, C-2), 6,36 (2H, bred s,, ArCH2-C=0), 5,09 (lH,s,C-6) , 3,64 (lH,s,N-H), og 2,67 (5H,s,aromatiske)j ir (CHCl,) 1775 (Ø-laktam c=0), 1712 (ester
-1 J
C=0) og 1675 cm (amidC=0)t
Eksempel 23 lot- (metyltip)-7/^(2-tienyl)acetainidoJcefalosporansyretrikloretyl-ester.
Til en omrørt blanding av produktet fra eksempel 5 (2 mmol)
. og metylmetantiosulfonat (2 mmol) i 20 ml dimetoksyetan ved -70° under nitrogéii tilsettes kalium-t-butoksyd (2 mmol). Blandingen omrøres ved -70° i 45 minutter og helles i is-kloroform-buffer
med pH 6,6. Kloroformekstrakten vaskes med mettet natriumklorid-løsning, tørkes (NajSO^) og fordampes til en rest. Resten hydrolyseres og renses ved kromatografering på silika for å gi det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 24 7-(cyanometyltio)acetamido-7a-(metyltio)cefalosporansyrebenz-hydrylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 23, men ved å erstatte iminokloridet fra eksempel 5 med produktet fra eksempel 6,
oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 25 7-fériylacetamido-7o!-(metyltio)cef alosporansyre-t-butylester.
Til en omrørt løsning av 7-£<r>(l-klor-2-fenyletyliden)-amino7 cefalosporansyre-t-butylester (1 mmol) i 6 ml dimetoksyetan ved -70° under nitrogen tilsettes kalium-t-butoksyd (1 mmol). Når kalium-t-butoksydet har forsvunnet tilsettes metylsulfenylklorid (i mmol).Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter og
helles i is-.kloroform-buffer med pH 6,6. Kloroformekstrakten vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes (Na2S04) og inndampes
til én rest. ; Kromatografi av resten på silikagel gir 7-fenylacet-amido-7o-(metyltio)céfalosporansyre-t-butylestér som en amorf rest.
Eksempel 26 7-(benzamido)-7o- (etyltio)aminodésacetoksycefalosporansyre-t-butylester . , ;' .
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 25, men ved å erstatte iminokloridet fra eksempel 25 med produktet fra eksempel 1 og metylsulfenylklorid med etylsulfenylklorid, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest. 1 v-'"'. Eksempel 27 7-(klorfenylmetylen)amino-7a- (fenyltio)cefalosporansyre=t-butylester..
Ved å. følge fremgangsmåten fra eksempel 25, men ved å er-r statte iminokloridet fra eksempel 25 méd produktet fra eksempel 4
og metylsulfenylklorid med fenylsulfenylklorid, oppnås det ovennevnte produkt som en amorf rest.
Eksempel 28
7-benzamido- lar(metyltio)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester...
En blanding av produktet fra eksempel 19 (1 mmol), 10ml kloroform bg 1 ml ln saltsyre omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 16 tinier.Blandingen fortynnes med kloroform og vann og kloroformsjiktet vaskes to ganger med vann, tørkes og inndampes for å gi produktet 7-benzamido-7a-(metyltio)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester som en rest, pmr (pccl3)T8,45 (9H,s,t-butyl), 7,83 (3H,s,C-3 metyl), 7,57 (3H,s,-SCH3),6,67 (2H,bred s, C-2), 4,90 (lH,s,C-6), 3,00 (lH, bred s, N-H), 1,9 2,7 (5H,m, aromatiske), ir(CHGl,) 1780(/3-laktara C=»0), 1720 (ester C=0) og
-1
1675 cm (amid C=0).
Eksempel 29 7-(metoksyfenylmetyien)amino-7a-(metyltio)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester.
En blanding av produktet fra eksempel 19 (2 mmol) og pyridin (2 mmol) i 15 ml vannfri metanol omrøres i tre timer ved omgivelsestemperatur under nitrogen. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og benzen tilsettes og fjernes under vakuum. Tilsetning og fjerning av benzen gjentas enda to ganger. Resten opptas i benzen og vann og pH justeres til 2,5.Benzensjiktet vaskes etter ekstraksjjon to ganger med vann, tørkes (natriumsulfat) og inndampes til en rest. Kromatografi av resten på silikagel i systemet benzen: etylacetat (19:1) gir det ovennevnte produkt som en amorf rest, pmr (DCCl3) T8,45 (9H,s,t-butyl), 7,92 (3H,s,C-3 metyl) , 7,77 (3H,s,-SCH3), 6,70 (2H,q, J=19Hz, C-2); 6,17 (3H,s,
0CH3), 5,00 (lH,s,C-6) og 2,0 - 2,7 (5H,m, aromatiske)i ir (CHCl3) 1780 (ø-laktam C=0), 1720 (ester C<=0) og 1655 cm""<1>(C=N):massespektrum-molekyiær.ion ved m/e 434, basetopp ved m/e 178.
Eksempel 30 7-(metoksyfenylmetylen)amino-7a- (metyltio)cefalosporansyre-t-butyléster.
ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men yed å anyénde produktet fra eksempel 20, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.. •■ X Eksempel 31 7 of-(metyltip)-7-/7(propoksyf enylmetylen) amino/desacetoksycef alosporansyre.-trbutyléster.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel29, men ved å er- * statte metanol med n-propanol, oppnås det ovennevnte produkt som . amorf rest.
Eksempel 32 7 a-(metyltio)-7-/7metyltio)fenylmetylen)amino/desacetoksycefalosporansyre-t-butylester .
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte metanol med ,en løsning av metylmerkaptan (10 mmol) i 10 ml diklormetan, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 33 7 Qf-(metyltio)-7-/f(etyltio) f enylmetylen) amino7cef alosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men,ved å erstatte metanol med en løsning av etylmerkaptan (10 mmol) i 10 ml diklormetan, og anvende produktet fra eksempel 20 som stårtmateri-ale, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.,
Eksempel 34 7-/~(klbr (4-nitrofenyl)metylen)amino/desacetoksycefalosporarisyre-triklorester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved å erstatte 7-(benzamido)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester med 7-(4-nitrobenzamido)desacetoksycefalosporansyre-trikloretylester, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 35 7-/~(klor (4-klorfenyl )metylen)amino_7cefalosporansyre-trikloretyl-ester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved å erstatte 7-(benzamido)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester med 7-(4-klbrbenzamido)desacetoksycefalosporansyre-trikloretylester, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest. ^
Eksempel 36
7- (klor f enylmetylen) amino-3-desacetoksy-3-/_(2-metyl-l, 3,4-tiadi- .
azol-5-yl)tio/cefalbsporansyre-benzhydrylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1/ men ved å erstatte 7-(benzamido)desacetoksycefalosporahsyre-t-butylester méd 7-benzamidb-3-desacetoksy-3-/~( 2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl) tio/cefalosporansyre-benzhydrylester,oppnås det ovennevnte produkt som
amorf rest.
Eksempel 37 7-/"(brom(4-klorfenyl)metylen)amino/cefalosporansyre-p-metoksy-benzylester. •
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2, men ved å erstatte 7-(benzamido)desacetoksycefalosporansyre-t-butylester med 7-(4-klorbenzamido)cefalosporansyre-p-metoksybenzylester, oppnås det ovennevnte produkt som.amorf rest.
Eksempel 38 7- (metyltio )-7-/~(klor- (4-nitrofenyl )metylen) aminq7desacetoksycefalosporansyre-trikloretylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 19, men ved å erstatte produktet fra eksempel 1 med produktet fra eksempel 34, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 39 lot- (metyltio)-7-/"(klor (4-klorfenyl)metylen)aminq7cefalosporansyre-trikloretylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 19, men ved å erstatte produktet fra eksempel 1 med produktet fra eksempel 35, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 40 lot- (metyltio )-7-/"(klor f enylmetylen JaminoZ-S-desacetoksy-S-ZlZ-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tio7cefalosporansyre-benzhydrylester
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 19j men ved å erstatte produktet fra eksempel 1 med produktet fra eksempel 36.-, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 41 7a-(metyltio)-7-/f(brom(4-klorfenyl)metylen)amino7cefalosporansyre-p-metoksybenzylester.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 19, men ved å erstatte produktet fra eksempel 1 med produktet frå eksempel 37, oppnås det.ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 42 lot- (metyltio )-7-/"( metoksy (4-nitrofenyl )metylen)amino/ desacetoksycef alosporansyre-trikloretylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 38, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 43 7 oe- (metyltio) - 7-/"(metoksy (4-klor fenyl) metylen) amino/cef alospor an-syré-trikloretylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 39, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 44 lot- (metyltio)-7- (metoksyfenylmetylen)amino-3-desacetoksy-3-/"(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tio/cefalosporansyre-benzhydrylestér.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 40, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 45
7a- (metyltio)-7-/"(metoksy (4-klor fenyl )metylen) aminq/cefalosporansyre-p-metoksybenzylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 41, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 46 7 a- (metyltio )-7-/~(metyltio (4-klor fenyl ) metylen )"amino/cef alospor an-syre- trikloretyléster.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 39, og metanol med metylmerkaptan (10mmol) i lo ml diklormetan, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 47 7a- (metyltio) -7-/7(metyltio (4-nitrofenyl )metylen) amino7desacetoksycefalosporansyre-trikloretyléster.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 38, og metanol med metylmerkaptan (10 mmol) i 10ml diklormetan, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 48
lot- (metyltio)-7-/7 metyltio) f enylmetylen/ amino-3-desacetoksy-3-/(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tio/cefalosporansyre-benzhydryl-ester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 40, og metanol med metylmerkaptan (10 mmol) i diklormetan, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 49
lot- (metyltio)-7-/metyltio (4-klorfenyl)metylen/amino-cefalosporansyre-p-metoksybenzylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 29, men ved å erstatte produktet fra eksempel 19 med produktet fra eksempel 41, og metanol med metylmerkaptan (10 mmol) i diklormetan, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 50
7a- (metyltio) - 7-/~(metoksyf enylmetylen) amino/desacetoksycef alospor ansyre-t-butylester.
Til en omrørt blanding av 7-/"(raetoksy f enylmetylen) amino7~ desacetoksycefalosporansyre-t-butylester (1 mmol) og metylmetan-tiol-sulfonat (1,25 mmol) i dimetoksyetan ved -70° under nitrogen tilsettes kalium-t-butoksyd (1 mmol). Blandingen omrøres ved -70° i 30 minutter og helles i is-kloroform-buffer pH 6,6. Kloroformekstrakten vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes (Na^SO^) og inndampes til en rest. Resten renses ved kromatografi på silikagel for å gi det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 51 7a- (metyltio )-7-/"(metoksyfenylmetylen)amino7cef alosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet frå eksempel 9, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest. Den hars pmr (DCCl-j) T8,43 .(9H,s,t-butyl) , 7,90 (3H,s,0-acetyl) , 7,75 (3H,s,SCH3), 6,75, 6,38 (2H,q,J=19H,z,C-2), 6,13 (3H,s,OCH3), 5,23, 4,87 (2H,' q,J=13Hz,C-3 metyl), 5,00 (lH,s,C-6), 2,0 - 2,7 (5H,m,aromatiske) i ir (CHCl3) 1785; (/3-laktamC=0), 1730 (ester C=0s) og 1645 cm"<1>
(C=N.
Eksempel 52
7 ot- (metyltio )~7-/1(etoksyf enylmetylen) aminq/cefalosporansyre-benz-hydrylester. . Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 10, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 53 7 ot- (metyltio)-7-/"(metqksymetylen) amino/cef alosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 11, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 54 7 a- (metyltio )-7-/"( l-metoksy-2-fenyletyliden)aminq7 desacetoksycef alosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 12, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 55 7ot- (metyltio)-7-/~(l-metoksyetyliden)aminq7cef alosporansyre-t-butylester,
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50,. men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 13, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 56
7ot- (metyltio )-7-/"(l-metoksypentyliden)amino/cef alosporansyre-t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 14, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 57 7 o& (metyl tio)- 7-/"(metyltiometylen) aminq/ce f alosporansyre- t-butylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 15, ; dppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 58 7a-(metyltio)-7-/"(e tyl tiome tylen) aminp_7cef alosporansyre- t-butyl-
Ved.å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 16, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 59
lot- (metyltio)-7-/"(metyltiofénylmetylen) Bxtd. no/ desacetoksycef alosporansyre-t-butylester .
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet frå eksempel 17, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 60
lot- (metyltio )-7-/~( (metyltio) f enylmetylen )aminp/cef alospor ansyre-benzhydrylester.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 50, men ved å erstatte produktet fra eksempel 8 med produktet fra eksempel 18, oppnås det ovennevnte produkt som amorf rest.
Eksempel 61
lot- (metyltio)-7-/"(metoksy f enylmetylen) amino7ce f alosporansyre-t-butylester*
Til en omrørt løsning av trifenylmetan (1 mmol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogen ved.omgivelsestemperatur tilsettes n-butyllitium (1,25 mmol) i n-heksån. Den røde løsningen
omrøres i 15 minutter og avkjøles så til -70°C. En løsning av 7-/"(metoksyfenylmetylen)amino7cefalosporansyre-t-butylester (1 mmol)
i 3 ml tetrahydrofuran tilsettes raskt, og etter omrøring il minutt tilsettes en løsning av metylmetantiosulfonat (1,25 mmol)
i 2 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved -60 til -50°C i 30
minutter og helles i is-kloroform-buffer pH 6,6. Kloroformekstrakten vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes (natriumsulfat) og inndampes til en rest. Resten renses Ved kromatografi på silikagel for å gi det ovennevnte produkt som amorft materiale.
Eksempel 62 lot- (metyltio )-7-/"(met0ksyf enylmetylen) amino/cef alosporansyre-t-butylester.
Til en omrørt løsning av litiumcykloheksylisopropylamid (1 mmol) i 6 ml tørt dimetylformamid ved -60°Cunder nitrogen tilsettes 1 mmol 7-/(metoksyfenylmetylen)aminq/cefalosporansyre-t-butyléster.Blandingen omrøres ved -60°C i 2 minutter, og så tilsettes metylmetantiolsulfonat (1,25 mmol). Blandingen omrøres ved -60° i 45 minutter og helles i is-kloroform-buffer.pH 6,6. Blandingen ekstraheres flere ganger med kloroform, og kloroformekstrakten vaskes fire ganger med vann, tørkes (natriumsulfåt) og inndampes: under redusert trykk til en rest. Resten krbmatograferes på silikagel for å gi det ovennevnte produkt som amorft materiale.
Eksempel 63
lot- (metyltio)-7- (f enylacétamido) desacetoksycef alosporansyre-t-butylester.
Fremgangsmåte A.
Til en blanding av 7 ot- (metyltio)-7-/"(metoksyfenylmetylen )amlno7desacetoksycefalosporansyre-t-butylesterproduktet fra eksempel 50 (1 mmol) og fenylacetylklorid (1 mmol) i 10 ml diklormetan tilsettes 1 ml ln saltsyre.Blandingen omrøres under nitrogen ved omgivelsestemperaturen og reaksjonsgangen følges ved silikagel-tynnsjikts-kromatografi (QlF-plater) i systemet benzen? etylacetat (19sl), ved bruk av UV-lys med korte bølgelengder for visualisering. Etter 21 timers forløp fortynnes blandingen med diklormetan og vann. Det vandige sjiktet kastes og diklormetanet sjiktes med vann. pH justeres til 8,0 og diklormetanet fjernes, vaskes med vann, tørkes (natriumsulfåt) og inndampes under redusert trykk til en rest. Resten kromatograferes på silikagel for å gi lot- (metyltio)-7- (f enylacétamido) desacetoksycef alosporansyre-t-butylester som .amorf rest.
Fremgangsmåte B.
Ved å.følge den foranstående fremgangsmåte A, men ved å erstatte 1 ml in saltsyre med pyridin (1 mmol) og vann (5 mmol), oppnås lot- (metyltio) -7- (f enylacétamido) desacetoksycef alosporansyre-t-butylester som amorf rest.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 63, men ved å enwendeede materialer som er angitt med formel III i tabell I is+-<sc>.nfor lot- (metyltio )-7-/T(metoksyfenylmetylen) amino7desacetbksy-cefalosporansyre-t-butylester og det acyleringsmiddel som er vist i tabell I istedenfor fenylacetylklorid, oppnås det 7-acylerte-7-,tio-substituérte produkt som er vist i tabell I som amorf rest ved fremgangsmåten fra eksempel 63 angitt i den siste kolonne.
Claims (29)
1.F remgangsmåte for fremstilling- av cefalooporiner, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
5 2
hvor R er en beskyttende estergruppe, R or aryl, lavere alkyl 3 ^ eller substituert lavere alkyl, R er klor eller brom, R. er lavere alkyl, fenyl, ben.! yl ellor do siste to substituert med nitro, klor, brom, lavere alkyl eller karbo-lavere alkyl og X er hydrogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkyltio, karbamoyloksy eller tiadiazolyltio, omsettes med en alkyltioleringe- eller aryltioleringsmiddel i nærvær av en base ved en temperatur under lo°C for å gi et produkt med formelen:
■ 5 • 9 • 3
hvor R R , R og X har samme betydninger som angitt ovenfor, hvoretter produktet hydrolyseres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
5 • .' 2 hvor R og X har,samme betydning som i krav 1, R er hydrogen, aryl 3 eller lavere alkyl og R er lavere alkoksy, lavere alkyltio eller arylokoy, omsettes med en alkyltiolerings- eller aryltiolerings-
forbindelse i nærvær av en base ved en temperatur under 10°C for å oppnå en forbindelse med formelen. "
2 3 4 5 hvor R og R har allerede definert betydning og R, R og X har samme betydning som i krav 1, og acyiering av nevnte forbindelse med et syrehalid eller syreanhydrld.
3. Fremgangsmåte ifølge kravl, karakterisert
ved at en forbindelse med formelen:
hvor R 2 , R 3 og X har samme betydning som i krav 1, og R 5 er t-butyl,
nitrobénzyl, metoksybenzyl, trlkloretyl, benzhydryl, trimétyl-silyl, acetoksymetyl eller pivaloyloksymetyl, omsettes med en alkyltiolerings- eller aryltiolerings forbindelse i nærvær av en base ved en temperatur under 10°C for å oppnå et produkt med formelens
hvor R <5> , R2, R3 og X har de allerede definerte betydninger og R <4>
er lavere alkyl, fenyl, benzyl eller de to sistnevnte har substituert nitro, klor, brom, lavere alkyl eller karbo-lavere alkoksy
og nevnte produkt omsettes, med en lavere alkanol, en arylalkohol eller et lavere alkylmerkaptan i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base for å oppnå et produkt med ovenstående formel hvor R er lavere alkoksy, lavere alkyltio eller aryloksy, og nevnte produkt acyleres med et ayrohalid eller ayreanhydrid.
4. Fremgangsmåta ifølge krav 1, karakterisert
v e d - at en forbindelse inad formalen a
5 2 3 4 hvor R R , R , R <p> g X har3 anune betydning aom i krav 1, hydrolyseres med en vandig syroløsning.
5. Fremgangsmåta ifølge krav 1, karakterisert
ved at en forbindelse med formelen»
hvor K^, R2/ R3, R^ og y. har oarrmo betydning som i krav 3, acyler-ec med en forbindelse med formelen R*CO-Y eller (R*C0)o0 hvor Y er halogen og R er et organiok radikal.
6. Fremgangomåte ifølge krav 1, karakterisert
ved at en forbindoloe med formelen8
5 2 hvor R har samme betydning 3om i krav 3,-.R er fenyl eller fenyl substituert med halo, nitro, lavcsre alkyl eller karbo-lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, lavere alkyltio-lavG &^ alkyl, cyanoiavere alkyl, cyano-lavere alkyltio-lavere alkyl, fenyltio-lavere alkyl, fenokoy-lavere alkyl, tienyl, benzyl eller tienyl-lavere alkyl, R <3> or klor eller brom og X er hydrogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkyltio, lavere alkoksy, karbamoyloksy eller tiadiazolyltio, tioleres med et lavere alkylsulfenyl-
halid, arylsulfenylhalid, en sulfonsyretioester, et lavere alkyldisulfid, aryldisulfid eller lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl
disulfid i nærvær av et alkalimetall-lavere alkoksyd, alkalimetallsalt åv lavere alkylamin, alkalimetallaryl eller alkalimetallhydrid i en inert atmosfære ved en temperatur.under 0°C for å fremstille et produkt med formelent
5 2 3
hvor R , R , R og X har den samme betydning som allerede definert og R <4> er lavere alkyl eller fenyl, og nevnte produkt hydrolyseres med vandig syreløsning.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at en forbindelse med formelen.
hvor R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkanoyloksy-lavere alkyl 2 alkalimetall eller jordalkalimetall, R er fenyl eller fenyl sub-,
stituert med halo, nitro, lavere alkyl eller karbo-lavere alkoksy, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, lavere alkyltio-lavere
alkyl, ;,cyano-layere alkyl, cyano-lavere alkyltio-^l ave <r> é alkyl, fenyltio-lavere alkyl, fenoksy-lavere alkyl, tienyl, benzyl eller tienyl-lavere alkyl, R er lavere alkoksy, lavere alkyltio, fenoksy eller fenyltio og X er hydrogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkyltio, lavere alkoksy, karbamoyloksy eller tiadiazolyltio, tioleres med et lavere alkylsulfenylhalid, arylsulfenylhalid, en sulfonsyretioester, et lavere alkyldisulfid, aryldisulfid eller lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyldisulfid i nærvær av et alkalimetall- lavere alkoksyd, alkalimetallsalt av lavere alkylamin, alkali-motallaryl eller alkalimetallhydrid i en inert atmosfære ved en temperatur under 0°C for å fremstille et produkt med formelent
5 5 3 hvor R R , R og X har den allerede definerte betydning, og nevnte produkt acyleres med en forbindelse med formelen R^CO-Y eller (R*CO)20 hvor R1 er benzyl t a-aminobenzyl, fenoksymetyl,
o-karbobenzyl, ioraminocykloheksadienylmetyl, tiénylmetyl, furfuryl-metyl, pyridylmetyl, pyridyltiometyl, cyanometyl, cyanometyltio-
metyleller o-ureidotienylacetyl i et organisk reaksjonsmedium i nærvær av vann eller lavere alkanol og uorganisk syre eller organisk base.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen.
1 5 2 hvor R er t-butyl, trikloretyl eller benzhydryl, R er fenyl eller tiénylmetyl, R er brom eller klor og x er hydrogen eller acétoksy, tioleres med lavere alkyltiosulfonat i nærvær av alkali-metallalkoksyd ved en temperatur under 10°C for å oppnå et produkt med formelen.
hvor R 5 , R 2 , R 3 og x har allerede definerte betydninger og R * » er lavere alkyl, nevnte produkt hydrolyseres med vann eller vandig mineralsyre for å oppnå som produkt en forbindelse med formelen.
5 2 4
hvor R , R R og X har allerede definerte betydninger.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert v e d at det anvendes forbindelser hvor R 5 er t-butyl, R 2 er fenyl, R 3 er klor eller brom, R 4 er lavere alkyl og X er hydrogen eller acetoksy.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert
5 2 ved at det anvendes forbindelser hvor R er t-butyl, R er 3 4
cyanometyltioraetyl, R er klor, R er metyl og X er acetoksy.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 8; karakterisert
ved at en forbindelse med formelent
5 2 hvor R er t-butyl, trikloretyl eller benzhydryl, R er fenyl eller tiénylmetyl, R 3er lavere alkoksy eller lavere alkyltio og X er hydrogen eller acetoksy, tioleres med lavere alkyltiosulfonat i nærvær av alkalimetall-lavere alkoksyd ved en temperatur under 10°C for å oppnå et produkt med formelen.
5 2 3 4 hvor R , R , R og X har dø allerede definerte betydninger og R er lavere alkyl, dette produkt acyleres med en forbindelse med formelen R^CO-Y eller (R^CO)20, hvor R*" har samme betydning som i krav 7, i nærvær av vann eller lavere, alkanol og base for å oppnå som produkt en forbindelse med formelent
hvor R 5 , R 1, R 4 og X har de tidligere angitte betydninger.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det anvendes forbindelser hvor R 5 er lavere alkyl, R 2er 3 4 fenyl, R er lavere alkyltio, R er lavere alkyl og X er hydrogen
eller acetoksy.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert
ved at en forbindelse med formelen.
tioleres som beskrevet i krav 8 for å oppnå et produkt med formelent
5 2 3 4 hvor R , R , R , R og X har samme betydninger som i krav 8, nevnte produkt omsettes med lavere alkanol eller lavere alkylmérkaptan for å oppnå et produkt med formelent 5 2 3 hvor R , R og X har de allerede angitte betydninger, R er lavere alkoksy eller lavere alkyltio og R 4 er lavere alkyl, og det sistnevnte produkt acyleres med en forbindelse med formelenR ^CO -Y eller (R^CO^O hvorR<1> har den betydningB om er angitt i krav 7,
i nærvær av vann eller lavere alkanol og base for å oppnå et produkt med formeleni
5 14 hvor R , R , R og X har de allerede angitte betydninger.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det anvendes forbindelser hvor • R 5er hydrogen, lavere alkyl eller alkalimetall, R 1 er fenyl eller tiénylmetyl, R 2er fenyl, R 4 er lavere alkyl og den lavere alkylmerkaptan er metylmerkaptan.
15.F remgangsmåte, karakterisert ved at en ortoester med formelent
2 3
hvor R har samme betydning som 1 krav 1 og R er lavere alkyltio, lavere alkoksy eller fenyltio, omsettes med en ekvivalent av en forbindelse med formelen:
hvor R 5har samme betydning som i krav 1, i et inert løsnings-middel i nærvær av en katalytisk mengde sur katalysator for å oppnå et produkt med formelens
hvor R , R og R har de allerede! angitte betydninger.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert
5 3 v ed at det anvendes forbindelser hvor R er t-butyl, R er lavere alkoksy eller lavere alkyltio og x er hydrogen eller acetoksy.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert
2 ved at det anvendes forbindelser hvor R har samme betydning som i krav 6.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert
2 ved at det anvendes forbindelser hvor R er fenyl eller lavere alkyl, R 3 er metoksy eller metyltio, R 5 er t-butyl og x er hydrogen eller acetoksy.
19.F remgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert
2 3 ved at det anvendes forbindelser hvor R er fenyl,.R er metoksy, 5 R er t-butyl og X er hydrogen.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert
2 3 v e d at det anvendes forbindelser hvor R er fenyl, R er metoksy, R er t-butyl og X er acetoksy.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert
2 3 v e d at det anvendes forbindelser hvor R er fenyl, R er metyltio, R . 5 e'r t-butyl og X er acetoksy.
22. cefalosporansyreforbindelse, karakterisert
ved. at den har fortaelem
2 hvor R er lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, cyanometyltio-lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, fenoksy- lavere alkyl, tienyl-lavere alkyl, fenyl eller fenyl substituert med halo, lavere alkyl, nitro eller karbo-lavere alkoksy, R 3. er klor, brom, lavere, alkoksy, lavere alkyltio eller fenoksy,R ^ er lavere alkyl, fenyl, benzyl eller fenyl eller benzyl substituert med nitro, halo, lavere alkyL eller karbo-lavere alkoksy, R 5 er t-
butyl, nitrobenzyl, metoksybenzyl, trikloretyl, benzhydryl, trimetylsilyl, acetoksymetyl eller pivaloyloksyraetyl og X er hydrogen, lavere alkanoyloksy, lavere alkyltio, karbamoyloksy eller tiadiazol-yi.
23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert 3 5 ved at R er klor, R er t-fcutyl og X er hydrogen.
24. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ' 3 5 v e d at R er klor, R er t-butyl og X er acetoksy.
25. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert
3 5
ved at R er metyltio, R er t-butyl og X er hydrogen.
26. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert
3 5
ved at R er metoksy, R er t-butyl og X er acetoksy.
27. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert
4
ved at R er metyl.
28. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert
2- 4 ved at R er fenyl og R er metyl.
29. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert
2 4
ved at R er fenyl og R er metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39520173A | 1973-09-07 | 1973-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743221L true NO743221L (no) | 1975-04-01 |
Family
ID=23562072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743221A NO743221L (no) | 1973-09-07 | 1974-09-06 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4071682A (no) |
| JP (1) | JPS5053391A (no) |
| AR (1) | AR209595A1 (no) |
| BE (1) | BE819635A (no) |
| CA (1) | CA1032533A (no) |
| DE (1) | DE2440142A1 (no) |
| DK (1) | DK470474A (no) |
| FR (1) | FR2256170B1 (no) |
| GB (1) | GB1481710A (no) |
| HU (1) | HU168867B (no) |
| IE (1) | IE40926B1 (no) |
| NL (1) | NL7411784A (no) |
| NO (1) | NO743221L (no) |
| SE (1) | SE7411311L (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1366682A (en) * | 1971-04-30 | 1974-09-11 | Merck & Co Inc | Process to prepare antibiotic intermediates |
| US4169946A (en) * | 1976-12-08 | 1979-10-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Reactions of thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives |
| US4208516A (en) * | 1979-03-12 | 1980-06-17 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(1,3-Dithiolan-2-imino)-Δ2 -cephalosporanic acid derivatives |
| US4206305A (en) * | 1979-03-12 | 1980-06-03 | Richardson-Merrell Inc. | 7-(1,3-Dithiolan-2-imino)cephalosporanic acid derivatives |
| FR2496666A1 (fr) * | 1980-12-22 | 1982-06-25 | Ici Pharma | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant |
| DE69011702T2 (de) * | 1989-01-06 | 1995-04-06 | Gist Brocades Nv | Derivate von Aminocarboxylsäure. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1366682A (en) * | 1971-04-30 | 1974-09-11 | Merck & Co Inc | Process to prepare antibiotic intermediates |
| US3840533A (en) * | 1971-08-24 | 1974-10-08 | Squibb & Sons Inc | 7-substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof |
| US3954744A (en) * | 1972-06-07 | 1976-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof |
| US3954731A (en) * | 1972-07-03 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids |
| US3947413A (en) * | 1972-11-13 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 3-α-Substituted cephalosporins |
-
1974
- 1974-07-29 CA CA205,823A patent/CA1032533A/en not_active Expired
- 1974-07-30 IE IE1618/74A patent/IE40926B1/xx unknown
- 1974-07-30 GB GB33631/74A patent/GB1481710A/en not_active Expired
- 1974-08-21 DE DE2440142A patent/DE2440142A1/de not_active Withdrawn
- 1974-08-28 AR AR255341A patent/AR209595A1/es active
- 1974-09-05 NL NL7411784A patent/NL7411784A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-09-05 DK DK470474A patent/DK470474A/da unknown
- 1974-09-05 HU HUSU870A patent/HU168867B/hu unknown
- 1974-09-06 BE BE148286A patent/BE819635A/xx unknown
- 1974-09-06 SE SE7411311A patent/SE7411311L/xx unknown
- 1974-09-06 NO NO743221A patent/NO743221L/no unknown
- 1974-09-06 FR FR7430308A patent/FR2256170B1/fr not_active Expired
- 1974-09-07 JP JP49103407A patent/JPS5053391A/ja active Pending
-
1976
- 1976-03-18 US US05/668,007 patent/US4071682A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR209595A1 (es) | 1977-05-13 |
| BE819635A (fr) | 1975-03-06 |
| DE2440142A1 (de) | 1975-03-13 |
| IE40926B1 (en) | 1979-09-12 |
| CA1032533A (en) | 1978-06-06 |
| US4071682A (en) | 1978-01-31 |
| IE40926L (en) | 1975-03-07 |
| DK470474A (no) | 1975-05-05 |
| AU7192074A (en) | 1976-02-05 |
| FR2256170A1 (no) | 1975-07-25 |
| NL7411784A (nl) | 1975-03-11 |
| SE7411311L (no) | 1975-03-10 |
| HU168867B (no) | 1976-07-28 |
| FR2256170B1 (no) | 1980-05-23 |
| GB1481710A (en) | 1977-08-03 |
| JPS5053391A (no) | 1975-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3992377A (en) | 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics | |
| CA1041523A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor | |
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| DK160502B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 7beta-malonamido-7alfa-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester | |
| DK153324B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af o-substituerede 7beta-acylamino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf | |
| DK157027B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf | |
| NO743221L (no) | ||
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| IL42429A (en) | 2-alkoxycephalosporins their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO774180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater | |
| NO743427L (no) | ||
| US4068072A (en) | Process for production of 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| EP0022326B1 (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| US3968109A (en) | Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US3840533A (en) | 7-substituted cephalosporanic acid and derivatives thereof | |
| US3985737A (en) | 3-Sulfonate esters of cephalosporin | |
| US4079179A (en) | 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3704297A (en) | 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds | |
| JP2004168775A (ja) | オキサセファロスポリンの改良合成法 | |
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| EP0136177A2 (en) | 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents |