DE2017560C2 - Verfahren zur Herstellung von Peptidgruppen enthaltenden Lysergsäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Peptidgruppen enthaltenden LysergsäurederivatenInfo
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Description
15
20
CH-CH2-CH
/ \
steht und Ri obige Bedeutung hat, in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines N-di(nied.)aIkylsubstituierten Saureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 —3 Kohlenstoffatomen und eines
Chlorierungs- oder Bromierungsmittels sowie eines säurebindenden Agens bei —15° bis +200C
umsetzt
worin χ y für die Gruppierung
-CH2-CH
-CH =
steht und R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe,
die Allyl- oder die Benzylgruppe und -NH-A einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typ der
am Aufbau der Mutterkornpeptidalkaloide beteiligten Polypeptidreste bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 Mol eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
H-NH-A (H)
worin -NH-A obige Bedeutung hat, mit 1,5 bis 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel 111,
COOH
CH,
(ΠΙ)
worin zlTy für die Gruppierung
\
CH-CH = C
C = CH-CH
Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten
Gegenstand
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht darin, daß man als Verbindung der aligemeinen Formel III ein beliebig zusam-
>■> mengesetztes Gemisch von 1-Ri-Lysergsäuren, 1-R(-Isolysergsäuren
und l-Ri-6-MethyI-d8!»-ergolen-8-carbonsäuren
verwendet. Beispielsweise kann als Verbindung der allgemeinen Formel HI ein Gemisch von
Lysergsäure, Isolysergsäure und 6-Methyl-48-9-ergolen-8-carbonsäure,
wie es durch saprophytische Züchtung des Pilzstammes NRRL 3080 der Species Claviceps
paspali Stevens et Hall erhalten wird, eingesetzt werden. Der Zusatz der Verbindung der allgemeinen
Formel II erfolgt in Form ihrer Salze, da die Verbindungen in freier Form unbeständig sind. Als
salzbildende Säure wird vorzugsweise Salzsäure verwendet jedoch kommen auch andere Mineralsäuren in
Frage.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung entsteht intermediär durch Einwirkung des Halogenierungsmittels
auf das N-di(nied.)alkylsubstituierte Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen
ein Amidhalogenid, das imstande ist, Verbindungen der allgemeinen Formel III durch
Bildung eines Adduktes zu aktivieren. Diese Aktivierungsreaktion ist von der Reihenfolge der Zugabe der
Reagenzien unabhängig, da die intermediäre Bildung des Amidhalogenids und des reaktionsfähigen Adduktes
auch dann stattfindet, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel HI in einem Gemisch, bestehend aus einem
N-di(nied.)alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen
und einem inerten Lösungsmittel, vorgelegt und das Halogenierungsmittel nachträglich eingetragen wird.
Als Halogenierungsmittel kommen z. B. Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid
oder Oxalylchlorid in Frage.
Auch das säurebindende Agens, das die Freisetzung der Base der allgemeinen Formel II aus ihren Salzen
bewirkt, kann vor oder nach Zugabe eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II dem Reaktionsgemisch zugefügt werden.
Für die erfindungsgemäße Umsetzung sind als inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril,
Chloroform, Methylenchlorid oder ein Überschuß von Dimethylformamid geeignet, als säurebindende Agenzien
tert. Amine, wie beispielsweise Pyridin. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen — 15° und
+ 200C durchgeführt; die Reaktionsdaiiier beträgt
zwischen '/? und 24 Stunden. Nach beendeter
Umsetzung wird das Endprodukt aus der Reakticnslösung in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Es werden 1,5 bis 2 Mol der Verbindung der
allgemeinen Formel III, bezogen auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel H, in Form ihrer
Salze eingesetzt
Es können im erfindungsgemäßen Verfahren Alkaloide der Ergotamin- und der Ergotoxin-Gruppe, ausge-
hend von technisch leicht zugänglichen und wesentlich billigeren Ausgangsstoffen als die bisher verwendeten,
hergestellt werden, was zu einer beträchtlichen Senkung der Herstellungskosten führt
Es ist aus HeIv. Chim. Acta 42 [1959], Seite 1653 bis
1658 bekannt, daß bei der Umsetzung von Dimethyl formamid mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylchlo
rid oder Phosgen, Amidchloride entstehen, die mit Carbonsäuren die entsprechenden Carbonsäurechloride
bilden (siehe auch DE-PS 10 26 750). Es konnte jedoch keineswegs mit Sicherheit darauf geschlossen werden,
daß diese Verfahren auch zur Herstellung der sehr komplexen Mutterkornpeptidalkohole mit Erfolg angewendet
werden kann. Wesentlich ist dabei, wie uus den folgenden Beispielen hervorgeht, eine verhältnismäßig
niedrige Temperatur.
Außerdem ist aus HeIv. Chim. Acta 46 [1963], Seite 2306 ff. bekannt, daß die primären Aminkomponenten
der peptidartigen Mutterkornalkaloide die sogenannten Aminocyclole nur in Form ihrer Salze, z. B. ihrer
Hydrochloride, beständig sind. Ein Versuch, aus den Saizen die freien Basen herzustellen, mißlingt, da bereits
bei milden alkalischen Reaktionsbedingungen (z. B. in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat) eine irreversible
Umlagerung in das N-Cyclol erfolgt. Dieses ist J5 jedoch als tertiäres Amin für eine entsprechende
Kondensation ungeeignet. Es mußten daher Bedenken bestehen, ob das beanspruchte Verfahren überhaupt
durchführbar sein würde.
Im übrigen sind aus der Literatur eine ganze Reihe to von Synthesemöglichkeiten zur Herstellung von Peptidbindungen
bekannt, die bei der Herstellung einfacher Lysergsäureamide durchaus brauchbare Ausbeuten
liefern (so z. B. das Azid-, Carbodiimid- oder gemischte Anhydridverfahren, bei denen zum Teil Ausbeuten 4->
zwischen 65 und fast 90% erhalten werden können). Werden diese bekannten Verfahren aber für die
Herstellung von entsprechenden Lysergsäurepeptid-Verbindungen angewendet, so ergeben sich Ausbeuten
von höchstens 25%, teilweise sogar nur von 5 und 10%. >o Da das hierin beschriebene Verfahren bei der
Anwendung auf einfache Amide nur etwa mittlere Ausbeuten von etwa 40% liefert (im Gegensatz zu den
wesentlich höheren Ausbeuten bei dem oben genannten Verfahren), muß es als erstaunlich angesehen werden,
daß dieses Verfahren, wenn es für die Herstellung von Lysergsäurederivaten mit Peptidketten angewendet
wird, durchschnittliche Ausbeuten von 72% liefert (siehe dazu die nachfolgenden Ausführungsbeispiele).
Ebenso war es nicht zu erwarten, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren die bekannte Umlagerungsreaktion
(Umwandlung des Salzes des Aminocyclols in das reaktionsunfähige N-Cyclol) nicht erfolgen
würde und damit die erfindungsgemäße Herstellung der entsprechenden Verbindung in guten Ausbeuten möglieh
sein würde.
Ebenso ist es überraschend, daß die Lysergsäurederivate bei den erfindungsgemäß erforderlichen Reaktionstemperaluren ausreichend aktiviert werden können, um so die gewünschte Reaktion zu ermöglichen.
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Temperaturangaben sind korrigiert Die Ausbeuten
beziehen sich auf eingesetztes Aminocyclol-hydrochlorid.
Beispiel 1
Ergotamin und Ergotaminin
Man tropft innerhalb 5 Minuten unter kräftigem Rühren in 40 ml auf -100C gekühltes abs. Dimethylformamid eine Lösung von 3,18 g (25 mMol) Oxalylchlorid in 20 ml abs. Acetonitril ein und rührt den
resultierenden Kristallbrei während 10 Minuten bei der genannten Temperatur. Anschließend trägt man 5,36 g
(20 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40% e-Methyl-^^-ergolen-e-carbonsäure, 40% Lysergsäure
und 20% Isolysergsäure ein und rührt die entstandene dunkelbraune Suspension noch 5 Minuten bei ca.
— 10°C. Dann läßt man unter guter Kühlung 40 ml abs.
Pyridin so zufließen, daß die Temperatur nicht über
— 10° C steigt. Zuletzt trägt man eine Aufschlämmung
von 3,68 g(10 mMol)(2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-methyloctahydro-8H-oxa-
zolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazinhydrochlorid in 40 ml abs. Dimethylformamid ein und rührt das Reaktionsgemisch
2 Stunden zwischen -10° bis 0°C. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Methylenchlorid
und schüttelt mit 200 ml 2 N Natriumcarbonatlösung gut durch. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit
300 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat
und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der letzte Rest Pyridin durch Zugabe von 2 χ 200 ml
Toluol und anschließendes Abdestillieren entfernt. Der als hellocker gefärbtes Pulver anfallende Rückstand
wird aus 50 ml Methanol kristallisiert und so reines kristallines Ergotaminin vom Schmelzpunkt
236-237°C (Zers.) erhalten, [α.]ί° = +375° (c=0,5 in
Chloroform). Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und das Ergotamin als schwerlösliches Sulfat
durch Aufnehmen in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 7 ml Eisessig unter Zugabe von 0,25 g
Schwefelsäure in wenig Methanol kristallisiert. Nach 2stündigem Stehen im Eisschrank erhält man einen
Niederschlag von braunen, glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 201 -203°C, der zwischen 5% wäßrigem
Ammoniak und Chloroform ausgeschüttelt wird und nach Trocknen über Natriumsulfat und Aktivkohle,
Versetzen mit der theoretischen Menge d-Weinsäure in Methanol und anschließendem Einengen direkt ein fast
reinweißes Ergotamintartrat ohne weitere Reinigung ergibt.
Die Mutterlauge der Ergotaminsulfatkristallisation wird im Vakuum eingeengt und - wie oben beschrieben
— auf Base aufgearbeitet. Durch Chromatographie an der 30fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, werden
mit Methylenchlorid als Elutionsmittel noch weiteres reines Ergotaminin und mit Methylenchlorid, das 0,5%
Methanol enthält, noch weiteres Ergotamin erhalten. Das Ergotaminin kann durch Lösen in der doppelten
Menge Eisessig und Versetzen mit der theoretischen Menge an Schwefelsäure in der zehnfachen Menge
Methanol durch einfaches Stehenlassen bei Raumtemperatur in Ergotaminsulfat umgelagert werden, wodurch
sich die Ausbeute an reinem Ergotamin-tartrat entsprechend erhöht. Ausbeute 70%.
Beispiel 2
Ergostin
Ergostin
Ergostin wird nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren, unter Verwendung van 3,18 g (25 mMol)
Oxalylchlorid, 536 g (2OmMoI) eines wasserfreien
Gemisches von 40% e-Methyl-^^-ergolen-e-carbonsäure,
40% Lysergsäure und 20% Isolysergsäui e sowie 5,56 g (10 mMol) (2R^S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-benzyi
S.e-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazoloß^-a^yrroloß.l-clpyrazin-hydrochlorid
- 2 Dioxan erhalten. Ausbeute 65—70%.
Beispiel 3
Ergocristin
Ergocristin
Ergocristin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren, unter Verwendung von 3,18 g (25 mMol) Oxalylchlorid, 5,36 g (2OmMoI) eines wasserfreien
Gemisches von 40% e-MethyM^-ergolen-S-carbonsäure,
40% Lysergsäure und 20% Isolysergsäure sowie 4.7 g (10 mMol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-1
Ob- hydroxy-2-isopropy loctahy-
dro-SH-oxazolo^-ajpyrrolol^l-clpyrazin-hydrochlorid
· Dimethylformamid erhalten. Ausbeute etwa 70%.
Beispiel 4
Ergovalin
Ergovalin
Ergovalin wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 3,18 g (25 mMol)
Oxalylchlorid, 5,36 g (20 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40% 6-Methyl-489-ergolen-8-carbonsäure,
40% Lysergsäure und 20% Isolysergsäure sowie 3,2 g (10 mMol) (2R,5S,1 OaS1IObS)-2-Amino-2-methyl-5-
isopropyl-1 Ob-hydroxy-S.e-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l
-c]pyrazin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 5
Ergotamin und Ergotaminin
Ergotamin und Ergotaminin
Ein Gemisch von 10 ml abs. Dimethylformamid und 30 ml abs. Methylenchlorid wird auf -100C abgekühlt
und tropfenweise mit einer Lösung von 2,14 g Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt.
Darauf wird bei - 100C 4,02 g (15 mMol) hochvakuumtrockene
d-Lysergsäure zugesetzt und das Gemisch 5 Min. bei -100C gerührt. Danach werden 3,68 g
(10 mMol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-methyI-5-ben-
zyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid
zugesetzt, worauf man unmittelbar anschließend bei - 100C unter Rühren
10 ml abs. Pyridin innerhalb 15 Min. zutropft. Das Reaktionsgemisch wird dann im Dunkeln zuerst '/2 Std.
bei 00C, anschließend 1 '/2 Std. bei Zimmertemperatur
weiter gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Methylenchlorid und extrahiert diese Lösung mit
250 ml 4 N wäßriger Pottaschelösung. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid
nachextrahiert, die Methylenchloridlösung mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein braunes Rohbasengemisch anfällt, welches bei der
Kristallisation aus 40 ml Methanol rohes Ergotaminin vom F. 225-227°C (Zers.) liefert. Die weitere
Kristallisation dieses Rohkristallisats aus Methylenchlorid/Methanol liefert reines Ergotaminin vom F. 231 °C
(Zers.), [λ]ϊ° = +375° (c= 03 in Chloroform). Die
Mutterlauge der Kristallisation des Ergotaminin-Rohkristallisats
wird zur Trockne abgesaugt in wenig wasserhaltigem Aceton gelöst, angeimpft wobei das
Ergotamin in charakteristischen KristiJlen auskristallisiert.
F. 172-173°C (Zers.), [«]? =-7,7° (c=1 in
Pyridin). Ausbeute etwa 70%.
Beispiel 6 1-Methyl-ergotamin und 1-Methyl-ergotaminin
Zu einer auf — 100C abgekühlten Lösung von 50 ml
abs. Dimethylformamid in 150 ml abs. Methylenchlorid werden 5,95 g Thionylchlorid innert 5 Min. unter Rühren
zugetropft und 5 Min. weiter gerührt Darauf werden bei -100C 14,1 g (5OmMoI) 1 -Methyl-d-lysergsäure zugegeben
und wiederum 5 Min. weiter gerührt Zur inzwischen braun gewordenen Lösung werden dann bei
-100C unter Rühren innert 5 Min. 30 ml abs. Pyridin zugetropft, unmittelbar gefolgt von 9,2 g (25 mMoi)
(2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,1
cjpyrazin-hydrochlorid. Das Reaktionsgemisch wird
zuerst 1/2 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei
Zimmertemperatur weiter gerührt. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 700 ml Essigester und extrahiert mit
500 ml einer zwanzigprozentigen Pottaschelösung. Nach der dreimaligen Nachextraktion der Pottaschelösung
mit je 700 ml Essigester werden die Essigesterlösungen mit Kochsalzlösung nachgewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an 500 g Aluminiumoxid,
Aktivität I, Chromatographien. Mit Methylenchlorid, enthaltend 0,1 % Methanol, eluiert man das 1 -Methyl-ergotaminin,
welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol rein erhalten wird. F. 219-2200C
(Zers.), [x]f =+390° (c=0,5 in Pyridin). Mit Methylenchlorid
und 0,2% Methanol wird das 1-Methyl-ergotamin von der Säule gewaschen und durch Kristallisation
aus Methylenchlorid/Methanol gereinigt. F. 167-17O0C (Zers.), [x]>„° =-163° (c=0,5 in Chloroform).
Ausbeute 70-75%.
Beispiel 7 9,10-Dihydro-ergotamin
Man suspendiert 10.8 g (4OmMoI) 9,10-Dihydrolysergsäure
in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf — 100C. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten
4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen —5 und
00C. Nach Zugabe von 40 ml abs. Pyridin bei -15°C unter kräftigem Rühren trägt man /',36 g (20 mMol)
(2R,5S,10aS,l ObS)-2-Amino-2-methyl-5~benzyl-1 Ob-hy-
droxy-S.ö-dioxo-octahydro-oxazolofS^-aJpyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid
ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei —5 bis
00C, wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300 ml 2 N Ammoniaklösung und
extrahiert die wäßrige Phase noch 3mal mit 200 ml Chloroform, das 5% Methanol enthält. Nach Waschen
der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum
bei 1000C aus 60 ml 90%igem wäßrigem A.ceton reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergotamin ergibt, das nach 2
Stunden Trocknen bei 1000C im Hochvakuum bei
235-239°C unter Zersetzung schmilzt, [α];' =-64°
(c= 1, Pyridin). Ausbeute etwa 78%.
Beispiel 8
9,10-Dihydro-ergokryptin
9,10-Dihydro-ergokryptin
Man suspendiert 10,8 g (4OmMoI) 9,10-Dihydrolysergsäure
in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf -100C. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten in
4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen —5 und
0°C. Nach Zugabe von 40 ml abs. Pyridin bei -15°C unter kräftigem Rühren trägt man 7,24 g (20 mMol)
(2R,5S,10aS,10bS)-2-Ämino-2-isopropyi-5-isobutyi-iObhydroxy-S.ö-dioxo-octahydro-oxazolop^-ajpyrrolo^.lcjpyrazin-hydrochlorid
ein und rührt den resultierenden, ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei -5 bis 00C,
wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit 500 ml Chloroform, schüttelt mit 300 ml 2 N Ammoniaklösung und
extrahiert die wäßrige Phase noch 3mal mit 200 ml Chloroform, das 5% Methanol enthält. Nach Waschen
der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des -■>
Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum
bei 1000C aus 60 ml Ethylalkohol reines, kristallines 9,10-Dihydro-ergokryptin ergibt, das nach 2 Stunden
Trocknen bei 1000C im Hochvakuum bei 230-2350C ><
>
(Zers.) schmilzt. [λ]Γ = — 41° (c= 1, Pyridin). Ausbeute
75%.
9,10-Dihydro-ergocristin
Man suspendiert 10,8 g (4OmMoI) 9,10-Dihydrolysergsäure
in 100 ml abs. Dimethylformamid und kühlt auf - 100C. Dann tropft man innerhalb von 5 Minuten
4,72 g (40 mMol) Thionylchlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten zwischen —5 und
O0C. Nach Zugabe von 40 ml abs. Pyridin bei -15°C unter kräftigem Rühren trägt man 7,96 g (20 mMol)
(2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-isopropyl-5-benzyl-10bhydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-
cjpyrazin-hydrochlorid ein und rührt c'cn erhaltenen,
ziegelroten Brei noch 100 Minuten bei —5 bis 00C,
wobei das Reaktionsgemisch honigartig gelb wird.
Zur Aufarbeitung verdünnt man mit ;>00 ml Chloroform,
schüttelt mit 300 ml 2 N Ammoniaklösung und extrahiert die wäßrige Phase noch 3mal mit 200 ml
Chloroform, das 5% Methanol enthält. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser,
Trocknen unter Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen gelben
Schaum, der nach 2 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100° C aus 60 ml Aceton reines, kristallines
9,10-Dihydro-ergocristin ergibt, das nach 2 Stunden Trocknen bei 100°C im Hochvakuum bei 178-18O0C
unter Zersetzung schmilzt. [«]?," = -64° (c= 1, Pyridin).
Ausbeute 76%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zu Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,l„ N-CH3(D10
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