Neues Verfahren zur Herstellung von Mutterkornpeptidalkaloiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin xy für die Gruppierungen
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steht und Rl Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe und -NH A einen cyclisch gebauten Polypeptidrest vom Typ der am Aufbau der Mutterkornpeptidalkaloide beteiligten Polypeptidreste darstellt.
Zum Verbindungstyp der allgemeinen Formel I gehören beispielsweise folgende peptidartige Mutterkornalkaloide: Die in den Beispielen 1-10 aufgeführten Verbindungen; weiterhin: 9,1 O-Dihydroergostin, 9,1 O-Dihydroergovalin, 9,1 O-Dihy- droergonin und Ergoptin.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Rl obige Bedeutung besitzt und zxy für die Gruppierung
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steht, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei - 20 bis - 10 umsetzt und die so erhaltenen gemischten
Anydride der Trifluoressigsäure mit Verbindungen der allge meinen Formel III, worin Rl und zxy obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin NH-A obige Bedeutung besitzt,
in Form ihrer Salze in einem hunter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von tertiären organischen Basen bei - 20 bis - 10 umsetzt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III ein beliebig zusammengesetztes Gemisch von 1-Rl-Lysergsäuren, l-R1-Isolysergsäuren und 1 Rl-6-Methyl-A8 9-ergolen-8-carbonsäuren verwendet.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der gemischten Anhydride von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäure wird das Verhältnis der Ausgangsprodukte so gewählt, dass bezogen auf 1 Mol von Verbindungen der Formel III als Monohydrat ca. 2 Mol Trifluoressigsäureanhydrid, oder bezogen auf 1 Mol der trocknen Verbindungen der allgemeinen Formel III ca. 1 Mol Trifluoressigsäureanhydrid und 2 Mol Trifluoressigsäure eingesetzt werden. Bei einem vom Monohydrat oder der trockenen Form abweichenden Wassergehalt der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird die eingesetzte Menge des Trifluoressigsäureanhydrids und der Trifluoressigsäure entsprechend variiert.
Das Verhältnis von Trifluoressigsäureanhydrid und der Verbindungen der allgemeinen Formel III ist innerhalb gewisser Grenzen variierbar, doch ist zur Erzielung optimaler Ausbeuten ein Verhältnis von 1 bis 1,4 Mol Trifluoressigsäureanhydrid, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel III in wasserfreier Form, bzw. ein Verhältnis von 2 bis 2,4 Mol Trifluoressigsäureanhydrid, bezogen auf ein Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel III als Monohydrat, vorteilhaft.
Geht man von den Verbindungen der allgemeinen Formel III aus, worin zxy für die Gruppierung
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steht und Rl obige Bedeutung besitzt, so werden diese vorteil hafterweise als Hydrate eingesetzt, wodurch beträchtliche Substanzverluste beim Trocknen dieser zersetzlichen Carbonsäuren vermieden werden können.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin zxy für die Gruppierung
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steht und Rl obige Bedeutung besitzt, lassen sich durch Erhitzen auf max. 150 im Vakuum leicht trocknen, wie auch überraschenderweise Gemische von 1-Rl-Lysergsäuren, 1 -Ri-Isolysergsäu- ren und 1 -Ri -6-Methyl-A5,9-ergolen-8-carbonsäuren. Diese Verbindungen resp. Gemische werden daher vorzugsweise in trockener Form eingesetzt.
Als unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch können z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Propionitril, N Methylpyrrolidon, Methylenchlorid oder deren Mischungen verwendet werden. Die Reihenfolge der Zugabe der Reagentien zur Herstellung der gemischten Anydride ist vertauschbar.
So können beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel III in wasserfreier Form in einem der obenerwähnten organischen Lösungsmittel suspendiert und durch Zugabe von 1 bis 5 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol Trifluoressigsäure, in Lösung gebracht werden, worauf man anschliessend 1 Mol Trifluoressigsäureanhydrid einträgt, oder beide Reagentien werden zugleich in eine Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel zugetropft. Ausserdem ist es möglich, die Zutropffolge von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid zu vertauschen.
Da die so erhaltenen gemischten Anhydride der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Trifluoressigsäure sehr zersetzlich sind, werden sie unmittelbar als Lösung weiterverwendet. In diese Lösung der gemischten Anhydride wird nun sofort eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Form ihres Salzes, z.B. als Hydrochlorid, eingetragen, wobei sich zur Erzielung optimaler Ausbeuten ein Verhältnis von 1 Mol eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II auf 1,3 bis 2 Mol des gemischten Anhydrids von Trifluoressigsäure mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III empfiehlt.
Durch Zusatz eines grossen Überschusses einer tertiären organischen Base, vorzugsweise Pyridin oder dessen Homologe, bei - 200 bis - 10" wird nun die Base der allgemeinen Formel II in Freiheit gesetzt, die spontan mit dem gemischten Anhydrid von Trifluoressigsäure mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III reagiert. Wahlweise kann die Reihenfolge der Zugabe der Base und der Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze vertauscht werden. Die Reaktion ist rasch beendet, doch ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch noch 15 bis 100 Minuten in einem Temperaturbereich von - 15' bis 00 zu belassen.
Man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel I in praktisch quantitativer Ausbeute und so hoher Reinheit, dass sich eine chromatographische Reinigung der Verfahrensendprodukte zumeist erübrigt.
Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber der bekannten Umsetzung eines Säurechlorid-hydrochlorids der Lysergsäure-Reihe mit einem Salz des basischen Peptidteils der Mutterkornalkaloide in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Agens besteht darin, dass hier die Herstellung und Isolierung des Chlorid-hydrochlorids der Lysergsäure-Reihe umgangen wird.
Bei der Herstellung der Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe müssen nämlich grössere Überschüsse von reinem Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid angewendet werden, deren Vernichtung nach der Reaktion Probleme aufwirft. Ausserdem sind die Säurechloride-hydrochloride der Lysergsäure-Reihe wegen ihrer extremen Hygroskopizität und ihrer sonstigen Zersetzlichkeit im technischen Massstab nur schwer zu handhaben. Nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung fallen alle diese Nachteile weg; darüber hinaus wird die Synthese von Mutterkorn-Peptid-Alkaloiden um eine Stufe verkürzt.
Besonders vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in Form eines Gemisches von Lysergsäure, Isolysergsäure und 6-Methyl-A5,9- ergolen-carbonsäure als Ausgangsmaterial. Dieses Gemisch kann direkt durch saprophytische Züchtung des Pilzstammes NRRL 3080 der Species Claviceps paspali Stevens et Hall erhalten werden. Aus den obigen Tatsachen ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht, die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I, z.B. die Alkaloide der Ergotamin- und der Ergotoxingruppe, ausgehend von technisch leicht zugänglichen und wesentlich billigeren Ausgangsstoffen als die bisher verwendeten, herzustellen. Daraus resultiert eine bedeutende Senkung der Herstellungskosten für die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung.
In den folgenden Beispielen wird lediglich die Ausführung des Verfahrens beschrieben, wodurch die Erfindung aber in keiner Weise eingeschränkt werden soll. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind korrigiert. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist bekannt.
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H-NH-A II
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Beispiel 1
Ergotamin und Ergotaminin
3,72 g (13 mMol) d-Lysergsäure-monohydrat werden in 20 ml abs. Acetonitril suspendiert und unter Rühren auf - 200 gekühlt. Anschliessend wird eine Lösung von 5,46 g (26mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 20 ml abs. Acetonitril so zugetropft, dass die Temperatur - 200 nicht übersteigt.
Nach 10 Minuten Rühren bei -20' werden 3,68 g (10 mMol) (2R,5S. 1OaS, lObS)- 2-Amino-5-benzyl-3 ,6-dioxo- 1 0-hydroxy- 2-methyl-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin-hydrochlorid in die klare Lösung eingetragen und in die resultierende Suspension sofort 20 ml abs. Pyridin so zugetropft, dass die Temperatur nicht über -10' steigt. Nach 1-stündigem Rühren bei - 10' bis 0' wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Methylenchlorid gegossen, mit 100 ml 2 N Natriumcarbonatlösung überschichtet und durchgeschüttelt.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, noch viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml 2 N Natriumcarbonatlösung gewaschen und über 20 g Natriumsulfat und 2 g Aktivkohle unter Rühren getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels in 15 mm Hg wird der letzte Rest Pyridin durch Zugabe von 2 x 200 ml Toluol und anschliessendes Abdestillieren entfernt. Der als hellocker gefärbtes Pulver anfallende Rückstand wird aus 50 ml Methanol kristallisiert und so reines kristallines Ergotaminin vom Schmelzpunkt 236 2370 (Zers.) erhalten, [a]D20 = + 375O (c = 0,5 in Chloroform).
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und das Ergotamin als schwerlösliches Sulfat durch Aufnehmen in einem Gemisch von 40 ml Methanol und 7 ml Eisessig unter Zugabe von 0,25 g Schwefelsäure in wenig Methanol kristallisiert. Nach 2-stündigem Stehen im Eisschrank erhält man einen Niederschlag von braunen, glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 201-203 , der zwischen 5% wässrigem Ammoniak und Chloroform ausgeschüttelt wird und nach Trocknen über Natriumsulfat und Aktivkohle, Versetzen mit der theoretischen Menge d-Weinsäure in Methanol und anschliessendem Einengen direkt ein fast reinweisses Ergotamintartrat ohne weitere Reinigung ergibt.
Die Mutterlauge der Ergotaminsulfatkristallisation wird im Vakuum eingeengt und - wie oben beschrieben - auf Base aufgearbeitet. Durch Chromatographie an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, werden mit Methylenchlorid als Elutionsmittel noch weiteres reines Ergotaminin und mit Methylenchlorid, das 0,5% Methanol enthält, noch weiteres Ergotamin erhalten. Das Ergotaminin kann durch Lösen in der doppelten Menge Eisessig und Versetzen mit der theoretischen Menge an Schwefelsäure in der zehnfachen Menge Methanol durch einfaches Stehenlassen bei Raumtemperatur in Ergotaminsulfat umgelagert werden, wodurch sich die Ausbeute an reinem Ergotamin-tartrat entsprechend erhöht.
Beispiel 2
Ergotamin und Ergotaminin
10,7 g (40 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40% 6 Methyl-A89-ergolen-8-carbonsäure, 40% Lysergsäure und 20% Isolysergsäure werden in 40 ml abs. Dimethylformamid suspendiert und durch Zugabe von 9,12 g (80 mMol) Trifluoressigsäure unter Rühren in Lösung gebracht. Diese Lösung wird auf - 20 gekühlt, 10,08 g (48 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 40 ml abs. Acetonitril so zugetropft, dass die Tem peratur - 150 nicht übersteigt und hierauf 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend werden 7,36 g (20 mMol) (2R,5S,l0aS, lObS)- 2-Amino-5-benzyl-3 ,6-dioxo- 1 0-hydroxy-2-methyl- octahydro-8H-oxazolo [3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -cpyrazin-hydrochlo- rid eingetragen und rasch 40 ml abs.
Pyridin so zugetropft, dass die Temperatur - 10 nicht übersteigt. Nach 1'/ Std. Rühren zwischen - 10 und 0 ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird in 1 L Methylenchlorid gegossen, mit 200 ml 2 N Sodalösung ausgeschüttelt und wie in Beispiel 1 weiter aufgearbeitet. Man erhält auf diese Weise weissliches Ergotaminin vom Schmelzpunkt 234 (Zers.) und hellbraunes, glänzendes Ergotaminsulfat vom Schmelzpunkt 203" (Zers.).
Das Ergotaminin wird wie in Beispiel 1 in Ergotaminsulfat übergeführt.
Beispiel 3
Ergostin
Ergostin wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 10,7 g (40 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40% 6-Methyl- 59-ergolen-8-carbon- säure, 40% Lysergsäure und 20% Isolysergsäure, 9,12 g (80 mMol) Trifluoressigsäure, 10,08 g (48 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid sowie 11,12 g (20 mMol) (2R,SS,lOaS,lObS)- 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-3,6-dioxo lOb-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2! 1 -c]pyra- zin-hydrochlorid 2 Dioxan erhalten.
Beispiel 4
Ergocristin
Ergocristin wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 10,7 g (40 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40% 6-Methyl-a"g-ergolen-8- carbonsäure, 40% Lysergsäure und 20% Isolysergsäure, 9,12 g (80 mMol) Trifluoressigsäure und 10,08 g (48 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid sowie 9,4 g (20 mMol) (2R,5S,10aS, lObS)- 2-Amino-5-benzyl-3 ,6-dioxo- 1 0b-hydroxy-2- isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1 -c]pyrazin-hydrochlorid . Dimethylformamid erhalten.
Beispiel 5
Ergovalin
Ergovalin wird nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung von 10,7 g (40 mMol) eines wasserfreien Gemisches von 40% 6-Methyl-A89-ergolen-8-carbon- säure, 40% Lysergsäure und 20% Isolysergsäure, 9,12 g (80 mMol) Trifluoressigsäure, 10,08 g (48 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid sowie 6,4 g (20 mMol) 2-Amino-2-methyl-5-isopropyl- 1 Ob-hydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid erhalten.
Nach den in den Beispielen 2 bis 5 beschriebenen Verfahren lassen sich in analoger Weise Ergocornin, Ergokryptin und Ergonin herstellen.
Beispiel 6
9,10-Dihydroergotamin
2,05 g (7,5 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure mit einem Wassergehalt von 0,2 Moläquivalenten werden in 20 ml abs.
Dimethylformamid suspendiert, durch Zugabe von 1,72 g (15 mMol) Trifluoressigsäure in Lösung gebracht und unter Rühren auf -10D gekühlt. Man tropft 2,10 g (10 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid zu, trägt anschliessend 2,3 ml abs. Pyridin ein und rührt das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten bei - 100. Hierauf wird wieder auf - 15' gekühlt, 1,84 g (5 mMol) (2R,5S,10aS,10bS) 2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo- 10-hydroxy- 2-methyloctahydro-8H-oxazolo [3 ,2-a]pyrrolo- [2,1-c]pyrazin-hydrochlorid zugesetzt, in die entstandene Suspension sofort 10 ml abs.
Pyridin zugetropft und 1 Stunde zwischen - 100 und 00 reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in eisgekühlten, 5% wässrigen Ammoniak gegossen und mit 3 x 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle, wird das Lösungsmittel im Vakuum schonend abdestilliert und die hellgelbe Rohbase, die in Form eines Schaumes anfällt, in 15 ml wässrigem Aceton aufgenommen, worauf das 9,10 Dihydroergotamin unmittelbar als wasserhaltiges Acetonkristallisat in hellgelben, glänzenden Prismen ausfällt.
Durch Trocknen im Hochvakuum bei 800 wird das Kristallösungsmittel entfernt und man erhält dünnschichtchromatographisch reines 9,10-Dihydroergotamin vom Schmelzpunkt 235o (Zers.), [a]D-O = -63' (c = 0,5 in Pyridin). Aus der Mutterlauge lässt sich durch Chromatographie an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, mit Methylenchlorid, das 0,5tc Methanol enthält, noch zusätzliches 9,10-Dihydroergotamin eluieren.
Beispiel 7
Ergostin
10,75 g (37,5 mMol) d-Lysergsäure-monohydrat werden in 500 ml abs. Acetonitril suspendiert und unter Rühren auf -20 gekühlt. Anschliessend werden 15,8 g (75 mMol) Tn- fluoressigsäureanhydrid rasch zugetropft, die entstandene klare Lösung noch 5 Minuten bei -20 gerührt und 13,9 g (25 mMol) (2R,5S,10aS,10bS) 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-3 ,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo- [3,2-a]pyrrolo [2, 1-c]pyrazin-hydrochlond, das 2 Mol Kristalldioxan enthält, bei - 15' zugesetzt. Dann werden 50 ml abs. Pyridin so zugetropft, dass die Temperatur -10' nicht übersteigt und die entstandene klare Lösung 1 Stunde zwischen - 10' und 00 belassen.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 1 L Methylenchlorid gegossen, mit 300 ml 2 N Natriumcarbonatlösung überschichtet, geschüttelt und mit 3 x 500 ml Methylenchlorid nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und im Vakuum schonend vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so einen gelbbraunen Schaum, der an der 15-fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, chromatographiert wird. Mit Methylenchlorid als Elutionsmittel erhält man ein Gemisch von Ergostin und Ergostinin, das in Äthanol unter Zusatz von wenig Eisessir gelöst wird und mit etwas mehr als der theoretischen Menge an Maleinsäure versetzt wird. Nach 3-tägigem Stehen bei Raumtemperatur, Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Filtration erhält man ein weissliches, kristallines Ergostinbimaleinat vom Schmelzpunkt 174-175a (Zers.), [(LiD20 = {o (c = 1, H20: Äthanol = 1:1).
Aus dem Filtrat kann nach Eindampfen zur Trockne, Verteilung zwischen Methylenchlorid und 2 N Natriumcarbonatlösung und Chromatographie der nach Trocknen und Abdestillieren der organischen Phase erhaltenen Rohbase an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, mit Methylenchlorid als Elutionsmittel noch zusätzliches Ergostin in Form eines geblichen Schaumes erhalten werden, das in analoger Weise in das Bimaleinat übergeführt wird.
Beispiel 8
9,10-Dihydroergocristin
Eine Suspension von 8,2 g (30 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure mit einem Wassergehalt von 0,3 Moläquivalenten in 200 ml wasserfreiem Acetonitril wird auf -15' gekühlt und unter Rühren 8,4 g (40 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft, wobei die Suspension in eine homogene Lösung übergeht. Anschliessend werden 9,4 g (20 mMol) (2R,SS,lOaS,lObS)- 2-Amino-5-benzyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy- 2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo [3 ,2-a]pyrrolo- [2, 1-c]pyrazin-hydrochlorid zugesetzt, bei - 15 gerührt, bis eine vollständige Lösung entsteht und hierauf 30 ml wasserfreies Pyridin zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird noch während 1 Std. bei -10' bis 00 gerührt, 20 ml Wasser zugesetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 200 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) und 50 ml 1 N Salzsäure gelöst, die Phasen getrennt, die organische Phase mit 2 x 50 ml 1 N Salzsäure gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen mit 4 x 50 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml 4 N Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in 50 ml heissem Aceton gelöst und bei 0' kristallisieren gelassen.
Nach Filtration und Trocknen wird 9,10-Dihydroergocristin vom Smp. 1820 (Zers.), [a]D20 = -53 (c = 1 in Pyridin) erhalten.
Beispiel 9
9,10-Dihydroergokryptin
Zu einer Suspension von 4,1 g (15 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure (mit 0,3 Moläquivalenten Wassergehalt) in 120 ml wasserfreiem Acetonitril werden unter Rühren bei - 15' 4,2 g (20 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid getropft, das Gemisch während 1 Std. bei -15 gerührt und 4,2 g (10 mMol) (2R,5S,10aS,10bS)2-Amino-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy-2-isopropyl 5 - (2-methylpropyl- 1 )octahydro-8H oxazolo [3 ,2-a]pyrrolo[2, l-c]pyrazin-hydrochlorid zugegeben. Nach vollständiger Auflösung werden 15 ml abs.
Pyridin zugesetzt und anschliessend 1 Std. bei - 10 bis 0' gerührt. Nach Zusatz von 10 ml 4N Natriumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 300 zur Trockne gebracht, der Rückstand in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) und 20 ml 4N Natriumcarbonatlösung gelöst und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit 3 X 20 ml 4N Natriumcarbonatlösung gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen mit 4 x 50 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat und Tierkohle getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml heissem Äthanol gelöst, man setzt Äther bis zum Entstehen einer Trübung zu und lässt kristalli- sieren.
Das so erhaltene 9,10-Dihydroergokryptin schmilzt bei 2360 (Zers.) [a]D20 - -410 (c = 1 in Pyridin).
Beispiel 10
9,10-Dihydroergocornin
Zu einer Suspension von 4,1 g (15 mMol) 9,10-Dihydrolysergsäure (Wassergehalt 0,3 Moläquivalente) in 120 ml wasserfreiem Acetonitril werden unter Rühren bei - 150 4,2 g (20 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft, das Reaktionsgemisch anschliessend 1 Std. bei - 15 gerührt und 4,0 g (10 mMol) (2R,5S,10aS,10bS) 2-Amino-3,6-dioxo-lOb-hydroxy- 2,5-diisopropyloctahydro-8H oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1-c]pyrazin-hydrochlorid eingetragen. Nach Entstehen einer klaren Lösung werden 15 ml abs. Pyridin zugesetzt, 1 Stunde bei - 100 bis 0' gerührt, 10 ml 4N Natriumcarbonatlösung zugegeben und unter vermindertem Druck bei 30 zur Trockene gedampft.
Der Rückstand wird in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid/ Methanol (8:2) und 20 ml 4N Natriumcarbonatlösung gelöst, die Phasen getrennt, die organische Phase mit 3 x 20 ml 4N Natriumcarbonatlösung gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen mit 4 X 50 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Tierkohle getrocknet und zur Trockene gedampft. Der Rückstand wird in 20 ml heissem Äthanol gelöst, Äther bis zur beginnenden Trübung zugesetzt und kristallisieren gelassen.
Das so gewonnene 9,10-Dihydroergocornin schmilzt bei 1850 (Zers.). [a]D20 = 470 (c = 1 in Pyridin).