KR840000141B1 - 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산화합물의 신(syn) 이성체의 제조방법 - Google Patents

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KR840000141B1 KR7700883A KR770000883A KR840000141B1 KR 840000141 B1 KR840000141 B1 KR 840000141B1 KR 7700883 A KR7700883 A KR 7700883A KR 770000883 A KR770000883 A KR 770000883A KR 840000141 B1 KR840000141 B1 KR 840000141B1
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후지사와 도모기지로오
후지사와 야꾸힝 고교 가부시기 가이샤
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Description

3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산화합물의 신(syn) 이성체의 제조방법
본 발명은 3,7-이치환된-3-세펨-4-카르복실산 신(syn) 이성체(이하 "신이성체"로 명명함) 및 제약적으로 알맞는 이것의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명 화합물의 구조식은 하기와 같다 :
Figure kpo00001
윗식에서
R1은 하기 구조식의 기임 :
Figure kpo00002
단 R7은 아미노, 보호된 아미노, 히드록시 혹은 저급알킬임 ;
R3는 카르복시 혹은 보호된 카르복시이고,
R2는 알맞는 치환물을 지닐 수 있는 지방족 탄화수소기임 ;
R4는 아미노 보호기를 지닐 수 있는 카르바모일옥시메틸, 히드록시메틸, 포르밀 혹은 헤테로시클릭티오 메틸기임 ; 혹은 R3와 R4는 -COOCH2-를 형성하도록 함께 결합함.
본 발명에 관한 경우, 본 발명은 구조식(I)로 나타내는 3,7-이치환된-3-세펨-4-카르복실릭산의 신 이성체이며 상기 이성체는 부분 구조식 :
Figure kpo00003
로 나타낼 수 있으며, 대응하는 안티 이성체는 부분 구조식 :
Figure kpo00004
으로 나타냄.
따라서, 명세서와 청구범위상의 상세한 본 발명의 설명에서, 본 발명의 초기화합물 뿐 아니라 목적화합물의 신 이성체는 다음의 부분구조식 ;
Figure kpo00005
로 나타내는데, 단 하나의 일반구조식에 의한 신 이성체 및 안티이성체의 둘을 모두 표현하는 것이 본 발명의 설명상 편리할 경우에 이것은 다음의 부분 구조식 :
Figure kpo00006
로 나타낸다.
본 발명의 목적화합물(I)은 하기의 공정 1에서 6에 의하여 제조될 수 있다.
[공정 1]
Figure kpo00007
[공정 2]
Figure kpo00008
[공정3]
Figure kpo00009
[공정 4]
Figure kpo00010
[공정 5]
Figure kpo00011
[공정 6]
Figure kpo00012
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 전술한 것과 동일하고 ; R1a는 다음 구조식의 기임 ;
Figure kpo00013
단 R7a는 보호된 아미노임 ;
R1a는 다음 구조식의 기임 :
Figure kpo00014
R2a는 보호된 카르복시 (저급)알킬임 ;
R2b는 카르복시 (저급)알킬임 및 R4a는 아미노의 보호기임.
초기화합물 중에서 화합물(Ⅱ)은 대응하는 안티-이성체를 포괄하여 신규의 것이며 다음 식에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
윗식에서
R2및 R7a는 전술한 대로임 ; X는 할로겐 ; Z는 보호된 카르복시 ; R7b는 저급알킬, 아미노 혹은 저급알콕시 ; R7c는 저급알킬, 아미노 혹은 히드록시 ; R7d는 저급알킬 ; R2e는 저급알킬 ;
R는 다음구 조식의 기임 ;
Figure kpo00018
단 R7은 전술한 대로임 ; Za는 카르복시 혹은 보호된 카르복시임.
다른 초기화합물(Ⅳ), (Ia)-(Ib) 및 (Ⅴe)는 신규이며 전술한 공정(1)에서 (6)에 의하여 제조할 수 있다.
구조식(I), (Ia) 및 (Ic), (Id), (If) 및 (Ig)의 목적 화합물과 구조식(Ⅲ), (Ⅲe), (Ⅲf), (Ⅲh), (Ⅳ), (Ⅴa)-(Ⅴb), (Ⅳe), (ⅩⅩⅢ)-(ⅩⅩⅢb), (ⅩⅩⅨ)-(ⅩⅩⅦ) 및 (ⅩⅩⅩⅨ)의 초기화합물의 경우에, 상기 목적 및 초기화합물은 이것의 티아졸기에 따르는 호변 이성체도 포괄한다.
즉, 구조식
Figure kpo00019
(R7e는 아미노, 보호된 아미노 혹은 히드록시)로 된 기와 초기화합물의 구조식 ;
Figure kpo00020
는(R7e는 전술한 대로임)인 경우에, 구조식 ;
Figure kpo00021
상기의 기는 이것의 호변이성, 구조식 :
Figure kpo00022
(R7f는 이미노, 보호된 이미노 혹은 옥소)로도 나타낼 수 있다.
즉 (A)와 (B)의 두 기는 다음의 평형으로 나타낼 수 있는 호변이성 형태로서 평형상태에 있다.
Figure kpo00023
(윗식에서 R7e와 R7f는 전술함 대로 임)
전술한 2-아미노-와 2-히드록시티아졸화합물 및 2-이미노-혹은 2-옥소-티아졸린 화합물 사이의 호변이성의 형태는 문헌에 잘 기록되어 있으며 두 호변 이성체는 평형이며 가역적으로 쉽게 전화할 수 있음이 이 방면기술자에는 분명하며, 따라서, 이같은 화합물도 본 발명내에 포괄하여야 한다. 따라서 (I), (Ia) 및 (Ic), (Id), (If), (Ig) 및 초기화합물(Ⅲe), (Ⅲf), (Ⅲh), (Ⅳ), (Ⅴa)-(Ⅴb), (Ⅴe), (ⅩⅩⅢ)-(ⅩⅩⅢb), (ⅩⅩⅨ)-(ⅩⅩⅩⅦ) 및 (ⅩⅩⅩⅣ)의 두 호변이성체는 본 발명의 범위에 포괄됨이 분명하다.
본 명세서에서, 이같은 호변이성 이성체를 포괄한 목적 및 초기화합물은 이것 중의 한가지 표현을 사용하여 나타낸다. 즉 구조식 :
Figure kpo00024
가 편리상 이용된다.
더 나아가서, 목적화합물(I), (Ia), (Ic) 및 (Ig), 출발화합물(Ⅱ), (Ⅳ) 및 (Ⅴa)에 관한한, R3는 카르복시이며 R4는 포르밀인 화합물이 R3와 R4가 함께 결합하여 구조식 : -COOCH(OH)-즉 분자내 헤미아실랄형 화합물을 형성하도록 하는 화합물과 절대 동일한 화합물로 간주되며, 따라서 이 둘은 본 발명내에 포괄된다.
목적 신이성체 3,7-이치환된 -3-세펨-4-카르복실산 화합물(I)의 제약학적으로 알맞는 염은 무독성염이며 무기염, 예, 알카리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등)과 알카리토 금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염 등 유기염, 유기 아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N-디벤질 에틸렌디아민염 등) 등, 유기산염(예, 아세테이트, 말레이트, 타트래이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포내이트등), 무기산염(예, 염화수소, 취화수소, 설페이트, 포스페이트 등), 혹은 아미노산을 지닌 염(예, 아르기닌, 아스파틱산, 글루타믹산 등) 및 그 유사물을 포괄한다.
본 명세서상에서, 본 발명이 포괄하려는 알맞는 실시예는 다음에 상세하게 서술된다.
"저급"이란 것은 1에서 6 탄소원자를 뜻한다.
지방족 탄화수소기는 1에서 6 탄소원자의 직선 혹은 가지상 지방족 탄화수소이며 저급알킬, 저급알케닐 및 그 유사물도 포괄할 수 있다.
상기의 지방족 탄화수소기는 카르복시, 보호된 카르복시, 알릴티오, 저급알킬티오, 알릴, 아실옥시, 저급알콕시, 알틸옥시, 헤테로시클릭기 혹은 그 유사물과 같은 알맞는 치환물 1에서 2를 지닐 수 있다.
알맞는 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드이다.
알맞는 할로겐은 염소, 브롬, 불소 및 요오드이다.
"아르(저급)알콕시"에서 알맞는 저급알콕시 및 알콕시설분은 가지상이 될수 있는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 그 유사를 특히 1 에서 4 탄소원자의 기들 더욱 양호한 것은 1에서 2 탄소원자의 것이다.
알맞는 보호된 아미노는 아실아미노 및 아미노기로서 벤질 혹은 그 유사물과 같은 아실기 이외의 통상의 보호기로 치환된 것들이다.
"저급 알킬티오", "카르복시(저급) 알킬", "보호된 카르복시(저급)알킬 ", "아르(저급) 알킬" 및 "디(저급) 알킬아미노"에서 알맞는 저급 알킬과 저급알킬성분은 가지상이 될 수 있는, 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사물로서, 1에서 4 탄소원자가 알맞는데, 더 알맞는 것은 1에서 2 탄소원자의 기들이다.
알맞는 보호된 이미노는 아실이미노 및 이미노기로서 벤질 및 그 유사물과 같은 아실기 이외의 통상의 보호기로 치환된 것을 포괄할 수 있다.
"보호된 카르복시(저급)알킬"에서 알맞는 보호된 카르복시 및 보호된 카르복시 성분은 에스테르화된 카르복시로서 이 경우 에스테르는 저급 알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르 등)와 같은 것으로서, 이곳에서 저급알킬 성분은 1 에서 4 탄소원자의 것임 ; 저급알케닐 에스테르(예, 비닐 에스테르, 알릴에스테르 등) ; 저급알키닐 에스테르(예, 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르 등) ; 모노(혹은 디 혹은 트리)-힐로(저급)-알킬 에스테르(예, 2-요오드 에틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등) ; 저급알키닐옥시(저급) 알킬에스테르(예, 아세톡시 메틸에스테르, 프로피오닐 옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시 메틸에스테르, 헥사노일옥시에틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸 에스테르 등) : 저급알켄설포닐(저급) 알킬에스테르(예, 메실메틸에스테르, 4-메실에틸에스테르 등) ; 아르(저급)알킬에스테르, 예, 페닐(저급) 알킬에스테르로서 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있음(예, 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르 4-디트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 디페닐메틸에스테르, 비스(메톡시페닐메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-히드록시-3,5-디 t-부틸벤질에스테르 등 ) ; 알릴에스테르, 단 하나 이상의 치환물을 지닐 수 있음(예, 페닐에스테르, 토릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 크실릴에스테르, 메시틸에스테르, 큐메닐에스테르 등) 및 그 유사물이 포괄된다. 보호된 카르복시의 양호한 예는 2에서 7 탄소원자, 특히 2에서 5탄소원자를 지닌 저급알콕시 카르보닐(예, 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시 카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실록시카르보닐 등)이 될수 있다.
"아르(저급) 알킬", "아르(저급) 알콕시", "알릴티오" 및 "알킬옥시"에서 알릴 및 알릴성분은 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 큐메닐, 나프틸 및 그 유사물로서 상기의 알릴기는 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 혹은 불소), 히드록시 및 그 유사물의 1에서 3의 알맞는 치환물을 지닐 수 있다.
"알맞는 치환물을 지닐 수 있는 헤테로시클릭티오메틸기"에서 알맞는 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭 성분은 산소, 황, 질소원자 및 그 유사물과 같은 최소한 하나의 이종원자를 지닌 포화 혹은 불포화 단일고리 혹은 폴리시클릭헤테로시클릭기를 의미한다.
특히 알맞는 헤테로시클릭기는 다음과 같다.
포화된 3에서 8원소(특히 5에서 6원소) 헤테로모노시클릭기로서 1에서 4질소원자를 지닌것, 예, 피톨릴, 피톨리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 이것의 N-산화물, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등)등 ; 1에서 4질소원자를 지닌 3에서 8원소의(특히 5에서 6원소) 헤테로포노시클릭기, 예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등 ; 1에서 4질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기, 예, 인돌릴, 이소인돌일, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등 1에서 2산소 원자와 1에서 3질소원자를 지닌 불포화 3에서 8원소(특히 5에서 6원소) 헤테로모노시클릭기, 에, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등)등 ; 1에서 2 산소원자와 1에서 3 질소원자를 지닌 불포화 3에서 8원소(특히 5에서 6원소) 헤테로모노시클릭기, 예, 모포리닐 등 1에서 2산소원자와 1에서 3질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테르 시클릭기, 예, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥사졸릴 등 ; 1에서 2 황원자와 1에서 3질소원자를 지닌 불포화 3에서 8원소(특히 5에서 6원소) 헤테로 모노시클릭기, 예, 티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등 ; 1에서 2황원자와 1에서 3질소원자를 지닌 불포화 3에서 8원소(특히 5에서 6원소) 헤테로 모노시클릭기, 예, 티아졸리디닐 등 ; 황원자를 지닌 불포화 3에서 8원소(특히 5에서 6원소) 헤테로모노시클릭기 등 ; 1에서 2황원자와 1에서 3질소원자를 지닌 불포화 축합된 헤테로시클릭기, 예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등 및 그 유사물 ;
이곳에서 상기 헤테로시클릭기는 다음과 같은 1에서 2의 알맞는 치환물 지님 ; 1에서 4 탄소원자의 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 부틸, 이소부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실, 시클로헥실 등) ; 저급알케닐(예, 비닐, 알릴, 부테닐 등) ; 알일(예, 페닐, 톨릴 등) ; 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드, 혹은 불소 ) ; 아미노 ; 3에서 6탄소원자의 디(저급) 알킬아미노(저급)알킬(예, 디메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 에틸, 디에틸아미노프로필, 디에틸아미노부틸 등) 혹은 그 유사물.
알맞는 저급알케닐은 2에서 6탄소원자를 지닌 것으로서 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-펜테닐 및 그 유사물로서 특히 2에서 4탄소원자의 것이 우선한다.
전술한 "아실아미노", "아실이미노", "아릴옥시" 및 "아실옥시메틸"에서 알맞는 아실성분은 방향족 혹은 헤테로시클릭환을 지닌 카르바모일, 지방족아실기 및 아실기도 포괄할 수 있다.
상기 아실의 알맞는 예는 다음과 같다. 1에서 4탄소원자, 특히 1에서 2탄소원자의 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발테릴, 옥살릴, 수시닐, 피발로일 등) 2에서 7탄소원자, 특히 3에서 6탄소원자의 저급알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등) ;
1에서 4탄소원자, 특히 1에서 2탄소원자의 저급 알켄설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 부탄설포닐 등) ; 아페설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실 등) ; 아로일(예, 벤조일, 토루오일, 나프토일, 프탈로일, 인단카르보닐 등) ; 아르(저급) 알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로파오일 등) ; 아르(저급) 알콕시카르보닐(예, 벤진옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐 등) 및 그 유사물.
전술한 아실성분은 1에서 3의 알맞는 치환물을 지닐 수 있다.
할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 혹은 불소), 히드록시, 시아노, 니트로, 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등), 저급 알케닐(예, 비닐, 알릴 등), 할로(저급)알카노일과 같은 아실(예, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 알릴(예, 페닐, 톨릴 등), 혹은 그 유사품.
상기 치환물을 지닌 아실의 알맞는 예는 2에서 4 탄소원자를 지닌 모노(혹은 디 혹은 트리) 할로(저급)알카노일(예, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸 등) : 3에서 4탄소원자를 지닌 모노(혹은 디 혹은 트리) 할로(저급) 알카노일카르바모일(예, 트리클로로아세틸카르바모일 등), 혹은 그 유사물이다. R4a에 대한 아미노의 알맞는 보호기는 2에서 3탄소원자를 지닌 할로(저급) 알카노일(예, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등)과 같은 아실을 포괄할 수 있다.
알맞는 산 잔존물은 무기산(예, 염산, 브롬산, 요오드산, 황상 등) 혹은 유기산(예, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과 같은 산의 잔존물을 포괄한다.
전술한 대로 각각의 목적화합물의 기의 알맞는 실제예 중에서, 양호한 예는 다음과 같다.
R7의 알맞는 예는 아실아미노 특히 저급알칸설포닐아미노(특히 C1-C4, C1-C2가 더 양호), 트리할로(저급) 알카노일아미노(특히 C1-C4, C1-C2가 더 양호) 저급알콕시카르보닐아미노(특히 C1-C4, C1-C2가 더 양호) 혹은 저급알카노일 아미노(특히 C1-C4, C1-C2가 더 양호), 히드록시 혹은 저급알킬(특히 C1-C4, C1-C2가 더 양호)와 같은 아미노, 보호된 아미노임. R8의 알맞는 예는 저급알킬(특히 C1-C4, C1-C2더 양호, C1이 가장 양호), 저급알케닐, 아르(저급) 알케닐 페닐(저급) 알케닐 더 양호, 카르복시(저급) 알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬 알콕시카르보닐(특히 C3-C6) (저급)알킬 더 양호, 알틸티오(저급) 알킬 페닐티오(저급)알킬 더 양호, 아르(저급)알킬 페닐(저급)알킬 더 양호, 티에닐(저급) 알킬 혹은 알릴옥시(저급)알킬 페녹시(저급)알킬 더 양호(수산기가 지닌것), 단 알케닐과 알케닐 성분은 C2-C6, 특히 C2-C4이며, 알킬성분은 C1-C4특히 C1-C2임 ; R3의 알맞는 예는 카르복시임 ;
R4의 알맞는 예는 트리할로(저급) 알카노일을 지닌 카르바모일옥시메틸(단 트리할로성분은 특히 트리클로로이며 알카노일성분은 특히 C2-C3임), 히드록시메틸, 포트밀, 저급알킬(특히 C1-C4, C1-C2가 더 양호) 혹은 디(저급) 알킬아미노(저급) 알킬(단 알킬성분은 C1-C4, C1-C2가 더 양호)를 지닌 테트라졸티오메틸, 저급알킬(특히 C1-C4, C1-C2더 양호)를 지닌 티아졸릴티오메틸 혹은 저급알킬(특히 C1-C4, C1-C2더 양호)을 지닌 티아졸릴 티오메틸로서 혹은 R3와 R4는 함께 -COOCH2-를 형성하도록 결합함.
본 발명의 화합물을 제조하는 다양한 공정이 하기에 상술된다.
[공정 1]
화합물(I) 혹은 이것의 염은 화합물(Ⅱ) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 빌스마이어시악의 존재하에 반응시켜 제조하는데, 이것은 화합물(I)을 제조하는 기본방법이다.
화합물(Ⅱ)의 아미노기에서 알맞는 반응성 유도체는 아미드화에 사용된 통상의 반응성유도체, 즉, 화합물(Ⅱ)와 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, 트리메틸실릴 아세트아미드 혹은 그 유사물과 같은 실릴화합물을 반응시켜 제조한 실릴유도체를 포함함.
화합물(Ⅱ)의 알맞는 염은 다음과 같다 :
유기산염(예, 아세테이드, 말레이트, 타트레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등) 혹은 무기산염(예, 염화물, 브롬화물, 설페이트, 포스페이트 등) ; 알카리 금속염과 같은 무기염기를 지닌 염 혹은 암모늄 염 ; 유기염기(예, 트리에틸아민염, 피리딘염 등)을 지닌염 및 그 유사물.
화합물(Ⅲ)의 카르복시기에서 알맞는 반응성 유도체는 아미드화에 사용된 것임.
화합물(Ⅲ)의 염은 다음과 같다 :
알카리금속염(예, 나트륨 혹은 칼륨염) 혹은 알카리토금속염(예, 칼슘 혹은 마그네슘염)과 같은 무기염기, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기염기의 염, 산(예, 염산 혹은 브롬산)의 염 혹은 그 유사물.
반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로 푸란, 에틸아세테이드, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 혹은 반응에 영향이 없는 다른 유기용매에서 행한다.
친수성 용매는 물과 혼합물로 사용함.
본 반응은 특히 빌스마이어시약, 예, 디메틸포름아미드와 티오닐클로라이드 혹은 포스겐을 반응시켜 제조한(클로로 메틸렌)-디에틸암모늄 염화물, 디메틸포름 아미드와 포스포러스 옥시클로마이드를 반응시켜 제조한 화합물에서 행한다.
본 반응은 알카리 금속수산화물, 알카리금속 이탄산염, 알카리 금속 탄산염, 알카리금속 아세테이트, 트리(저급) 알킬아민, 피리딘, N-(저급) 알킬모포린, N,N-디(저급) 알킬 벤젠아민, N,N-디(저급)알킬아닐리 혹은 그 유사물과 같은 무기 혹은 유기염기에서 행할 수 있다. 염기 혹은 축합제가 액체일 경우에, 또한 용매로 사용될 수 있다.
반응온도는 냉각 혹은 실온하에서 항시 행한다.
본 발명에서, 초기화합물(Ⅱ)이 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드 등의 존재하에서 화합물(Ⅱ) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 혹은 이것의 염과 반응하는 경우에 목적화합물(I)에 대응하는 안티이성체 혹은 대응하는 안티이성체 및 신이성체의 혼합물이 비록 화합물(Ⅲ), 즉 기하이성체가 초기화합물로 사용될지라도 목적화합물로 항시 주어짐을 주목하여야 한다. 물론 초기화합물(Ⅲ)에 대한 대응하는 안티이성체와 화합물(Ⅱ)가 반응하여 화합물(I), 즉, 신 이성체를 생산할 수 없음을 알아야 한다. 전술한 대로 반응의 이같은 경향 및 특이성은 덜 안정한 신 이성체가 화합물(Ⅲ)의 활성화 단계에서 좀더 안정한 안티이성체로 부분 혹은 전체적으로 이성화되려 하므로서 이성화된 화합물, 즉 화합물(I)에 대응하는 안티이성체가 목적화합물로 제조될 수 있다.
따라서, 화합물(I), 즉, 신 이성체를 높은 수율로 산출하기 위하여, 초기화합물(Ⅲ), 즉, 신 이성체를 사용하고 알맞는 반응조건을 선택할 필요가 있다. 즉, 화합물(I) 즉 기하이성체는 전술한 빌스마이어 시약의 존재하에 중성조건하에서 반응을 조절하여서 선택적으로 높은 수율로 산출할 수 있다.
특히, R1이 구조식 :
Figure kpo00025
을 사용한 초기화합물(Ⅲ)의 경우에, 화합물(I)은 중성조건하에 디메틸포름아미드와 포르포러스 옥시클로라이드를 반응시켜 제조한 빌스마이어 시약의 존재하에 초기화합물(Ⅲ) 즉, 신 이성체와 화합물(Ⅱ)의 반응을 조절하여서 선택적이고 높은 수율로 산출할 수 있다. 이 경우에, 특히 좋은 결과는 실릴화합물 예, 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, 트리메틸실릴아미드 등 및 그 유사물의 활성화단계를 조정하여서 얻을 수 있다.
화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)의 반응의 경우, 다음과 같음 ;
R4가 아실기를 지닌 카르바모일옥시기인 화합물(Ⅱ)가 초기 화합물로 사용될 경우에, R4가 아실기를 지닌 카르바모일옥시기인 화합물(I) 혹은 반응조건에 따라서 자유 카르바모일옥시메틸기인 것이 빈번히 산출됨 ; R4가 히드록시메틸기인 화합물(Ⅱ)가 초기화합물로 사용되는 경우에, R3와 R4가 -COOCH2-를 형성하도록 함께 결합한 화합물(I)이 빈번히 산출된 수 있다.
화합물(Ⅱ)에서 보호된 카르복시기, 혹은 염은 유리카르복시기로 전환할 수 있음 ; 반응 혹은 후처리시, 이러한 경우도 본 발명에 포함된다.
전술한 설명에 나오듯이, 공정 1은 기본적이며 화합물(I)의 제조에 가장 알맞는 방법이다.
[공정 2]
화합물(Ia) 혹은 이것의 염은 화합물(Ⅳ) 혹은 이것의 염을 아미노 혹은 이미노의 보호기의 제거반응에 가하여서 제조할 수 있다.
화합물(Ⅳ)의 알맞는 염은 금속염, 암모늄염, 유기아민염 및 전술한 그 유사물이다.
제거반응은 가수분해 : 환원 ; 보호기가 아실기인 화합물(Ⅳ)와 이미노할로겐화제 및 이미노에테르화제와의 반응 및 필요하면 이 결과 화합물을 가수분해 처리로 수행된다. 가수분해는 산 혹은 염기 혹은 히드라진 및 그 유사물을 사용한 방법으로 행한다. 이 방법은 제거된 보호기의 종류에 따라서 선택할 수 있다.
이 방법중에서 산을 이용한 가수분해는 다음과 같은 보호기를 제거하는 방법임. 치환되거나 치환되지 아니한 알콕시 카르보닐(예, t-펜틸옥시카르보닐 등), 알카노일(예, 포르밀 등), 시클로알콕시 카르보닐, 치환되거나 치환되지 아니한 아르알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐등), 치환된 페닐티오, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 알킬리덴, 치환된 시클로알킬리덴 혹은 그 유사물, 알맞는 산은 무기 혹은 유기산, 즉, 포름산, 프리플루오로 아세틱산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산 및 그 유사물이며 양호한 산은 감압하에서 쉽게 제거할 수 있는 산, 예, 포름산, 트리플루오로아세틱산, 염산등이다.
반응에 알맞는 산은 제거되는 보호기에 따라서 선택한다. 제거반응은 산으로 조절할때 용매에 관계없이 수행한다. 알맞는 용매는 유기용매, 물 혹은 이것의 혼합물이다. 트리플루오로아세틱산이 사용될 경우 제거반응은 아니솔의 존재하에 행한다.
히드라진을 사용한 가수분해는 보호기, 예, 숙시닐 혹은 프탈로일을 제거하는데 적용한다.
염기에 의한 가수분해는 아실기, 예, 할로알카노일(예, 트리플루오로 아세틸 등)의 제거에 적용한다.
알맞는 염기는 다음과 같다.
알카리금속수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알카리토금속수산화물/예, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 알카리금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 알카리금속이탄산열, (이탄산나트륨, 이탄산나트륨 등), 알카리 금속식 초산염(예, 초산나트륨, 초산칼륨 등), 알카리토금속인산염(예, 인산마그네슘, 인산칼슘 등), 알카리 금속 수소인산염(예, 디소디움히드로겐포스페이트, 디포타슘히드로겐 포스페이트 등) 혹은 그 유사물, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피톨리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모포린, 1,5-디아자비시클로 5,4,0 운데센-5 혹은 그 유사물, 염기를 사용한 가수분해는 물 혹은 친수성유기 용매 혹은 이것의 혼합용매에서 행한다.
보호기중에서, 아실기는 일반적으로 전술한 가수분해 혹은 다른 가부분해로 제거할 수 있다. 아실기가 할로겐 치환된-알콕시카르보닐 혹은 8-퀴놀릴옥시카르보닐인 경우에, 이것은 구리, 아연 혹은 그 유사물과 같은 중금속으로 처리하여서 제거한다.
황원성제거는 보호기, 예, 할로알콕시 카르보닐(예, 트리클로로에톡시카르보닐 등), 치환되거나 치환되지 아니한 아르알콕시카르보닐(예, 벤질옥시 카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐 등), 2-피리딜메톡시카르보닐 등의 제거에 적용한다. 알맞은 환원은 알카리금속 보로하이드라이드(예, 소디움 보로하이드라이드 등) 및 그 유사물로 환원하는 것이다.
전술한 방법에 사용된 알맞는 이미노 할로겐화제는 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 펜타브로마이드, 포스포러스옥시클로라이드, 티오닐클로라이드, 포스겐 및 그 유사물이다. 알맞는 알콜은 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등)로서 알콕시(예, 메톡시, 예톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등)으로 치환될수 있는 것이다.
알맞는 금속알콕사이드는 알카리 금속알콕사이드(예, 나트륨알콕사이드, 칼륨알콕사이드 등), 알카리토금속알콕사이드(예, 칼슘알콕사이드, 바륨알콕사이드 등) 및 그 유사물이다. 온도는 냉각 혹은 주변온도에서 행한다.
산출물을 가수분해처리한다. 가수분해는 산출혼합물을 물에 가하여 행할 수 있지만, 친수성용매(예, 메탄올 등), 염기(예, 알카리금속이탄산염, 트리알킬아민 등) 혹은 산(예, 묽은염산, 식초산 등)을 물에 가할 수 있다.
반응온도는 아미노기의 보호기의 종류 및 제거방법에 따라서 선택하며, 본 반응은 냉각, 주변온도 혹은 약간 고온에서 행한다.
본 발명은 보호된 카르복시는 유리카르복시기도 전화하거나 : R4가 아실기를 지닌 카르바모일옥시메틸기인 화합물(Ia) 혹은 반응조건에 따른 유리카르바모일옥시메틸기인 것이 사출될 수 있는 경우 ; R4가 아실메틸기인 화합물(Ⅳ)가 초기화합물로 사용될 경우, R3와 R4가 반응조건에 따라서 -COOCH2-를 형성하도록 함께 결합하는 화합물(Ia)가 산출되는 경우도 포괄한다.
[공정 3]
목적화합물(Ic) 혹은 이것의 염은 화합물(Ⅴa) 혹은 이것의 염을 카르복시의 보호기의 제거반응에 가하여 제조할 수 있다.
화합물(Ⅴa)의 알맞는 염은 화합물(Ⅳ)에 나타난 것에서 유도할 수 있다.
제거반응은 가수분해 혹은 그 유사한 방법으로 행한다. 가수분해는 산 혹은 염기 및 그 유사물을 사용한 방법이다. 이 방법은 제거되는 보호기의 종류에 따라서 선택될 수 있다. 산을 사용하는 가수분해는 페닐(저급)알킬, 치환된 페닐(저급)알킬, 저급알킬, 치환된 저급알킬 혹은 그 유사물과 같은 보호기를 제거하는 양호한 방법이다. 반응온도는 보호기의 종류와 제거방법에 따라서 알맞게 선택할 수 있으며, 본 반응은 냉각, 실온 혹은 약온의 도전하에 행한다.
본 반응은 R3에 대한 보호된 카르복시기가 유리카르복시기로 전화되는 경우 : 보호된 아미노기가 유리아미노기로 전환되는 경우 ; 아실옥시기가 히드록시기로 전화되는 경우 및/혹은 아실기를 지닌 카르바모일옥시메틸기가 유리카르바모일옥시메틸기로 전화하는 경우를 포괄한다.
[공정 4]
화합물(Id) 혹은 이것의 염을 화합물(Ⅴb) 혹은 이것의 염을 아미노의 보호기의 제거반응에 가하여 제조할 수 있다.
화합물(Ⅴb)의 알맞는 염은 화합물(Ⅳ)에 예시된 것에 유래할 수 있다.
제거반응은 하기의 염기를 사용한 제거 방법을 포괄함 ; 알카리 금속수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알카리금속 이탄산염(예, 이탄산나트륨, 이탄산칼륨 등)혹은 알카리 금속탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알카리금속알콕사이드(예, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드 등), 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 트리에탄올아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N-메틸모포린, 피리딘 ; 염기성알루미나, 염기성이온교환수진, 산(예, 트를플루오로 아세틱산, 트리플루오로아세틱산, 아니솔 등)을 사용한 제거반응은 항상 물, 친수성용매 혹은 이것의 혼합물예서 행한다. 반응온도는 주변온도 혹은 냉각하에서 행한다.
본 발명은 화합물(Ⅴb)에서 보호된 카르복시기 혹은 염이 유리카르복시기로 전화할 수 있는 경우, 보호된 아미노 및/혹은 이미노기가 유리아미노 및/혹은 이미노기로 전화할 수 있는 경우를 포괄한다.
[공정 5]
화합물(If) 혹은 이것의 염은 화합물(Ⅴe) 혹은 이것의 염을 산으로 처리하여서 제조할 수 있다.
화합물(Ⅴe)의 알맞는 염은 화합물(Ⅳ)에 예시된 것에 유래할 수 있다.
본 발명에 사용된 알맞는 산은 무기산(예, 염산, 브롬산, 황산 등) 혹은 유기산(예, 포름산, 초산 등)을 포괄할 수 있다.
본 발명은 항상 반응에 영향을 미치지 않는 물, 아세톤, 식초산 혹은 다른 용매에서 행한다. 친수성 용매는 물과 혼합물에 사용한다. 반응온도는 냉각에서 가온하에 행한다.
[공정 6]
화합물(Ig) 혹은 이것의 염은 화합물(Ⅴe) 혹은 이것의 염을 산화하여 제조할 수 있다.
본 발명에 사용된 알맞는 산화제는 황산 및 크로뮴트리옥사이드, 아산화망간의 혼합으로 사용된 죤스시약, 디메틸설폭사이드 및 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 등 및 그 유사물의 혼합으로 사용된 시약을 포괄한다.
본 반응은 물, 아세톤, 디메칼포름아미드 혹은 반응에 역행하지 아니하는 다른 용매에서 항상 행한다.
이 용매는 혼합물로도 사용될 수 있다.
반응온도는 냉각 혹은 주변온도에서 행한다. 초기화합물 즉, 신 이성체 및 안티이성체를 제조하는 공정은 다음과 같음.
(가) 공정(ⅩⅩⅩⅡ)
Figure kpo00026
(ⅩⅩⅩⅢ) 도식 (3) (ⅱ)
화합물(ⅩⅩⅩⅢ)은 화합물(ⅩⅩⅩⅡ)를 산화시켜서 제조할 수 있다.
산화반응은 활성의 메틸렌기를 카르보닐기로 전화하는 방법으로 행한다. 즉, 이산화셀레늄, 과망간산칼륨 혹은 그 유사물과 같은 산화제를 사용하여 산화는 반응에 지장이 없는, 즉, 물, 디옥사, 피리딘테트라히드로푸탄 및 그 유사물의 용매에서 항시 행한다.
반응온도는 온난에서 가온상태에서 행한다.
(나) 공정(ⅩⅩⅩⅢ)＋(ⅩⅣ)
Figure kpo00027
(ⅩⅩⅩⅤ) 도식 (3) (ⅱ) 및 (ⅩⅩⅩⅣ)＋(ⅩⅣ)
Figure kpo00028
(Ⅲf) 도식 (3) (ⅱ)
화합물(ⅩⅩⅩⅤ) 및 (Ⅲf)는 화합물(ⅩⅩⅩⅢ) 및 (ⅩⅩⅩⅣ)를 화합물(ⅩⅣ) 혹은 이것의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다. 화합물(ⅩⅣ)의 알맞는 염은 무기산염(예, 염화물, 브롬화물, 설페이트 등), 유기산염(예, 초산염, p-톨루엔설포네이트 등) 및 그 유사물을 포괄한다.
본 반응은 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올 등), 이것의 혼합물 혹은 반응에 알맞는 용매에서 행한다.
본 반응은 화합물(ⅩⅣ)가 이것의 염형태일 경우, 다음의 염기, 즉, 알카리금속(예, 나트륨, 칼륨 등), 알카리토금속(예, 마그네슘, 칼슘 등)과 같은 무기염기, 수산화물 혹은 탄산염 혹은 이탄산염 및 알카리금속알콕사이드(예, 소디움 메톡사이드, 소디움에톡사이드 등), 트리알킬 아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), N,N-디알킬아민(예, N,N-디메틸아닐린 등), N,N-디알킬벤질아민(예, N,N-디메틸벤질아민 등), 피리딘 혹은 그 유사물의 유기염기에서 행한다.
반응온도는 냉각에서 가온하에서 행함.
본 반응에서, 화합물(ⅩⅩⅩⅤ) 및 (Ⅲf)의 신 및 안티이성체는 반응조건에 따라 산출되며 이 경우에, 두성체는 혼합물에서 통상의 방법에 의하여 분리된다. 즉, 혼합물은 처음에 에스테르화되며, 이 에스테르화된 것은 크로마토그라피로 분리한다.
분리된 에스테르의 각 이성체는 신 혹은 안티카르복실산이 산출되도록 통상의 방법으로 가수분해한다.
화합물(ⅩⅩⅩⅤ) 혹은 (Ⅲf)가 선택적이며 고율로 산출되기 위하여, 반응은 중성조건하에 행한다.
(다) (ⅩⅩⅩⅣ) 공정(ⅩⅩⅩⅥ) 도식 (6) (ⅱ)
화합물(ⅩⅩⅩⅥ)는 화합물(ⅩⅩⅩⅣ)를 히드록실아민 혹은 이것의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
히드록실아민의 알맞는 염은 화합물(ⅩⅣ)에 예시된 것에 준한다.
본 반응의 조건은 전술한 (나)에 서술된대로 (ⅩⅩⅩⅢ)＋(ⅩⅣ)
Figure kpo00029
(ⅩⅩⅩⅤ) 및(ⅩⅩⅩⅣ)＋(ⅩⅣ)
Figure kpo00030
(Ⅲf)의 공정에 예시된 것에 준한다.
(라) 공정(ⅩⅩⅣ)
Figure kpo00031
(ⅩⅩⅤ)[도식(1)(ⅱ)] (ⅩⅩⅣ)
Figure kpo00032
(ⅩⅩⅦ)[도식(2)]
화합물(ⅩⅩⅤ) 및 (ⅩⅩⅦ)은 화합물(ⅩⅩⅣ) 및 (ⅩⅩⅥ)를 알킬화하여 제조할 수 있다.
알킬화제는 다음과 같음 : 디(저급) 알킬설페이트(예, 디메틸설페이트, 디에틸 설페이트 등), 디아조(저급)알칸(예, 디아조메탄, 디아조에탄 등) 저급알킬헬라이드(예, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등), 저급알킬설포네이트(예, 메틸 p-톨루엔설포네이트 등) 및 그 유사물 디(저급) 알킬세페이트, 저급알킬헬라이드 혹은 저급알킬설포네이트를 사용한 반응은 물, 아세톤, 에탄올, 에테르, 디메틸포름아미드 혹은 반응에 알맞는 용매에서 행한다.
본 반응을 무기 혹은 유기염기에서 행한다. 반응온도는 용매의 비등점까지 가열하여 행한다.
디아조알칸을 사용한 반응은 에테르, 테트라히르로푸란 혹은 그 유사물과 같은 용매에서, 행함. 반응온도는 냉각 혹은 실온에서 행한다.
(마) 공정(ⅩⅩ)
Figure kpo00033
(ⅩⅩI) [도식(1)(i)]
화합물(ⅩⅩI)는 화합물(ⅩⅩ)를 니트로스화에 가하여 제조할 수 있다.
니트로소화 시약은 니트로소산, 알카리금속, 니트리트(예, 소디움 니트리트 등), 저급알킬니트리트(예, 이소펜틸리트리트, t-부틸니트리트 등) 혹은 그 유사물과 같은 활성화된 메틸렌기와 반응시켜서 c-니트로소 화합물을 제조하는 통상의 시약이다.
니트로스산의 염이 니트로스시약으로 사용될 경우에, 본 반응은 무기 혹은 유기산(예, 염산, 초산 등)의 존재하에 행하여진다. 니스로스산의 에스테르가 사용될 경우에, 본 반응은 알카리금속 알콕사이드 혹은 그 유사물과 같은 강염기하에서 행한다.
복 반응은 물, 초산, 벤젠, 알콜(예, 메탄올, 에탄올 등) 혹은 반응에 알맞는 용매에서 행한다.
반응온도는 냉각에서 실온화에 행한다.
(바) 공정(ⅩⅩI)＋(ⅩⅩⅡ)
Figure kpo00034
(ⅩⅩⅢ) [도식(1)(i)] 및 (ⅩⅩⅧ)＋(ⅩⅩⅡ)
Figure kpo00035
(ⅩⅩIⅩ) 도식(2)
화합물(ⅩⅩⅡ)와 (ⅩⅩIⅩ)는 화합물(ⅩⅩI)와 (ⅩⅩⅧ)을 화합물(ⅩⅩⅡ)와 반응시켜서 제조할 수 있다.
본 발명은 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름 아미드, 테트라히드로푸란, 이것의 혼합물 혹은 반응에 알맞는 용매에서 행한다.
반응온도는 실온에서 용매는 끓는 점까지에서 행한다.
화합물(ⅩⅩⅢ) 혹은(ⅩⅩⅩ)의 기하이성체를 선택적이고 고율로 대조하기 위하여, 초기화합물(ⅩⅩI) 혹은 (ⅩⅩⅧ)의 신이성체를 사용하는 것이 필요하며 이 반응은 전술한 염기의 존재하에 중성조건에서 행한다.
알맞는 염기는 알카리금속 아세테이트(예, 소디움, 아세테이트, 포타슘아세테이트 등), 알카리금속 이탄산염(예, 이탄산나트륨, 이탄산칼륨 등), 알카리 금속탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 유사물이다.
(사) 공정(ⅩⅩⅢ)
Figure kpo00036
(ⅩⅩⅢa) [도식 (1I)(i)], (ⅩⅩⅤ)
Figure kpo00037
(Ⅲd)[도식 (1)(ⅱ)], (ⅩⅩⅨ)
Figure kpo00038
(Ⅲe) [도식 2], (ⅩⅩⅩⅢ)
Figure kpo00039
(ⅩⅩⅩⅣ)[도식(3)(ⅱ)] 및 (ⅩⅩⅩⅤ)
Figure kpo00040
(Ⅲf)[도식(3)(ⅱ)]
화합물(ⅩⅩⅢa), (Ⅲd), (Ⅲe), (ⅩⅩⅩⅣ) 및 (Ⅲf)는 화합물(ⅩⅩⅢ), (ⅩⅩⅤ), (ⅩⅩⅨ), (ⅩⅩⅩⅢ) 및 (ⅩⅩⅩⅤ)를 카르복시의 보호기의 제거반응에 가하여 제조할 수 있다.
제거반응에서, 보호된 카르복시의 제거반응에 사용된 방법, 즉, 가수분해 등은 적용될 수 있다. 보호기가 에스테르일 경우에, 가수분해로 제거될 수 있다.
가수분해는 통상의 방법으로 행한다.
(아) 공정(ⅩⅩⅦ)
Figure kpo00041
(ⅩⅩⅧ) 도식(2)
화합물(ⅩⅩⅦ)는 화합물(ⅩⅩⅧ)을 할로겐화하여서 제조할 수 있다.
본 발명에 사용된 할로겐화제는 할로겐(예, 브롬, 염소 등) 설푸릴헤라이드(예, 염화설푸릴 등), 하이포헬라이트(예, 하이포클로터스산, 하이포브로머스산, 소디움하이포클로라이트 등), N-할로겐화 이미드(예, N-브로모숙신이미드, N-브로모프탈이미드, N-클로로숙신이미드 등) 및 그 유사물과 같은 활성화된 메틸렌기의 할로겐화제이다.
본 반응은 유기산(예, 포름산, 초산, 프로피온산 등), 카본테트라 클로라이드 혹은 반응에 알맞는 다른 용매에서 행한다. 반응온도는 냉각, 주변온도, 가온 혹은 가열하에서 행한다.
(자) 공정(ⅩⅩⅩ)
Figure kpo00042
(ⅩⅩⅩI) [도식(3)(i)] 및 (ⅩⅩⅩⅨ)
Figure kpo00043
(Ⅲh) [도식(4)]
화합물(ⅩⅩⅩI)은 화합물(ⅩⅩⅩ) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성유도체 혹은 이것의 염과 아미노-보호제를 반응시켜서 제조하고 화합물(Ⅲh)는 화합물(ⅩⅩⅩⅨ) 혹은 아미노기에서 이것의 반응성 유도체혹은 이것의 염과 아미노보호제를 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물(ⅩⅩⅩ) 혹은 (ⅩⅩⅩⅨ)의 아미노기에서 알맞는 반응성 유도체 및 화합물(ⅩⅩⅩ) 혹은 (ⅩⅩⅩⅨ)의 알맞는 염은 화합물(Ⅱ)의 아미노기에서 반응성 유도체 및 화합물(Ⅱ)의 염에 서술된 것과 동일한 것이다.
알맞는 아미노-보호제는 지방족, 방향족 및 헤테로시클릭카르복실산, 대응하는 설폰산, 할로포름산에스테르, 이소시안산에스테르, 및 카바믹산, 대응하는 이것의 티오산, 및 상기 산의 반응성유도체를 포괄하는 아실화제이다.
상기산의 알맞는 반응성유도체는 공정 1에 서술된 것과 동일한 것이다. 상기 아미노보호제(예, 아실화제)에 대하여(ⅩⅩⅩ) 혹은 (ⅩⅩⅩⅨ) 화합물에서 아미노기로 삽입되는 보호기(예, 아실기)의 예는 "아실아미노"에서 보호기성분(예, 아실성분)에서 서술된 것과 동일한 보호기(예, 아실기)가 될 수 있다.
아미노보호반응은 화합물(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 서술된 것과 동일하게 행함. (공정 1)
(카) 공정(ⅩⅩⅢb)
Figure kpo00044
(ⅩⅩⅩⅢ) [도식(3) (ⅱ)] 화합물(ⅩⅩⅩⅢ)는 화합물(ⅩⅩⅩⅢb)를 가수분해하여 제조할 수 있다.
가수분해는 알카리 금속바이설파이트(예, 소디염바이설파이토, 등), 티타늄 트리클로라이드, 히드로할로겐산(예, 히드로클로릭산, 히드로브로믹산, 등), 포름산, 니트로스산 혹은 그 유사물의 존재하에 행한다. 히드로할로겐산은 알데히드의 혼합에서 행한다(예, 포름알데히드, 등).
본 반응은 물, 알콜수용액(예, 메탄올, 에탄올 수용액, 등), 물, 식초산 혹은 반응에 알맞는 다른용매에서 행한다. 본 반응에서, 보호된 카르복시기는 유리카르복시기로 전화할 수 있다. 본 반응의 사후처리 및/혹은 전술한 반응에서, 호변이성유도체는 다른 호변이성유도체로 전화할 수 있으며 이 경우도 본 반응에 포괄한다.
화합물(I)이 4위치에서 유리산의 형태로 및/혹은 유리아미노기를 지닌 경우에, 통상의 방법에 의하여 서술된 제약학적으로 알맞는염으로 전화될 수 있다.
화합물(I)과 이것의 염은 높은 살균활성을 지녔으며, 그람 양성 및 그람음성 박테리아를 포함하여 여러가지 병원성세균에 활성을 보인다. 특히 신 이성체는 안티이성체보다 높은 활성을 보이며, 따라서 화합물(I)이 치료요법상 안티이성체보다 좋은 활성을 보인다. 하기에 시험관내 혹은 생체내실험의 데이타가 나열되어 있으며 안티이성체와의 비교실험도 있다.
실험화합물
(1) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(2) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-)일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(3) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(안티이성체)
(5) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(6) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-3-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(7) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(8) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아티아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체(
(9) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
(10) 7-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
1. 시험관내살균활성 :
실험방법
시험관내 살균활성은 전술한 이층판 한천배지 희석법으로 결정하였다. 농도등급을 매긴 항생물질을 지닌 H1-한천배지상에 트립타카제-콩육즙에서 하룻밤 배양한 것 한고리(108생세포/ml)를 접종하고 최소 저해농도(MIC)는 ㎍/ml로 37℃에서 20시간 배양후 결정하였다.
실험결과
Figure kpo00045
상기 결과에 나오듯이, 본발명의 화합물(I), 즉, 기하이성체는 대응하는 안티이성체와 비교하여 더 높은 활성을 보인다.
2. 생쥐에서 실험적전염에 대한 보호활성 ;
실험방법
4주된 ICR 종 생쥐숫컷(20-23g)을 8마리 생쥐 그룹에서 사용하였다. 실험용 박테리아는 HI 한천배지에서 37℃로 하룻밤 배양하고 공격인자세포에 대응하는 서스펜젼이 산출되도록 2.5-5% 뮤신용액에 현탁하였다. 생쥐에 0.5ml의 서스펜젼을 복강내 접종하였다. 각 시험용 화합물을 지닌 용액을 한시간 후 여러단위로 피하에 가하였다. 각 실험용 화합물을 지닌 용액을 한시간 후 여러단위로 피하에 가하였다.
ED50값은 일주 후 각 복용단위에 대한 생존한 생쥐의 수로 측정하였다.
실험결과
생쥐에서 실험저염에 대한 보호효과
Figure kpo00046
* CET : 7-(2-티에닐) 아세트아미도세팔로스포란산
Figure kpo00047
*Cefuroxim : 7-[2-메톡시이미노-2-(2-푸릴) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
Figure kpo00048
요법용으로 복용시, 본발명의 화합불(I)은 제약적으로 알맞는 무기 혹은 유기의 경구, 피하 혹은 내복용으로의 매개물과 혼합하여 사용된다. 이러한 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 유액 혹은 파악, 혹은 에멀젼 혹은 서스펜젼액으로 할 수 있다. 필요한 경우에 보조제, 안정제, 보습제, 에멀젼제, 완충액 및 다른 부가제를 포괄할 수 있다.
복용량은 환자의 나이, 질병, 처리화합물 등에 따라 따르나 평균적으로 본발명의(I) 화합물을 50,100,250,500mg이 병원성 박테리아 치료에 효과적이다. 일반적으로 1mg에서 1000mg 사이 혹은 그 이상의 환자의 복용에 알맞다.
하기의 예는 본 발명의 설명을 위한 것임 :
[실시예 1]
포스포러스 옥시클로라이드(0.26g)을 얼음 냉각하에 디메틸 포름아미드(0.15g)에 가하고 40℃에서 1시간 동안 가온했다. 거기에 에틸아세테이트(1.5ml)를 가하고, 그 혼합물에 2-메톡시 이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일) 초산(신 이성체) (0.3g)을 교반 및 얼음냉각하에 동시에 가한다음 0°내지 5℃에서 20분 동안 교반했다. 한편, 비스(트리메틸시틸) 아세트아미드(1.2g)을, 에틸아세테이트(7ml)에 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(0.53g)을 현탁시킨액에 가하고 그 혼합물을 주위온도에서 교반했다. 이 용액에-20℃에서 상기 얻어진 에틸 아세테이트 용액을 적가하고, -10°내지 -20℃에서 2시간동안 교반했다.
반응혼합물에 물(20ml)을 -25℃ 이하에서 가하고, 에틸아세테이트(25ml)를 가한다음, 교반했다. 불용성물질을 여과하고 에틸아세테이트층을 분리했다. 물(15ml)를 에틸아세테이트층에 가하고, 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH7.5로 맞추었다. 수층을 분리하여 염화메틸렌으로 세척하고, 수층에 있는 염화메틸렌을 질소 기포로 제거했다. 수용액에 10% 염산을 가하여 pH2.2를 맞추고, 침전물을 여과하여 모은다음 건조시켜 7-[2-메톡시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.28g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780, 1710, 1675cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm9. 65(1H, d, J=10Hz), 7.66(1H, s), 5.81(1H, dd, J=5, 10Hz) ,5.15(1H, d, J=5Hz), 4.31(2H, ABq, J=13Hz), 3.93(3H, s), 3.90(3H, s), 3.70(2H, ABq, J=16Hz)2.65(3H, s)
[실시예 2]
상기 실시예와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조함.
(1) 7-[2-메톡시이노-2-(2-메실아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300-3150, 1780, 1710, 1670cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.84(1H, d, J=8Hz), 6.97(1H, s), 5.76(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.12(1H, d, J=5Hz), 4.33(2H, ABq, J=13Hz), 3.93(6H, s), 3.74(2H, ABq, J=17Hz), 2.96(3H, s)
(2) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780, 1665cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm11.67(1H, s), 9.83(1H, d, J=8Hz), 6.61(1H, s), 5.80(1H, dd, J=5.5, 8Hz), 5.17(1H, d, J=5.5Hz), 4.37(2H, s), 4.00(3H, s), 3.96(3H, s), 3.75(2H, 브로드 s).
(3) 7-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1790, 1730, 1660cm-1
핵자기 공명스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.73(1H, d, J=8Hz), 7.53(1H, s), 5.83(1H, dd, J=5,8Hz), 5.15(1H, d, J=5Hz), 4.33(2H, 브로드 s), 3.93(6H, s), 3.72(2H, 브로드 s)
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1675cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.65(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, s), 5.80(1H, dd, J=5,8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.38(2H, ABq, J=12Hz), 3.86(3H, s), 3.70(2H, ABq, J=17Hz), 2.66(3H, s), 1.78(2H, g, J=8Hz), 1.44(6H, s), 0.88(3H, t, J=8Hz)
(5) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-메실아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3100-3300, 1780, 1720, 1675cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.90(1H, d, J=8Hz), 7.00(1H, s), 6.07-5.63(2H, m), 5.43(2H, d, J=8Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 4.70(2H, d, J=5Hz), 4.37(2H, 브로드 s), 3.98(3H, s), 3.75(2H, 브로드 s), 3.00(3H, s)
(6) 7-[2-알) 릴옥시이미노]-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1720, 1678, 1625cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.74(1H, d, J=8Hz), 7.31(1H, s), 6.28-5.76(2H, m), 5.28(2H, dd, J=8,16Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 4.66(2H, d, J=5Hz), 4.36(2H, ABg, J=13Hz), 3.96(3H, s), 3.74(2H, ABg, J=17Hz), 1.80(2H, g, J=8Hz), 1.45(6H, s), 0.89(3H, t, J=8Hz)
(7) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1765, 1600cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.51(1H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, 브로드 s), 6.72(1H, s), 5.59(1H, dd, J=5, 8.5Hz), 5.00(1H, d, J=5Hz), 4.35(2H, ABg, J=12Hz), 3.90(3H, s), 3.81)3H, s), 3.55(2H, ABg, J=18Hz)
(8) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-디아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3150, 1770, 1670, 1625cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.66(1H, d, J=8Hz), 7.34(1H, 브로드 s), 6.76(1H, s), 5.78(2H, dd, J=5,8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.40(2H, ABg, J=14Hz), 3.85(3H, s), 3.70(2H, ABg, J=17Hz), 2.68(3H, s)
(9) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산)신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3100-3400, 1775, 1660, 1625cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.70(1H, d, J=8Hz), 6.80(1H, s), 6.30-5.60(2H, m), 5.24(2H, dd, J=8, 16Hz), 5.15(1H, d, J=5Hz), 4.63(2H, d, J=5Hz), 4.32(2H, ABg, J=12z), 3.94(3H, s), 3.70(2H, ABg, J=17Hz)
(10) 융점 125-147℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-일티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150-3400, 1780, 1725, 1680, 1640cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 12.58(1H, 브로드 s), 9.70(1H, d, J=8Hz), 9.58(1H, s), 8.50(1H, s), 7.40(1H, s), 5.82(1H, dd, J=5,8Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 4.43(2H, ABg, J=13Hz), 3.38(3H, s)=3.70(2H, s)
(11) 융점 171-173℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아세트아미도-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 3250, 1780, 1720, 1670cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.65(1H, d, J=8Hz), 7.3(1H, s), 5.8(1H, dd, J=5,8Hz), 5.15(1H, d, J=5Hz), 4.35(2H, s), 3.97(3H, s), 3.9(3H, s), 3.75(2H, 브로드 s), 2.15(3H, s)
(12) 7-[2-브로드메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 3200, 1785, 1700, 1660cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.75(1H, d, J=8Hz), 8.4(2H, m), 7.53(1H, s), 6.6(1H, m), 6.20(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, m), 4.77(2H, ABg, J=14Hz), 3.91(3H, s), 3.55(2H, m).
(13) 7-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1650cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.81(1H, d, J=8Hz), 9.6(1H, m), 9.57(1H-, s), 7.56(1H, s), 5.83(1H, dd, J=5,8Hz) 5.20(1H, d, J=5Hz), 4.47(2H, ABg, J=14Hz), 3.96(3H, s), 3.72(2H, ABg, J=18Hz)
(14) 융점 260-270℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3370, 3270, 1765, 1660, 1610, 1590, 1550cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, s)
ppm 9.58(1H, d, J=8Hz), 6.76(1H, s), 5.75(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.12(1H, d, J=5Hz), 4.27(2H, s), 3.85(3H, 브로드 s), 3.57(2H, 브로드 s)
(15) 융점 210-220℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1650cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.64(1H, d, J=8Hz), 7.4(2H, m), 6.79(1H, s), 6.60(2H, m), 5.77(1H, dd, J=5,8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.75(2H, ABg, J=12Hz), 3.87(3H, s), 3.53(H, ABg, J=18Hz)
(16) 융점 172-175℃ (분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1665cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.80(1H, d, J=8Hz), 9.63(1H, s), 6.95(1H, s), 6.8(2H, m), 5.82(1H, dd, J=5, 8Hz) 5.22(1H, d, J=5Hz), 4.48(2H, ABg, J=15Hz), 3.97(3H, s), 3.76(2H, ABg, J=18Hz)
(17) 융점 185℃(분해)인 7-2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
적외선스펙트럼(뉴졸) : 3150-3350, 1770, 1710, 1660, 1630cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.61(1H, d, J=8Hz), 8.69(1H, s), 6.73(1H, s), 5.72(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.1(H, d, J=4Hz), 4.1(2H, ABg, J=13Hz), 3.87(3H, s), 3.65(2H, 브로드 s), 3.59(3H, s)
(18) 융점 155-160℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1730, 1660, 1585, 1520cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.76(1H, d, J=8Hz), 7.57(1H, s), 5.80(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.15(1H, d, J=4Hz), 4.29(2H, s), 3.93(3H, s), 3.60(2H, s)
(19) 융점 210-215℃ (분해)인 6-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-5a, 6-디하이드로-3H, 7H-아제로[2, 1-b] 푸로 [3, 4-d][1,3] 티아진-1,7(4H)-디온(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3270, 1780, 1740, 1655, 1610, 1523cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.70(1H, d, J=8Hz), 7.26(2H, 브로드 s), 6.77(1H, s), 5.93(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 5.05(2H, 브로드s), 3.85(3H, s), 3.81(2H, 브로드 s)
(20) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1765cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.56(1H, d, J=8Hz), 6.75(1H, s), 5.75(1H, s), 5.10(1H, d, J=4Hz), 4.58(2H, 브로드 s), 4.32(3H, 브로드 s), 4.32(2H, 브로드s) 3.82(3H, s), 3.68(2H, 브로드 s), 3.20(2H, 브로드 s), 2.50(6H, s)
(21)-7-[2-메톡시이미노-2-(2-에톡시카르보닐아미노아미노-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도)-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1775, 1720, 1680, 1660cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 11.9(1H, m), 9.70(1H, d, J=10Hz), 9.55(1H, s), 7.31(1H, s), 5.80(1H, dd, J=5, 10Hz) 5.18(1H, d, J=5Hz), 4.44(2H, ABg, J=16Hz), 4.22(2H, g, J=7Hz), 3.89(3H, s), 3.72(2H, ABg, J=16Hz), 1.23(3H, t, J=7Hz)
(22) [3-하이드록시-6-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세-아미도)-1, 3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-5a, 6-디하이드로-3H, 7H-아제토[2,1-b] 푸로[3, 4-d] [1, 3]-티아진-1,7(4H) 디온(신 이성체)라고 표기할 수 있는 7-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1790, 1720, 1655, 1560, 1500cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 9.88(1H, d, J=8Hz), 7.60(1H, s), 6.30(1H, d, J=6Hz), 6.05(1H, dd, J=5,8Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 3.96(3H, s), 3.80(2H, 브로드 s)
(23) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-(2-포름아미도-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200-3300, 2600, 1780, 1720, 1690, 1675cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 12.60(1H, 브로드 s), 9.70(1H, d, J=8Hz), 8.50(1H, s), 7.44(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5,8Hz), 5.19(1H, d, J=5Hz), 4.25(2H, ABg, J=13Hz), 3.95(3H, s), 3.85(3H,s), 3.65(2H, ABg, J=18Hz)
(24)7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1705, 1680cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 12.50(1H, 브로드 s), 9.67(1H, d, J=8Hz), 8,50(1H, s), 7.43(1H, s), 6.58(2H, 브로드 s), 5.80(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.78(2H, ABg, J=14Hz), 3.95(3H, s), 3.57(2H, ABg, J=18Hz).
[실시예 3]
0.1N 수산화나트륨수용액(10.5)ml에 7-[2-메톡시이미노-2-2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일}아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체) (0.3g)을 녹인 용액을 45℃에서 6시간동안 가열했다. 반응혼합물에 물(15ml) 및 에틸아세테이트(30ml)를 가하여 생성된 혼합물에 10% 염산을 가하여 pH3.5를 맞추었다.
수층을 분리하여 에틸아세테이트로 세척하고 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH5.0을 맞추었다.
수용액에 대해 전개용매로서 10%에탄올을 사용하여 엠버라이트 AD-2(20ml) (롬 앤드 하스 컴페니제품)상에서 컬럼크로마토 그리피를 실시했다.
목적화합물을 함유한 용출물을 모아서 동결탈수시켜 7-2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.12g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1765, 1600 cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.51(1H, d, J=8.5Hz), 7,22(2H, 브로드 s), 6.72(1H, s), 5.59(1H, dd, J=5, 8.5Hz), 5.00(1H, d, J=5Hz), 4.35(2H, ABg, J=12Hz), 3.90(3H, s), 3.81(3H, s), 3.55(2H, ABg, J=18Hz)
[실시예 4]
트리푸루오로초산(3ml)을 얼음냉각하에 7-[2-2-메톡시이미노-2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.5g)에 가하고 그 혼합물을 주위온도에서 30분간 가온했다.
그 혼합물에 에테르를 가하고 침전된 가루를 여과하여 모은 다음 pH 12-13으로 하기 위해 1N 수산화나트륨 수용액 및 물(20ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그 용액에 10% 염산을 가하여 pH4.6을 맞춘다음 에틸아세테이트 및 염화메틸렌으로 세척했다.
수층에 있는 과량의 염화메틸렌을 질소 기포로 철저히 제거했다. 수층을 교반 및 얼음 냉각하에 2로 하여 가루를 침전시켰다. 그 가루를 여과하여 모은 다음 건조시켜 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.128g)
적외선 스펙트럼(뉴졸) 3400, 3150, 1770, 1670, 1625cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.66(1H, d, J=8Hz)7.34(2H, 브로드 s), 6.76(1H, s), 5.78(2H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.40(2H, ABg, J=14Hz), 3.85(3H, s), 3.70(2H, ABg, J=17Hz)2.68(H, s)
[실시예 5]
트리푸루오로초산(4ml)및 아니졸(2ml)을 얼음냉각하에 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-t-펜탈옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도[-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.9g)에 가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 40분간 교반했다. 실시예 15와 유사한 방법으로 반응혼합물을 후처리하여 7-[2-알틸옥시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-메틸3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체) (0.425g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3100-3400, 1775, 1660, 1625cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.70(1H, d, J=8Hz), 6.80(1H, s), 6.30-5.60(2H, m), 5.24(2H, dd, J=8, 16Hz), 5.15(1H, d, J=5Hz), 4.63(2H, d, J=5Hz), 4.32(2H, ABg, J=12Hz), 3.94(3H, s), 3.70(2H, ABg, J=17Hz)
[실시예 6]
7-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (23g)을 물(230ml)에 소디움아세테이트 트리하이드레이트(74.8g)을 녹인 용액에 현탁시키고, 그 현탁액을 주위온도에서 15시간동안 교반했다.
반응혼합물에 진한염산을 가하여 pH5.0을 맞추고 불용성물질을 여과했다.
여액의 pH를 2.5로 맞추고 침전결정을 여과하여 모은다음 건조시켜 융점 172-175℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (14g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1665cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.80(1H, d, J=8Hz), 9.63(1H, s), 6.95(1H, s), 6.8(2H, m), 5.82(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.22(1Hd, J=5Hz), 4.48(2H, ABg, J=15Hz), 3.97(3H, s), 3.76(2H, ABg, J=18Hz)
[실시예 7]
7-[2-메톡시이미노-2-{2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸4-일}아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (3.5g)을 물(30ml)에 소디움 아세테이트 트리하이드레이트(12.2g)를 녹인 용액에 현탁시켰다.
그 혼합물을 주위온도에서 15시간동안 교반하고, 염화나트륨으로 포화시킨다음 교반 및 얼음냉각하에 진한 염산으로 pH5.0을 맞추었다. 침전한 불용성물질을 여과하고, 여액에 진한 염산을 가하여 pH3.0을 맞추고 10% 염산으로 계속 pH1.5를 맞추었다.
침전물을 여과하여 모으고 건조하여 융점 210-220℃(분해)인 아세트 아미도-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (2.1g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1650cm-1
핵자기공명스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.64(1H, d, J=8Hz), .4(2H, m), 6.79(1H, s), 6.60(2H, m), 5.77(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.75(2H, ABg, J=12Hz), 3.87(3H, s), 3.53(2H, ABg, J=18Hz)
[실시예 8]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)(10.8g)을 메탄올(200ml)에 가하고 2-9℃에서 얼음냉각하에 포스포러스 옥시클로라이드(7.2g)을 교반적가했다.
같은 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 25-28℃의 물중량에서 부피가 100ml 될때까지 감압농축했다.
잔유물에 얼음냉각하에 에테르(300ml)를 교반적가했다. 침전물을 여과모집하고 건조시켜 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산염산(신이성체) (12.3g)을 얻었다.
이 분말(12.3g)을 물(100ml)에 현탁시키고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 현탁액의 pH를 7.5로 맞추어 용해시켰다. 그 용액에 에틸아세테이트(100ml)를 가하고, 그 혼합물에 10% 염산을 가하여 pH2.5를 맞추었다. 침전물을 여과모집하여 냉수로 세척하고 난후 건조하여 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체) (6.1g)을 얻었다.
모액에 있는 수층을 분리하고 염화나트륨을 첨가한 후 냉각교반 시켰다. 침전물을 여과모집하여 상기 목적화합물(3.8g)을 얻었다.
총 수득율(9.9g).
적외선 및 핵자기 공명스펙트럼에 의하여 이 화합물이 상기 실시예 들에서 얻어진 화합물과 동일함이 확인되었다.
[실시예 9]
상기 실시예와 유사한 방법으로 하기 화합물들이 얻어졌다. (1) 융점 260°-70℃(분해)인 7-[2-2메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3370, 3270, 1765, 1660, 1610, 1590, 1550cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.58(1H, d, J=8Hz), 6,76(1H, s), 5.75(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.12(1H, d, J=5Hz), 4.27(2H, 브로드 s), 3.85(3H, s), 3.57(2H, 브로드 s)
(2) 융점 210°-220℃ (분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1650cm-1)
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 9.64(1H, d, J=8Hz), 7.4(2H, m), 6.79(1H, s), 6.60(2Hm), 5.77(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.75(2H, ABg, J=12Hz), 3.87(3H, s), 3.53(2H, ABg, J=18Hz)
(3) 융점185℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150-3350, 1770, 1710, 1660, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.61(1H, d, J=8Hz), 8.69(1H, s), 6.73(1H, s), 5.72(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.1(1H, d, J=4Hz), 3.1(2H, ABg, J=13Hz), 3.87(3H, s), 3.65(2H, 브로드s), 3.59(3H, s).
(4) 융점 210°-215℃(분해)인 6-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-5a,6-디하이드로-3H,7H-아제토[2,1-b]퓨로 [3,4-d][1,3]티아진-1,7(4H)-디온(신이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3270, 1780, 1740, 1655, 1610, 1525cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.70(1H, d, J=8Hz), 7.26(2H, 브로드 s), 6.77(1H, s), 5.93(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 5.05(2H, 7브로드 s), 3.85(3H, s), 3.81(2H, 브로드 s).
(5) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-일) 아세트 아미도]-3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1765cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.56(1H'd, J=8Hz), 6.75(1H, s), 5.75(1H, m), 5.10(1H, d, J=4Hz), 4.58(2H, 브로드 s), 4.32(2H, 브로드 s), 3.82(3H, s), 3.68(2H, 브로드 s), 3.20(2H, 브로드 s), 2.50(6H, s).
[실시예 10]
아세톤(3ml)및 물(1.5ml)의 혼합물에 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체) (0.3g)을 녹인 용액을 6N 염산을 사용하여 pH2로 하고 주위온도에서 4시간동안 교반했다.
아세톤을 증류시킨 후 그 잔류물이 물(1ml)을 가하고, 그 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액을 가하여 pH7을 맞춘 다음 1시간동안 얼음 냉각시켰다. 침전결정을 여과모집하여 물로 세척한 다음 건조하여 융점 210°-215℃ (분해)인 6-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-5a,6-디하이드로-3H,7H-아제토 [2,1-b]퓨로 [3,4-d][1,3]-티아진-1,7(4H)-디온(신이성체. (0.23g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3270, 1780, 1740, 1655, 1610, 1525cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.70(1H, d, J=8Hz), 7.26(2H, 브로드 s), 6.77(1H, s), 5.93(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H'd, J=5Hz), 5.05(2H, 브로드 s), 3.85(3H, s), 3.81(2H, 브로드 s).
[실시예 11]
7-[2-메톡시이미노-2-[2-(2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미도]-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)(1.0g)을 디메틸포름아미드(6ml)및 아세톤(30ml)의 혼합물에 용해시켰다. 진한황산(0.28ml), 삼산화크롬(0.33g), 및 물(0.9ml)로부터 제조된 죤스시약(1.25ml)을 2분에 걸쳐 0°-2℃의 냉각하에 교반적가했다. 같은 온도에서 증류한 다음 그 잔류물을 에틸아세테이트(50ml)로 2번 추출했다. 추출물들을 포화염수로 세척하고 환산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하고 그 잔류물을 디이소프로필에테르에 미분시켜 7-[2-메톡시이미노-2-[2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일] 아세트아미도]-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) 또는 3-하이드록시-6-(2-메톡시이미노-2-[2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일]아세트아미도]-5,6-디하이드로-3H,7H-아제토[2,1-b]퓨로 [3,4-d][1,3]티아진-1,7(4H)디온(신 이성체)이라고 표기할 수 있음](0.56g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1790, 1720, 1655, 1560, 1500cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.88(1H, d, J=8Hz), 7.60(1H, s), 6.30(1H, d, J=6Hz), 6.05(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 3.96(3H, s), 3.80(2H, 브로드 s).
[실시예 12]
상기 실시예 3와 유사한 방법으로 카르바모일기에 있는 아미노의 보호기를 탈리반응시켜 하기 화합물들이 얻어졌다.
(1) 융점 210°-220℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1650cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.64(1H, d, J=8Hz), 7.4(2H, m), 6.79(1H, s), 6.60(2H, m), 5.77(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.75(2H, ABq, J=12Hz), 3.87(3H, s), 3.53(2H, ABq, J=18Hz).
(2) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1, 3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1705, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm12.50(1H, 브로드 s), 9.67(1H, d, J=8Hz), 8.50(1H, s), 7.43(1H, s), 6.58(2H, 브로드 s), 5,80(1H, dd, J=5, 8Hz) 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.78(2H, ABq, J=14Hz), 3.95(3H, s), 3.57(2H, ABq, J=18Hz).
[실시예 13]
무수 디메틸포름아미드(1.0g)과 옥시염화인(2.1g)을 건조한 초산에틸(4.0ml)중에서 종래의 방법으로 제조한 빌스마이어시약에에 2-톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)초산 (신이성체) (3.0g)과 건조한 초산에틸(40ml)를 교반하면서 0-5℃에서 첨가시켜 생성되는 혼합물을 같은 온도에서 30분동안 교반하였다.
80ml의 건조한 초산에틸중에 3.7g의 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산, 10.3g의 트리메틸시릴아세트아미드 및 6.8g의 비스(트리메틸시릴)아세트아미드를 용해시킨 용액에 상기 용액을-10℃에서 교반하면서 첨가하여 생성되는 혼합물을 같은온도에서 1.5시간동안 교반하였다.
반응혼합물에 5ml의 물을 첨가한 다음 불용성 물질을 여과하여 제거시키고 여액중의 초산에틸층을 분리하여 50ml의 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성추출물을 초산에틸로 세척하고 진한염산으로 pH를 2.0에서 산성화시켰다.
석출물을 여과포집하고 물로 세척한 다음 건조시켰더니, 분말상의 7-[2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)0,3g이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm1.31(3H, t, J=7.0Hz), 3.77(2H, m), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(2H, ABq, J=13.0Hz), 5.18(2H, d, J=5.4Hz), 5.84(1H, dd, J=5.4, 9, 8Hz), 7.42(1H, s), 8.53(1H, s), 9,57(1H, s), 9.66(1H, d, J=9.8Hz).
[실시예 14]
1.0g의 건조한 디메틸포름아미드 4ml의 건조한 초산에틸과 2.1g의 옥시염화인을 사용하여 종래의 방법에 의해서 빌스마이어 시약을 제조하였다. 45ml의 무수초산에틸과 2.85g의 2-메톡시-이미노-2-(2포름아미도티아졸-4-일) 초산(신 이성체를 여기에 첨가하였다. 4.5g의 7-아미노-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산, 10.4g의 트리메틸시릴 아세트아미드 및 90ml의 건조한 초산에틸로 이루어지는 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하여 제조되는 교반한 용액에 상기 용액을 -10℃에 첨가하여 생성되는 혼합물을 -5-10℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물에 50ml의 물을 첨가시키고 초산에틸층을 분리하였다.
40ml의 물을 여기에 첨가하고 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 이 혼합물의 pH를 7.0으로 조정하였다. 수층을 분리하고 초산에틸로 세척하여 10% 염산으로 pH를 2.5로 조정하였다. 석출물을 여과 포집하고 물로 세척한다음 감압하에서 건조시켰더니 6.18g의 7-[2-메톡시-이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미드]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)이 분말상으로 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1770, 1680cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm0.85(3H, t, J=5.5Hz), 1.65(6H, m), 2.78(2H, m), 3.72(2H, m), 3.93(3H, s), 4.07-459(4H, m), 5.17(1H, d, J=5.0Hz), 5.83(1H, d, J=5.0, 8.2Hz), 7.46(1H, s), 9.56(1H, s), 9.70(1H, d, J=8.2Hz).
[실시예 15]
2ml의 초산에틸중에 0.44g의 디메틸포름아미드를 용해시킨 용액에 0.92g의 옥시염화인을-5-10℃에서 3분간에 걸쳐서 1방울씩 첨가하였다. 20ml의 초산에틸을 여기에 첨가하고, 10분후에 1.29g의 2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미드-1,3-티아졸-4-일) 초산(신이성체)를-5-10℃에서 여기에 첨가시켜 생성되는 혼합물을 10분동안 교반하였더니 투명한 용액이 얻어졌다. 또 30ml의 물속에 1.68g의 중탄산나트륨은 용해시킨 용액중에 1.37g의 7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 교반하면서 용해시킨 다음에 20ml의 아세톤을 여기에 첨가하였다. 상기에서 얻은 초산에틸용액을 온도 0-5℃ 6.5-7.5로 하여 교반하면서 상기 용액에 1방울씩 첨가하였다. 같은 온도에서 80분 동안 교반한후에 수층을 분리시키고 아세톤을 증류제거하였다.
빙냉하에 교반하면서 잔존하는 수층의 pH를 10% 염산을 사용하여 3.0으로 조정하였다. 석출물을 여과포집하고 물로 세척한 다음에 건조시켰더니 1.5g의 7-[2-2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)가 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴물) : 3450, 3250, 1780, 1710, 1690, 1650cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm9.63(1H, d, J=8Hz), 8.53(1H, s), 7.43(1H, s), 6.60(1H, s), 5.83(1H, d, d, J=5.8Hz), 5.20(1H, d, J=5Hz), 4.77(2H, ABq, J=14Hz), 4.40(1H, m), 3.57(2H, 브로드 s), 1.27(6H, d, J=6Hz).
[실시예 16]
10ml의 테트라하이드로푸란중에 1.0g의 2-알릴옥시이미노-2-(2-이미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 이성체)를 용해시킨 현탁액에 0.05g의 물을 첨가하였다.
0.84g의 옥시염화인을 0-5℃에서 여기에 첨가하고 생성되는 혼합물을 같은 온도에서 80분동안 교반하였다. 0.66g의 트리메틸시릴아세트아미드를 거기에 첨가하여 생성하는 혼합물을 같은 온도에서 320분동안 교반하여 여기에 0.84g의 옥시염화인을 첨가하고 생성되는 혼합물을 0-5℃에서 20분동안 교반하여 여기에 0.45g디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반시켰다. 0.42g의 중탄산나트륨과 10ml의 물과의 혼합물중에 1.45g의 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 용해시킨 용액에 15ml의 아세톤 및 15ml의 테트라하이드로푸란을 첨가시켜 제조되는 용액에 상기에서 생성된 용액을-5-5℃의 온도 및 7.0-8.0의 pH로 하여 1방울씩 첨가하였다.
생성되는 혼합물을 빙냉하에서 2시간동안 교반하고 혼합물의 pH를 7.0-8.0으로 유지시킨 다음에 pH를 7.5로 조정하였다.
불용성물질을 여과하여 제거시키고 여액을 초산에틸로 세척하였다. 수층의 pH를 6.0으로 조정시키고 수층내의 유기용매를 감압하에서 제거하였고 잔존하는 수층의 pH를 4.0으로 조정하고 불용성물질을 여과하여 제거하였다. 여액의 pH를 3.0으로 조정하고 석출물을 여과포집한 다음 건조시켰더니 1.5g의 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)가 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1780, 1680, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm9.63(1H, d, J=8Hz), 9.57(1H, s), 7.23(2H, m), 6.77(1H, s), 6.10(1H, m), 5.83(1H, d, d, J=5, 8Hz), 5.43(1H, m), 5.25(1H, m), 5.17(1H, d, J=5Hz), 4.61(2H, m), 4.47(2H, ABq, J=14Hz), 3.72(2H, m)
[실시예 17]
20ml의 테트라히드로푸란중에 2.0g의 2-헥실옥시-2-(2-이미노-1,3-티아졸-4-일) 초산(신이성체) (2.0g) 을용해시킨 현탁액에 0.1ml의 물을 첨가하였다. 0-5℃에서 1.4g의 옥시염화인을 첨가시켜 생성하는 혼합물을 같은 온도에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 트리메틸시릴아세트아미드를 1.3g첨가하여 생성되는 혼합물을 같은 온도에서 20분동안 교반하고 여기에 1.4g의 옥시염화인을 첨가하여 생성되는 혼합물을 0-5℃에서 20분동안 교반시키고, 여기에 0.75g의 디메틸포름아미드를 첨가하여 생성되는 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 30ml의 테트라히드로푸란과 6.8의 트리메틸시릴아미노아미드와의 혼합물중에 7-아미노-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.3g을 용해시킨용액에 상기에서 생성된 용액을 -20℃에서 한꺼번에 첨가시켜 생성되는 혼합물을 같은온도에서 1시간동안 교반하였다.
전술한 실시예들에서와 같은 유사한 방법으로 상기의 반응 혼합물을 후처리 조작을 행하였더니 1.5g의 7-[2-헥실옥시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일) 티오메틸-3-4-세펨카르복실산 (신 이성체)가 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3100, 1780, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm10.17(1H, d, J=8Hz), 8.17(2H, m), 7.97(1H, s), 7.25(1H, m), 6.70(1H, s), 5.73(1H, d, d, J=5, 8Hz), 5.13(1H, d, J=5Hz), 3.97(2H, m), 3.60(2H, m), 1.25(8H, m), 0.83(3H, m).
[실시예 17]
2ml의 초산에틸중에 0.44g의 디메틸포름아미드를 용해 시킨 용액에 0.92g의 옥시염화인을-510℃에서 3분간에 걸쳐서 1방울씩 첨가시켰다. 20ml의 초산에틸을 여기에 첨가시키고, 10분 후에 1.29g의 2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일) 초산 (신 이성체)를 -5-10℃-에서 거기에 첨가시켜 생성되는 혼합물을 10동안 교반하였더니 투명한 용액이 얻어졌다. 또 30ml의 물중에 중탄산나트륨을 용해시킨 용액중에 1.64g의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산을 교반하면서 용해시킨다음에 20ml의 이제론을 여기에 첨가시켰다.
상기에서 얻은 초산에틸용액을 0-5℃에서 pH를 6.5-7.5로 하여 교반하면서 상기 용액에 한방울씩첨가하였다. 같은 온도에서 20분동안 교반한 다음에 수층을 분리하고 아세톤을 증류하여 제거시켰다. 10%염산을 사용하여 잔존하는 수층의 pH를 빙냉하에서 교반하면서 3.0으로 조정하였다. 석출물을 여과포집하고 물로 세척하여 건조시켰더니 1.7g의 7-[2-이소프로폭시이미노-2-포름아미도-1, 3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)가 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 3300, 1780, 1730, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm9.62(1H, d, J=8Hz), 8.53(1H, s), 7.40(1H, s), 5.83(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 4.17(2H, m), 3.73(2H, 브로드 s), 1.27(6H, d, J=6Hz)
[실시예 18]
옥시염화인을 건조 에틸아세테이트(1ml)인의 디메틸포름아미드(0.24g)의 용액에 5℃에서 5분간 방울방울 첨가한다.
결정물의 침전후, 혼합물을 10℃에서 30분간 교반하며 건조에틸 아세테이트(9ml)와 2-메톡시이미노 2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일] 아세트산 (신 이성체) (0.89g)을 10℃에서 한번에 첨가한다.
생성혼합물을-10내지-5℃에서 30분간 교반한다.
생성용액을 7-아미노-3-벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (1.0g)과 건조에틸아세테이트(10ml)안의 트리메틸실일 아세트아미드(3.2g)의 용액에-15C-에서 5분간 첨가한 후 생성혼합물을 -10℃ 내지 -15℃-에서 1시간 동안 교반한다.
반응혼합물에 물(10ml)을 첨가하고 에틸아세테이트를 분리한다. 수성층을 에틸아세테이트(10ml)로 더욱 추출하며 에틸아세테이트층을 함께 혼합하고 물(20ml)을 첨가한다.
생성혼합물을 탄산수소로 pH6으로 맞추며 수성층을 분리하고 에틸아세테이트(25ml)를 첨가한다.
혼합물을 얼음냉각하에서 pH2.5로 맞추고 10%염산으로 교반한다. 에틸아세테이트층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트(15ml)와 10ml로 더욱 추출한다. 에틸아세테이트층을 혼합하며, 염화나트륨의 포화된 수성용액으로 세척, 황산마그네슘으로 건조, 활성화시킨 목탄으로 처리하고 감압하에서 증발하여 결정물을 얻으며 감압하에서 건조시켜 7-[2-메톡시이미노-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일]-아세트아미도]-3-벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (1.15g)을 얻는다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1790, 107, 1650cm-1
핵자기 공명스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm9.95(1H, d, J=8Hz), 7.92-8.16(2H, m), 7.4-7.84(3H, m), 7.6(1H, s), 5.92(1H, dd, J=5, 8Hz) 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.18(2H, ABq, J=13Hz), 3.96(3H, s), 3.76(2H, 브로드 s)
[실시예 19]
옥시염화인(0.56g)을 2-메톡시아미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트산(신 이성체) (0.6g)과 건조에틸아세테이트(6ml)의 혼합물에 5℃하에서 한번에 첨가하고 혼합물을 4내지 6℃에서 20분간 교반한다. 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.3g)을 같은 온도에서 한번에 첨가하고 혼합물을 같은온도에서 10분간 교반한다.
생성혼합물에 옥시염화인(0.56g)을 한번에 첨가하고 혼합물을 같은온도에서 30분간 교반하며 디메틸아미드(0.24g)를 방울방울 첨가하고 생성혼합물을 4내지 6℃에서 30분간 교반한다.
얻어진 용액을 -15℃에서 교반하고 7-아미노-3-(4-니트로벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.1g)과 건조에틸아세테이트(20ml)안의 트리메틸실일 아세트아미드(3.5g)의 용액에 첨가하고 생성혼합물을 -5내지 -10℃에서 2시간 교반한다.
반응혼합물을 0℃하에서 탄산수소의 포화된 수성용액으로 7-7.5로 맞추며 5℃하 pH7에서 1시간교반, pH2.5로 맞추고 여과한다.
여과물에서 유기통을 분리하고 물(20ml)를 첨가한다.
혼합물을 탄산수소로 pH6.5로 맞춘다. 수성층을 분리하고 에틸에테르로 세척하며 수성층안의 잔존용매를 질소가스를 통과시켜 제거하고 수성층을 얼음냉각하에서 10%염산으로 pH2.5로 맞춘다.
침전물을 여과에 의해 수집, 물로 세척하고 건조시켜 연한황색분말인 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(4-니트로벤조일)옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체) (0.7g)을 얻는다. 융점 151내지 163℃ (분해)
적외선 스펙트럼 : 3250-3350, 2500-2600, 1780, 1725, 1680, 1650, 1600, 1535, 1350cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm9.68(1H, d, J=8Hz), 8.5(4H, m), 7.28(2H, s), 6.80(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.24(1H, d, J=5Hz), 5.20(2H, ABq, J=13Hz), 3.82(3H, s), 3.72(2H, ABq, J=18Hz)
[실시예 20]
다음화합물은 실시예 31내지 38과 같은 방법에 따라 얻어진다. (1) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3050, 1777, 1727, 1672cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm1.28(6H, d, J=6Hz), 3.75(2H, 브로드 s), 4.43(3H, m), 4.8-5.6(1H), 5.90(1H, d, d, J=,8Hz), 7.45(1H, s), 8.58(1H, 브로드 s), 9.60(1H, s), 9.77(1H, d, J=8Hz), 12.8(1H, 브로드 s)
(2) 7-[2-펜틸옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3250, 1785, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm0.6-1.9(9H, m), 3.72(2H, 브로드 s), 4.11(2H, t, J=6Hz), 4.47(2H, ABq, J=13Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, d, d, J=5, 8Hz), 7.41(1H, s), 8.53(1H, s), 9.57(1H, s), 9.64(1H, d, J=8Hz), 12.65(1H, s)
(3) 7-[2-부톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 2550-2600, 1775, 1710, 1690, 670, 1645cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm0.90(3H, m), 1.2-1.8(4H, m), 3.70(2H, ABq, J=18Hz), 3.94(3H, s), 4.12(2H, m), 4.32(2H, ABq, J=13Hz), 5.16(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, d, d, J=5, 8Hz), 7.37(1H, s), 8.50(1H, s), 9.62(1H, d, J=8Hz), 12.6(1H, s).
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3180, 1775, 1665cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm0.85(3H, t, J=8.0Hz), 1.82(2H, m), 3.69(2H, m), 3.88(3H, s), 4.06-4.66(4H, m), 5.13(1H, d, J=5.0Hz), 5.81(1H, d, d, J=5.0, 8.0Hz), 7.42(1H, s), 8.52(1H, s), 9.65(1H, d, J=8.0Hz)
(5) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3180, 1775, 1670cm-1
핵자기공명스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm0.87(3H, t, J=8.0Hz), 1.65(2H, m), 3.73(2H, ABq, J=16.0Hz), 4.00-4.53(4H, m), 4.69(2H, d, J=5.0Hz), 5.00-5.68(3H, m), 5.63-6.36(2H, m), 7.45(1H, s), 8.56(H, s), 9.72(1H, d, J=8.0Hz)
(6) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3175, 1780, 1670cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm0.66(3H, t, J=5.0Hz), 1.05-1.57(6H, m), 1.92(2H, m), 3.77(2H, m), 4.104.72(5H, m), 5.24(1H, d, J=5.0Hz), 5.90(1H, d, d, J=5.0, 8.4Hz), 7.43(1H, s), 8.56(1H, s), 9.64(1H, d, J=8.4Hz).
(7) 7-[2-헥실옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3175, 1785, 1642cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm0.86(6H, m), 1.00-1.57(12H, m), 1.57-2.07(4H, m), 3.75(2H, m), 3.97-4.60(8H, d), 5.18(1H, d, J=5.2Hz), 5.85(1H, d, d, J=5.2, 8.4Hz), 7.41(1H, s), 8.56(1H, s), 9.65(1H, d, J=8.4Hz).
(8) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)- 아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3180, 1780, 1680cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm0.64-1.97(11H, m), 3.68(2H, ABq, J=18Hz), 4.30(4H, m), 4.64(2H, m), 5.00-5.46(3H, m), 5.56-6.24(2H, m), 7.37(1H, s), 8.48(1H, s), 9.67(1H, d, J=8Hz), 5.92(1H, d, d, J=5, 8Hz), 6.78(1H, s), 6.88(4H, s), 6.95(1H, s), 7.04-7.64(10H, m), 9.64(1H, d, d, J=8Hz)
(9) 밴드히드릴 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-피발오일옥시메틸-3-세펨-4-카복실에이트(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1725, 1680, 1620, 1530cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ), ppm1.13(9H, s), 3.62(2H, 브로드 s), 3.88(3H, s), 4.86(2H, ABq, J=14Hz), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.96(1H, d, d, J=5, 8Hz), 6.80(1H, s), 7.12-7.68(10H, m), 9.73(1H, d, J=8Hz).
(10) 밴즈히드릴 7-[7-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[N-(3-클로로페닐), 카바모일옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1720, 1670, 1000, 1530cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm3.70(2H, 브로드 s), 3.90(3H, s), 4.90(2H, ABq, J=13Hz), 5.27(2H, d, J=13Hz), 5.93(1H, d, d, J=5, 8Hz), 6.80(1H, s), 6.97(1H, s), 6.87-7.77(14H, m), 9.60(1H, d, J=8Hz), 10.00(1H, s).
(11) 벤즈히드릴 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(N-페닐카바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1675, 1600, 1530, 1500cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm3.63(2H, 브로드 s), 3.80(3H, s), 4.80(2H, ABq, J=13Hz), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, d, J=,8Hz), 6.73(1H, s), 6.93(1H, s), 6.83-7.67(15H, m), 9.57(1H, d, J=8Hz), 9.73(1H, s).
(12) 7-[2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1775, 1660cm-1
(13) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3325, 1774, 1656cm-1
(14) 7-[2-펜틸옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미노]-3-(1,3, 4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸( : 3350, 3200, 1775, 1575cm-1
(15) 7-[2-부톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 2250-2600, 1780, 1700, 1670, 1630cm-1
(16) 7-[2-에톡시이미노-2-(2-아미노 티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1780, 1670, 1630cm-1
(17) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3340, 3230, 1780, 1630cm-1
(18) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 1777, 1675, 1627cm-1
(19) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일]-아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3320, 1780, 1675, 1630cm-1
(20) 7-[2-헥실옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일]-아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3230, 1765, 1670, 1615cm-1
(21) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일]-아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3240, 1780, 1720, 1675cm-1
(22) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[N-(3-클로로페닐) 카바모일옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3320, 1780, 1710, 1680, 1600, 1540cm-1
(23) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미노-3-피발로일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1670, 1540cm-1
(24) 벤즈히드릴 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(4-니트로벤조일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1670, 1600, 1520cm-1
핵자기공 명스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm3.43(2H, 브로드 s), (.92(3H, s), 5.08(2H, ABq, J=13Hz), 5.2(1H, d, J=5Hz), 6.00(1H, d, d,=J=5, 8Hz) , 6.83(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10-7.80(10H, m), 8.15(2H, d, J=9Hz), 8.38(2H, d, J=9Hz) 9.73(1H ,d, J=8Hz).
(25) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-[N- 페닐카바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼 (뉴졸) : 3300, 1780, 1710, 1670, 1600cm-1
(26) 7-[2-이소부톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도] 세팔로스포란산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3200, 1780, 1740, 1660, 1630, 1540cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ)
ppm 9.56(1H, d, J=8Hz), 6.72(1H, s), 5.78(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.14(1H'd, J=5Hz), 4.83(2H, ABq, J=14Hz), 3.82(2H, d, J=7Hz), 1.54(2H, ABq, J=17Hz), 2.02(3H, s), 1.98(1H, m), 0.88(6H, d, J=7Hz)
(27) 7-[2-프로폭시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3200, 1780, 1670, 1630, 1535cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ)
ppm 9.57(1H, d, J=8Hz) 6.72(1H, s), 5.77(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.13(1H, d, J=5Hz), 4.30(2H, ABq, J=14Hz), 4.01(2H, t, J=7Hz), 3.93(3H, s), 3.69(2H, ABq, J=18Hz), 1.64(2H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz).
(28) 7-[2-펜틸옥시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1720, 1660, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.52(1H, d, J=8Hz), 7.20(2H, m), 6.68(1H, s), 5.74(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.10(1H, d, J=4Hz), 4.30(2H, ABq, J=13Hz), 4.02(2H, t, J=6Hz), 3.90(3H, s), 3.66(2H, ABq, J=18Hz), 1.60(2H, m), 1.30(4H, m), 0.82(3H, t, J=6Hz).
(29) 7-[2-헥실옥시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 1780, 1670, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm 10.25(1H ,d, J, 5Hz), 7.25(2H, m), 6.73(1H ,s), 5.77(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.13(1H, d, J=5Hz), 4.17(2H, m), 3.91(3H, s), 3.67(2H, m), 1.33(8H, m), 0.83(3H, m).
(30) 7-[2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 3300, 1780, 1710, 1660cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm 9.67(1H, t, J=8Hz), 8.53(1H, s), 7.43(1H, s) 6.58(1H, s), 5.87(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 4.80(2H, ABq, J=13Hz), 4.23(2H, q, J=7Hz), 3.57(2H, 브로드 s), 1.3(3H, t, J=7Hz).
(31) 7-[2-에톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 1780, 1720, 1660cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm 9.58(1H, d, J=8Hz), 7.33(1H, 브로드 s), 6.77(1H, s), 6.59(1H, s), 5.83(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.20(1H, d, J=4Hz), 4.77(2H, ABq, J=12Hz), 4.16(2H, q, J=7Hz), 3.53(2H, 브로드 s), 1.23(3H, t, J=7Hz).
(32) 7-[2-프로폭시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 3200, 1780, 1700, 1660, 1525cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm 9.62(1H, d, J=8Hz), 8.50(1H, s), 7.43(1H, s), 6.57(2H, 브로드 s), 5.84(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 4.58(2H, ABq, J=13Hz), 4.08(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, ABq, J=18Hz), 1.68(2H, m), 0.92(3H, t, J=7Hz).
(33) 7-[2-이소부톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3450, 3300, 1780, 1710, 168, 01610cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm 9.6(1H, d, J=8Hz), 8.5(1H, s), 7.18(1H, s), 6.6(2H 브로드 s), 5.8(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.15(1H, d, J=5Hz), 4.76(2H, ABq, J=13Hz), 3.84(2H, d, J=6Hz), 3.5(2H, ABq, J=18Hz), 2.04(1H, m), 0.88(6H, d, J=6Hz).
(34) 7-[2-이소부톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1730, 1660cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d,-DMSO,δ) :
ppm 9.55(1H, d, J=9Hz), 7.27(2H, 브로드 s), 6.73(1H, s), 6.60(1H, 브로드s), 5.83(1H, dd, J=5Hz), 520(1H, d, J=5Hz), 4.80(2H, ABq, J=12Hz), 3.87(2H, d, J=7Hz), 3.53(2H, ABq, J=18Hz), 0.90(6H, d, J=7Hz).
(35) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1720, 1660, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.82(1H, d, J=8Hz), 7.20(2H, m), 6.92(1H, s), 6.7(2H, m), 6.0(1H, m), 5.80(1H, dd, J=5, 8Hz) 5.40(1H, m), 5.22(1H, m), 5.13(1H, d, J=5Hz), 4.70(2H, ABq, J=14Hz), 4.65(2H, m), 3.50(2H, ABq, J=16Hz).
(36) 7-[2-프로폭시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3200, 1780, 1670, 1625, 1540cm-1
핵자기 공명 스펙트(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.50(1H, s), 9.50(1H, d, J=8Hz), 6.68(1H, s), 5.74(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.12(1H, d, J=5Hz), 4.40(2H, ABq, J=14Hz), 3.98(2H, t, J=7Hz), 3.66(2H, ABq, J=17Hz), 1.62(2H, m), 0.87(3H, t, J=7Hz).
(37) 7-[2-럼에톡시이미노-2-(2-포름아미도-1, 3-티아졸-4-일)아세트이미도]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 3200, 1780, 1670, 1620cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO,δ) :
ppm 9.64(1H, d, J=8Hz), 8.5(1H, s), 7.9(1H, s), 7.4(1H, s), 5.76(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.14(1H, d, J=4Hz), 4.1(2H, 9, J=7Hz), 3.92(2H, ABq, J=13Hz), 3.58(2H, ABq, J=18Hz), 1.26(6H, t, J=7Hz).
(38) 7-[2-에톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실(산 신이성).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3150, 1770, 1670cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.56(1H, d, J=9Hz), 7.92(1H, s), 7.28(1H, m), 6.75(1H, s), 5.75(1H, dd, J=5, 9Hz), 5.06(1H, d, J=5Hz), 4.05(2H, q, J=7Hz), 3.9(2H, m), 3.64(2H, ABq, J=17Hz), 1.24(3H, t, J=7Hz).
(39) 7-[2-프로폭시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일아세트아미도]-3-(1H-1,2,3-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300-3100, 1780, 1680, 1650, 1550cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 9.62(1H, d, J=8Hz), 8.5(1H, s), 7.92(1H, s), 7.38(1H, s), 5.78(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.15(1H, d, J=5Hz), 4.20-3.70(4H, m), 3.65(2H, ABq, J=17Hz), 1.66(1H, m), 0.90(3H, t, J=7Hz).
(40) 7-[2-프로폭시이미노-2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3100, 1770, 1670, 1630, 1530cm
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.58(1H, d, J=8Hz), 7.97(1H, s), 6.77(1H, s), 5.78(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 4.23-3.76(4H, m), 3.67(2H, 브로드 s), 1.67(2H, m), 0.93(23H, t, J=7Hz).
(41) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1H-1, 2, 3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3150, 1780, 1670, 1640cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.50(1H, d, J=9Hz), 7.97(1H, s), 6.73(1H, s), 5.77(1H, dd, J=5, 9Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 4.33(1H, m), 4.0(2H, ABq, J ∥13Hz), 3.67(2H, ABg, J=18Hz), 1,23(6H, d, J=6Hz).
(42) 7-[2-이소부톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3470, 3320, 3200, 1770, 1660cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.57(1H, d, J=9Hz), 7.97(1H, s), 7.22(2H, 브로드 s), 6.75(1H, s), 5.77(1H, dd, J=5, 9Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 4.03(2H, ABg, J=12Hz), 3.88(2H, d, J=6Hz), 3.70(2H, ABg, J=18Hz), 2.0(1H, m), 0.92(6H, d, J=6Hz).
(43) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 1780, 1780, 1720, 1640cm-1
(44) 7-[2-프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산하이드로클로라이드(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1550cm-1
(45) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3330, 3250, 1780, 1680cm-1
(46) 7-[2-메톡시이미노-2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-니트로벤조일)옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 담황색분말.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 2500-2600, 1785, 1720, 1680, 1650, 1600, 1525, 1355cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.80(1H, d, J=8Hz), 8.4(4H, m), 7.60(1H ,s), 5.78(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.25(1H, d, J=5Hz) 5.15(2H, ABg, J=15Hz), 3.94(3H, s), 3.75(2H, ABg, J=18Hz).
(47) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1, 3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.63(1H, d, J=8Hz), 7.87-8.1(2H, m), 7.48-7.75(3H, m), 6.75(1H, s), 5.83(1H, dd, J=5.8Hz) 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.15(2H, ABg, J=13Hz), 3.83(3H, s), 3.72(2H, 브로드 s).
(48) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-페닐아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3300, 1780, 1710, 1660, 1542, 1535, 1460, 1400, 1380, 1320, 1280, 1260, 1240, 1130, 1115, 1065, 1042, 965, 720cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 7.33(5H, s), 7.23(2H, 브로드 s), 6.78(1H, s), 5.81(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.16(1H, d, J=4Hz) 4.78 및 5.06(2H, ABg, J=8Hz), 3.9(3H, s), 3.73(2H, s), 3.5(2H, 브로드 s).
(49) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-헥사노일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3300, 1780, 1700, 1660, 1535, 1460, 1400, 1375, 1315, 1280, 1225, 1045cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 9.63(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, 브로드 s), 6.76(1H, s), 5.81(1H, dd, J=4, 8Hz), 5.17(1H, d, J=4Hz) 4.75 및 5.03(2H, ABg, J=12Hz), 3.84(3H, s), 3.45 및 3.67(2H, ABg, J=18Hz), 2.32(2H, t, J=8Hz), 1-1.7(6H, m), 0.85(3H, t, J=3Hz).
(50) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-벤조티아졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1680, 1620, 1545, 1460, 1435, 1385, 1040cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.7(1H, d, J=8Hz), 8.53(1H, s), 7.66-8.16(2H, m), 7.15-7.66(3H, m), 5.83(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 4.23 및 4.8(2H, ABg, J=15Hz), 3.93(3H, s), 3.73(2H, 브로드 s).
[실시예 21]
메탄올(23ml) 및 테트라히드로푸란(23ml)의 혼합물중의 7-[2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (2.3g)의 교반된 용액에다 빙냉하에 농염산(0.85g)을 가하였다. 그리고 본 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 본 용매를 감압하에 증류하고 잔사를 중탄산나트륨의 포화수용액(pH7.0)중에 용해하였다. 본 수용액을 에틸아세테이트로서 세척하고 농염산으로 pH3.5로 조정하였다.
침전물을 여과하여 모으고 물로서 세척한 다음 건조하여 7-[2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)-(1.865g)의 분말을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1775, 1660cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.67(3H, t, J=7.6Hz), 3.75(2H, m), 4.16(2H, g, J=7.6Hz), 4.48(2H, ABg, J=13.6Hz), 5.18(1H, d, J=5.2Hz), 5.83(1H, d, J=5.2 및 8.0Hz), 6.79(1H, s), 7.38(2H, 브로드 s), 9.63(1H, s) 9.63(1H, d, J=8.0Hz).
[실시예 22]
메탄올(60ml)중의 7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도 티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-헥실-1-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). (60ml) 용액에다 빙냉 및 교반하에 농염산(2.1ml)을 가하였다. 그리고 혼합물을 4시간 환경기온에서 교반하였다.
본 용매를 반응 혼합물로 부터 제거하고 여기에 에틸아세테이트(50ml)를 가하였다. 본 혼합물을 교반하에 중탄산나트륨의 포화수용액으로 pH7.0로 조정하였다. 수층을 분리하고 에틸아세테이트로서 세척한 다음, 농염산으로 pH3.5로 조정하였다.
침전물을 여과하여 뭏으고 물로서 세척한 다음 감압하에 건조하여 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-섹실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). (4.62g)의 분말을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3230, 1777, 1675, 1627cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.82(3H, t, J=5.0Hz), 1.23(6H, m), 1.80(2H, m), 3.69(2H, m), 3.85(3H, s), 4.05-4.63(4H, m), 5.12(1H, d, J=5.0Hz), 5.75(1H, d, d, J=5.0, 8.6Hz), 6.76(1H, s), 7.23(2H, 브로드 s), 9.59(1H, d, J=8.6Hz).
[실시예 23]
테트라히드로푸란(10ml) 및 메탄올(10ml)의 혼합물중의 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (1.3g)용액에 농염산(10ml)을 가하였다.
본 혼합물을 환경기온에서 3.5시간 교반한 다음 농축건조하였다.
잔사에 물을 가하고 본 혼합물에다 중탄산나트륨을 가하여 용액을 얻었다. 본 용액을 빙냉하에 농염산으로 pH3.0이 되도록 조정하였다. 침전물을 여과하여 뭍으로 물로서 세척한 다음 건조하여 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.25g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 1780, 1720, 1640cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.48(1H, d, J=8Hz), 7.24(2H, 브로드 s), 6.7(1H, s), 6.54(1H, s), 5.75(1H, dd, J=5, 8Hz) 5.16(1H, d, J=5Hz), 4.72(2H, ABg, J=13Hz), 4.3(1H, m), 3.5(2H, 브로드 s), 1.22(6H, d, J=6Hz)
[실시예 24]
7-[2-프로폭시이미노-2-(2-포름아미도-1, 3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체 (0.5g)을 메탄올(15ml)중에서 현탁시켰다. 본 현탁액에다 농염산(0.2ml)을 가하고 혼합물을 환경기온에서 2시간 교반하였다. 본 반응혼합물을 농축하고 잔사를 테트라히드로푸란으로 세척여과하여 뭍은 다음 건조하여 7-[2-프로폭시-2-이미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(신 이성체) (0.4g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1550cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.82(1H, d, J=8Hz), 6.98(1H, s), 5.80(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.22(1H, d, J=5Hz), 4.80(2H, ABg, J=14Hz), 4.15(2H, t, J=7Hz), 3.58(2H, 브로드 s), 1.72(2H, m), 0.92(3H, t, J=7Hz).
[실시예 25]
테트라히드로푸란(12ml) 및 메탄올(12ml)의 혼합물중의 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도-1, 3-티아졸-4-일)-아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (1.5g)을 용액에다 농염산(1ml)을 가하였다.
본 혼합물을 환경기온에서 3.5시간 교반하고 농축건조하였다. 잔사에 물을 가한다음 본 혼합물에다 중탄산나트륨을 가하여 용액을 얻었다. 본 용액을 빙냉하여 농염산을 가하여 pH3.0으로 조정하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척한 다음 건조하여 7-[2-이소프로폭시이미노-2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.8g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3250, 1780, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.50(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, s), 5.83(1H, dd, J=5,8Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 4.33(2H, 브로드 s), 3.97(3H, s) 3.71(2H, 브로드 s), 1.25(6H, d, J=6Hz)
[실시예 26]
아세톤(4ml)중의 7-[2-메톡시이미노-2-[2-(2,2-2-트리플루오로아세트아미도)-1,3-티아졸-4-일]아세트아미도]-3-벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (1.1g)의 용액을 환경기온에서 물(10ml)중의 나트륨 아세테이트 트리히드레이트(2.4g)용액에다 가하였다. 그리고 본 혼합물을 환경기온에서 3일간 방치하였다. 아세톤을 감압하에 증류하여 제거한 다음 물(10ml)을 여기에 가하였다. 형성된 혼합물을 빙냉하여 10%염산으로 pH 2.4로 조정하였다.
침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척한 다음 감압하에 건조하여 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도[-3-벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) (0.62g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1780, 1720, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 6.63(1H, d, J=8Hz), 7.87-8.1(2H, m), 7.48-7.75(3H, m), 9.75(1H, s), 5.83(1H, dd, J=5, 8Hz), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.15(2H, ABq, J=13Hz), 3.83(3H, s), 3.72(2H, 브로드s)
[실시예 27]
다음과 같은 화합물류를 실시예 40-45의 방법과 유사한 방법에 따라 얻었다.
(1) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3325, 1774, 1656cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 1.22(6H, d, J=6Hz), 3.70(2H, 브로드s), 4.37(3H, m), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.77(1H, dd, J=5 및 8Hz), 6.70(1H, s), 7.20(2H, m), 9.50(1H, d, J=8Hz), 9.55(1H, s).
(2)-7-[2-펜틸옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3200, 1775, 1675cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.62-2.0(9H, m), 3.72(2H, 브로드s), 4.06(2H, t, J=6Hz), 4.45(2H, ABq, J=13Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.78(1H, d, d, J=5 및 8Hz), 6.73(1H, s), 7.2(2H, z), 9.5(1H, d, J=8Hz), 9.55(1H, s)
(3) 7-[2-부톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 2600, 1780, 1700, 1670, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 1.0(3H, m), 1.2-1.7(4H, m), 3.77(2H, ABq, J=18Hz), 3.95(3H, s), 4.15(2H, m), 4.33(2H, ABq, J=13Hz), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, d, d, J=5.8Hz), 6.73(1H, s), 9.56(1H, d, J=8Hz)
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산)신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1780, 1670, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.87(3H, t, =7.0), 1.84(2H, m), 3.73(2H, 브로드s), 3.89(3H, s), 4.06-4.72(4H, m), 5.14(1H, d, J=5.0Hz), 5.80(1H, dd, J=5.0 및 8.0Hz), 6.78(1H, s), 7.23(2H, 브로드s), 9.56(1H, d, J=8.0Hz)
(5) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3340, 3230, 1780, 1680, 1630cm-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.86(3H, t, J=7.0Hz), 1.83(2H, m), 3.71(2H, 브로드s), 4.05-4.80(6H, m), 5.01-5.53(3H, m), 5.63-6.42(2H, m), 6.75(1H, s), 7.20(2H, 브로드s), 9.59(1H, d, J=80.2Hz)
(6) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3320, 1780, 1675, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.84(3H, t, J=6.0Hz), 1.00-1.50(12H, m), 1.80(2H, m, J=17.0Hz), 3.72(2H, ABq, J=17.0Hz), 4.10-4.60(5H, m), 5.15(1H, d, J=5,0Hz), 5.81(1H, d, d, J=5.0,8.0Hz), 6.77(1H, s), 9.59(1H, d, J=8.0Hz).
(7) 7-[2-헥실옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산)신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 1765, 1760, 1615cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.84(6H, m), 1.26(12H, m), 1.70(4H, m), 3.20-4.60(6H, m), 5.40(1H, d, J=5.0Hz), 5.68(1H, dd, J=5.0,8.0Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, 브로드s), 9.49(1H, d, J=8.0Hz)
(8) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3240, 1780, 1720, 1675cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.63-2.13(11H, m), 3.73(2H, ABq, J=18Hz), 4.08-4.90(6H, m), 5.10-6.30(5H, m), 6.94(1H, s), 7.93(2H, 브로드s), 9.80(1H, d, J=8Hz).
(9) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-니트로 벤조일)옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
담황색분말, 융점 151-163℃ (분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250-3350, 2500-2600, 1780, 1725, 1680, 1650, 1600, 1635, 1350cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.68(1H, d, J=8Hz), 8.5(4H, m), 7.28(2H ,s), 6.80(1H, s), 5.88(1H, dd, J=5,8Hz), 5.24(1H, d, J=5Hz), 5.20(2H, ABq, J=13Hz), 3.82(3H, s), 3.72(2H, ABq, J=18Hz).
(10) 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펠-페닐아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3300, 1780, 1710, 1660, 1542, 1535, 1460, 1400, 1380, 1320, 1280, 1260, 1240, 1130, 1115, 1064, 1042, 965, 720cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 7.35(5H, s), 7.23(2H, 브로드s), 6.78(1H, s), 5.81(1H, dd, J=4,8Hz), 5.16(1H, d, J=4Hz), 4.78 및 5.06(2H, ABq, J=8Hz), 3.9(3H, s), 3.73(2H, s), 3.5(2H, 브로드s)
(11) 7-[2메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-헥사노일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3300, 1780, 1700, 1660, 1535, 1460, 1400, 1375, 1340, 1315, 1280, 1255, 1045cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 9.63(1H, d, J=8㎐), 7.24(2H, 브로드 s), 6.76(1H, s), 5.81(1H, dd, J=4,8㎐), 5.17(1H, d, J=4㎐), 4.75 및 5.03(2H, ABq, J=12㎐), 3.84(3H, s), 3.45 및 3.67(2H, ABq, J=18㎐), 3.32(2H, t, J=18㎐), 1-1.7(6H, m), 0.85(3H, t, J=3㎐).
[실시예 28]
2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일(식초산(신 이성체)(0.80g) 및 무수에틸아세테이트(10ml)를 통상의 방법으로 무수에틸아세테이트(0.75ml)의 무수디 메틸포름아미드(0.25g) 및 포스포러스옥시클로라이드(0.528g)에서 제조한 빌스마이어시약의 현탁액에 0℃에서 5℃로 교반하면서 가하였다. 동일온도에서 30분간 동일온도에서 황색용액이 산출되도록 교반하였다. 7-아미노-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.11g) 및 트리메틸실릴 아세트아미드(2.96g)의 무수에틸아세테이트(15ml)용액에 -10℃에서 이것을 가하고, 1.5시간 동일온도에서 교반하였다.
물(15ml)을 이것에 가한 후, 에틸아세테이트층을 분리하고, 이탄산나트륨 수용액(30ml)으로 추출하였다. 10%염산으로 pH2.0으로 하고 에틸아세테이트(150ml)로 추출하였다. 추출물을 세척하고, 건조후 증발시켰다. 잔존물은 디이소프로필에테르로 분말화하면 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체(1.48g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3180, 1775, 1665㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 9.68(1H, d, J=8㎐), 8.51(1H, s), 7.40(1H, s), 5.60-6.33(3H, m), 4.85-5.57(7H, m), 4.27-4.77(4H, m), 3.70(2H, ABq, J=18㎐).
[실시예 29]
빌스마이어시약 디메틸포름아미드(0.4g)포스포러스옥시클로라이드(0.9g) 및 무수에틸아세테이트(1.6ml)에서 제조하였다. 무수에틸아세테이트(18ml)를 가하고 2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)식초산(신 이성체)(1.3g)을 0℃에서 가하였다. 30분간 동일온도에서 교반, -10℃이하에서 7-아미노-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.8g) 및 트리메틸실릴아미드(4.6g)의 무수에틸아세테이트(36ml)을 첨가함. 에틸아세테이트층은 분리하고 이탄산나트륨의 포화용액으로 추출하였음(pH7.5). 수용층은 에틸아세테이트로 3회 추출하고 에틸아세테이트(100ml)의 첨가후 진한 염산으로 pH2.0으로 하였음. 에틸아세테이트층은 분리하고, 염산나트륨 포화용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조 후, 활성탄으로 처리 후 농축하면 7-[2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(2.56g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1765, 1665㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 1.26(3H, t, J=7.0㎐), 3.68(2H, m), 4.18(2H, d, J=7.0㎐), 4.36(2H, ABq, J=14.0㎐), 4.57-5.57(5H, m), 5.68-6.40(2H, m), 7.37(1H, s), 8.48(1H, s), 9.60(1H, d, J=8.0㎐).
[실시예 30]
빌스마이어시약을 디메틸포름아미드(0.209g), 포스포러스옥시클로라이드(0.434g) 및 무수에틸아세테이트(0.75ml)에서 제조하였다. 무수테트라히드로푸란(6.5ml)을 가하고 2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미되티아졸-4-일)식초산(신 이성체)(0.65g)을 0℃에서 가하였다. 30분간 동일온도에서 교반하였다. 이것을 -5℃에서g 0℃로 트리에틸아민으로 pH7.5로한 7-아미노-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.25g)의 물(10ml)과 아세톤(10ml)의 교반용액에 가하였다. pH7.5로 동일온도로 30분간 교반. 이것에 에틸아세테이트(60ml)를 가하고 10%염산으로 pH2.5로 하였다. 혼합추출물을 포화염화나트륨수용액으로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매는 증류하고 잔존물은 디에틸에테르로 분말화하면 7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-34-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1.03g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 3200, 1780, 1670, 1540㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-MDSO,δ) :
ppm 2.23(3H, s), 3.72(2H, s), 4.38(2H, ABq, J=14㎐), 48.-5.6(7H, m), 5.7-6.4(2H, m), 5.7-6.4(2H, m), 7.48(1H, s), 8.55(1H, s), 9.75(1H, d, J=8㎐) 12.69(1H, 브로드s).
[실시예 31]
빌스마이어시약을 무수디메틸포름아미드(0.74g)포스포러스옥시클로라이드(1.56g) 및 무수에틸아세테이트(2.0ml)에서 제조하였다. 무수테트라히드로푸란(15ml)을 가하고 2-(3-이소옥사졸릴)메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)식초산(신 이성체)(1.50g)을 0℃에서 가하였다. 30분간 동일온도에서 교반함.
트리메틸아민으로 pH7.5로 한 7-아미노-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(2.34g)의 물(11.5ml)과 아세톤(11.5ml)의 교반액에서 -5에서 0℃에서 적하하였다.
동일온도에서 30분간 교반하였음. 반응혼합물에 에틸아세테이트(60ml)를 가하고 10%염산으로 pH2.5로 하였다. 불용물은 필터로 제거하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 증류하고 잔존물은 디에틸에테르로 분말화하면 황색분말의 7-[2-(2-이소옥사졸릴(메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(2.15g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1670, 1550㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 3.72(2H, s), 4.40(2H, ABq, J=14㎐), 4.8-5.6(7H, m), 5.6-6.5(2H, m), 6.67(1H, d, J=2㎐), 7.50(1H, s), 8.56(1H, s), 8.92(1H, d, J=2㎐), 9.80(1H, d, J=8㎐), 12.72(1H, 브로드s).
[실시예 32]
포스포러스옥시클로라이드(1.0g)를 2-벤질옥시아미노-2-(2-아미노티아졸-4-일(식초산(신 이성체)(1.4g)의 무수테트라 히드로푸란(14ml)의 서스펜젼에 한번에 가하고 15분간 2°에서 4℃로 교반하였다. 트리메틸실릴아세트아미드(1.0g)를 적하하고, 이것을 20분간 2에서 6℃로 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(1.0)를 가하고 20분간 교반하였다. 무수디메틸포름아미드(0.5g)를 4에서 6℃로 한번에 가하고 맑은 용액이 되도록 교반하였다. 한편, 트리메틸실릴아세트아미드(5.3g)를 7-아미노-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(1.8g)의 무수에틸아세테이트(27ml)에 가하고 용액을 30분간 +0℃로 교반하였다.
이 용액에 상기의 테트라히드로푸란 용액을 가하고 5에서 -20°로 한시간 교반하였다.
물(30ml)과 에틸아세테이트(20ml)를 가하였다. 유기층은 분리하고 이탄산나트륨 수용액으로 추출하였다.
10%염산으로 추출물을 pH3으로 맞추었다. 침전물을 필터로 수집하고, 물로 세척하면 7-[2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.85g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3230, 1780, 1675, 1635㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 3.67(2H, m), 4.40(2H, ABq, J=15.0㎐), 4.85-5.56(6H, m), 5.62-6.45(2H, m), 6.77(1H, s), 7.01-7.65(7H, m), 9.71(1H, d, J=8Hz).
[실시예 33]
빌스마이어시약은 무수메틸포롬아미드(0.44g), 포스포러스 옥시클로라이드(0.9g) 및 무수에틸아세테이트(10ml)에서 제조하였다. 무수에틸아세테이트(20ml)를 적하하고 2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)식초산(신 이성체)(1.1g)을 -5에서 -10℃로 가하였다. 10분간 동일온도에서 교반하였다. 혼합물을 0에서 5℃에서 pH6.5에서 7.5로 교반하면서 7-아미노-3-(4-알릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(2.12g)과 이탄산나트륨(2g)의 물(20ml)과 아세톤(20ml)의 용액에 적하하고, 20분간 동일온도에서 교반하였다. 수용층을 분리하고 아세톤을 증발시켰다.
얼음 냉각하에 수용층을 적정하고 10%염산으로 pH3으로 하였다. 침전물은 필터로 수집하고, 물로 세척한후 건조하면 7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미되티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-알릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.94g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1680, 1550㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 372.(2H, 브로드s), 3.93(3H, s), 4.20(2H, 브로드s), 4.65(2H, m), 4.72-5.43(3H, m), 5.56-6.45(2H, m), 7.43(1H, s), 8.55(1H, s) 8.6(1H, s), 9.68(1H, d, J=8Hz), 12.82(1H, m).
[실시예 34]
하기화합물은 상기 실시예와 동일한 방법으로 제조하였다.
(1) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1670㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 1.20(3H, s), 1.32(3H, s), 3.70(2H, 브로드s), 4.07-4.87(3H, m), 4.93-5.50(4H, m), 5.67-6.23(2H, m), 7.40(1H, s), 8.50(1H, s), 9.58(1H, d, J=8Hz).
(2) 7-[2-부톡시이미노-2-(2-포름아미도티아 졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1695, 1675, 1655㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.88(3H, m), 1.10-2.01(4H, m), 3.71(2H, m), 4.14(2H, t, J=7.0Hz), 4.38(2H, ABq, J=14.0Hz) 4.83-5.51(5H, m), 5.63-6.40(2H, m), 7.42(1H, s), 8.56(1H, s), 9.65(1H, d, J=9.0Hz).
(3) 7-[2-헥실옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3175, 1780, 1757, 1684, 1640㎝-1
핵자기 공명스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 0.84(3H, m), 1.60-2.03(8H, m), 3.73(2H, m), 4.14(2H, t, J=6.0Hz), 4.40(2H, ABq, J=14.0Hz) 4.85-5.52(5H, m), 5.75-6.45(2H, m), 6.97(1H, 브로드s), 7.41(1H, s), 8.54(1H, s), 9.63(1H, d, J=8.0Hz).
(4) 7-[2-(2-포르밀옥시에톡시) 이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3265, 1780, 1720, 1680㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 7.74(2H, m), 4.13-4.70(6H, m), 4.85-5.53(5H, m), 5.70-6.42(2H, m), 7.48(1H, s), 8.26(1H, s), 8.56(1H, s), 9.69(1H, u, J-9.0Hz).
(5) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 3280, 1780, 1735, 1690㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 1.24(3H, t, J=7Hz), 3.74(2H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 4.42(2H, s), 4.77(2H, s), 4.5-5.6(5H, m), 5.7-6.4(3H, m), 7.50(1H, s), 8.57(1H, s), 9.68(1H, d, J=8Hz), 12.69(1H, 브로드 s)
(6) 7-[2-t-부톡시카르보닐 메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1720, 1680, 1540㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) : ppm 1.44(9H, s), 3.71(2H, ABq, J=18Hz), 4.37(2H, ABq, J=14Hz), 4.62(2H, s), 4.8-5.4(5H, m), 5.5-6.4(2H, m), 7.46(1H, s), 8.52(1H, s), 9.58(1H, d, J=8Hz), 12.60(1H, s).
(7) 7-[2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1720, 1680, 1540㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d-DMSO,δ) :
ppm1.44(9H, s), 3.71(2H, ABg, J=18Hz), 4.37(2H, ABg, J=14Hz), 4.62(2H, s), 4.8-5.4(5H, m), 5.5-6.4(2H, m), 7.46(1H, s), 8.52(1H, s), 9.58(1H, d, J=8Hz), 12.60(1H, 브로드s).
(7) 7-[2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1780, 1675, 1635㎝-1
(8) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-1H-알릴-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 1780, 1675, 1630㎝-1
(9) 7-[2-부톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-9-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 1780, 1672㎝-1.
(10) 7-[2-2-헥실옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1630㎝-1.
(11) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3210, 1778, 1675㎝-1
(12) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 3230, 1780, 1680, 1630㎝-1
(13) 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3330, 1780, 1730, 1680, 1630㎝-1.
(14) 7-[2-메틸티오카르보닐 메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3270, 1760, 1650, 1520㎝-1.
(15) 7-[2-(3-이소옥사졸릴)카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1700, 1660, 1530㎝-1.
(16) 7-[2-카르복시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 1780, 1680, 1630㎝-1.
(17) 7-[2-메톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1775, 1670, 1530㎝-1.
(18) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)티아졸-4-일]아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) 3250, 3170, 1780, 1720, 1650㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) : ppm 3.64(2H, m), 4.34(2H, ABq, J=14Hz), 4.79-5.44(7H, m), 5.65-6.27(2H, m), 6.95-7.61(4H, m), 7.51(1H, s), 9.83(1H, d, J=8Hz).
(19) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미)노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 : 157에서 161℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 1770, 1660, 1630, 1600㎝-1.
(20) 7-[2-(3, 4-디클로로벤질옥시이미노)-2-(2, 2, 2-트리플루오로아세트아미노)티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770, 1650㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 5.00-5.43(7H, m), 5.73-6.60(2H, m), 7.30-7.77(4H, m), 9.90(1H, d, J=8Hz).
(21) 7-[2-(3,4-디클로로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 : 155에서 157℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770, 1660, 1620, 1450㎝-1.
[실시예 35]
진한 염산(033g)을 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1,30g)의 메탄올(13ml) 용액에 가하고 4.5시간 주변온도로 교반하였다.
용매는 감압하에 증류 건조하면 무색분말의 7-[2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.95g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3210, 1778, 1675㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6- DMSO, δ) :
ppm 3.68(2H, ABq, J=18Hz), 4.40-4.71(4H, m), 4.80-5.45(7H, m), 5.64-6.24(3H, m), 6.74(1H, s), 7.35(1H, 브로드 s), 9.62(1H, d, J=8Hz).
[실시예 36]
진한 염산(0.9g)을 실온에서 7-[2-에톡시이미노-2-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(2.4g)의 메탄올(16.8ml)과 테트라히드로푸란(4.8ml)의 혼합용액에 가하였다. 30℃에서 3시간 교반용매는 감압증류후 이탄산나트륨 포화용액에 용해하였다. 수용액을 에틸아세테이트로 세척하고 진한 염산으로 pH 2.8로 하였다.
필터로 침전물 수지후 수세건조하면 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1,72g)이 산출되었음.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1780, 1675, 1635㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 3.71(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 4.37(2H, ABq, J=13.5Hz), 4.80-5.53(5H, m), 5.64-6.45(2H, m), 6.77(1H, s), 7.25(2H, 브로드 s), 9.62(1H, d. J=8,0Hz).
[실시예 37]
7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.95g) 진한 염산(0.324g), 메탄올(9.5ml) 및 테트라히드로푸란(2ml)의 혼합물을 2시간 실온에서 교반하였다. 용매는 감압증류하고 이탄산나트륨 포화용액에 용해시켰다. 수용액을 에틸아세테이트(25ml)로 세척 후 10% 염산으로 pH 1.5로 적정하였다.
필터로 침전물 수집 후, 수세건조하면 7-2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.78g)이 산출되었음.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3270, 1760, 1650, 1520㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) : ppm 2.21(3H, s). 3.72(2H, s), 4.38(2H, ABq, J=14Hz), 4.8-5.6(7H, m), 5.7-6.4(2H, m), 6.80(1H, s), 7.26(2H, 브로드 s), 9.66(1H, s, J=8Hz).
[실시예 38]
7-[2-(3-이소옥사졸릴)메톡시이미노-2-(2-포름아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1.5g) 진한염산(0,497g), 메탄올(15ml) 및 테트라히드로푸란(2ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매는 감압증류하고 포화이탄산나트륨 용액에 용해하였다. 수용액을 25ml 에틸아세테이트로 세척하고 10% 염산으로 pH 1.5로 적정하였다. 필터로 침전물 수집 후, 수세건조하면 7-[2-(3-이소옥사졸릴)메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.65g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3310, 1770, 1660, 1530㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 3.71(2H, s), 4.40(2H, d, J=14Hz), 4.8-5.6(7H, m), 5.6-6.5(2H, m), 6.62(1H, d, J=2Hz) 6.83(1H, s) 7.29(1H, 브로드 s), 8.92(1H, d, J=2Hz), 9.73(1H, d, J=8Hz).
[실시예 39]
7-[2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-알릴-1H-1,2,2-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.9g). 진한 염산(0.3ml), 메탄올(7ml) 및 테트라이드로푸란(7ml)를 7.5시간 실온에서 교반하였음. 용매는 감압증류한 후 포화에탄산나트륨 용액에 용해하였다. 에틸아세테이트(25ml)로 세척하고 10% 염산으로 pH 2,0으로 적정하였다. 필터로 수집하고, 수세건조하면 7-[2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(4-알릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.5g)이 산출되었음.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1775, 1670, 1530㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) : ppm 3.65(2H, 브로드 s), 3.83(3H, s), 4.15(2H, 브로드 s), 4.58(2H, m), 4.77-5.5(3H, m), 5.88-6.33(2H, m), 6.73(1H, s), 8.60(1H, s), 9.58(1H, d, J=8Hz).
[실시예 40]
하기 화합물은 상기 실시예 35에서 39와 동일한 방법으로 제조하였다.
(1) 7-[2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알킬-1-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3230, 1780, 1675, 1635㎝-1.
(2) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 1780, 1675, 1630㎝-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 1.20(3H, s), 1.30(3H, s), 3.70(2H, 브로드 s), 4.30(3H, m), 4.97-5.40(4H, m), 5.63-6.27(2H, m), 6.70(1H, s), 9.55(1H, d, J=8Hz).
(3) 7-[2-부톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 1780, 1672cm-1.
헥자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 0.91(3H, t, J=6.0Hz), 1.18-1.96(4H, m), 3.73(2H, m), 3.87-4.73(4H, m), 4.83-5.57(5H, m), 5.63-6.40(2H, m), 6.74(1H, s), 7.20(2H, 브로드 s), 9.55(1H, d, J=8.0Hz).
(4) 7-[2-헥실옥시이미도-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1630cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 0.85(3H, m), 1.00-2.00(8H, m), 3.68(2H, m), 4.05(2H, m), 4.37(2H, m), 4.80-5.47(5H, m), 5.60-6.47(2H, m), 6.69(1H, m), 7.20(2H, 브로드 s), 9.50(1H, d, J=8.0Hz).
(5) 7-[2-에톡시카르복닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸)3360, 3230, 1780, 1680, 1630cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 1.21(3H, t, J=7Hz), 3.68(2H, s), 4.14(2H, g, J=7Hz), 4.38(2H, s), 4.66(2H, s), 4.8-5.5(5H, m), 5.6-6.4(3H, m), 6.80(1H, s), 7.20(2H, 브로드 s), 9.48(1H, d, J=8Hz).
(6) 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3330, 1780, 1730, 1680, 1630cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 1.43(9H, s), 3.67(2H, s), 4.37(2H, ABg, J=14Hz), 4.56(2H, s), 4.8-5.5(5H, m), 5.6-6.4(2H, m), 6.7-8(1H, s), 7.20(2H, 브로드 s), 9.43(1H, d, J=8Hz).
(7) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 1780, 1680, 1630cm-1.
(8) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 : 157-161℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 1770, 1660, 1630, 1600cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 3.69(2H, m), 4.39(2H, ABg, J=14Hz), 4.75-5.48(7H, m), 5.63-6.57(2H, m), 6.76(1H, s), 6.86-7.76(4H, m), 9.67(1H, d, J=8Hz).
(9) 7-[2-(3,4-디클로로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 : 155-175℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770, 1660-1620, 1450cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 3.63(2H, m), 4.33(2H, m), 4.93-5.37(7H, m), 5.67-6.40(2H, m), 6.73(1H, s), 7.10-7.70(3H, m), 9.73(1H, d, J=8Hz).
[실시예 41]
트리플루오로초산(20ml)을 얼음냉각하에 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(2.05g)의 아니솔(2ml)의 교반서스펜젼에 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 감압농축 후 디에틸에테르를 가하였다. 필터로 침전물을 수집한 후, 디에틸에테르로 세척 건조 후 이탄산나트륨 수용액에 용해하였다. 불용제는 필터로 제거후 진한 염산으로 pH 3.2로 적정하였다. 필터로 침전물 수집후, 수세건조하면 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.8g).
적외선 스펙트럼(누졸) : 3360, 1780, 1680, 1630cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 3.68(2H, ABg, J=19Hz), 4.36(2H, ABg, J=14Hz), 4.60(2H, s), 4.60-6.2(7H, m), 6.80(1H, s), 7.24(2H, 브로드 s), 9.51(1H, d, J=9Hz).
[실시예 42]
빌스마이어시약을 무수디메틸포름아미도(0.13g), 포스포러스옥시클로라이드(0.290g) 및 무수테트라히드로푸란(1.0ml)에서 제조하였다. 무수테트로히드로푸란(3.0ml)을 가하고 2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 식초산(신 이성체)(0.4g)을 -5-0℃로 가하였다. 동 온도에서 30분간 교반하였음.
트리에틸아민으로 pH 7.5-8.5로 한 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(0.725g)의 물(7ml)과 아세톤(7ml)의 교반용액에 -5-0℃로 이 용액을 적하하였다.
30분간 계속 교반. 아세톤 제거후, 에틸아세테이트를 가하고 10% 염산으로 pH 2.0으로 적정하였다.
불용물은 필터로 제거후 에틸아세테이트로 2회 세척하였다. 혼합추출물을 포화염화나트륨 용액으로 2회 세척후 마그네슘설페이트에서 건조하였다. 용매는 종료 후 디에틸에테르로 분말화하면 7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(0.64g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3230, 1780, 1680, 1550cm-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 2.22(3H, s), 3.72(2H, ABg, J=18Hz), 4.44(2H, ABg J=14Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.23(2H, s), 5.84(1H, d, d, J-5 및 9Hz), 7.46(1H, s), 8.52(1H, s), 9.54(1H, s), 9.74(1H, d, J=9Hz), 12.64(1H, 브로드 s).
[실시예 43]
포스포러스옥시클로라이드(2.3g)를 2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)식초산(신 이성체)(3.4g)의 무수테트라히드로푸란(30ml)의 서스펜젼에 -3℃에서 한번에 가한 후 20분간 교반하였다. 트리메틸실릴아세트아미드(2.4g)와 테트라히드로푸란(5ml)을 적하하고 20분간 교반하였다. 포스포러스옥시클로라이드(2,3g)을 가하고 0-3℃로 30분간 교반하였다. 무수디메틸포름아미드(1.1g)를 -0-3℃에서 한번에 가하고 1시간 맑은 용액이 나오도록 교반하였다.
한편, 트리메틸실릴아세트아미드(12.7g)를 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(4.0g)의 무수에틸아세테이트(60ml)의 교반 서스멀젼에 가하고 1시간 실온에서 교반하였다. -20℃에서 상기 테트라히드로푸란용액을 가하고 -5-15℃로 2시간 교반하였다. 포화염화나트륨 수용액(50ml)을 가하고, 유기층은 분리후, 이탄산나트륨수용액(pH 7.0)으로 추출하였다.
추출물은 에틸아세테이트로 세척하고, 활성탄으로 처리후 10% 염산으로 pH 4.5로 적정하였다.
필터로 침전을 수집하고, 수세건조하면 7-[2-벤질옥실이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(1.03g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼 : (뉴졸) : 3320, 3200, 1770, 1670, 1610am-1.
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 3.59(2H, ABg, J=18.0Hz), 4.47((2H, ABg, J=12.0Hz), 5.09(1H, d, J=4.0Hz), 5.15(1H, s), 5.73(1H, d, d, J=4.0 및 8.0Hz), 6.74(1H, s), 9.69(1H, d, J=8.0Hz).
[실시예 44]
빌스마이어시약을 무수디메틸포름아미드(0.667g), 포스포러스옥시클로라이드(1.40g) 및 무수에틸아세테이트(4ml)에서 제조하였다. 무수에틸아세테이트(16ml)를 가하고 2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)초산(신 이성체)(2g)을 0℃에서 가하였다.
30분간 교반 후, -15℃에서 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(3.01g) 및 트리메메실릴아세트아미드(9.6g)의 무수에틸아세테이트(30ml)의 교반용액에 적하하고 -15∼-5℃로 50분간 교반하였다. 불용물은 필터로 제거 후 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 염화나트륨 포화용액으로 2회 세척 후, 마그네슘 설페이트산에서 건조 후 진공상태에서 증류시켰다. 에틸에테르로 분말호하고 필터수집 후 건조하면 7-2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체)(2.67g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3225, 1780, 1725, 1985, 1550cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 1.38(H, s) 3.64(2H, ABg, J=17Hz), 4.38(2H, ABq, J=14Hz), 4.56(2H, s), 5.12(1H, d, J=5Hz), 5.77(1H, d, d, J=5 및 9Hz), 7.38(1H, s), 8.47(1H, s), 9.49(1H, s), 9.54(1H, d, J=9Hz), 12.57(1H, 브로드 s)
[실시예 45]
하기 화합물은 실시예 43-45와 동일한 방법으로 제조하였다.
(1) 7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1675, 1550a-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 2.22(3H, s), 3.72(2H, ABq, J=19Hz), 3.96(3H, s), 4.33(2H, ABq, J=14Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.26(2H, s), 5.85(1H, d, d, J=5 및 8Hz), 7.48(1H, s), 8.54(1H, s), 9.78(1H, d, J=8Hz), 12.46(1H, s).
(2) 7-[2-(2-에톡시) 이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3500, 3200, 1780, 1720, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 1.13(3H, t, J=7Hz), 3.2-4.0(6H, m), 4.30(2H, t, J=4Hz), 4.50(2H, ABq, J=13Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, d, d, J=5 및 8Hz), 7.48(1H, s), 8.58(1H, s), 9.60(1H, s), 9.70(1H, d, J=8Hz).
(3) 7-[2-(2-포르밀옥시에톡시)이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1770, 1710, 1670cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 3.50(2H, m), 4.10-4.60(4H, m), 4.79(2H, m), 5.16(1H, d, J=5.0Hz), 5.81(1H, d, d, J=5.0 및 8.0Hz), 6.58(2H, 브로드 s), 7.47(1H, s), 8.28(1H, s), 8.55(1H, s).
(4) 7-[2-(2-포르밀옥시에톡시) 이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3160, 1775, 1710, 1670cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm 3.71(2H, ABq, J=18.0Hz), 3.96(3H, s), 4.00-4.54(6H, m), 5.16(1H, d, J=4.5Hz), 5.84(1H, d, d, J=4.5 및 9Hz), 7.45(1H, s), 8.24(1H, s), 8.53(1H, s), 9.70(1H, d, J=9.0Hz)
(5) 7-[2-(2-포르밀옥시에톡시)이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4 티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3180, 1775, 1673cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 3.75(2H, m), 4.25-4.65(6H, m), 5.22(1H, d, J=5.0Hz), 5.88(1H, dd, J=5.0 및 9.0Hz), 7.49(1H, s), 8.26(1H, s), 8.57(1H, s), 9.59(1H, s), 9.71(1H, d, J=9.0Hz).
(6) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 초산아미도]-3-(1,3,4 티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1775, 1720, 1680, 1540cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 1.22(3H, t, J=7Hz), 3.74(2H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 4.77(2H, s), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, d, J=5 및 8Hz), 7.51(1H, s), 9.70(1H, d, J=8Hz), 12.68(1H, 브로드 s)
(7) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1780, 1725, 1680, 1540cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO, δ)
ppm 1.22(3H, t, J=7Hz), 3.73(2H, s), 3.97(3H, s), 4.18(2H, q, J=7Hz), 4.35(2H, ABq, J=14Hz), 4.76(2H, s), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, d, J=5 및 9Hz), 7.48(1H, s), 8.56(1H, s), 9.67(1H, d, J=9Hz), 12.69(1H, 브로드 s)
(8) 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3180, 1785, 1725, 1690, 1550cm-1
핵자기 공명 스펙트럼 (d6-DMSO, δ) :
ppm 1.45(9H, s), 3.72(2H, ABq, J=17Hz), 3.96(3H, s), 4.33(2H, ABq, J=14Hz), 4.64(2H), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, d, J, 5 및 9Hz), 7.46(1H, s), 8.52(1H, s), 9.62(1H, d, J=9Hz), 12.61(1H, 브로드 s)
(9) 7-[2-벤질옥시아미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1633cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ) :
ppm 0.86(3H, m), 0.97-1.53(6H, m), 1.53-2.10(2H, m), 3.70(2H, m), 4.10-4.77(4H, m-0.5)5.85(3H,m), 5.88(1H, d, d, J-5.0 및 8.0Hz), 6.89(1H, s), 6.98-7.63(7H, m), 9.71(1H, d, J=8.0Hz)
(10) 7-[2-이소옥사졸)-메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1775, 1675, 1540cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO, δ)
ppm3.72(2H, s), 4.45(2H, ABq, J=13Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.30(2H, s), 5.96(1H, d, d, J=5 및 8Hz), 6.67(1H, d, J=2Hz), 7.50(1H, s), 8.55(1H, s), 8.90(1H, s, J=2Hz), 9.58(1H, s), 9.79(1H, d, J-8Hz), 12.69(1H, s).
(11) 7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3340, 3200, 1775, 1670cm-1
(12) 7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1670, 1530cm-1
(13) 7-[2-(2-에톡시에톡시) 이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(13,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3160, 3100, 1780, 1670, 1630cm-1
(14) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3220, 1780, 1680, 1630cm-1
(15) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼 뉴졸) : 3350, 3230, 1780, 1680, 1630cm-1
(16) 7-[2- -부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
(17)-7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3340, 3200, 1775, 1675, 1630cm-1
(18) 7-[2-(3-이소옥사졸일) 메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3230, 3110, 1775, 1675cm-1
(19) 7-[2-카르복시메톡시이미노-3-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1680, 1545cm-1
(20) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635cm-1
(21) 7-[2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3170, 1770, 1720, 1670cm-1
핵자기 펙 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 1.44(9H, s), 3.68(2H, m), 4.33(2H, ABq, J=12.0Hz), 4.63(2H, s), 5.16(1H, d, J=5.0Hz), 5.82(1H, dd, J=5.0 및 8.0Hz), 7.43(1H, s), 8.51(1H, s), 9.56(1H, d, J=8.0Hz).
(22) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-{2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 티어졸-4-일}아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3370, 3180, 1760, 1710, 1680, 1650cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 3.68(2H, m), 3.92(3H, s), 4.32(2H, m), 5.03-5.35(3H, m), 5.83(1H, dd, J=5 및 8Hz), 6.99-7.70(4H, m), 7.54(1H, s), 9.87(1H, δ, J=8Hz).
(23) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체). 융점 112-125℃ (분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1770, 1730, 1680cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 1.20(3H, t, J=8Hz), 3.71(2H, m), 4.07(2H, q, J=8Hz), 4.36(2H, m), 4.77(2H, m), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, dd, J=5 및 8Hz), 7.50(1H, s), 8.57(1H, s), 9.67(1H, d, J=8Hz), 12.38(1H, 브로드 s)
(24) 7-[2-벤질옥시이미노-2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]=3-(1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체), 융점 172 내지 174℃ (분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 3150, 1770, 1620cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 3.67(2H, m), 4.33(2H, m), 5.08-5.36(3H, m), 5.83(1H, dd, J=4 및 8Hz), 6.88(1H, s), 7.39(5H, s), 9.73(1H, d, J=8Hz).
(25) 7-[2-플루오로벤질옥시이미노)-2-{2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 티아졸-4-일} 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1770, 1720, 1650cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm3.73(2H, ABq, J=18Hz), 4.49(2H, ABq, J=14Hz), 5.03-5.46(3H, m), 5.88(1H, dd, J=4 및 8Hz), 7.03-7.84(4H, m), 7.59(1H, s), 9.60(1H, s), 9.88(1H, d, J=8Hz).
(26) 7-[2-신아밀옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3100, 1780, 1680, 1540cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSOd6,δ) :
ppm 3.67(2H, m), 4.55(2H, ABq, J=14Hz), 4.83(2H, d, J=5Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, dd, J=5 및 8Hz), 6.65(1H, s), 6.12-7.0(2H, m), 7.1-7.7(5H, m), 8.53(1H, s), 9.57(1H, s), 9.731H, d, J8Hz), 12.61(1H, 브로드 s)
(27) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-{2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 티아졸-4-일}-아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1730, 1660cm-1.
(28) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 티아졸-4-일] 아세트아미도]-세팔로스포라닌산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1730, 1660, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 2.07(3H, s), 3.59(2H, m), 4.90(2H, ABq, J=14Hz), 5.13-5.46(3H, m), 5.90(1H, dd, J=5 및 8Hz), 7.30-7.77(4H, m), 7.58(1H, s), 9.68(1H, d, J=4.0Hz)
(29) 7-[2-(3,3-디클로로벤질옥시이미노)-2-{2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 티아졸-4-일} 아세트아미도]-세팔라신포라닌산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1780, 1730, 1650cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 2.03(3H, s), 3.57(2H, m), 4.87(2H, ABq, J=12Hz), 5.17-5.23(3H, m), 5.87(1H, dd, J=6 및 8Hz), 7.33-7.77(4H, m), 9.87(1H, d, J=8Hz)
(30) 7-[2-(3-하이드록시-4-브로모벤질옥시이미노)-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3100, 1780, 1680, 1540cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 3.7(2H, 브로드 s), 4.45(2H, ABq, J=13Hz), 5.13(1H, d, J=5Hz), 5.18(2H, s), 5.82(1H, dd, J=5 및 8Hz), 6.97(1H, d, J=2Hz), 7.4(1H, s), 7.45(1H, d, J=8Hz), 8.5(1H, s), 9.68(1H, d, J=8Hz), 12.6(1H, 브로드 s)
(31) 7-[2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3280, 3200, 1770, 1670, 1630cm-1
(32) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아미노아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600cm-1
(33) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체) 융점 168-185℃ (분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1670, 1625cm-1
(34) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체), 융점 145-149℃ (분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1650cm-1
(35) 7-[2-신아밀옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350-3100, 1760, 1650, 1620, 1520cm-1
(36) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미도)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5│일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1600cm-1
(37) 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-세팔로스포라닌산 (신 이성체), 융점 185-192℃ (분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3380, 3250, 1780, 1700, 1650㎝-1
(38) 7-[2-(3,4-디클로로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520㎝-1
(40) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체). 융점 178-180℃ (분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3280, 1770, 1670, 1630㎝-1
[실시예 46]
7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체) (0.58g), 진한염산(0.405g), 메탄올(8.7ml)과 테트라하이드로푸란(5ml)의 혼합물을 주위온도에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고 잔류물은 10%수산화나트륨(pH7-8.5) 수용액에 용해시켰다. 불용성물질을 여과 분리하고 여액은 얼음냉각하에 10%염산으로 pH3.4로 조절한 다음 30분동안 교반하였다. 침전물을 여집하고 물로 세척한 다음 건조하여 7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체) (0.4g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3340, 3200, 1775, 1670cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 2.23(3H, s), 3.74(2H, s), 4.48(2H, ABq, J=13Hz), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.24(2H, s), 5.83(1H, d, d, J=5 와 9Hz), 6.83(1H, s), 7.28(2H, 브로드 s), 9.62(1H, s), 9.68(1H, d, J=9Hz).
[실시예 47]
7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체) (2.3g), 진한염산(3.74g)과 메탄올(35ml)의 혼합물을 주위온도에서 2시간 40분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 중류제거하고 잔류물은수산화나트륨 10%수용액(pH7-8)에 용해하였다. 얼음냉각 및 교반하에 10%염산으로 수용액을 3.0으로 조절한 다음 30분 동안 교반하였다.
침전물을 여집한 후 물로 세척한 다음 건조하여 7-[2-t-부톡시카르보닐 메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체) (1.1g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1775, 1730, 1675, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 1.46(9H, s), 3.67(2H, s), 4.42(2H, ABq, J=14Hz), 4.55(2H, s), 5.16(1H, d, J=5Hz), 5.78(1H, d, d, J=5와 9Hz), 6.77(1H, s), 7.21(2H, s), 9.43(1H, d, J=9Hz), 9.52(1H, s)
[실시예 48]
초산나트륨(2.7g)과 물(46ml)의 교반용액에 7-[2-(4-플루오로벤질톡시이미노)-2-{2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도) 티아졸-4-일}-아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3세펨-4-카르복실산 (신 이성체)(2.3g)에 첨가하고 그 혼합물을주위온도에서 20.5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가한후 10%염산으로 반응혼합물을 pH5.0으로 조절한 다음 교반하였다. 수용층을 분리한 후 에틸아세테이트로 2번 세척한 다음 10%염산으로 pH3.0으로 조절하였다. 침전물을 여집하여 물로 세척한 후 건조하여 7-[2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체). (1.82g) (융점 145-149℃ (분해)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1650cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 3.73(2H, ABg, J=18Hz). 4.48(2H, ABq, J=14Hz), 5.00-5.39(3H, m), 5.85(1H, dd, J=4와 8Hz), 6.83(1H, s), 7.02-7.75(4H, m), 9.631(H, s), 9.75(1H, d, J=8Hz).
[실시예 49]
다음 화합물들은 실시예 46-48와 유사한 방법에 따라 얻어졌다.
(1) 7-[2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3320, 3200, 1770, 1670, 1610cm-1
(2) 7-[2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체) .
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1633cm-1
(3) 7-[2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1770, 1670, 1530cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 2.20(3H, s), 3.72(2H, s), 3.97(3H, s), 4.36(2H, s), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.22(2H, s), 5.82(1H, d, d, J=5와 8Hz), 6.82(1H, s), 7.28(2H, 브로드 s), 9.60(1H, d, J=8Hz).
(4) 7-[2-(2-에톡시에톡시)이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) 3160, 3100, 1780, 1670, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.08(3H, t, J=7Hz), 3.45(2H, g, J=7Hz), 3.5-3.90(4H, m), 4.20(2H, t, J=4Hz), 4.47(2H, ABg, J=13Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, d, J=5 와 8Hz), 6.77(1H, s), 9.55(1H, s), 9.55(1H, d, s=8Hz).
(5) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3220, 1780, 1680, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, s), 3.97(3H, s), 4.16(2H, g, J=7Hz), 4.35(2H, s), 4.69(2H, s), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, d, d, J=5 및 9Hz), 6.81(1H, s), 7.24(2H, 브로드 s), 9.54(1H, d, J=9Hz).
(6) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3230, 3100, 1780, 1620, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.21(3H, t, J=7Hz), 3.72(2H, ABg, J=18Hz), 4.18(2H, g, J=7Hz), 4.70(2H, s), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, d, J=5와 8Hz), 6.84(1H, s), 7.26(2H, 브로드 s), 9.56(1H, d, J=8Hz), 9.60(1H, s).
(7) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3340, 3200, 1775, 1675, 1630cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ) :
ppm 3.68(2H, s), 3.94(3H, s), 4.32(2H, ABg, s=14Hz), 4.70(2H, s), 5.14(1H, d, J=5Hz), 5.78(1H, d, d, J=5 와 9Hz), 6.81(1H, s), 7.1(2H, 브로드 s), 9.59(1H, d, J=9Hz).
(8) 7-[2-(3-이소옥사졸일)메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3230, 3110, 1775, 1675cm-1
핵자 기공명 스펙트럼 : (d6-DMSO,δ)
ppm 3.71(2H, ABg, J=18Hz), 4.46(2H, ABg, J=14Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.27(2H, s), 5.82(1H, d, d, J=5와 8Hz), 6.66(1H, s), 6.83(1H, s), 7.30(2H, 브로드 s), 8.87(1H, s), 9.57(1H, s), 9.75(1H, d, J=8Hz).
(9) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635cm-1
(10) 7-[2-벤질록시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체). 융점 172-174℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 3150, 1770, 1620cm-1
(11) 7-[2-(t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3280, 3200, 1770, 1670, 1630cm-1
(12) 7-[2-(4-플루오로벤질록시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1620, 1600cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO d6,δ) :
ppm 3.67(2H, m), 3.94(3H, s), 4.32(2H, m), 4.98-5.36(3H, m), 5.78(1H, dd, J=5 와 8Hz), 6.72(1H, s), 6.95-7.65(4H, m), 9.65(1H, d, J=8Hz).
(13) 7-[2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체), 융점 168-185℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1670, 1625cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 1.21(3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, 브로드 s), 4.18(2H, g, J=7Hz), 4.31(2H, m), 4.72(2H, 브로드 s), 5.17(1H, d, J=4Hz), 5.82(1H, dd, J=4와 7Hz), 6.83(1H, s), 7.17(2H, 브로드 s), 9.57(1H, d, J=7Hz).
(14) 7-[2-(4-플루오로벤질록시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[1,3,4-티아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체), 융점 145-149℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1765, 1650cm-1
(15) 7-[2-신나밀록시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350-3100, 1760, 1658, 1620, 1520㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 3.47-3.97(2H, m), 4.47(2H, m), 4.47(2H, ABg, J=14Hz), 4.8(2H, d, J=5Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, dd, J=5와 8Hz), 6.83(1H, s), 6.1-7.0(2H, m), 7.08-7.22(5H, m), 9.6(1H, s) 19.72(1H, d, J=8Hz).
(16) 7-[2-(4-플루오로벤질록시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1630, 1660cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 3.69(2H, ABg, J=18Hz), 4.35(2H, ABg, s=15Hz), 4.93-5.43(3H, m), 5.81(1H, dd, J=5와 8Hz), 6.80(1H, s), 6.96-7.70(4H, m), 9.73(1H, d, J=8Hz).
(17) 7-[2-(4-플루오로벤질록시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]세팔로스포란산(신 이성체), 융점 185-192℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3380, 3250, 1780, 1700, 1650㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 2.02(3H, s), 3.53(2H, m), 4.84(2H, ABg, J=13Hz), 5.13(2H, s), 5.40(1H, d, J=5Hz), 5.79(1H, dd, J=4와 8Hz), 6.73(1H, s), 6.96-7.63(4H, m), 9.62(1H, d, J=8Hz).
(18) 7-[2-(3,4-디클로로벤질록시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]세팔로스포란산(신 이성체), 융점 200-205℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730, 1640, 1600, 1230, 1020㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 2.00(3H, s), 3.30(2H, ABg, J= 18Hz), 4.68-5.12(5H, m), 5.60(1H, dd, J=6와 8Hz), 6.72(1H, s), 7.32-7.64(3H, m), 9.60(1H, d, J=8Hz).
(19) 7-[2-(3-히드록시-4-브로모벤질록시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3100, 1760, 1660, 1620, 1520㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ) :
ppm 3.72(2H, 브로드 s), 4.47(2H, ABg, J=14Hz), 5.1(1H, d, J=5Hz), 5.22(2H, s), 5.83(1H, dd, J=5와 8Hz), 6.85(1H, s), 6.87(1H, dd, J=2와 8Hz), 7.08(1H, d, J=2Hz), 7.52(1H, d, J=8Hz) 9.67(1H, s), 9.77(1H, d, J=8Hz).
(20) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체), 융점 178-180℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3280, 1770, 1670, 1630㎝-1
[실시예 50]
트리플루오로아세트산(4ml)을 얼음냉각하에 7-[2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도[-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)(1.0g)과 아니솔(1ml)의 교반 현탁액에 첨가하여 형성된 혼합물을 주위온도에서 70분동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨후 디에틸에테르를 첨가하였다. 침전물을 여집하여 디에틸에테르로 세척한 후 건조한 다음 물(10ml)에 현탁시킨후 수산화나트륨(pH 7-7.5) 10%수용액에 용해시켰다. 용액을 얼음냉각 및 교반하에 10%염산을 이용하여 pH 3.0으로 조절한 다음 얼음 냉각하에 30분동안 더 교반하였다.
침전물을 여집하여 물로 세척한 다음 건조하여 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체), (0.75g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3360, 3240, 3100, 1780, 1680, 1635㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 3.68(2H, s), 4.46(2H, ABg, J=15Hz), 4.61(2H, s), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, d, d, J=5와 9Hz), 6.83(1H, s), 7.23(2H, 브로드 s), 9.50(1H, d, J=9Hz), 9.53(1H, s).
[실시예 51]
다음 화합물들은 실시예 50과 유사한 방법으로 제조되었다.
(1) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1780, 1720, 1680, 1545㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 3.72(2H, ABg, J=16Hz), 3.96(3H, s), 4.33(2H, ABg, J=14Hz), 4.67(2H, s), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, d, J=5와 9Hz), 7.47(1H, s), 8.52(1H, s), 9.64(1H, d, J=9Hz), 12.64(1H, 브로드 s).
(2) 7-[2-카르복시메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3340, 3200, 1775, 1675, 1630㎝-1
(3) 7-[2-카르복시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성체), 융점 178-180℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3280, 1770, 1670, 1630㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 3.69(2H, m), 4.42(2H, ABg, J=14Hz), 4.60(2H, m), 5.14(1H, d, J=5Hz), 5.79(1H, dd, J=5와 8Hz), 6.79(1H, s), 9.47(1H, d, J=8Hz).
[제조 1]
1) 물(150ml)에 질산나트륨(12.4g)을 녹인 용액을 5°-7℃에서 초산(200ml)에 에틸 4-브로모어세토아세테이트(30g)을 녹인 용액에 교반 적가하고, 그 혼합물을 10℃에서 2시간동안 교반했다. 반응혼합물에 물(200ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 에테르(500ml)로 추출했다.
추출물을 물(200ml) 및 소금물(200ml)로 2번 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압증류하여 노란색을 띤 갈색 결정인 에틸 2-하이드록시이미노-4-브로모아세토아세테이트(신 및 안티 이성체의 혼합물) (32.6g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(필름) : 3350, 1740, 1710, 1620㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 8.75(2H, 브로드 s), 4.35(8H, m), 1.35(6H, m)
2) 미분시킨 탄산칼륨(160g)을 아세톤(500ml)에 에틸 2-하이드록이미노 아세토아세테이트(신 및 안티이성체의 혼합물)를 녹인 용액에 가하고, 거기에 45°-50℃에서 1시간에 걸쳐서 디메틸 설페이트(130g)를 교반 적가한 다음 그 혼합물을 2시동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압농축시켰다. 여과된 불용성 물질을 물(500ml)에 용해하고 이 용액을 잔류물에 가했다. 그 혼합물을 에틸아세테이트(300ml)로 2번 추출하고, 추출물을 물(200ml) 및 포화소금물(200ml)로 2번 세척한 다음 황산마그네슘에서 건조했다. 용매를 감압증류시키고, 그 잔류물을 감압증류시켜 비점 55°-64℃/0.55㎜Hg의 에틸 2-메톡시이미노 아세토아세테이트(신 및 안티 이성체의 혼합물) (145.3g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(필름) : 1745, 1695, 1600㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm4.33(4H, q, J=8Hz), 4.08(3H, s), 3.95(3H, s), 2.40(3H, s), 1.63(3H, s), 1.33(6H, t, J=8Hz).
3) 사염화탄소(300ml) 및 초산(300ml)의 혼합물에 에틸 2-메톡시이미노아세토아세테이트(신 및 안티이성체의 혼합물) (100g)을 녹인 용액에 브로민(100g)을 환류하에 40분간에 걸쳐 적가하고 그 혼합물을 브롬화수소의 발생이 끝날때까지 70°-80℃에서 교반했다.
반응 혼합물을 물(300ml), 중탄산나트륨수용액 및포화소금물로 2번세척하고 황상마그네슘상에서 건조했다. 그 용액을 활성탄(2g)으로 처리하고 감압농축시켜 에틸 2-메톡시이미노-4-브로모아세토아세테이트(신 및 안티이성체들의 혼합물) (120.8g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(필름) : 1740, 1705, 1600㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 4.17-4.54(8H, m), 4.15(3H, s), 4.13(3H, s), 1.33(6H, t, J=8Hz).
4) 설레니움 디 옥사이드(11.1g), 디옥산(250ml) 및 물(5ml)의 혼합물을 110°-115℃에서 15분간 교반하여 노란색 용액을 생성시켰다.
거기에 에틸2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(26.4g)를 같은 온도에서 교반첨가하고 1시간동안 교반한 후 반응혼합물을 가열하면서 유거하고 냉각시켜 노란색 결정들을 침전시켰다. 그 결정들을 여과모집하여 디옥산 및 에테르로 세척하고 건조하여 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실레이트(23.5g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1718, 162㎝-1
5) 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실레이트(13.9g)를 주위온도에서 물(150ml)에 수산화나트륨(5.0g)을 녹인용액에 교반 적가했다. 그 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반하고, 농염산으로 pH 7을 맞춘다음 에틸아세테이트로 세척했다. 수층에 농염산을 가해서 pH 0.5로 하여 노란색 결정들을 침전시켰다. 그 결정들을 여과모집 물로 세척한 다음 건조하여 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산(10.16g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1725, 1650㎝-1
본 반응에서 사용하는 적당한 산에는 무기산(예 : 염산, 브롬산, 황산 등) 또는 유기산(예 : 개미산 초산)등이 포함된다.
본 반응은 물, 아세톤, 초산 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 용매중에서 대부분 실시된다. 상기 용매들중에서 친수성용매들은 물과 혼합하여 사용될 수 있다. 반응온도는 문제가 되지 않지만, 냉각 따뜻한 상태에서 실시되는 것이 바람직하다.
6) 피리딘(40g) 및 염화메틸렌(300ml)의 혼합물에 에틸 2-(2-아미노-1,30-티아졸-4-일)아세테이트(14g)를 녹인 용액에-펜틸클로로포르메이트 0.35몰을 함유하는 -펜틸 클로로포르메이트의 디에틸에테르 용액(70ml)을 -20℃에서 10분에 걸쳐 점차적으로 교반 첨가하고, 그 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃에서 0.5시간동안 더욱 교반했다. 반응 후 반응혼합물을 물(200ml)에 붓고 유기층을 분리했다. 유기층을 2N염산, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 유기층으로 부터 증류하여 암갈색 기름인 에틸 2-(2-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(12g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(액체) : 1667, 1660, (CO)㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 3.75 (2H, s), 6.75(1H, s).
7) 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(0.3g) 및 셀레니운 디옥사이드(0.11g)를 제조 6-4)와 유사한 방법으로 처리하여 갈색 기름인 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실레이트(0.22g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(액체) : 1720, 1690 (CO)㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, δ)
ppm 8.3(1H, s).
8) 에틸 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 글리옥실레이트(2.8g) 및 물(20ml)에 수산화나트륨(0.54g)을 녹인 용액을 제조 1-5)와 유사한 방법으로 처리하여 갈색가루인 2-(2-t-펜틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산(1.75g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730, 1680(CO)㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-디메틸설폭사이드,δ)
ppm8.4(1H, s).
9) 에틸 2-하이드록시아미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 및 안티 이성체의 혼합물)(0.37g), 에탄올(5ml), 물(5ml) 및 황산수소나트륨(0.72g)의 혼합물을 65°-70℃에서 12시간 동안 교반했다.
반응 혼합물을 농축하고, 그 잔류물에 물(10ml)을 가했다. 생성된 혼합물에 대해 염석을 실시하고 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고 농축시켜 융점 115°-120℃인 노란색 결정 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실레이트(0.18g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3420, 3250, 3120, 1730, 1665, 1612㎝-1
10) 설퍼릴 클로라이드(235ml)를 20분에 걸쳐서 초산(500ml)에 에틸 2-메톡시이미노 아세토아세테이트(신 이성체) (500g)를 녹인용액에 교반 및 얼음냉각하에 적가하고, 그 혼합물을 냉각하에 물과 함께 일야 교반했다. 질소가스를 2시간 동안 반응혼합물에 통과시키고, 생성된 혼합물을 물(2,5ℓ)에 부었다. 염화메틸렌(500ml)으로, 및 염화메틸렌(200ml)으로 2번 추출한 후 추출물들을 모았다. 모은 추출물들을 포화소금물로 세척하고 물(800ml) 및 중탄산나트륨을 가해서 pH6.5로 맞추었다. 염화메틸렌층을 분리하여 소금물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매를 증류하여 에틸 2-메톡시이미노-4-클로로아세토아세테이트(신)이성체) (559g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(필름) : 1743, 1705㎝-1
[제조 2]
(1) 에틸 2-하이드록시이미노-4-브로모아세테이트 (신 및 안티 이성체의 혼합물) (22.0g), 티오아세트아미드(7.5g) 및 벤젠(100ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 냉각시킨후 트리에틸아민(10g)을 가하고 그 혼합물을 1시간동안 교반했다. 불용성물질을 여과하고, 여액을 감압농축하여 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-1,3-메틸-티아졸-4-일)아세테이트(신 및 안티이성체의 혼합물) (8.6g)을 얻었다. 전개용매로 벤젠을 사용하여 실리카겔 (80g)상에서 상기 물질에 대해 컬럼 크로마토그라피를 실시했다. 먼저 역이성체를 함유하는 용출물이 용리되고, 모아서 농축시켜 융점 90°-92℃인 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(안티 이성체) (2.5g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1720㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 12.55(1H, s), 8.25(1H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 2.63(3H, s), 1.25(3H, t, J=7Hz).
안티 이성체를 함유한 용출물을 용리한 후 신 이성체를 함유한 용출물이 용리되면 모아서 농축시켜 융점 134°-136℃인 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체) (0.5g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1720㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 11.81(1H, s), 7.81(1H, s), 4.35(2H, q, J=7Hz), 2.70(3H, s), 1.30(3H, t, J=7Hz).
2) 페놀프탈렌인 지시약 (3적)을 무수메탄올(60ml)에 하이드록실아민 염산(4.2g)을 녹인용액에 가했다. 그 용액에 주위온도에서 용액의 색이 적자색으로 변할때까지 소디움메톡사이드의 메탄올용액(60ml을 교반적가했다. 거기에 용액이 무색으로 될 때까지 하이드록실아민 염산을 소량씩 가하고 그 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반했다. 침전된 염화나트륨을 여과해 낸후 여액에 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실산(12,5g)을 가하고 그 혼합물을 1.5시간동안 교반 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각하면 결정들이 침전된다. 그 결정들을 여과모집하고 건조하여 2-하이드록시이미노-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 및 안티이성체의 혼합물) (5.5g)원료를 얻었다.
여액을
Figure kpo00049
부피로 농축시키고 에테르를 가했다. 침전된 결정들을 여과 모집하여 에테르로 세척하고 건조시켜 상기 같은 화합물(8.78g)을 얻었다 총 수득율(14.3g).
3) 에틸 2-하이드록시이미노-4-브로모 아세토아세테이트(신 및 안티 이성체의 혼합물) (2.4g) 및 디오유레아(0,76g)를 에탄올(15ml)에 녹인 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반했다. 에탄올을 감압증류하고 그 잔류물에 물을 가했다.
반응 결과 생성된 혼합물의 pH를 1.0으로 하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수층을 트리에틸아민으로 pH 4.5를 맞추고 에틸아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화소금물로 세척하고 황산 마그네슘상에 건조했다. 용매를 감압증류하고, 그 잔류물에 대해 전개 용매로 에틸 아세테이트 및 벤젠(1 : 3)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피를 실시했다. 신 이성체를 함유하는 용출물을 모으고 농축시켜 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4일)아세테이트(신 이성체) (0.3g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3450, 3300, 3200, 1725, 1620㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.65(1H, s), 5.33(2H, 브로드 s), 4.40(2H, q, J=7.5Hz), 1.38(3H, t, J=7.5Hz).
신 이성체를 함유하는 용출액을 모은 후, 신 및 안티이성체의 혼합물을 함유하는 용출물들을 모으고 농축시켜 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 및 안티이성체의 혼합물) (0.3g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400, 3300, 3200, 7115, 1620㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 12.42(1H, 브로드 s), 11.55(1H, s), 7.5(1H, s), 7.12(4H, 브로드 s), 6.83(1H, s), 4.23(4H, m), 1.26(6H, m).
4) 1N수산화나트륨용액 (15ml)에 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 및 안티이성체의 혼합물) (1.1g)를 녹인 용액을 주위온도에서 2시간동안 방치했다. 반응혼합물에 10% 염산을 가하여 pH 3.5를 맞추고, 침전된 결정등을 여과모집하여 아세톤으로 세척한 다음 건조하여 융점 184°-186℃(분해)인 2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 및 안티이성체의 혼합물) (0.52g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1670, 1530㎝-1
[제조 3]
(1) 티오아세트아미드(3.8s)를 에탄올(50ml)에 에틸 2-메톡시이미노-4-브로모아세토아세테이트(신 및 안티이성체의 혼합물) (12.6g)를 녹인 용액에 가하고, 그 혼합물들을 50℃에서 5시간동안 교반했다. 에탄올을 감압증류하고 그 잔류물에 물을 가했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 포화 소금물의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압증류하여 2-메톡시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 및 안티이성체의 혼합물) (0.9g)를 얻었다.
(2) 에틸 2-메톡시이미노-4-브로모아세토아세테이트(신 및 안티 이성체의 혼합물)(7.6g), 0-에틸티오 카르바메이트(3.0g) 및 디메틸아세트 아미드(5ml)의 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반했다. 에틸아세테이트(50ml)를 반응 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 에틸 아세테이트를 증류하여 결정성 잔류물을 얻었다. 그 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하여 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(2.35g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1735, 1680, 1650㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 9.13(1H, 브로드 s), 6.37(1H, s), 4.40(2H, q, J=6Hz), 4.01(3H, s), 1.38(3H, t, J=6Hz).
디이소프로필 에테르의 모액을 농축하여 그 잔류물에 대해 전개용매로 벤젠 및 에틸아세테이트(9 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔(70g)상에서 컬럼크로 마토그라피를 실시했다.
신 이성체를 함유하는 용출물을 모으고 농축하여 상기 얻어진 신 이성체(0.65g)를 더 얻었다.
총 수득율(3.0g).
그런 다음 벤젠 및 에틸아세테이트(5 : 1)의 혼합물을 전개 용매로 사용했다. 안티 이성체를 함유하는 용출물을 모으고 농축하여 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(안티 이성체)(0.26g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 3200, 1720, 1690㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm9.90(1H, 브로드 s), 7.30(1H, s), 4.40(2H, q, J=6Hz), 4.03(3H, s), 1.38(3H, t, J=6Hz).
(3) 에틸-2메톡시이미노-4-브로모 아세토아세테이트 (신 및 안티 이성체의 혼합물)(17.4g) 및 티오유레아(5.4g)를 에탄올(100ml)에 녹인 용액을 4시간동안 환류했다.
반응혼합물을 정치하고 냉장고에서 냉각시켜 결정들을 침전시켰다. 그 결정들을 여과모집하여 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 하이드로브로마이드(안티 이성체)(9.5g)를 얻었다. 여액과 세액을 합하고 감압농축시킨 다음 물(100ml)을 잔류물에 가하고 그 혼합물을 에테르로 세척했다. 수층에28% 암모니아수를 가하고 알카리화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 소금물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압증류하여 결정성 물질인 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(5.2g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm6.72(1H, s), 5.91(2H, 브로드 s), 4.38(2H, q, J=7Hz), 4.03(3H, s), 1.38(3H, t, J=7Hz).
상기 얻어진 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트하이드로브로마이드(안티 이성체)(9.5g)를 에틸아세테이트(200ml)에 현탁시키고 트레에틸아민(4.0g)을 가했다. 주위온도에서 1시간동안 교반한후 불용성 물질을 여과하고 여액을 감압 농축하여 결정성 물질인 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(안티 이성체)(6.15g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3450, 3250, 3150, 1730, 1620㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm7.50(1H, s), 5.60(2H, 브로드 s), 4.35(2H, q, J=7Hz), 4.08(3H, s), 1.33(3H, t, J=7Hz).
(4) 페놀프탈렌인 지시약(3적)을 무수메탄올(15ml)에 0-메틸하이드록실아민 염산(1.25g)을 녹인 용액에 가하고 그 용액에 주위온도에서 용액의 색이 적자색으로 변할때까지 소디음메톡사이드의 1N메탄올용액을 교반 적가했다.
용액이 무색으로 될때까지 0-메틸하이드록실아민 염산을 소량씩 가하고 그 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반했다.
침전된 염화나트륨을 여과해 낸후 여액에 에틸 2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)글리옥실레이트(3.8g)를 가하고 그 혼합물을 2시간동안 교반 환류시켰다. 메탄올을 증류한후 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해했다. 불용성 물질을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물에 대해 전개용매로 벤젠 및 에틸아세테이트(9 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피를 실시했다. 신이 성체를 함유하는 용출물을 모아서 농축시켜 에틸 2-메톡시이미노-2-(2메실아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 (신 이성체)(2.8g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1725㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm6.76(1H, s), 4.44(2H, q, J=7Hz), 4.04(3H, s), 3.04(3H, s), 1.37(3H, t, J=7Hz).
(5) 미분된 탄산칼륨(0.33g)을 아세톤(20ml)에 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체)(0.5g)를 녹인 용액에 현탁시켰다.
아세톤(5ml)에 디메틸설페이트0.3g)를 녹인 용액을40°-45℃에서 교반 첨가하고 같은 온도에서 2시간 교반한후 불용성 물질을 여과했다. 여액을 농축하고 그 잔류물에 물을 가했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 포화소금물을 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압증류하여 연노랑색 기름인 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-메틸1,3-티아졸-4-일)아세테이트 (신 이성체)(0.5g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(필름) : 1740, 1710, 1595㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm7.40(1H, s), 4.25(2H, q, J=7Hz), 4.03(3H, s), 2.73(3H, s), 1.38(3H, t, J=7Hz)
(6) 제조 7-2)에서 얻어진 2-하이드록시이미노-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)초산 (신 및 안티 이성체의 혼합물)(14.3g)을 무수아세톤(30ml)에 현탁시켰다. 그 현탁액에 탄산칼륨(22.8g) 및 디메틸설페이트(20.8.g)를 가하고 그 혼합물을 9시간동안 교반 환류했다. 아세톤을 반응혼합물로부터 증류하고 잔류물에 물을 가했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 소금물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류시켜 기름(13g)을 얻었다. 그 기름에 대해 전개용매로서 벤젠 및 에틸아세테이트(9 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피를 실시했다. 우선 역이성체를 함유하는 용출물이 용리되면 모아서 농축시키고, 그 잔류기름(2.4g)을 냉각하에 갈아서 결정화시켰다. 그 결정들을 석유에테르의 첨가에 의해 여과모집하여 메틸 2-메톡시이미노-2-(2-메실이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(안티 이성체)(2.1g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1740㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm7.90(1H, s), 4.10(3H, s), 3.90(3H, s), 3.47(3H, s), 3.07(3H, s).
안티 이성체를 함유한 용출물이 용리한 후 신 이성체를 함유하는 용출물이 용리되고, 그것을 모아서 농축시켜 메틸 2-메톡시이미노-2-(2-메실이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 (신 이성체)(5.5g)결정들을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1740㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm6.72(1H, s), 4.05(3H, s), 3.92(3H, s), 3.72(3H, s).
7) 하기 화합물은 제조 8-4)와 유사한 방법으로 제조되었다. 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400, 3300, 3150, 1725, 163, 1559
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm6.72(1H, s), 5.91(2H, 브로드 s), 4.38(2H, q, J=7Hz), 4.03(3H, s), 1.38(3H, t, J=7Hz)
8) 무수초산(6.1g) 및 개미산(2.8g)의 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반했다. 생성된혼 합물을 냉각시키고 거기서 15℃에서 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-디아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(4.6g)를 가했다. 그 혼합물을 주위온도에서 3.5시간 동안 교반한 후 냉수(100ml)를 가했다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트(200ml)를 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음 세액이 액알카리성이 될때까지 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척했다. 추출물을 포화소금물로 더욱 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 증류하고, 그 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척한 다음 여과모집하고 건조하여 융점 122°-124℃(분해)인 에틸 2-메톡시아미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(4.22g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1728, 1700㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm12.58(1H, 브로드 s), 8.95(1H, s), 7.17(1H, s), 4.42(2H, q, J=8Hz), 4.00(3H, s), 1.37(3H, t, J=8Hz).
9) 에틸아세테이트(60ml) 및 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물에 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체)를 녹인 용액에 피리딘(3g)을 가하고, 그 용액에에 4℃서 에틸클로로포르메이트(8g)를 교반 적가했다.
물(50ml)을 반응혼합물에 가한 후, 유기층을 분리하여 물로 세척하고 포화소금물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압증류시키고 그 잔류물에 대해 용리제로 에테르 및 석유 에테르(5 : 2)혼합물을 사용하여 실리카겔(120g)상에서 컬럼크로 마토그라피를 실시하여 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-에톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(5.4g)를 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm9.36(1H, 브로드 s)
7.10(1H, s), 4.00-4.66(4H, m), 4.00(3H, s), 1.20-1.60(6H, m)
10) 에틸 2-메톡시이미노-4-크롤로 아세토아세테이트(신 이성체)(50)를 주위온도에서 3분간 걸쳐 메탄올(250ml) 및 물(250ml)의 혼합물에 티오유레아(18.4g) 및 초산나트륨(19.8g)을 녹인 용액에 교반적하고, 40°-45℃에서 35분간 교반한 다음 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 포화중탄산나트륨 수용액으로 pH6.3 30를 맞추었다.
같은 온도에서 30분 동안 교반한 후 침전물들을 여과 모집하고 물(200ml) 및 디이소프로필에테르(100ml)로 세척한 다음 건조시켜 융점 161°-162℃인 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체)(37.8g)의 무색결정들을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm6.72(1H, s), 6.91(2H, 브로드 s), 4.38(2H, q, J=7Hz), 4.03(3H, s), 1.38(2H, t, J=7Hz)
11) 에틸 2-하이드록시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세테이트(역 이성체)(0.3g) 및 디메틸 설페이트(0.18g)를 제조 8-5)와 유사한 방법으로 반응시켜 연노랑색 기름인 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(안티 이성체)(0.27g)를 얻었다.
적외선 스펙트럼(필름) : 1750, 1605㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 8.07(1H, s), 4.41(2H, q, J=7Hz), 4.13(3H, s), 2.75(3H, s), 1.40(3H, t, J=7Hz)
12) 하기 화합물은 제조 8-8)과 유사한 방법으로 얻어졌다. 융점 96°-99℃(분해)인 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(안티 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1740, 1650, 1600㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 11.20(1H, 브로드 s), 8.60(1H, s), 7.90(1H, s), 4.32(2H, q, J=8Hz), 4.13(3H, s), 1.32(3H, t, J=8Hz).
[제조 4]
1) 1N 수산화나트륨 수용액(12ml)에 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체)를 현탁시킨 액에 에탄올(10ml)을 가하고, 그 혼합물을 주위온도에서 15시간 교반했다 반응혼합물에 10% 염산을 가하여 pH7.0을 맞추고 에탄올을 감압증류했다. 잔류 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 10% 염산으로 pH2.8을 맞춘다음 얼음 냉각하에 교반하여 결정들을 침전시켰다. 결정들을 여과 모집하여 아세톤으로 세척하고 에탄올부터 재결정시켜 무색침상의 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 이성체)(1.1g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1670, 1610, 1585㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.20(2H, 브로드 s), 6.85(1H, s), 6.85(1H, s), 3.83(3H, s)
2) 1N 수산화나트륨수용액(1.5ml)을 에탄올(5ml)에 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체)(0.3g)를 녹인 용액에 가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반했다. 반응 혼합물에 10% 염산을 사용하여 pH7.0을 맞추고, 감압농축한 다음 10% 염산으로 pH1.5를 맞추고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물2및 포화소금물로 세척하고 황상 마그네슘상에서 건조했다.
용매를 증류하여 결정성 물질인 2-메톡시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일) 초산 (신 이성체)(0.14g)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.80(1H, s), 3.85(3H, s), 2.62(3H, s), 2.62(3H, s).
3) 하기 화합물이 제조 4-1)-4-2)와 유사한 방법으로 얻어졌다.
(1) 2-메톡시이미노-2-(2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일)초산 (신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3250, 1710, 1650㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 10.61(1H, 브로드 s), 6.7(1H, s), 3.95(3H, s).
(2) 2-메톡시이미노-2-(2-메틸아미노-1,3-티아졸-4-일)초산 (신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1720㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.17(1H, s), 3.93(3H, s), 3.02(3H, s).
(3) 2-메톡시이미노-2-(2-메실이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일)초산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730㎝-1
(4) 융점 152℃(분해)인 2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일) 초산 (신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 2800-2100, 1950, 1600㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 8.60(1H, s), 7.62(1H, s), 3.98(1H, s).
(5) 2-메톡시이미노-2-(2-에톡시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1730, 1710, 1690, 1570㎝-1
핵자기 공명스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 12.16(1H, 브로드 s), 7.50(1H, s), 7.20(1H, 브로드 s), 4.25(2H, q, J=7Hz), 3.93(3H, s), 1.25(3H, t, 7Hz)
4) 피리딘(5ml)을 에틸아세테이트(20ml)에 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 이성체)(2.0g)을 현탁시킨 용액에 가했다.
에틸아세테이트(3ml)에 비스(2,2,2-트리푸루오로아세틸)부수물(2.5g)을 녹인용액을 5°-7℃에서 교반 적가하고, 그 혼합물을 3°-5℃에서 30분간 교반했다.
물(30ml)을 반응혼합물에 가하고, 에틸아세테이트층을 분리했다. 수층을 더욱 에틸아세테이트로 추출하고 2개의 에틸아세테이트 층들을 함께 모아서 물 및 포화소금물로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조했다. 용매를 감압증류하여 2-메톡시이미노-2-[2-(2,2,2-트리푸루오로아세트아미도-1,3-티아졸-4-일]초산(신 이성체)(0.72g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1725, 1590㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.68(1H, s), 3.91(3H, s).
5) 하기 화합물이 제조 9-4)와 유사한 방법으로 얻어졌다. 융점 184°-185℃(분해)인 2-메톡시이미노-2-(2-아세트아미도-1,3-티아졸-4-일)초산 (신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1050, 1695, 1600㎝-1
6) 페놀프탈레인 지시약(3적)을 무수메탄올(10ml)에 0-알릴-하이드록실아민 염산(0.84g)을 녹인용액에 가하고, 그 용액에 주위온도에서 용액의 색이 연핑크색으로 변할때까지 1N 소디움메톡사이드의 메탄올용액(6ml)을 교반 적가했다. 용액이 무색용액으로 될때까지 0-알릴-하이드록실안민 염산을 소량씩 가했다.
그 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반했다.
침전된 염화나트륨을 여과한 후 여액이 2-(2-t-펠틸옥시카르보닐아미도-1,3-티아졸-4-일)
글리옥실산(2.0g)을 가하고 그 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반했다.
메탄올을 저온에서 증류한후 잔류물을 1N 수산화나트륨용액에 용해했다. 그 용액을 에테르로 세척하고 에틸아세테이트를 가했다. 그 혼합물에 인산을 가하여 pH1.5로 하고 에틸 아세테이로 추출했다. 추출물을 소금물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조했다. 에틸아세테이트를 증류하고 그 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하고 여과 모집한 다음 건조하여 2-알릴옥시이미노-2-(2-펠틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 이성체)(1.62g)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1712㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.40(1H, s), 6.24-5.76(1H, m), 7.26(2H, dd, J=9, 10Hz), 4.65(2H, d, J=5Hz), 1.78(2H, q, J=8Hz), 1.44(6H, s), 0.88(3H, t, J=8Hz).
7) 하기 화합물이 제조 9-6)과 유사한 방법으로 얻어졌다.
(1) 2-메톡시이미노-2-(2-t-펠틸옥시카르보닐아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1712㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.40(1H, s), 3.88(3H, s), 1.77(2H, q, J=8Hz), 1.44(6H, s), 0.88(3H, t, J=8Hz).
(2) 2-알릴옥시이미노-2-(2-메실아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1710, 1605㎝-1
(3) 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)초산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1670, 1610, 1585㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.20(2H, 브로드 s), 6.85(1H, s), 3.83(3H, s),
8) 에틸 2-메톡시이미노-2-(2-아미노1,3-티아졸-4-일)아세테이트하이드로브로마이드(안티 이성체).
(15.5g)를 물(150ml)에 수산화나트륨(4.4g)을 녹인 용액에 용해시키고 생성된 용액을 주위온도에서 1시간동안 교반했다. 불용성물질을 여과하고 여액의 pH를 5.0으로하여 결정들을 침전시켰다.
결정들을 여과모집하여 건조하여 2-메톡시이미노-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 초산(안티 이성체)(8.0g)은 얻었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1655, 1590, 1550㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.53(1H, s), 7.20(2H, 브로드 s), 3.99(3H, s).
9) 하기 화합물이 제조 4-8)과 유사한 방법으로 얻어졌다.
(1) 2-메톡시이미노-2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일) 초산(안티 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730, 1590㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 8.10(1H, s), 4.00(3H, s), 2.65(3H, s).
(2) 2-메톡시이미노-2-(2-메실이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1,3-티아졸-4-일) 초산(안티 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1730cm-1
(3) 융점 156°-158°(분해)인 2-메톡시이미노-2-(2-포름아미도-1,3-티아졸-4-일) 초산(안티 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 2700-2100, 1690, 1590, 1560㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 8.05(1H, s), 4.02(3H, s).
[제조 5]
1300ml의 수중에 2-(2-포름아미도티아졸)-글리옥실산(30g)과 중탄산나트륨(12.6g)을 용해시킨 용액에 알릴 옥시아민 히드로클로 라이드(19.8g)을 첨가시킨 혼합물을 pH 6으로 실온에서 7시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 초산에틸(500ml)을 첨가하여 10% 염산으로 이 혼합물의 pH를 1.9로 조정한 다음에 초산 에틸층을 분리하였다.
초산에틸층을 염화나트륨수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음에 용매를 증류 제거시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르중에서 분말화시켜 여과 포집한 다음에 건조하였더니 25.3g의 2-알릴옥시이미노-2-(2-포름아미도-티아졸-4-일) 초산(신 이성체)이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3110, 1730, 1660, 1540㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 4.70(2H, m), 5.13-5.60(2H, m), 5.73-6.27(1H, m), 7.57(1H, s), 8.35(1H, s).
[제조 6]
(1) 49ml의 초산중에 실온에서 메틸 2-에톡시이미노-3-옥소부티레이트(신 이성체(48.9g)을 용해시킨 교반용액에 설퍼릴클로라이드(35.2g)을 한꺼번에 첨가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 200ml의 물속에 상기에서 생성되는 용액을 첨가한 다음 이 용액은 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음 물로 세척하였다. 이 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축하였더니 담황색 오일인 53.8g의 에틸 2-에톡시-아미노-3-옥소-4클로로부티레이트(신 이성체(가 얻어졌다.
(2) 에틸 2-에톡시이미노-3-옥소-4-클로로부티레이트(신 이성체)(38.7g), 티오우레아(13.2g), 초산나트륨(14.3g), 메탄올(95ml)와 물(95ml)의 혼합물을 48℃에서 40분동안 교반하였다. 이렇게하여 생성하는 용액을 중탄산나트륨수용액을 사용하여 pH를 6.5로 조정하고 석출물은 여과포집하여 디이소프로필에테르로 세척하였더니 에틸 2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체)(14.7g)(융점 130-131℃)가 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3450, 3275, 1715, 1620㎝-1
(3) 1N의 수산화나트륨(45.9ml)와 에탄올(30ml)의 혼합물에 에틸 2-에톡시이미노-8-(2-아미노티아졸-4-일) 아세테이트(신 이성체) (5g)을 첨가하여 실온에서 5시간동안 교반하였다. 상기에서 생성한 용액을 감압하에서 에탄올을 제거한 다음 잔류물을 물(60ml)속에 용해시켜 10% 염산으로 pH를 2.0으로 조정하였다. 이 용액에 대하여 염석을 행하여 생성되는 석출물을 여과 포집한 다음 건조시켰더니 2-에톡시이미노-2-(2-아미노 티아졸)-4-일) 초산(신 이성체)(2.9g)이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼 3625, 3255(shoulder), 3100, 1650, 1615㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.20(3H, t, J=7Hz), 4.09(2H, q, J=7Hz), 6.28(1H, s), 7.24(2H, 브로드 s).
(4) 2-에톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 초산(신 이성체)(100g), 의산(85.5g)와 무수초산(190.1g)을 제조 9의 4와 같은 방법으로 처리하였더니 99.1g의 2-에톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 초산(신 이성체)가 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 3140, 3050, 1700㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.18(3H, t, J=6Hz), 4.22(2H, q, J=6Hz), 7.56(1H, s), 8.56(1H, s), 12.62(1H, 브로드 s).
[제조 7]
제조 5-6에서와 같은 방법으로 하여 하기 화합물들을 얻었다.
(1) 2-이소프로폭시미노-2-(2-티포름아미노아졸-4-일)-초산(신 이성체)(융점 168-169℃(분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 3130, 1710, 1600, 1560㎝-1
(2) 2-부톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸)-4-일)초산(신 이성체).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570㎝-1
(3) 2-헥실옥시이미노-2-(2-포름아미노티아졸)-4-일)초산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3170, 1720, 1700, 1660㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 06-2.1(11H, m), 4.12(2H, t, J=6Hz), 7.53(1H, s), 8.56(1H, s), 12.69(1H, s).
(4) 2-펠틸옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일) 초산(신 이성체)융점, 176℃(분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3160, 1665, 1600, 1460㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 7.20(2H, s), 6.82(1H, s), 4.07(2H, t, J=6Hz), 0.6-2.2(9H, m)
(5) 2-프로폭시이미노-2-(2-포름아미도티아졸)-4-일) 초산(신 이성체) 융점, 164℃(분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3120, 3050, 1700, 1550㎝-1
(6) 2-펜틸옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸)-4-일)초산(신 이성체)융점, 125℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 3140, 1700, 1565㎝-1
(7) 2-알릴옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(신 이성체)융점, 187℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 1630, 1580, 1460㎝-1
(8) 2-헥실옥시이미노-2-(2-아미노티아졸)-4-일)초산(신 이성체)융점, 174℃(분해).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1660, 1625, 1425㎝-1
(9) 2-프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(신 이성체)융점, 151℃(분해).
(10) 2-이소부톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(신 이성체)융점, 122-124℃(분해)
(11) 2-프로폭시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(신 이성체)융점, 161℃(분해).
[제조 8]
(1) 490.0g의 헥실아민에 500ml의 물을 첨가하고, 여기에 193.6g의 수산화나트륨을 700ml의 물에 용해시킨 용액을 교반하면서 빙냉하에서 첨가하였다. 2-10℃에서 이황화탄소(367.8g)을 2시간에 걸쳐서 한방울씩 여기에 적가한 다음에 0~5℃에서 요드화메틸(687.3g)을 1시간에 걸쳐서 한방울씩 거기에 첨가하여 생성되는 혼합물을 0~5℃에서 30분동안 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 1.5ℓ의 디에틸에테르로 추출하고 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음에 황산마그네슘상에서 건조 농축시켰더니 825.5g의 메틸 N-헥실디티오카르바메이트 오일이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(필름) : 3225, 2960, 2935, 2860㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 0.86(3H, t, J=5.0Hz), 1.10-1.90(8H, m), 2.58(3H, s), 3.72(2H, m).
(2) 1.7ℓ의 에탄올에 430g의 메틸-N-헥실디티오 카르바메이트를 용해시킨 용액에 155.9g의 아지화나트륨과 0.8ℓ의 물을 교반하면서 첨가하였다. 생성하는 혼합물을 90℃에서 3.5시간동안 화롬화시킨다음 반응혼합물로부터 에탄올을 증류제거시키고 잔류물을 1ℓ의 디에틸 에테르로서 세척하였다. 진한 염산을 사용하여 pH를 2.0으로 조정하고 1ℓ의 디에틸 에테르로서 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조 농축시켰더니 431.3g의 1-섹실-1H-테트라졸-5-티올오일이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(필름) : 3110, 2960, 2930, 2860㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 0.91(3H, t, J=5.0Hz), 1.10-1.65(6H, m), 1.97(2H, m), 4.33(2H, t, J=7.0Hz)
(3) 3ℓ의 물에 중탄산나트륨 2수화물(62.1g)과 인산 수소 2나트륨(25.5g)을 총해시켜 얻어지는 0.2몰의 인산염 완충용액(3ℓ)를 7-아미노세팔로스포린산(150.0g)에 첨가시켜 생성되는 혼합물의 pH를 2N의 탄산나트륨 수용액을 사용하여 6-5로 조정하였다. 이 혼합물에 1-헥실-1H-테트라졸-5-티올(154.6g)을 첨가시켜 생성되는 혼합물을 60-65℃에서 2시간동안 교반하고 질소가스를 불어 넣어 pH를 6.0-6.5로 조정하였다. 진한염산을 사용하여 빙냉하에서 반응혼합물의 pH를 3.5로 조정하고 석출물을 여과 포집한 다음 물로 세척한 다음, 여기에 4ℓ의 메탄올과 400ml의 진한염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간동안 교반하여 불용성물질은 여과하여 제거하였다. 여액을 활성탄으로 처리하고 28%의 암모니아 수용액을 사용하여 pH 3.5로 조정하였다. 석출물을 여과포집하고 차례로 물, 아세톤 및 디에틸 미테로 차례로 세척한 다음 건조시켰더니, 7-아미노-3-(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(116.38g)의 분말이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴즐) : 1803, 1620, 135㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 0.95(3H, t, J=6.5Hz), 1.26(6H, m), 1.80(2H, m), 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 4.00-4.50(4H, m), 4.79(1H, d, J=6.0Hz), 4.95(1H, d, J=6.0Hz)
[제조 9]
7-아미노세팔로스포린산(283.0g)과 1-프로필-1H-테트라졸-5-티올(225.0g)을 제조 13-(3)과 같은 방법으로 하여 0.2몰의 인산완충용액중에서 처리하였더니 125.0g의 7-아미노-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4카르복실산이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 1795, 1610㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 0.91(3H, t, J=7.5Hz), 1.60-2.28(2H, m), 3.63(2H, ABq, J=18.0Hz), 3.98-4.58(H, m), 5.08(1H, d, J=5.0Hz), 5.49(1H, d, J=5.0Hz).
[제조 10]
(1) 200ml의 테트라히드로푸란과 2.4g의 트리에틸아인 혼합물에 10.3g의 벤즈시드릴 7-(2-페닐아세트 아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 실온에서 첨가하여 생성되는 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 200ml의 초산에틸중에 용해시키고 이 용액을 10%염산, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화 나트륨포화수용액으로 차례로 세척하였더니 벤즈히드릴 7-(2-페닐아세트아미도)-3-[N-(3-클로로페닐)-카르바모일옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트와 벤즈히드릴 7-(2-페닐아세트아미도)-3-[N-(3-클로로페닐)-카르바모일옥시메틸]-2-세펨-4-카르복실레이트와의 혼합물로 이루어지는 용액이 얻어졌다.
(2) 상기에서 얻어진 초산에틸용액에 7-10℃에서 초산에틸중에 5.2g의 3-클로로 과안식향산을 용해시킨 용액을 1방울씩 첨가하여 생성되는 혼합물을 역시 같은 온도에서 1시간동안 교반하였다. 석출물을 여과포집하고 디에틸에테르로 세척한 다음 건조하였더니 벤즈히드릴 7-(2-페닐아세트아미도)-3-[N-(3-클로로페닐)카르바모일옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥시드(7.7g)이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3280, 1760, 1700, 1650, 1600, 1530㎝-1
(3) 50ml의 디메틸포름아미도에 7.6g의 벤즈히드릴 7-(2-페닐아세트아미도)-3-[N-(3-클로로페닐)카르바모일 옥시메틸]-3-세켐-4-카르복실레이트-1-옥시드를 용해시킨 교반한 용액에 3.2g의 3염화인을 -40℃에서 첨가하여 생성되는 혼합물을 -20~-40℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉수에 주입시키고 석출물을 여과포집하여 물로 세척한 다음에 건조시켰더니 벤조히드릴 7-(2-페닐아세트아미도)-3-[N-(3-클로로페닐)-카르바모일옥시메틸]-3-세펨-카르복실레이트(5.0g)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3280, 3190, 1780, 1730, 1710, 1660, 1620, 1600, 1540㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 3.56(2H, s), 3.64(2H, s), 4.86(2H, ABq, J=12Hz)5.14(1H, d, J=5Hz), 5.76(1H, d, d, J=5,8Hz), 6.95(1H, s), 7.00-7.70(19H, m), 9.10(1H, d, J=8Hz), 10.00(1H, s).
(4) 50ml의 염화메틸렌에 5℃에서 4.93g의 5염화인을 용해시킨 용액에 1.9g의 피리딘을 첨가하여 생성되고 현탁액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 벤즈히드릴 7-(2-페닐아세트아미도)-3-(3-3-클로로페닐)카르바모일옥시메틸]-3-4-세펨카르복실레이트(5.0)을 5℃에서 상기 반응혼합물에 첨가하고 5~7℃에서 1.5시간동안 교반하였더니 균질용액에 얻어졌다. -30℃로 냉각시킨 상기 용액에 8ml의 메탄올을 첨가하였다. 이 용액을 -10~-20℃에서 1시간동안 교반한 후에 5ml의 물을 첨가하고 0~5℃에서 30분동안 계속 교반하였다.
감압하에서 용매를 제지한 다음 잔류물에 80ml의 물과 100ml의 디에틸에테르를 첨가하고 일을 함유하는 수층을 분리하였다. 20%의 탄산나트륨 수용액을 사용하여 오일을 함유하는 수용액의 pH를 8.0으로 조정하고 초산에틸로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다.
잔류물을 디이소프로필 에테르로 분말화시켰더니 2.2g의 벤즈히드릴 7-아미노-3-[N-(3-클로로페닐)카르바모일옥시메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트가 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3410, 3360, 1760, 100, 1650, 1595, 1520㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 3.60(2H, 브로드s), 4.80(1H, d, J=5Hz), 4.83(2H, ABq, J=13Hz), 5.05(1H, d, J=5Hz), 6.93(1H, s) 6.90-7.70(14H, m), 9.97(1H, z).
[제조 11]
제조 15와 유사한 방법으로하여 하기 화합물들을 얻었다.
(1) 벤즈히드릴 7-아미노-3-(N-페닐카르바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3420, 3380, 1770, 1725, 1660, 1600, 1530㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 3.65(2H, 브로드s), 4.83(2H, AB-q, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=5Hz), 5.10(1H, d, J=5Hz), 7.00(1H, s), 6.83-7.73(15H, m), 9.87(1H, s).
(2) 벤즈히드릴 7-아미노-3-(4-니트로벤조일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트히드로클로라이드.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400, 3350, 1770, 1720, 1630, 1600, 1540㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 3.74(2H, 브로드s), 4.72-5.32(4H, m), 6.92(1H, s), 7.0-7.64(10H, m), 8.129(2H, d, J=9Hz), 8.32(2H, d, J=9Hz).
[제조 12]
(1) 1-알릴-1H-테트라졸-5-티아(21.3g)을 이탄산나트륨(10.6g)수용액(220ml)에 76에서 78℃로 가하였다. 소디움 7-(5-아미노-5-카르복시발레트아미도)세팔로스포란산염(54.9g)을 15분간에 걸쳐 가하고 76에서 78℃로 80분간 혼합하였다. 얼음냉각하에서 6N염산으로 pH3.0으로 하였다. 필터로 거르고 걸른것을 "Diaion HP-20"(미쯔비시 화공사제품)탈이온 흡착 테신에서의 칼럼크로마토그라피에 가하고 이소프로필 알콜 30%수용액으로 용출하였다. 용출물을 28%암모니아 수용액으로 pH 6.5로 맞추고, 농축후, 냉동건조하여서 암모니움 7-(5-아미노-5-카르복시발레트아미도)-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(21.7g)을 제조하였음.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3175, 1760, 1590㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.23-2.42(6H, m), 3.12-3.97(3H, m), 4.37-(2H, 브로드s), 4.80-5.15(3H, s), 5.15-5.51(2H, m), 5.51-6.25(2H, m), 8.77(1H, d, J=8Hz).
(2) N,N-디메틸아닐린(18.2ml)을 암모늄 7-(5-아미노-5-카르복시발레트아미도-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(10.0g), 트리메틸실릴 염화물(20.9ml) 및 염화메틸렌(75ml)의 혼합물에 가하고 2.5시간 환류하에 교반하였다. 포스포러스 펜타클로라이드(5.83g)을 -30℃에서 -35℃로 가열하고 혼합물을 2시간 동일 온도에서 교반하였다. 2-에톡시에탄올(38ml)을 동일온도에서 적하하고 1시간 계속 교반하였다.
물(80ml)을 10분간 -5에서 -10℃로 가하고 5분간 동일온도에서 교반하였다. 수용층은 분리하고 28%암모니아 용액으로 pH4.2로 하였다. 침전물은 필터로 수집하고, 70%아세톤 수용액(40ml)과 메탄올(40ml)로 세척하고 건조하여 7-아미노-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(4.1g)이 제조되었음.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1800, 1610, 1530㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 3.65(2H, ABq, J=18Hz), 4.33(2H, ABq, J=13Hz), 6.38-4.70(7H, m).
[제조 13]
(1) 에틸 2-히드록시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체(126.4g) 포름산(81.3g) 및 무수 아세트산(180g)을 제조 9-4와 동일하게 처리하면 에틸 2-히드록시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(109.6g)가 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3320, 3140, 3050, 1710, 1555㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.30(3H, t, J=7Hz), 4.33(2H, q, J=7Hz), 7.54(1H, s), 8.54(1H, s), 11.98(1H, s), 12.58(1H, s),
(2) 클로로메틸티오메탄(7.97g), 분말 요오드화 칼륨(15.1g) 및 아세톤(79ml)의 혼합액을 주변온도에서 1시간 교반하고, 필터처리후 소량의 아세톤으로 세척하였다. 세척된 것과 필터 처리한 것을 혼합하고 에틸 2-히드록시시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(17.5g)분말 탄산칼륨(15.5g)의 아세톤(300ml)용액의 서스펜션에 가하였다. 주변온도에서 3시간 교반하고, 필터 처리 후 아세톤으로 세척하였다. 세척된 것과 필터물을 혼합하고 진공상태에서 농축하였다. 잔존물은 에틸 아세테이트에 용해하고, 염화나트륨 포화 용액으로 이회 세척후 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 진공상태에서 농축하였다. 유상잔존물을 실리카겔상의 칼럼크로마토그라피에 가하고 클로로포름으로 용출하면 에틸 2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(2.4g), 융점 130에서 131℃가 산출되었음.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3160, 3125, 3050, 1740, 1695㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.32(3H, t, J=7Hz), 2.22(3H, s), 4.38(2H, q, J=7Hz), 5.33(H, s), 7.67(1H, s), 8.56(1H, s).
(3) 에틸 2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체)(2.4g), 1N 수산화나트륨수용액(23.8ml) 및 메탄올(19.8ml)의 혼합액을 30℃에서 2.5시간 교반하였다. 이 용액을 10%염산으로 pH7로 맞추고 메탄올을 진공상태에서 중류하였다. 수용액을 얼음 냉각하에 10%염산으로 pH1로 맞추고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 추출하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조후 진공 상태에서 농축하면 2-메틸티오메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)식토산(신 이성체)(1.13g) 융점 157℃(분해)가 제조되었음.
(4) 2-(2-포르밀옥시에톡시)이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)초산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 1710, 1690㎝-1
(5) 2-벤질옥시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)식초산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3300, 3200, 3100, 1660, 1590㎝-1
(6) 2-에톡시카르보닐메톡시이미도-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)초산(신 이성체), 융점 112℃(분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3150, 1740, 1670, 1550㎝-1
(7) 2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)초산(신 이성체), 융점 117℃(분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3180, 3140, 1750, 1690, 1630㎝-1
(8) 2-(3-이소옥사졸릴(메톡시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)초산(신 이성체), 융점 110℃(분해)
적외선 스펙트럼(뉴졸)‥3270, 3130, 1680, 1540㎝-1
(9) 2-에톡시카르보닐메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3170, 1720, 1660, 1620㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(d6-DMSO,δ)
ppm 1.27(3H, t, J=7Hz), 4.25(2H, q, J=7Hz), 4.77(2H, s), 6.96(1H, s).
(10) 2-(2-에톡시에톡시)이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)식초산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3140, 1740, 1700㎝-1
[제조 14]
4-브로모-3-히드록시벤질옥시아민 포스페이트(17.4g)의 물(200ml) 및 에탄올(200ml)의 용액을 실온에서 교반하고 이탄산나트륨으로 pH7.0으로 적정하였다. 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실산(10.0g)을 가하고 pH4.0에서 4.5로 적정하였다. 실온에서 2시간 교반후, 진공상태에서 에탄올을 제거하였다. 에틸아세테이트를 수용액에 가하고 10%염산으로 pH2.5로 하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, 물로 세척후 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 진공상태에서 농축하면 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-(4-브로모-3-히드록시벤질옥시이미노)식초산(신 이성체, 14.8g)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3350, 3150, 1720, 1680, 1570㎝-1
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6ppm)
ppm 5.13(2H, m), 6.8(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.02(1H, d, J=2Hz), 7.5(1H, d, J=8Hz), 7.58(1H, s), 8.58(1H, s), 10.35(1H, 브로드s), 12.7(1H, 브로드s).
[제조 15]
(1) 에틸 2-히드록시이미노-3-옥시부티레이트(신 이성체, 40.0g) 4-플루오로벤질 클로라이드(43.6g), N,N-디메틸포름아미드(60.0ml), 탄산칼륨(52,0g) 및 에틸 아세테이트(60.0ml)를 통상의 방법으로 처리하면 에틸 2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-3-옥시부티레이트(신 이성체, 29.55g)
적외선 스펙트럼(필름) : 1720, 1620㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.87(2H, s), 5.36(2H, s) '7.00-7.75(4H, m)
(3) 에틸 2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-3-옥소-4-클로로부티레이트(신 이성체, 29.0g), 티오우레아(8.8g), 소디움 아세테이트(7.9g), 물(72.5ml), 테트라히드로푸란(60ml) 및 에탄올(72,5ml)을 제조 11-(2)와 동일하게 처리하면 에틸 2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일(아세테이트(신 이성체, 28.0g).
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3450, 3150, 3100, 1710, 1620cm-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6, δ)
ppm 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 4.30(2H, q, J=7Hz), 5.15(2H, s), 6.90(1H, s), 6.95-7.60(4H, m).
(4) 에틸 2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트(신 이성체, 25.5g), 1-메틸이미다졸(1.3g) 1N수산화나트륨용액(118;3ml), 메탄올(250ml) 및 테트라히드로 푸란(250ml)을 제조 11-(3)과 동일한 방법으로 처리하면 2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(신 이성체, 22.115g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3650, 3450, 3300, 3150, 1630㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 5.16(2H, s), 6.88(1H, s), 7.04-7.66(4H, m).
(5) 2-(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일(초산(신 이성체, 23.4g), 비스 트리메틸실릴)아세트아미드(32.2), 2,2,2-트리플루오로 무수식초산(49.9g) 및 무수 에틸아세테아트(234ml)를 제조 9-4와 동일하게 처리하면 2(4-플루오로벤질옥시이미노)-2-[2-(2,2,2-트리플루오로 아세트아미드)티아졸-4-일]식초산(신 이성체, 18.9g), 융점 180에서 182℃
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3200, 3150, 1730㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 5.25(2H 's), 7.02-7.60(4H, m) 7.72(1H, s).
[제조 16]
(1) 하기 화합물은 에틸 2-히드록시이노-3-옥시부티레이트(신 이성체와) 3,4-디클로로벤질 염화물과 반응시켜서 제조하였다.
에틸 2-(3,4-디클로로벤질옥시이미노)-3-(옥시 부티레이트(신 이성체), 유상
적외선 스펙트럼(필름) : 1730, 1690, 1600, 1470, 1400, 1370, 1310, 1240, 1130, 1080, 1010㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CCl4,δ)
ppm 1.30(3H, t, J=6Hz), 2.30(3H, s), 4.30(2H, q, J=6Hz), 4.47(2H, s), 7.00-7.53(3H, m).
(2) 하기 화합물은 제조 6-(1)과 동일한 방법으로 제조하였다. 에틸 2-(3,4-디클로로벤질옥시이미노)-3-옥소-4-클로로부티레이트(신 이성체, 유상)
적외선 스펙트럼(필름) : 1740, 1710, 1590, 1470, 1400, 1370, 1320, 1260, 1200, 1130, 1010㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,δ)
ppm 1.37(3H, t, J=6Hz), 4.23(2H, t, J=6Hz), 4.43(2H, s), 5.27(2H, s), 7.10-7.60(3H, m)
(3) 하기 화합물은 제조 6-(2)와 동일한 방법으로 제조하였다.
에틸 2-(3,4-디클로도벤질옥시아미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테아트(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3460, 1720, 1600, 1540, 1460, 1390, 1260, 1180, 1020, 1010, 880, 810㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 1.25(3H, t, J=7Hz), 4.30(2H, q, J=7Hz), 5.17(2H, s), 6.93(1H, s), 7.27-7.73(3H, m)
(4) 하기 화합물은 제조 6-3)과 동일한 방법으로 제조. 2-(3,4-디클로로벤질옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)초산(신 이성체)
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3430, 1660, 1590, 1400, 1010㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 5.23(2H, s), 6.93(1H, s), 7.30-7.77(3H, m)
(5) 하기 화합물은 제조 4-4)와 동일한 방법으로 제조.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 1720, 1580, 1300, 1260, 1200, 1160, 1150㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 5.40(2H, s) ,7.47-7.93(4H, m)
[제조 17]
N-(시나밀옥시)프탈이미드(21.0g)의 에탄올(200ml)서스펜션에 60℃에서 히드라진 하이드레이트(8.3g)을 가하고 동일온도에서 1.5시간 교반하였다. 이것에 진한 염산(220ml)과 물(220ml)을 가하고 필터 처리함. 농축후 침전물을 필터로 걸렀다. pH7.0으로 맞추고 0-시나밀 히드록실아민을 지닌 용액에 에탄올(300ml)과 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)글리옥실산(10.0g)을 가하였다. 2시간 pH4.0에서 4.5에서 교반, 농축후 에틸 아세테이트를 가하고 pH2.0으로 하였다. 유기층은 염화나트륨으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조후 증발시키면 2-시나밀옥시이미노-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)초산(신 이성체)(8.6g)이 산출되었다.
적외선 스펙트럼(뉴졸) : 3400-3100, 1700, 1550㎝-1
핵자기 공명 스펙트럼(DMSO-d6,δ)
ppm 4.85(2H, d, J=5Hz), 6.2-6.93(2H, m), 7.2-7.72(H, m), 7.6(1H, s), 8.57(1H, s), 12.7(1H, 브로드s).

Claims (1)

  1. 하기식(2)의 화합물 또는 아미노기에서 이것의 반응성 유도체 또는 그 염과 하기식(3)의 화합물 또는 카르복시기에서 이것의 반응성 유도체 또는 그 염을 빌스마이어 시약의 존재하에 반반시켜서 다음식(1)의 화합물 또는 제약학적으로 알맞는 이것의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    Figure kpo00051
    상기식에서, R1은 다음식의 기임 :
    Figure kpo00052
    단 R7은 아미노 보호된 아미노, 히드록시 또는 저급알킬임.
    R2는 적당한 치환체를 지닐 수 있는 지방족 탄화수소기이며 ; R3는 카르복시 또는 보호된 카르복시이며 ; R4는 아미노 보호기를 지닐 수 있는 카르바모일옥시메틸, 히드록시 메틸, 포르밀 또는 적당한 치환체를 지닐 수 있는 헤테로시클릭 메틸기로서, R3와 R4는 함께 결합하여서 -COOCH2-를 형성할 수 있음.
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