HU176455B - Process for producing thiasole derivatives - Google Patents

Process for producing thiasole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176455B
HU176455B HU77FU363A HUFU000363A HU176455B HU 176455 B HU176455 B HU 176455B HU 77FU363 A HU77FU363 A HU 77FU363A HU FU000363 A HUFU000363 A HU FU000363A HU 176455 B HU176455 B HU 176455B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
variant
iii
Prior art date
Application number
HU77FU363A
Other languages
English (en)
Inventor
Takashi Kamiya
Kunihiko Tanka
Yoshiharu Nakai
Kazuo Sakane
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9425/76A external-priority patent/GB1575803A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU176455B publication Critical patent/HU176455B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk gyógyászatilag hatásos új 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállításánál kiindulási anyagként felhasználható új tiazol-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (III) általános képletű tiazol-származékok előállítására (mely képletben
R* jelentése amino-, kis szénatomszámú alkanoil-amino-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, N-alkil-tiokarbamido-, N-(kis szénatomszámú)-acil-N-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy hidroxil-csoport,
R3 jelentése karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom és
A jelentése karbonil-, hidroxi-metilén-, aciloxi-metilén- vagy tetrahidro-piranil-oxi-metilén-csoport) oly módon, hogy
a) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lile) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R* ’ jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, alkilszulfonil- vagy alkoxikarbonil-amino-, N-aUdl-tiokarbamido- vagy N-(kis széna t omszámú)-acil-N-(kis széna tomszámúj-alkil-amino-csoport), valamely (Illb) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ’ jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely redukáló- szerrel -- előnyösen nátrium-bór-hidriddei - redukálunk, vagy
b) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R’ ’) jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport), valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott és R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott) valamely redukálószerrel - előnyösen nátrium-bór-hidriddel - redukálunk, vagy
c) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illa) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (III i) általános képletű vegyületet (mely képletben R1” jelentése amino-vagy kis szénatomszámú alkilaminocsoport és Z jelentése a b) eljárásváltozatnál megadott) acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
d) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illb) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott), valamely (III 1) általános képletű vegyületet (mely keletben R1” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott) acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
e) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lllf) általános képletű vegyietek előállítása esetén (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és X jelentése kis szénatomszámú alkanoil-oxi- vagy tetrahidropiranil-oxi-csoport), valamely (Ilim) általános képletű vegyületet (mely képletben R* ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott) valamely acilezőszerrel vagy
3,4-dihidro-2H-piránnal reagáltatunk, vagy
f) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illa) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) valamely oxidálószerrel előnyösen szelén-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal - oxidálunk, vagy
g) a (Hl) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 2-hidroxi-, illetve tautomer alakban (Híg) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása esetén (mely képletben Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) valamely oxidálószerrel — előnyösen szelén-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal - oxidálunk , vagy
h) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (111b) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott) valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
i) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Iilf) általános képletű vegyületek előállítása esetében (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és X jelentése az e) eljárás-változatnál megadott) valamely (lile) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, X jelentése az e) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
j) a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-hidroxi-, illetve tautomer alakban (lllh) képlettel jellemezhető vegyület előállítása esetén, valamely (Híg) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
k) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilik) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és R4’ jelentése halogénatom), valamely (Illj) általános képletű vegyületet (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott és R4’ jelentése a jelen eljárásváltozatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
l) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lile) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, X jelentése az e) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) valamely (Ilid) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) acilezőszerrel vagy 3,4-dihidro-2H-piránnal reagáltatunk, vagy
m) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilii) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén (mely képletben R1 ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (Illa) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) az acil-csoportot eltávolítjuk, vagy
n) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Híj) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, R4’ jelentése a k) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1'jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy
o) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilim) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott), valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott) glioxálsavval reagáltatunk, vagy
p) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilii) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott), valamely (Ilim) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott) valamely oxidálószerrel - előnyösen mangándioxiddal oxidálunk.
A (III) általános képletű vegyületek valamely (II) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással (I) általános képletű 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékokká alakíthatók, melyek antimikrobás hatásuk révén a gyógyászatban fertőzések kezelésére alkalmazhatók.
A képletekben
R1, A és R4 jelentése a fent megadott,
R2 jelentése hidrogénatom, aciloxi-. piridiniumvagy adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó heterociklikus csoporttal szubsztituált tio-csoport,
R3’jelentése karboxil-csoport vagy származéka, ahol amennyiben R2 piridinium-csoportot jelent, R3’ jelentése -COO&, azzal a feltétellel, hogy amennyiben az (I) általános képletű vegyületek (A) részképletű része 2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetil-csoport, úgy R2 acetoxi- vagy 1-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-csoporttól eltérő jelentésű).
A (III) [illetve (IlIa lIIm)] általános képletű vegyületek tautomerek alakban is jelen lehetnek.
így amennyiben a fenti vegyületekben levő (B) részképletű csoport (ahol R1 és R4 jelentése a fent megadott) egy (C) részképletű csoportnak felel meg (ahol R1 és R4 jelentése a fent meg2 adott), ez a (D) részképlettel is kifejezhető (ahol Rla jelentése imino- fentiekben említett kis szénatomszámú acilimino- vagy oxo-csoport és R4 a fenti jelentésű).
A (C) és (D) részképlettel kifejezhető csoportok egyensúlyban vannak, mint azt a B-sémán ábrázoljuk.
Az amino- és hidroxi-tiazol-vegyületek kémiájában az ilyen típusú tautomeria jelensége jól ismert és a szakember számára nyilvánvaló, hogy a tautomerek egymásba könnyen átalakíthatok.
Találmányunk a (III) általános képletű vegyületek mindkét tautomer formájának előállítására ill. a kiindulási anyagok mindkét tautomer alakjának felhasználására kiterjed.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szokásos nem-toxikus sók lehetnek így pl. fémsók, mint alkálifémsók (pl. nátriumvagy kálium-sók stb), alkáliföldfémsók (pl. kalciumvagy magnézium-sók stb), ammónium-sók, szerves amino kkal képezett sók (pl. trimetilamin-, trietilamin-, piridin-, pikolin-, diciklohexilamin-, N,N-dibenzil-etiléndiamin-sók stb), szerves savakkal képezett sók (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, stb), szervetlen savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfonátok. foszfátok stb), aminosavakkal (pl. argininnel, aszparaginsavval, glutaminsawal) képezett sók stb.
A leírásban szereplő szubsztituens-típusok értelmezése a következő:
A „kis szénatomszámú” jelző 1 -6 szénatomos csoportokat jelöl.
A „kis szénatomszámú alkilamino-csoport”-ban levő kis szénatomszámú alkil-csoport pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-csoport vagy más hasonló csoport lehet.
A fentiekben említett „acil-csoport” kifejezés (önmagában vagy az aciloxi-csoportban) a következő lehet:
karbamoil-, tiokarbamoil-, alifás acil-, aromás vagy heterociklikus gyűrűt tartalmazó acil-csoportok, előnyösen kis szénatomszámú alkanoil-csoportok (pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-. izovaleril-, oxalil-, szukcinil-, pivaloil-csoport, stb), kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportok (pl. metoxikarboni'-, etoxikarbonil-, propoxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, butoxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-, pentil-oxikarbonil-, hexiloxikarbonil-csoport stb), kis szénatomszámú alkánszulfonil-csoportok (pl. mezil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil-, butánszulfonil-csoport stb).
A „heterociklikus csoport” kifejezésben szereplő heterociklikus telített vagy telítetlen, monociklikus vagy policiklikus, legalább egy heteroatomot (pl. oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmazó csoport lehet.
A heterociklikus csoportok előnyösen nitrogén-heteroatomot tartalmaznak, pl. telítetlen, 3-8 tagú, egy-négy nitrogénatomot tartalmazó monociklikus heterociklikus csoportok (pl. pirrolil-, pir rolinil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-csoport és
N-oxidja, pirimidil-, piridazinil-, pirazinil-, triazolil(p. 4H-l,2,4-triazolil-, 1 H-l ,2,3-triazolil
2H-l,2,3-triazolil-csoport stb), tetrazolil-csoport (pl.
ΙΗ-tetrazolil-, 2H-tetrazolil-csoport stb), telített, 3-8 tagú, egy-négy nitrogénatomot tartalmazó monociklikus heterociklikus csoportok (pl. pirrolidinil-, imidazolidinil-, piperidino-, piperazinil-csoport stb), telítetlen, 1-4 nitrogénatomot tartal0 mazó, kondenzált heterociklikus csoportok (pl. indolil-, izoindolil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, indazolil-, benzotriazolil-csoport stb), telítetlen 3-8 tagú, egy vagy két oxigénatomot és egy-három nitrogénatomot tartalmazó mo5 nociklikus csoportok (pl. oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-csoport - pl. 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-csoport stb), telített 3-8 tagú, egy vagy két oxigénatomot és egy-három nitrogénatomot tartalmazó monociklikus hetero0 ciklikus csoportok (pl. morfolinil-csoport stb), telítetlen, egy vagy két oxigénatomot és egy-három nitrogénatomot tartalmazó kondenzált heterociklikus csoportok (pl. benzoxazolil-, benzoxadiazolil-csoport stb), telítetlen 3-8 tagú, egy vagy két kénatomot és egy-három nitrogénatomot tartalmazó monociklikus heterociklikus csoportok (pl. tiazolil-, tiadiazolil-csoport (pl. 1,2,4-tiadi azolil-,
1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil-csoport stb), 3 8 tagú telített, egy vagy két kénatomot cs egy-három nitrogénatomot tartalmazó monociklikus heterociklikus csoportok (pl. tiazolidinil-csoport stb), telítetlen. egy vagy két kénatomot és egy-három nitrogénatomot tartalmazó kondenzált heterociklikus csoportok (pl. benzotiazolil-. benzotiadiazolil-cso5 port stb),
A fenti heterociklikus csoportok adott esetben egy-négy megfelelő helyettesítőt hordozhatnak pl. kis szénatomszámú alkil- vagy cikloalkil-csoportot (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, 0 pentil-, ciklopentil-, hexil-, ciklohexil-csoportot). kis szénatomszámú alkenil-csoportot (pl vinil-, allil-, butenil-csoportot stb), aril-csoportot (pl. fenil-, tolil-csoportot stb), halogénatomot (pl. klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot), amino-csoportot vagy más 5 hasonló csoportot.
A karboxil-csoport származékai pl. a karbonsavészter-csoportok.
Az észterek a következők lehetnek:
) kis szénatomszámú alkil- és cikloalkil-észterek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, 1-ciklopropil-etil-észterek stb), kis szénatomszámú alkenil-észterek (pl. vinil·, allil-észterek stb), kis szénatomszámú alkinil-észterek i (pl. etinil-, propinil-észterek stb), mono- (vagy di- vagy tri-)-halogén- kis szénatomszámú)-alkilészterek (pl. 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etil-észterek stb.), kis szénatomszámú alkanoiloxi-íkis szénatomszámú)) -alkil-észterek (pl. acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloxi-metil-, valeril-oxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, 2-acetoxi-metil-, 2-propioniloxi-etil-észterek stb), kis szénatomszámú alkánszulfonil-(kis szénatom; számú)-alkil-észterek (pl. 2-mezil-etil-észterek stb).
adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó fenil-(kis szénatomszámú)-alkilészterek (pl. benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, difenilmetil-, bisz(metoxi-fenil)-metil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-hidroxi-3,5-(di-tercier butil)-benzil-észterek stb), adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozó aril-észterek (pl. fenil-, tolil-, tercier butil-fenil-, xilil-, mezitil-, kumenil-észterek stb).
A „halogénatom” kifejezés értelmezése a korábbiakban megadott.
A találmányunk tárgyát képező eljárás egyes változatainak részleteit az alábbiakban ismertetjük:
A (lile) általános képletű vegyületeket a (IIIb) általános képletű vegyületek, míg a (Ilid) általános képletű vegyületeket a (Illa) általános képletű vegyületek redukciójával állítjuk elő.
A redukciót szokásos módszerekkel pl. alkáli- 20 fémbórhidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel, kálium^^-hidriddel stb) vagy más hasonló redukálószerekkel végezhetjük el.
A reakciót általában a redukciót károsan nem befolyásoló oldószerben (pl. vízben, metanolban, 25 etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban stb) végezhetjük el. A reakciót szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra alkálifémeket (pl. nátrium, kálium stb), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kalcium síö), e fémek hidroxidjait, 30 karbonátjait vagy hidrcgénkarüonátjait, tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminokat (pl. trimetilamint, trietilamint stb), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint, l,5-diaza-biciklo-[4,3,0]non-5-ént,
1,4-diaza-bicikl3[2,2,2Joktánt, 1,8-diaza-biciklo- 35 -[5,4,0]undec-7-ént stb. alkalmazhatunk.
A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen enyhe körülmények között (hűtés vagy enyhe melegítés közben) dolgozhatunk
A (VII ) általános képletű vegyületeket oly mó- 40 dón állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját az amino-csoportot védő acilezo reaktánssal reagáltatunk. A (Illa) általános képletű vegyületek előállítása oly módon történik, hogy egy (Ilii) általános képletű vegyületet, vagy 45 sóját az amino-csoport megvédésére képes acilező reaktánssal hozunk reakcióba. A (Illb) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (Ilii) általános képletű vegyületet, vagy sóját az amino-csoport megvédésére képes acilező 50 reaktánssal reagáltatjuk. A (Ilii) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Ilim) általános képletű vegyületet, vagy sóját az amino-csoport megvédésére képes acilező reaktánssal hozunk reakcióba. 55
A (VI), (Ilii), (III!) és (Ilim) általános képletű vegyületeknek a sói a leírásban részletezett sók lehetnek.
Az amino csoport megvédésére képes reaktánsok a következők lehetnek: acilezőszerek, beleértve az 60 alifás, karbonsavakat, a megfelelő szulfonsavakat, szénsavésztereket és a fenti savak reakcióképes származékait.
E savak reakcióképes származékai a leírásban a karbonsavak karboxil-csoporton képezett reakcióké- 65 pes származékainak ismertetésénél felsorolt vegyületek lehetnek. A (VI), (Ilii), (Ilii) és (Ilim) általános képletű vegyületek amino-csoportjára a fenti vegyületekkel (acilező-szerekkel) bevitt védő-csoport 5 (acil-csoport) az előbbi ismertetés kapcsán felsorolt csoport lehet.
A védő-csoport bevitelét (pl. az acilezést) a következőképpen végezhetjük el:
Egy amino- vagy alkilamino-vegyületet vagy sóját egy acilező karbonsavval, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk.
Az amino-vegyületek sói szerves savakkal (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok stb) vagy szervetlen savakkal képezett addiciós sók (pl hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok stb), fémsók (pl. nátrium-, kálium- magnéziumsók stb), ammóniumsók vagy szerves aminokkal (pl. trietilamin, diciklohexilamin) képezett sók lehetnek.
Az acilező karbonsavaknak a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek stb. lehetnek. Előnyösen alkalmazhatók az alábbi reakcióképes savszármazékok: savkloridok, savazidok, vegyes savanhidridek pl. helyettesített foszforsavakkal (pl. dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsawal, difenilfoszforsawal, dibenzilfoszforsawal, halogénezett foszforsavakkal stb), dialkilfoszforsavakkal, (kénessavval, tiokénsawal, kénsawal, alkilszénsavakkal, alifás karbonsavakkal (pl. pivalinsawal, pentánkarbonsavval, izopentánkarbonsawal, 2-etil-vajsawal vagy triklóracetsawal stb) vagy aromás karbonsavakkal (pl. benzoesawal) képezett vegyes anhidridek, szimmetrikus savanhidridek, aktivált amidok, pl. imidazollal, 4-helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok, aktivált észterek pl. cianometil-, metoximetil-, dimetiliminometil-[(CH3)2 N=CH-j vinil-, propargil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklórfenil-, mezil-fenil-, fenilazo-fenil-, fenil-tio-, p-nitro-fenil-tio-, ρ-krezil-tio-, karboximetil-tio-, piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinolil-tio-észterek vagy N, N- d i metil-hidroxilaminnal, 1 -hidroxi-2(l H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal stb. képezett észterek.
A reakcióképes sav-származékot általában az adott acilezőszertől függően választjuk meg.
A reakciót általában szokásos oldószerben (pl. víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, Ν,Ν-dimetilformamid, piridin vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más szerves oldószerek) végezzük el. A hidrofil oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is alkalmazhatjuk.
Amennyiben az acilezőszert a szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szokásos kondenzálószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. az alábbi kondenzálószerek alkalmaz4 hatók: Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolinoetil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N-detil-karbodiimid, Ν,Ν-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetilamino-propiiykarbodiimid, N,N-karbonil-bisz-(2- me t il- i midazol), pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin, alkoxiacetilén,
1- alkoxi-1-klór-etilén, trialkilfoszfitok, etilpolifoszfát, izopropilpolifoszfát, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfín,
2- etil-7-hidroxi-benziizoxazoliumsó, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazoliumhidroxid intramolekuláris só, (klórmetilénj-dimetil-ammóniumklorid, l-(p-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol vagy más hasonló kondenzálószerek.
A reakciót szervetlen vagy szerves bázis (pl. alkálifémhidrogénkarbonátok, tri-(kis szénatomszámúj-alkilaminok, piridinek, N-(kis szénatomszámú)-alkil-morfolinok, N,N-di(kis szénatomszámú)-alkil-benzaminok stb) jelenlétében is elvégezhetjük. A reakció-hőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező, általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A reakció során a szabad hidroxil-csoport formiloxi-csoporttá alakulhat, találmányunk ezt a reakciót is magában foglalja.
A (Illa) és (IHg) általános képletű vegyületeket egy (VII) illetve (VIII) általános képletű vegyület oxidációjával állíthatjuk elő.
Az oxidációt egy ún. aktív metilén-csoportnak karbonil-csoporttá történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakcióhoz szokásos oxidálószereket pl. szeléndioxidot, háromvegyértékű mangán-vegyületeket (pl. mangán(Ill)acetátot és káliumpermanganátot) alkalmazhatunk. Az oxidációt általában a reakciót károsan nem befolyásoló oldószerben (pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán stb) hajthatjuk végre.
A reakció-hőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk.
A (Illb), (Illf), (IHh) és (Ilik) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Illa), (lile), (IHg) illetve (IHj) általános képletű vegyület karboxil-csoportján levő védőcsoportot eltávolítjuk.
A karboxil-csoporton levő védőcsoport eltávolítását önmagukban ismert módszerekkel (pl. hidrolízis, redukció stb) végezhetjük el.
Az észter-védőcsoportokat hidrolízissel távolítjuk el, a hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav jelenlétében végezhetjük el. Hidrolizáló bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk pl. alkálifémeket (pl. nátrium, kálium stb), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kalcium stb), e fémek hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait, trialkilaminokat (pl. trimetilamint, trietil-amint stb), pikolint, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-ént,
1,4-diazabiciklo(2,2,2]oktánt, 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént stb. Hidrolizáló savként szerves savakat (pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat stb), vagy szervetlen savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat stb), alkalmazhatunk.
A reakcióhőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező és az adott védőcsoporttól és eltávolítás!
módszertől függ.
A (lile) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Ilid) általános képletű vegyületben levő hidroxil-csoportot megvédünk. E célra a hidroxil-csoport megvédésére képes szokásos reaktánsokat alkalmazhatjuk pl. acilezőszereket (ezek az aminocsoport megvédésére 0 felsorolt acilezőszerek lehetnek), vagy olefinszerkezetű heterociklikus vegyületeket (3,4-dihidro-2H-piránt). A (Híd) általános képletű vegyületek hidroxil-csoportjának megvédésére alkalmas acil-csoportok a leírásban az „aciloxi-csoport” acil-részének értelmezésénél felsorolt csoportok lehetnek.
A (Ilid) általános képletű hidroxil-vegyületek és az olefinszerkezetű heterociklikus vegyületek reakcióját előnyösen savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav stb) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót 0 általában iners oldószerben (pl. etilacetát, tetrahidrofurán, dioxán stb) vízmentes körülmények között hajthatjuk végre.
A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben vagy szobahő5 mérsékleten dolgozhatunk.
A (Ilii) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Illa) általános képletű vegyületből az amino-csoporton levő védő-csoportot eltávolítjuk.
A védő-csoport eltávolítását a következőképpen végezhetjük el:
Az eljárást önmagában ismert módon végezzük el (a hidrolízis szokásos módszerei segítségével). A hidrolízist savval vagy bázissal végezhetjük el. Az 5 adott módszert a jelenlevő védő-csoport jellegétől függően választjuk meg.
A fenti módszerek közül legáltalánosabban a savas hidrolízis alkalmazható az alábbi védő-csoportok eltávolítására:
) alkoxikarbonil-csoportok (pl. tercier pentiloxikarbonil-csoport stb). A savas hidrolízist pl. hangyasav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb. segítségével végezhetjük el. Különösen előnyösen alkalmazhatunk olyan savakat, melyek a reakí cióelegyből szokásos módszerekkel (pl. vákuumdesztilláció) könnyen eltávolíthatók (pl. hangyasav, trifluorecetsav stb). A hidrolizáló savat az eltávolítandó védő-csoporttól függően választjuk meg. A savas védő-csoport eltávolítást oldószer jelenlétében I vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk.
Az acil-védőcsoportokat a fentiekben tárgyalt hidrolízissel vagy más szokásos hidrolitikus eljárásokkal távolíthatjuk el.
A reakcióhömérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában a jelenlevő védő-csoporttól ill. védő-csoport eltávolítási módszertől függ. Az eljárást előnyösen enyhe körülmények között (hűtés i vagy enyhe melegítés) végezhetjük el.
A reakció vagy az utókezelés során a karboxil-csoport származék szabad karboxil-csoporttá és/vagy a védett hidroxil-csoport szabad hidroxil-csoporttá alakulhat. Találmányunk ezen átalakításokra is kiterjed.
A (Híj) általános képletű vegyületeket a (Illa) általános képletű vegyületekből halogénezöszerrel történő reagáltatással állíthatjuk elő. Halogénezőszerként pl. halogéneket (pl. klórt, brómot stb), trihalogén-izocianursavakat (pl. triklórizocianursavat stb), N-halogén-szukcinimideket (pl. N-klór-szukcinimidet, N-bróm-szukcinimidet stb), vagy más hasonló halogénezőszereket alkalmazhatunk. A reakciót általában iners oldószerben (pl. dimetilformamidban, dioxánban, ecetsavban stb) végezhetjük 1 el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk.
A (Ilim) általános képletű vegyületeket oly mó- 1 dón állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet glioxálsawal reagáltatunk. A reakciót általában iners oldószerben végezhetjük el (pl. víz, aceton, dioxán, acetonitril-, metilénklorid, dimetilformamid stb). A reakciót bázis (pl. alkáli- 2 fémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok stb) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk. 2
A (Ilii) általános képletű vegyületeket a (Ilim) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő'. Az oxidációt a hidroxímetilén-csoportnak karbonil-csoporttá történő átalakítására ismert 3 módszerekkel hajthatjuk végre. E célra a szokásos oxidálószereket pl. mangándioxidot stb. alkalmazhatunk. Az oxidációt általában iners oldószerben (pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán stb) végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű 3 tényező és általában melegítés közben dolgozhatunk.
A fent említett reakciók és/vagy utókezelések során a korábbiakban említett tautomer formák a 4 másik tautomerré alakulhatnak át. Találmányunk ezen átalakításokra is kiterjed.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra 4 korlátoznánk.
1. p<Jda
2-[ 2-(tercier pentil-oxi-karbonilamino)-1,3-tiazol-4-ilj-glioxálsav másképpen
2-[ 2-(tercier pentil-oxi-karbonilimino)-2,3-dihi dro-1,3-t iazol -4-il ]-glioxálsav előállítása.
g etil-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il>acetát, másképpen etil-2-(2-imino-2,3- dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetátnak 40 g piridin és 300 ml metilénklorid elegy ével képezett oldatához 10 perc alatt °C-on részletekben 0,35 mól tercier klórhangyasav-tercier pentilészter és 70 ml dietiléter oldatát adjuk keverés közben. A reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd félórán keresztül °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves fázist 2 n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Sötétbarna olaj alakjában etii-2-[2- tercier pentil-oxi-karbonilamino- -1,3-tiazol-4-il]-acetátot - másképpen etil[2-(2-tercier pentil-oxi-karbonilimino- -2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-ill-acetátot kapunk.
Kitermelés: 12 g.
I.R. spektrum (folyadék):
\
1667, 1660 (CO) cm 4 .
/
N.M.R. spektrum (CDCIj.ö):
3.75 (2H,s)
6.75 (1H, s),
0,11 szeléndioxidnak 2,5 ml dioxán és 0,1 ml víz elegyével képezett oldatához 0,3 g etil-2-[2- (tercier pentil-oxi-karbonil amino) -1,3 -1 i azol-4-il ]-ac e tá t — másképpen etil-2-[2- (tercier pentil-oxikarbonilamino) -2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il]-acetát — és
2,5 ml dioxán oldatát adjuk 110öC-on keverés közben. A reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd további 0,055 g szeléndioxidot adunk hozzá cs újabb 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a folyadékot dekantálással elválasztjuk, majd a maradékot kevés dioxánnal mossuk. A reakciófolyadékot és a mosófolyadékot egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert le desztilláljuk. Barna olaj alakjában 0,22 g 2- [ 2-(tercier pentil-oxi-karbonilamino)-1,3-tiazol-4-il]-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-[2-(tercier pe n t i 1 - oxi-karbonilimino)- 2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il ]-glioxálsavetilészter kapunk.
I.R. spektrum (folyadék): 1720, 1690 (CO) cm'1.
N.M R. spektrum (COC13,S):
8,3 (1H/, s).
2,8 g 2-[2-(tercier pentil-oxi-karbonilamino)-1,3-tiazol-4-il]-glioxálsavetilészter - másképpen 2-[2-(tercier pentil-oxi-karbonilimino)-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il]-glioxálsavmetilészter — és 10 ml etanol elegyet 0,54 g nátriumhidroxidnak 20 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a kevés etanolt ledesztilláljuk, a maradékot dietiléterrel mossuk és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1 -2 értékre beállítjuk, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, telített vizes n triumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszu/fát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldószert ledesztilláljuk. Sárgásbarna por alakjában 1,75 g 2-[2-(terciei pentil-oxi-karbonilamino)-1,3-tiazol-4-il]-glioxálsavat - másképpen 2-[2-(tercier pentil-oxi-karbonilimino)-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il]-glioxálsavat kapunk.
I.R. spektrum (nujol): 1730, 1680 (CO)cm-1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid) δ):
8,4 (1H, s).
2. példa
2-hi droxi- 2- [ 2-(tercier pentil-oxi-karbonil am ino)-l,3-tiazol-4-il]-ecetsav — másképpen 2-hidroxi-2-[2-(tercier pentil-oxi-karbonilimino)-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il]-ecetsav előállítása.
1,7 g 2-[2-(tercier pentil-oxi-karbonilamino)-I,3-tiazol-4-il]-glioxálsav — másképpen 2-[2-(tercier pe n t i 1 - ox i - karbonilimino- 2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il ]glioxálsav — 0,5 g nátriumhidrogénkarbonát, 10 ml etanol és 10 ml víz elegyéhez keverés közben és jéghűtés közben 0,23 g nátriumbórhidridet adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet enyhén bepároljuk. A visszamaradó reakcióelegyhez 6 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot és 20 ml dietilétert adunk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1-2 értékre beállítjuk, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az etilacetátos fázisból az oldószert ledesztilláljuk. Barna por alakjában 1,5 g 2-hidroxi-2-]2-(tercier pentil-oxi<arbonilamino)- 1,3-tiazol-4-il]-ecetsavat - másképpen 2-hidroxi-2-]2-(tercier pentil-oxi- -karbonilimino)-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il]-ecetsavat kapunk.
I.R. spektrum (nujol): 1690-1740 (CO)cm ’ *.
N. M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ): 5,0 (IH, s)
7,05 (IH, s).
3. példa
2-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-1 iazol-4- il )-glioxálsav - másképpen 2-(2-hidroxi-l ,3-tiazoi-4-il)-glioxálsav előállítása.
0,33 g szeléndioxid, 15 ml dioxán és 0,3 ml víz elegyét 110°C-on melegítjük keverés közben, majd a kapott oldathoz keverés közben melegítés nélkül
O, 56 g etil-2-(2-oxo-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot másképpen etil-2-(2-hidroxi-l ,3-tiazol-4-il)•acetátot adunk, majd a reakcióelegyet 30 percen át 110°C-on melegítjük. A reakció lejátszódása után a folyadékot elválasztjuk és a maradékot kevés dioxánnal mossuk. A folyadékot a mosófolyadékkal egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Szilárd anyag alakjában 0,55 g 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert — másképpen 2-(2-hidroxi-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert kapunk.
I.R. spektrum (nujol): 1720, 1630-1680 (C0)cm N.M.R. spektrum (CDC13, δ): 7,96 (IH, s).
1,45 g 2-(2-oxo-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter — másképpen 2-(2-hidroxi-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter — és 21 ml In vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet dietil-éterrel mossuk, majd a pH-t 10%ros sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló 5 csapadékot szűrjük, vízzel és dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. Por alakjában 0,30 g 2-(2-oxo-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)- glioxálsavat - másképpen 2-(2-hidroxi-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavat kapunk. A szűrlet etilacetátos extrakciójával, majd az etilace0 tát ledesztillálásával 0,40 g további terméket kapunk.
I.R. spektrum (nujol):
1740, 1660, 1620 (CO)cm’1.
4. példa
2-(2-propánszulfonilamino-l ,3-tiazol-4-il)-glioxálsav — másképpen 2-(2-propánszulfonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)0 -glioxálsav előállítása.
40g etil-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetát - másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetát - és 200 ml piridin elegyét nitrogénatmoszfé5 rában 40 °C-on keverjük, majd az elegyhez 61,3 g propánszulfonilklorid és 100 ml metilénklorid elegyét csepegtetjük 2 óra alatt. A reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a piridint és a metilénkloridot ledesztilláljuk. A 0 maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel, 0,5 n sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetátot ledesztilláljuk, majd a maradékot etilacetát és dietiléter elegyével mossuk. 16,4 g etil- 2- ( 2- p r o pá ns zu lfonilamino-1,3-tiazol-4-il)-acetátot 5 - másképpen etil-2-(2-propánszulfonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. Op.: 140-142°C.
I.R. spektrum (nujol): 1740 (CO) cm’1.
N.M.R. spektrum (d6-dímetilszulfoxid, δ):
3,62 (2H, s)
6,56 (IH, s).
6,2 g szeléndioxid, 320 ml dioxán és 6,4 ml víz elegyét 50-60 °C-on keverjük, majd a képződő 5 oldathoz 16,3 g etil-2-(2-porpánszulfonilamino-l ,3-tiazol-4-il)-acetátot - másképpen etil-2-(2-propánszulfonilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután további 3 0,6 g szeléndioxidot adunk hozzá és újabb 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Újabb 0,3 g SeO2-t adunk hozzá, majd 30 percig refluxáljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a dioxánt ledesztilláljuk. A maradékot etil5 acetátban oldjuk melegítés közben és aktivszénnel kezeljük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kevés etilacetáttal és dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 12,5 g 2-(2-propánszulfonilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert másképpen 2-(2-proj pánszu 1 fonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert kapunk. Op.: 132-134°C.
I.R. spektrum (nujol):
1690, 1725 (CO) cm
N.M.R. spektrum (d6-aceton, δ):
> 8,3 (IH, s).
12,0 g 2-(2-propánszulfonilamino-l ,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter - másképpen 2-(2-propánszulfoni 1 i mi η o - 2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il>glioxálsavetilészter - és 93 ml In vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 1 órán át jéghűtés közben keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyhez 93 ml In sósavat adunk és nátriumkloriddal való telítés közben etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietiléterrel mossuk, szűrjük és szárítjuk. 7,3 g 2-(2-propánszulfonilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavat - másképpen 2-(2-propánszulfonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavat kapunk. Op.: 148— -150 °C.
I.R. spektrum (nujol): 1685, 1720 (CO) cm’1. N.M.R. spektrum (d6-aceton, 5): 8,3 (1H, s).
5. példa
2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav - másképpen 2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-(2-mezilimino2,3-dihidro-1,3- tiazol-4-il)-ecetsav előállítása.
5,6 g etil-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetát - másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-acetát, 6,9 g mezilklorid, 15 ml piridin és 45 ml metilénklorid elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 150 ml jegesvízbe öntjük és keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel és dietiléterrcl mossuk, majd szárítjuk. Halványbarna por alakjában 6,3 g etil-2-(2-meziíamino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot — másképpen etil-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot kapunk.
I.R. spektrum (nujol): 1730 (CO) cm1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, Ő),
2,95 (3H, s)
3,73 (2H. s)
6.7 (1H, s).
0,22 g s/.eléndioxid, 10 ml dioxán és 0,2 ml elegyét 110 ’C-on 10 percen át keverjük, majd a képződő oldathoz 0,53getil-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il/-a: e tárót — másképpen etii-2-(2-mezilimino-2.3-dihídro-l,3-tiazol-4-;l)-acetátot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük. A kiváló kristályokat leszűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 0,22 g 2-( 2-mezi lamino-l,3-tiazol-4-ü)-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il>glioxálsavetilésztert kapunk. Op.: 222-225 °C. A szűrlet bepárlásával a maradékot vizes és dietiléteres mosásával 0,12 g további terméket kapunk. I.R. spektrum (nujol): 1685, 1720 (CO) cm1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ),
3,05 (3H, s)
8,36 (1H, s).
3,60 g 2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter - másképpen 2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter és 50 ml etanol elegyéhez 0,32 g nátriumbórhidridet adunk keverés 5 és jéghú'tés közben, majd a reakcióelegyet 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 100 ml etilacetát és híg sósav elegyébe (100 ml) öntjük és a vizes oldatot elválaszt10 juk. A kapott vizes oldatot (pH = 1—2) kisózzuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az extraktumot aktívszénnel kezeljük és az oldószert ledesztilláljuk. Szilárd anyag 15 alakjában 2,6 g etil-2-hidroxi-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot - másképpen etil-2-hidroxi-2-(2-mezilinüno-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-acetátot kapunk.
Í.R. spektrum (folyadék):
1710 (CO) cm1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ):
2,9 (3H, s)
5.1 (1H, s) 6,7 (1H, s).
1,0 g etil- 2-hidroxi-2-( 2-mezilamino-1,3-tiazol-4-il)-acetát - másképpen etil-2-hidroxi-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetát 0,36 g 3,4-dihidro-2H-pirán és 5 ml etilacetát szuszpenziójához 10 mg p-toluol-szulfonsavat adunk szobahőmérsékleten ke30 verés közben, majd a szuszpenziót 8 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 10 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a vizes réteget elválasztjuk. A visszamaradó szerves réteghez 10 ml dietilétert adunk, majd 20 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes extraktumot az elválasztott vizes réteggel egyesítjük, a ρΗ-t ecetsavval 4-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nát40 riumklorid· oldattal mossuk, aktívszénnel kezeljük, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Sötétsárga olaj alakjában 1,0 g etil- 2- ( 2-1 e t rahidropiranil-oxi)-2-(2-mezilamino-1,3-tiazol- 4-il)-acetátot — másképpen etil-2-(2-tetra45 hidropiranil-oxi)-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro- 1,3-tiazol-4-il)-acetátot kapunk.
N.M.R. spektrum (CDC3, δ):
3,03 (3H, s)
5.2 (1/2H, s)
5,3 (1/2H, s)
6,6 (1H, s).
0,85 g etil-2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il-acetáthoz - másképpen etil-2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro55 -l,3-tiazol-4-il)-acetáthoz 0,28 g nátrium-hidroxidból és 7 ml vízből készített 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját 2n sósavval 60 1~2 értékre állítjuk be és a vizes réteget elválasztjuk, majd kisózzuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal1 mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Habformájú maradék alak65 jában 0,52 g 2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-(2-mezfl8 amino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsavat - másképpen 2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk.
I.R. spektrum (folyadék): 1730 (CO) cm-1. N.M.R. spektrum (CDCI3, δ): 3,0 (3H, s) 5,30 (1/2H, s)
5,33 (1/2H, s)
6.7 (1H, s).
6. példa
2-/2-[N-metil-N-(tercier pentil-oxi-karbonil)- amino ]-l,3-tiazol-4-il/-glioxálsav előállítása
a) 8g etil-2-(2-metilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetát - másképpen etil-2-(2-metilimino- 2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátnak 80 ml piridin és 40 ml metilénklorid elegyével képezett oldatához -25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben klórhangyasav-tercier pentil-észtert csepegtetünk és a reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 200 ml vízbe öntjük és 300 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves réteget 2 n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk majd bepároljuk. Olaj alakjában 14,5 g etil-2-/2-[N- 30 metil-N-(tercier pentil-oxi-karbonil)- amino]-l,3-tiazol-4-il/-acetátot kapunk.
N. M.R. spektrum (CDCI3, δ):
O, 92 (3H, t, J = 8 Hz)
1,25 (3H, t, J = 8 Hz) 35
1.52 (6H, s)
1,9 (2H, q, J = 8 Hz)
3,55 (3H, s)
3.7 (2H, s)
4.17 (2H, q, J = 8 Hz) 40
6,75 (1H, s).
b) 0,452 g szeléndioxid, 9 ml dioxán és 0,26 ml víz elegyét fürdőn 110°C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kapott oldathoz 1,07 g etil-2-/2-[N-metÚ-N-(tercier pentil-oxi- 45 -karbonil)-amino]-l,3-tiazol-4-il/-acetát és 9 ml dioxán oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, a szűrletből a dioxánt ledesztilláljuk vákuumban, a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk keverés 50 közben, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 0,45 g 2-/2-[N-metil-N-(tercier pentil-oxi-karbonil)-aniino]-l,3-tiazol-4-il/-glioxálsavetilésztert kapunk. 55
I.R. spektrum (nujol):
1730, 1690 cm1
N. M.R. spektrum (CDC13, δ),
O, 95 (3H, t, J = 8 Hz)
1,4 (3H, t, J = 8 Hz) 60
1.53 (6H, s)
1,9 (2H, q, J = 8 Hz)
3,6 (3H, s)
4,42 (2H, q, J = 8Hz)
8.17 (1H, s). 65
c) 3,1 g 2-/2-[N-metii-N-(tercier-pentíT-oxr-kárbonil)-amino]-l,3- tíazol-4-il/-glioxálsavetilészter és 40 ml etanol oldatához jéghűtés és keverés közben 14,2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk és 5 a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. A reakció lejátszódása után az etanolt vákuumban 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd etilacetáttal elegyítjük és a pH-t 2 n 0 sósavval 3-ra beállítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd aktívszénnel kezeljük. Az oldószert az etilacetátos rétegből ledesztilláljuk. Szilárd anyag alakjában 2,4 g 2-/2-[N-metil-N-(tercier' pentil-oxil5 karbonil)-amino]-l,3-tiazol-4-il/-glioxálsavat kapunk.
I.R. spektrum (nujol): 1743, 1700, 1650 cm-’.
N. M.R. spektrum (CDC13)):
O, 92 (3H, t, J = 8 Hz)
1.54 (6H, s)
1,84 (2H, q, J = 8 Hz)
3,6 (3H, s)
8.54 (1H, s).
7. példa
2-(2-formilamino-5-klór-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsav - másképpen 2-(2-formilimino-5-klór-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsav előállítása.
a) 6,9 g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter és 40 ml dimetilformamid szuszpenzióját 60°C-on melegítjük, majd a képződő oldathoz 2,8 g triklórizocianursav és 10 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük ezen a hőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 400 g jegesvízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 7,1 g 2-(2-formilamino-5-klór-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-5-klőr-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert kapunk. Op.: 151-153 °C. A szűrlet etilacetátos extrahálása és az extraktum vizes mosása, majd magnéziumszulfát felett történő szárítása után további 0,75 g fenti vegyületet kapunk.
I.R. spektrum (nujol), 3150, 1740, 1675 (széles) cm’1. N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid,)
1,33 (3H, t, J = 13 Hz)
4,40 és 4,57 (2H, ABq, J = 13 Hz)
8,67 (1H, s)
12,9 -13,2 (1H, m)
b) 1,3 g 2-(2-formilamino-5-klór-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-(2-formilímino-5-klór-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert 10 ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatban oldunk szobahőmérsékleten keverés közben és az oldatot 5 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet jéggel lehűtjük és a pH-t 10%-os sósavval 1-re állítjuk be. Akiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk majd szárítjuk. 0,91 g
2-(2-formilamino-5-klór- 1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavat - másképpen 2-(2-formiIimino-5-klór-2,3-dihidro-1,3-tiazol- 4-il)-glioxálsavat kapunk. Op.: 148-152 °C (bomlás).
A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd etilacetáttal extraháijuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 0,23 g fenti további vegyületet kapunk.
I.R. spektrum (nujol): 10
3130, 2400-3000, 1735, 1670, 1640 cm’1.
8. példa
2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsav
-másképpen 2-(2-formil-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsav előállítása
a) 384 ml ecetsavanhidridhez 15-20 perc alatt 20 35 °C alá való hűtés közben 169,2 ml hangyasavat adunk és az elegyet 1 órán át 55- 60 °C-on keverjük. Az elegyhez 506 g etil-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot - másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetátot adunk 15—20 perc alatt jéghűtés és keverés közben, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 2500 ml diizopropil-étert adunk és az elegyet 1 órán át szobazőmérsékleten keveijük. A kiváló csapadékot szűrjük, diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 451,6 g etil-2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-acetátot - másképpen etil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. Op.: 125-126 °C. A szűrlet bepárlásával, a maradék 500 ml diizopropiléterrel történő mosásával, majd szárításával 78,5 g további célvegyületet kapunk.
I.R. spektrum (nujol):
1737, 1700 cm’1.
N.M.R. spektrum (CDCl3,):
1,25 (3H, t, J= 8 Hz)
3.7 (2H, s)
4,18 (2H, q, J = 8Hz)
6,9 (1H, s)
8.7 (1H, s).
b-i) 250 g etil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot másképpen etil-2-(2-formilimino-1,3-tiazol-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot a 6b) példá- 5Q bán ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 140,5 g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol4-il)-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert kapunk.
I.R. spektrum (nujol): 55
1738, 1653 cnT1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid,):
1,34 (3H, t, J = 8 Hz)
4,38 (2H, q, J = 8 Hz)
8,52 (1H, s) 60
8,57 (1H, s).
b-ii) 120 g mangán(II)acetát-tetrahidrát, 1000 ml ecetsav és 100 ml ecetsavanhidrid elegyét 130—135°C-ra melegített olajfürdőn 20 percen át keverjük és az elegyhez keverés közben, 65
105-110 °C-on, 5 perc alatt 20 g káliumpermanganátot adunk, majd az elegyet további 30 percen át 130—135 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 53,5 g etil-2-(2-formilamino- l,3-tiazol-4-il)-acetátot - másképpen etil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-acetátot adunk hozzá, a reakcióelegyet 15 órán át 38—40 °C-on keverjük 6000ml/perc levegő bevezetése közben. A reakció lejátszódása után a kiváló szilárd anyagot szűrjük, ecetsawal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 41,5g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert kapunk. Op.: 232-233 °C (bomlás).
c) 281 g 2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert a 6c) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 234 g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavat — másképpen 2-(2-formilimino-2-,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavat kapunk.
Op.: 133-136°C (bomlás).
N.M.R. spektrum (NaDCO3, δ),
8,27 (1H, s)
8,6 (1H, s).
9. példa
2-[2-(3-metil-tiokarbamido)-l,3-tiazol-4-il]-glioxálsav - másképpen 2-[2-(3-metil-tiokarbamido)-2,3-dihidro-1,3- tiazol-4-il]glioxálsav előállítása.
a) 31,3 g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter és 600 ml etanol szuszpenziójához jéghűtés és keverés közben
41,9 g foszforoxikloridot adunk és a reakcióelegyet 30 percen át 50 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel mossuk. Kvantitatív kitermeléssel 2- (2- amin ο-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter-hidrokloridot - másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il-glioxálsavetilészter-hidrokloridot kapunk. Op.: 263—264 °C (bomlás).
I.R. spektrum (nujol): 1748, 1697 cm1.
b) 30 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter-hidroklorid — másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztér-hidroklorid 150 ml vízzel képezett oldatát aktívszénnel kezeljük, az oldatot 1,7 g nátriumhidrogénkarbonáttal, szobahőmérsékleten keverés közben, semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 21,8 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilésztert kapunk. Op.: 186-187 °C (bomlás).
c) 20 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetil· észter — másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-glioxálsavetilészter és 73 g metilizotiocianát elegyét 5 órán át 90—95 °C-on keveijük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez dietilétert adunk. A kiváló terméket szűgük, dietilétewel mossuk majd szárítjuk. 21,3 g 2-[2-(3-metil-tiokarbamido)-l,3-tiazol-4-il]-glioxálsavetilésztert - másképpen 2-[2-(3-metil-tiokarbamido)-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il]-glioxálsavetilésztert kapunk. Op.: 121-123 °C.
I.R. spektrum (nujol): 1730, 1683 cm _1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ):
1,38 (3H, t, J = 7Hz)
3,05 (3H, s)
4,43 (2H, q, J = 7 Hz)
8,33 (1H, s).
d) 21 g 2-[2-(3-metil-tiokarbamido)-l,3-tiazol-4-il]-glioxálsavetilészter - másképpen 2-[2-(3-metil-
- ti o ka r bamido)- 2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il]-glioxálsavetilészter, 200 ml etanol és 100 ml víz elegyéhez jéghűtés közben és keverés közben 154 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd 154 ml 1 n sósavval semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 17,8 g 2-(2-(3-metil-tiokarbamido)-l ,3-tiazol-4-il]-glioxálsavat
- másképpen 2-[2-(3-metil-tiokarbamido)-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il]-glioxálsavat kapunk. Op.: 250 °C felett.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ):
3,01 (3H, s)
8,25 (1H, s).
10. példa
2-hidroxi-2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav - másképpen 2-hidroxi-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)ecetsav előállítása.
g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsav - másképpen 2-(2-formiIimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsav és 400 ml víz szuszpenziójához jéghűtés és keverés közben 8,4 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk, az elegyet 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 10 ml dietilétert adunk hozzá. Az eiegyhez 10 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben 1,52 g nátriumbórhidridet adunk, majd a fenti hőmérsékleten 1 óra 50 percen át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet szűrjük, a szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 4,0 értékre állítjuk be, majd vákuumban kb. lOOml-re betöményítjük. A bepárolt szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 1-re állítjuk be és a kristályosodást kapargatással megindítjuk. A betöményített szűrletet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, jegesvízzel kétszer mossuk, majd leszívatással szárítjuk. 14,8 g 2-hidroxi-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat - másképpen 2-hidroxi-2-(2-formílimino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 188-189 °C (bomlás). I.R. spektrum (nujol): 1730, 1635 cm-1.
N.M.R. spektrum (NaDCO3, δ): 5,07 (1H, s), 7,15 (1H, s)
8,5 (1H, s).
11. példa
2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-ecetsav-másképpen 2-hidroxi-2-(2-imino5 -2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il>ecetsav előállítása.
36,3g 2-amino-l,3-tiazol - másképpen 2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol, 50 g glioxálsav-hidrát és 0 543 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyét 1,5 órán át 90-93 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet aktívszénnel kezeljük és a pH-t 3-ra állítjuk be. Az elegyet egy éjjelen át jéghűtés közben állni hagyjuk, majd a kiváló csapa5 dékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 48,1 g 2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav-hidrátot - másképpen 2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav-hidrátot kapunk. Op.: 140— -200 °C (bomlás).
I.R. spektrum (nujol):
1622-1642 cm 4.
N.M.R. spektrum (DC1, δ):
5,65 (1H, d, J= 1,2 Hz)
7,35 (1H, s).
12. példa
2-(2-amino-1,3-1 iazol- 5- il >glioxálsav
- másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-gl ioxálsav előállítása.
0,92 g 2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol-5-il>ecetsav — másképpen 2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-5-ü)-ecetsav és 10 ml víz elegyének pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-7,5-re állítjuk be, majd 1,74 g mangándioxidot adunk hozzá és az elegyet 5 órán át 50-60 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a mangándioxidot leszűrjük, majd kevés vízzel mossuk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be és 15 percen át jéghűtés közben keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. 0,53g 2-(2-amino-l,3-tiazol-5-il>glioxálsavat - másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-5-il)-glioxálsavat kapunk. Op.: 185— -250 °C (bomlás).
I.R. spektrum (nujol): 1690, 1650 cm-1.
N.M.R. spektrum (didimetilszulfoxid, δ), 8,25(1 H, s).
13. példa
2-(2-formilamino-1,3-tiazol- 5-B }-gl ioxálsav
- másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-glioxálsav előállítása.
3g 2-(2-amino-l,3-tiazol-5-il)'glioxálsavat - másképpen 2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-5-il)-glioxálsavat a 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 3,15 g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-5-il)-glioxálsavat -másképpen 2-(2-formilimino11
2,3-dihidro-l,3-tiazol-5-il)-glioxálsavat kapunk. Op.: 180-210 ’C.
I.R. spektrum (nujol):
1712, 1689, 1665 cm-1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ):
8,22 (1H, s)
8,67 (1H, s).
14. példa
2-fórmiloxi-2-(2-formilamino-1,3-tiazol-5-il)-ecetsav - másképpen 2-formiloxi-2-(2-formilh nino-2,3- dihi dro-1,3-tiazol-5-il)-ecetsav előállítása.
lOmillimól hangyasav és lOmillimól ecetsavanhidrid elegyet 2 órán át 50 60 °C-on keverjük, majd 7 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten 0,48 g 2-hi droxi-2 (2-ainino-1,3-tiazol-5-il)-ecetsav-hidrátót - másképpen 2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-5-il>ecetsav-hidrátot adunk és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd további hangyasav-ecetsavanhidrid-elegyet (2,5 --2,5 millimól) adunk hozzá és ugyanezen a hőmérsékleten l órán át keveijük. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet és metil-izobutil-ketont adunk, majd az oldhatatlan maradékot leszűrjük. A szűrletet aktívszénnel kezeljük és a metil-izobutill'.etonos réteget elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázist metil-izobutil-ketonnal ismét extraháljuk. A metil-izobutil-ketonos rétegeket egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterben elporítjuk. Por alakjában 0,31 g 2-formiloxi-2-(2-formilamino-l,3-tiazoI-5-il)-ecetsavat - másképpen 2-formiloxi-2-(2-formilimino-2.3-dihidro-l,3-tiazol-5-il)-ecetsavat kapunk I.R. spektrum (nujol);
1723, 1685 cm1.
N.M.R. spektrum (d,.-dinwrilszulfoxid, δ),
6.24 (1H, s)
7,54 (1H, s)
8.24 (1H, s) 8,45(111, s).
15. példa
2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsav-másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsav előállítása.
a) lOOg metil-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot - másképpen metil-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot a 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 109,9 g metil-2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-fl)-acetátot - másképpen metil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. Op.: 154-155 °C.
I.R. spektrum (nujol): 1733, 1680 cm1.
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ):
3,72 (3H, s)
3,89 (2H, s)
7,01 (1H, s)
8,45 (1H, s).
b) 60g metil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot — másképpen metil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot a 8b—ii) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 27,1 g 2-(2-formilainino-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavmetilésztert — másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-glioxálsavmetilésztert kapunk. Op.: 223— —225 °C (bomlás).
N.M.R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, δ):
3,95 (3H, s)
8.2 (1H, s)
8.3 (1H, s).
c) 2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxálsavmetilésztert - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihídro-l,3-tiazol-4-il)-glioxálsavmetilésztert a 8?) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. A kapott 2 - ( 2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxáka v —másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-glioxálsav 133-136 °C-on olvad (bomlás).

Claims (3)

1) a (III) általános kcplctíí vegyületek szűkebb körét képező (lile) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1’ jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott. X jelentése a jelen igénypont i) eljárás-változatánál megadott és Z jelentése a jelen igénypont b) eljárás-változatánál megadott), valamely (Ilid) általános képletű vegyületet (mely képletben R1’ jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott és Z jelentése a jelen igénypont b) eljárás-változatánál megadott) valamely acilezőszerrel vagy
1), (VII), (Illa) és (Ilim) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben Rl ” jelentése amino- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-csoport, Z jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport,
R1 ’ jelentése az 1. igénypont a) eljárás-változatánál megadott.
(Elsőbbség: 1976. október 4.)
3. Eljárás (111) általános képletű tiazol-származékok előállítására (mely képletben
R1 jelentése amino·, kis szénatomszámú alkanoil-amino-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, N-alkil-tiokarbamido-, N-(kis szénatomszámú)-acil-N-(kis szénatomszámú)-alkil-amino- vagy hidroxil-csoport,
R3 jelentése karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport,
R4 jelentése hidrogén- és
A jelentése karbonil-. hidroxi-metilén-, kis szénatomszámú aciloxi- metilén vagy tetrahidro-piranil-oxi-metilén-csoport) azzal jellemezve, hogy
a) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lile) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1' jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy alkilszulfonil- vagy alkoxikarbonil-amino- vagy N-alkil-tiokarbamido-csoport), valamely (Illb) általános képletű vegyületet (mely képletben R* ’ jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely redukálószerrel előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukálunk, vagy
b) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott és Z jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport), valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ’ jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely redukálószerrel előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukálunk, vagy
f) a (III) altalános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illa) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott és Z jelentése a jelen igénypont b) eljárás-változatánál megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1’ jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott és Z jelentése a jelen igénypont b) eljárás-változatánál megadott) valamely oxidálószerrel - előnyösen szelén-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidálunk, vagy
g) a (111) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező 2-hidroxi-, illetve tautomer alakban (Híg) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása esetén (mely képletben Z jelentése a b)
5 eljárás-változatnál megadott), valamely (Vili) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) valamely oxidálószerrel előnyösen szelén-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidálunk, vagy
h) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IIIb) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott),
5 valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1' jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott és Z jelentése a jelen igénypont b) eljárás-változatánál megadott) elszappanosítunk, vagy ) i) a (111) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illf) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott és X jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxi- vagy ! tetrahidro-piranil-oxi-csoport), valamely (lile) általános képletű vegyületet (mely képletben R1' jelentése a jelen igénypont a) eljárás-változatánál megadott, X jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott cs Z jelentése a jelen igénypont b) cljárásI -változatánál megadott) elszappanosítunk. vagy
j) a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-hidroxi-, illetve tautomer alakban (Illb) képlettel jellemezhető vegyület előállítása esetén, valamely (lllg) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a jelen igénypont b) eljárás-változatánál megadott) elszappanosítunk, vagy
1. Eljárás (III) általános képletű tiazol-származékok előállítására (mely képletben
R1 jelentése amino-, kis szénatomszámú alkanoil-amino-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, N-alkil-tiokarbamido-, N-(kis szénatomszámú)-acil-N-(kis szénátomszámú)-alkil-amino- vagy hidroxil-csoport,
R3 jelentése karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom és
A jelentése karbonil-, hidroxi-metilén-, kis szénatomszámú aciloxi- metilén- vagy tetrahidro-piranil-oxi-metiléncsoport) azzal jellemezve, hogy
a) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lile) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése kis szénatomszámú alkanoil- vagy alkilszulfonil- vagy alkoxikarbonil-amino-N-alkil-tiokarbamido- vagy N-(kis szénatomszámú acil)-N-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport), valamely (Illb) általános képletű vegyületet (mely képletben R! ’ jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) valamely redukálószerrel — előnyösen nátrium-bór-hidriddel — redukálunk, vagy
b) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport), valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott étf R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott) valamely redukálószerrel - előnyösen nátrium-bór-hidriddel - redukálunk, vagy
c) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illa) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (Ilii) általános kép- 5 letű vegyületet (mely képletben R1 ” jelentése amino- vagy kis szénatomszámú alkil-amino-csoport és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
d) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb 10 körét képező (IHb) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R” jelentése az
a) eljárás-változatnál megadott), valamely (III 1) általános képletű vegyületet (mely képletben R1” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott) acilező- 15 szerrel reagáltatunk, vagy
e) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illf) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az
a) eljárás-változatnál megadott és X jelentése kis 20 szénatomszámú alkanoil-oxi- vagy tetrahidropiranil-oxi-csoport), valamely (Ilim) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott) valamely acilezőszerrel vagy
3,4-dihidro-2H-piránnal reagáltatunk, vagy 25
f) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illa) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (VII) álta- 39 lános képletű vegyületet (mely képletben R” jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) valamely oxidálószerrel előnyösen szelén-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidálunk, vagy 35
g) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, 2-hidroxi-, illetve tautomer alakban (Híg) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása esetén (mely képletben Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (VIII) általá- 40 nos képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) valamely oxidálószerrel - előnyösen szelén-dioxiddal vagy kálium-permanganáttal oxidálunk, vagy
h) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb 45 körét képező (Illb) általános képletű vegyiiietek előállítása esetén (mely képletben R1’ jelentése az
a) eljárás-változatnál megadott), valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z 50 jelentése a b) eljárásváltozatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
i) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illf) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R*’ jelentése az 55
a) eljárás-változatnál megadott és X jelentése az e) eljárás-változatnál megadott), valamely (lile) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, X jelentése az e) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a 60
b) eljárás-változatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
j) a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-hidroxi-, illetve tautomer alakban (Illh) képlettel jellemezhető vegyület előállítása esetén, 65 valamely (Híg) általános képletű vegyületet (mely képletben Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
k) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilik) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és R4’ jelentése halogénatom) valamely (Híj) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott és R4’ jelentése a jelen eljárás-változatnál megadott) elszappanosítunk, vagy
l) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lile) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, X jelentése az e) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (Ilid) általános képletű vegyületet (mely képletben R” jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) acilezőszerrel vagy 3,4-dihidro-2H-piránnal reagáltatunk, vagy
m) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilii) általános képletű vegyületek és sóik előállítása esetén (mely képletben R1 ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (Illa) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 ’ jelentése az a) élj árás· változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) az acil-csoportot eltávolítjuk, vagy
n) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Illj) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R” jelentése az a) eljárás-változatnál megadott, R4’ jelentése a k) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott), valamely (Illa) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ’ jelentése az a) eljárás-változatnál megadott és Z jelentése a b) eljárás-változatnál megadott) halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy
o) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ilim) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott), valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben Kijelentése a c) eljárás-változatnál megadott) glioxálsavval reagáltatunk, vagy
p) a (III) általános képletű vegyületek szűkebb körét t képező (III 1) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R1” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott), valamely (Ilim) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 ” jelentése a c) eljárás-változatnál megadott) valamely oxidálószerrel - előnyösen mangán-dioxiddal oxidálunk.
(Elsőbbség: 1976. október 4.)
2. Az 1. igénypont c), d), f), h) vagy p) eljárás-változatainak foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Ilii), (III
3,4-dihidro-2H-piránnal reagáltatunk.
HU77FU363A 1976-03-09 1977-03-07 Process for producing thiasole derivatives HU176455B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9425/76A GB1575803A (en) 1976-03-09 1976-03-09 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
GB4114576 1976-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176455B true HU176455B (en) 1981-03-28

Family

ID=26242927

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77FU349A HU179016B (en) 1976-03-09 1977-03-07 Process for preparing 3,7-disubstituted 3-cefem-4-carboxylic acid derivatives
HU77FU363A HU176455B (en) 1976-03-09 1977-03-07 Process for producing thiasole derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77FU349A HU179016B (en) 1976-03-09 1977-03-07 Process for preparing 3,7-disubstituted 3-cefem-4-carboxylic acid derivatives

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4560765A (hu)
AR (2) AR218241A1 (hu)
CA (1) CA1218054A (hu)
DE (1) DE2760288A1 (hu)
DK (2) DK168863B1 (hu)
ES (5) ES456625A1 (hu)
HU (2) HU179016B (hu)
IE (1) IE44888B1 (hu)
MX (1) MX4658E (hu)
SE (2) SE437832B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE55406B1 (en) * 1982-08-07 1990-09-12 Tanabe Seiyaku Co Novel cephalosporin compounds and preparation thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4093803A (en) * 1971-05-14 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins
SE417968B (sv) * 1972-10-20 1981-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Forfarande for framstellning av penamderivat
US4113940A (en) * 1973-03-15 1978-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-amino 2-lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and processes for preparation thereof
JPS5119765A (en) * 1974-08-09 1976-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Aminochiazoorujudotaino seizoho
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
DK139691A (da) 1991-07-25
DK168863B1 (da) 1994-06-27
DK139691D0 (da) 1991-07-25
MX4658E (es) 1982-07-19
AR218241A1 (es) 1980-05-30
ES476076A1 (es) 1979-05-16
IE44888B1 (en) 1982-05-05
SE7702547L (sv) 1977-09-10
SE8302027D0 (sv) 1983-04-12
DK101477A (da) 1977-09-10
SE8302027L (sv) 1983-04-12
IE44888L (en) 1977-09-09
HU179016B (en) 1982-08-28
AR222010A1 (es) 1981-04-15
DE2760288A1 (hu) 1985-05-09
ES476077A1 (es) 1979-05-16
CA1218054A (en) 1987-02-17
ES467635A1 (es) 1979-09-01
SE437832B (sv) 1985-03-18
US4560765A (en) 1985-12-24
SE454988B (sv) 1988-06-13
ES476075A1 (es) 1979-05-16
ES456625A1 (es) 1978-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0057422B1 (en) New cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
JPS6337114B2 (hu)
US4303655A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
JPH0684338B2 (ja) 置換酢酸誘導体
JPH0368028B2 (hu)
US4499088A (en) Cephem compounds
EP0184227B1 (en) 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof
JPH05345772A (ja) 新規複素環化合物
US4463003A (en) Cephem compounds
JPS61165392A (ja) 新規セフェム化合物
JPH0121154B2 (hu)
JPH0144715B2 (hu)
FR2554110A1 (fr) Nouveaux composes du cepheme et leurs procedes de preparation
HU176455B (en) Process for producing thiasole derivatives
CA1152061A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
JPH0240678B2 (hu)
US4440766A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
KR820000410B1 (ko) 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
JPH0125746B2 (hu)
JPH0741485A (ja) セフェム誘導体およびそれを含有する抗菌剤
KR820000741B1 (ko) 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
JPH08337579A (ja) グアニジノチアゾ−ルおよびその抗潰瘍剤、ｈ２−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途
CA1209577A (en) 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
US4016160A (en) 7-Dihaloalkanamido-3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS6141918B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628