SE454988B - (2 ev. sub. amino -1,3-tiazol-5-yl)-glyoxylsyra derivat till anvendning som mellanprodukt till motsvarande cefalosporinsyror - Google Patents

(2 ev. sub. amino -1,3-tiazol-5-yl)-glyoxylsyra derivat till anvendning som mellanprodukt till motsvarande cefalosporinsyror

Info

Publication number
SE454988B
SE454988B SE8302027A SE8302027A SE454988B SE 454988 B SE454988 B SE 454988B SE 8302027 A SE8302027 A SE 8302027A SE 8302027 A SE8302027 A SE 8302027A SE 454988 B SE454988 B SE 454988B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
amino
acid
thiazol
Prior art date
Application number
SE8302027A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302027D0 (sv
SE8302027L (sv
Inventor
T Kamiya
K Tanaka
Y Nakai
K Sakane
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9425/76A external-priority patent/GB1575803A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of SE8302027D0 publication Critical patent/SE8302027D0/sv
Publication of SE8302027L publication Critical patent/SE8302027L/sv
Publication of SE454988B publication Critical patent/SE454988B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

10 15 20 454 988 2 vari R] har ovan angiven betydelse, R4 har ovan angiven betydelse, och RS är karboxi eller C1_6-alkoxikarbonyl, eller ett salt därav.
Uppfinningen avser vidare ett förfarande för framställning av föreningen enligt uppfinningen, vilket förfarande utmärkes av att man: (a) omsätter en förening med formeln: I 10! N i R CO-Z (IIIi) -zts vari R1" är amino eller C1_6-alkylamino, och Z är C1_6-alkoxikarbonyl, eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav, med ett aminoskyddsmedel, till bildning av en förening med formeln: - a nll-ë ä-co z (m) S vari R1' är C1_6-alkanoylamino, C1_6-alkoxikarbonylamino, C1_6-alkansulfonylamino, CI_6-alkyltiokarbamoylamino eller N-C1_6-alkoxikarbonyl-N-C1_6-alkylamino, och Z har ovan angiven betydelse, eller (b) omsätter en förening med formeln: N ll! n co-coou (1111) *li-sä- vari RIH har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav, med ett aminoskyddsmedel, till bildning av en förening med formeln: N 1 I a É- co-coou (Illb) 'få .mary www 454 988 å vari RI' har ovan angiven betydelse, eller (c) oxiderar en förening med formeln: u ll R CH2~Z (VII) -Q-sš- kål vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, V till bildning av en förening med formeln: :É ' N f- n* _15' LÄ-co-z ma) S ( 5 vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, eller Å (d) utsätter en förening med formeln: h 1: Ä R 'Të-ñëF" C°°2 (zxxa) ' di 5 n gf vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, för en eliminerings- reaktion för avlägsnande av karboxiskyddsgruppen, till bildning av en förening med formeln: RI' N co 'ífš -COOH çxxzb) 1' har ovan angiven betydelse, eller ifiä 10 vari R l (e) utsätter en förening med formeln: 12 ' N l H y al +31 co_ z (IIIJ) :S Q vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, och R4' är halogen, 1' för en elimineringsreaktion för avlägsnande av karboxiskydds- ,,,, zrflpren. r , 15 till bildning av en förening med formeln: ' 4' ; se ~ n1'__ål co-coon (xxxx) 7 e _ 1. ,. S gg vari R och R har ovan angiven betydelse, eller fi (f) utsätter en förening med formeln: ¿ al' N-yco z (n: 3 - a 'äs p, vt , - I 454 988 , vari RI' och 2 har ovan angiven betydelse, för en elininerings- reaktion för avlägsnande av aninoskyddsgruppen, 1 till bildning av en förening med forneln: RIN l , s °°°2 (mi) vari RI" och Z har ovan angiven betydelse, 5 eller ett salt därav, eller (2) omsätter en förening med formeln: RI. CÛ-Z (1II¿) vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, med ett halogeneringsmedel till bildning av en förening jï med formeln: 4' ä* al' Hig-co z v, '#5 (1115) 4! l....__q_..._ ,__._ _ -d-a-. ..__. _. _¿ 10 vari RI., R och Z har ovan angiven betydelse, eller íå (h) oxiderar en förening ned formeln: 1" . 'i CW" (ma) vari RI" har ovan angiven betydelse, till bildning av en förening led formeln: 1.. a n š._c 'f °'C°°H (un) s N vari RI har ovan angiven betydelse. uppfinningen kommer att framgå av nedanstående beskrivning.
De 3,7-disubstituerade 3-cefem-4-karboxylsyraförening- arna med formeln I kan framställas genom olika konventionella förfaranden, som illustreras nedan, och där det förfarande, som 20 omfattar steget II-e>I, är ett fundamentalt förfarande, och de övriga förfarandena är alternativa förfaranden. i 2 å i i i i 15 W Ytterligare kännetecken för och detaljer i samband med K å I i i I L.. . <_.-.._.,_..._._. _.-. ._ wwflw, ~. Aßí *_ n: 454 988 S Förfgrandèvariafit a) 4 R n* -Nt o-coou H N /s s :n n] 2 ellerdctt rezk- I - s Å ' t ' - _ ~ f :åzw m” n* k J°°~°°~H -f , 0 \| karboxi ru en 5 ;__ / 'R i 3 ; N 2 n ° _ n I 113 . eller ett reaktivt deri- vat därav vid aminoqruppen Förfarandevariant b) 'R-R'2(V) el- ler cttreak- tivt derivat därav vid merkapto- 4 . 1 l _C /S a-Ésï O-cøma -1 / gruppen 124 N cnz-v 3 n1"& :v s) Förfarandevariant c) Elirninering av den skyddande gruppen för - 4 aminogruppen x R4 RI]- N /s I N ß S En / 042-112 R s | 2 o áf-u / 2-11 m3 ° Rs 1 Ib *nw« a. upp, . 454 92:e l ,- ef; A- p-'A Förfarandevariant d) ¿ä Ellminerinq av den skyddande gruppen för § 4 hydroxlgruppen -----æ :al-E r-cona /S n* S I L / a -az 1É s 2 R T / 2 H3 0 O R3 Éörfarandevarlant 0) 4 Redaktion R ----> 4 1 PI ' S 11: R co-axn ; Ks l / nya: nl 2 o s a: / f* 1:3 3 n I 19 f \ f. 1 vilka allmänna formler Bl, H2, R) och R4 har den ovan angivna 4 betydelsen, R'1 betecknar skyddad amino eller skyddad lägre alkyl- amino, R“1 betecknar amino eller lägre alkylamino, R'2 betecknar en heterocyklyl-tiogrupp, som kan ha lämpliga substituenter, A' § 5 betecknar hydroxi-lägre alkylen, A" betecknar skyddad hydroxi-lägre F alkylen, och Y betecknar en konventionell grupp, som kan ersättas Q av resten (-R'2) av en förening med den allmänna formeln Hm'2, där R'2 har den ovan angivna betydelsen. 1 à Utgàngsföreningarne III och IV kan framställas medelst för- 5 <-ß 10 faranden, som illustreras 1 nedanstående reaktionsecheme: Z L» 1) wfiL-caz-z VI el de I re aktiva de at amino- gruppen F nl * R -Qxs ä* ¿ III , IIIa R' b N n'Ä+t4:¶-co-z s 1:1 N-- 5 N Ru-t J-cH-z n- Lt ßlflcwfl S S OH CO-Z 111 Ixxf 2) :v-l cocoonen' 1 cocooa s III1 \ I 1 N 1 R' --{{- B-CHCOOH 4-41' _ 342003 s I kl | X OH IIIm H HN _.) HN --~> pLw-z I 0 S S 0 S v11ï III 9 IIIh ,,. .a-...N _.,....,.4_...._...... __... .___ _,_..,.. __.,,...-._.- 454 988 3) nl -fisjLco-coon (nn eller ett reaktivt deri- vat därav vid karboxi- "ZN-'ïrs gru ppen 1 M7 _ , n f- cocoun --|/S R o IX R: IV eller ett reaktivt därav vid aminogruppen i vilka allmänna formler RI, Kl, R"1, B , Rgoch Y har den ovan angivna betydd.sen, R'4 betecknar halogen, X betecknar skyddad hydroxi, och Z betecknar skyddad karboxi.
S vad beträffar föreningarna med formeln I och med formlerna Ia-Ig och utgångsföreningarna med formlerna III. IIIa-IIIm. IV och VII-VIII är det klart, att dessa omfattar tautomera isomerer. Detta innebär att i det fall, då gruppen med den allmänna formeln R N *i å" S (under förutsättning att nl är mind, lägre alxylaminc. skyddad mind 10 eller hydroxi, och Ru har den ovan angivna betydelsen) i formeln för de angivna slutprodukterna och utgángsmaterialen tillägges formeln ' 4 R RI S betydelsen), denna grupp med formeln (Bl och Ra har den ovan angivna 4 .Il-ä t kan representeras med sin tautomera formel 4 N RIG alternativ u 1 pwrgåw _. v t 5 Åfflfikgfitgägä i _. 0 v fann. (vari Bla är imino, lägre alkylimino, skyddad imino eller oxo, och Ru har den ovan angivna betydelsen). Detta innebär att dessa båda grupper föreligger i Jämviktstillstànd, och en sådan tautemeri kan illustreras med nedanstående ekvation: R* Q* ._____9 N _ RI / ç______ Rla;fl¿:\ s ' .
S __-.. WW--- i i S Dessa typer av tautomeri för amino- och hydroxi-tiazolfåre- välkänt för en fackman, att båda de tautomera isomererna lätt om- vandlas inbördes och omfattas av samma föreningskategori. Båda I 1 s l l -lá ningar som angivits ovan är välkända 1 litteraturen, och det är É I L å de tautomera formerna av de framställda föreningarna I och la-I och ut- _ 10 gångsmaterialen med formlerna III, IIIa-Illm, IV och Vl-YIII lig- ger inom ramen för föreliggande uppfinning. l beskrivningen är “ Å slutprodukterna och utgdngsföreningarna omfattande gruppen av sa- P“*”Má dana tautomera isomercr illustrerade genom användning av ett av de lämpliga uttrycken, av bekvämlíghetsskäl med formeln 15 Lämpliga farmaceutiskt acceptabla salter av de 3,7-disubsti- * f tuerade 3-cefem-4-karboxylsyraföreningarna med formeln I är kon- ventionella icke-toxiska salter, som kan vara ett metallsalt såsom ett alkalimetallsalt (t.ex. ett natrium- eller kaliumsalt), ett Jerdalkalimetallsalt (t.ex. ett kalcium- eller magnesiumsalt), ett in 20 amoniumsalt, ett organiskt aminsalt (t.ex. trimetylamin-, trietyl- Af amin-, yridin-, pikolin-, dicyklohexylamin- och N,N'-dibensyl- etylendiaminsaltet), ett organiskt syrasalt (t.ex. aeetatet, maleatet, tartratet, metansulfonatet, bensensulfonatet eller toluen- sulfonatet), ett oorganiskt syrasalt (t.ex. hydrokloriden, hydro- l s Penn 4,«....., -..flfa-v-.mxw _;ÉaM 25 bromiden, sulfatet eller fosfatet), eller ett salt med en aminosyra ¿*»“* (t.ex. ett arginin-, asparagin- eller glutaminsyrasalt). Û De uttryck, som användes i föreliggande beskrivning, definieras närmare nedan: Uttrycket "lägre" omfattar grupper med l-6 kolatomer. 30 Lämpliga lägre alkyldelar i uttrycket “lägre alkylamino” och “skyddad lägre alkylamino“ omfattar metyl, etyl, propyl, isopropyl. butyl, isobutyl, pentyl och hexyl. a.. -_ íafåi 'w l- 1 r l a mås-ct, nas: _ -_-í~: _ :_ f t§fiwmmewur~fl- il“lW4s4 9ss” 10 15 20 25 30 35 40 _,...,,,.,.,,,,_\.,a.._..-.,., ...__ .. _ .l.._ .la v" w uuwçàà 'nl-clan- 10 Lämpliga skyddsgmpper i uttrycket "skyddad amino" och "skyddad lägre alkylamino" omfattar acyl- och andra konventionella skyddande grupper än aeylgruppon, t.ox. en bensylgrupp.
Lämpliga skyddade hydroxidelar i uttrycket ”skyddad hydroxi- lägre alkylen" omfattar en acyloxi- och hydroxigrupp, som är substi- tuerad med en konventionell skyddsgrupp, som är skild från en acyl- grupp, t.ex. en tetrahydropyranyloxigrupp. _ L?1pliga acylgrupper och acyldelar 1 uttrycket "acyloxi" som angivits ovan kan omfatta karbamoyl, tiokarbamoyl, alifatiska acyl- grupper och acylgruppcr innehållande en aroatisk eller heterocyklisk ring. Lämpliga ex. på acyl kan vara lägre alkanoyl (t.cx. formyl, Iacetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovalcryl, oxalyl, succinyl och pivaloyl), lägre alkoxikarbonyl (t.ex. metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, iso- propoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert.butoxikarbonyl, pentyloxi- karbonyl och hexyloxikarbonyl), lägre alkansulfonyl (t.ex. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl och butansulfonyl), arensulfonyl (t.ex. bensensulfonyl och tosyl), och aroyl (t.ex. bensoyl, toluoyl, naftoyl, ftaloyl och indankarbonyl). Acyldelen som ovan angivits kan ha 1-10 lämpliga substituenter, såsom halogen (t.ex. klor, brom, Jod eller fluor), cyano, lägre alkyl (t.ex. metyl, etyl. propyl, isopropyl eller butyl) eller lägre alkenyl (t.ex. vinyl eller allyl), och lämpliga ex. härpå kan vara mono- (eller di- eller triqnaiogcn-lägn alkaaeyl (men. tritluoracetyl).
Lämpliga lägre alkoxigrupper kan omfatta metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi och pentyloxi.
Lämpliga heterocykliska grupper i uttrycket "en heterocyklyl- tiogrupp, som kan ha lämpliga substitucnter“ betyder en mättad eller omättad, monocyklisk eller polycyklisk heterocyklisk grupp inne- hållande minst en heteroatom såsom syre, svavel eller kväve.
En speciellt föredragen heterocyklisk grupp kan vara en N- innehållande heterocyklisk grupp såsom en omättad 3-8-ledad heteromonocyklisk grupp innehållande 1-4 kväve- atomer, t.ex. pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl och N-oxider därav, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, (t.ex. än-l,2,4-triazclyl, 18-l,2,}-triazolyl och 23-1.2.3-triazolyl) och tetrazclyl (max. ln-tetrazclyl ocnan-tetrasclyl), mättade 3-8-ledade heteromonocykliska grupper innehållande l-4 kväve- atomer (t.ex. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino och pípera- zinyl), p f! -wo-w-.øa-fnn-.í .¿ 5 3 %§ io ß ~fi 20 i: 25 30 35 #0 = =-wp:nm-n:-x:u; '(t.ex. metyl-, etyl-, propyl-, '- ho» vec ' , 11 omättade kondenserade hetcrocykliska grupper innehållande l-Ä kväve- atomer (t.ex. indolyl, isoindolyl, indolizynyl, benslmidazolyl, 1 kinolyl, isokinolyl, indazolyl, bonsotriazolyl), l omättade 3-8-ledade hctcromonocykliaka grupper innehållande 1-2 syre i atomer och l-3 kväveatomer, t.ex. oxazolyl, isoxazolyl, oxadizolyl \ (t.ex. l,2,4-oxadiazolyl (t.ex. l,2,4-oxadiazolyl, l,),4-oxadiazolyl g och l,2,5-oxadiazolyl), . mättade 3-8-ledade heteromoneoyklieka grupper innehållande l-2 nyre- atomer och l-3 kväveatomer (t.ex. morfolinyl), omättade kondenserade hetcroeykliska grupper innehållande 1-2 syre- atomer och l-3 kväveatomcr (t.ex. bensoxazolyl och beneoxadiazolyl), omättade 3-8-ledade heteromonocykliska grupper innehållande 1-2 svavel- atomer och 1-3 kväveatomor, t.cx. tiazolyl och tiadlazolyl (t.ex. ' pmm ä 1,2,h-:1aa1azo1y1, 1,3.h-ciaaiazolyi och 1,2,5-ciaciazoiyl), ¿ mättade 3-8-ledade heterompnocykliska grupper innehållande 1-2 svavel-, atomer och 1-3 xväveacomer (:.ex. eiazolidinyl), E omättade kondenserade heterocykliska grupper innehållande 1-2 svavel- i atomer och l-3 kväveatomer (t.ex. beneotiazolyl och bensotiadiazolyl), å om heterocykliska grupper kan ha 1-Å lämpliga substituenter såsom lägre alkyl (t.ex. etyl, metyl, propyl, lsopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, cyklopentyl, hexyl och cyklohexyl), lägre alkenyl (t.ex. vinyl, allyl och butenyl), aryl (t.ex. fenyl och tolyl), halogen (t.ex. klor, brom, Jod eller fluor) eller amino.
Lämpliga karboxiderivat kan omfatta -C00' och skyddad karboxi såsom en karbcxylsyraester.
Lämpliga ex. på sådana estrar kan vara lägre alkylestrar isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, hexyl- och l-cyklopropyletyleetrar), lägre alkenylestrar (t.ex. vinyl- eller allylestrar), lägre alkynylestrar (t.ex. etynyl- och propynylestrar), mono- (eller di- eller tri-)halogen-lägre alkyleetrar (t.ex. 2- Joaetyl- och 2,2,2-crikioretyleazrar), lägre alkanoyloxi-lägre alkylestrar (t.ex. acetoximetyl-, propionyl- oximetyl-, butyryloximetyl-, valeryloximetyl-, pivaloyloximetyl-, 2-acetoxietyl- och 2-propionyloxietylestrar), , lägre alkansulfonyl-lägre alkylestrar (t.ex. 2-mesyletylestern), 1 fenyl-lägre alkylestrar, som kan ha en eller flere lämpliga substi- tuenter (t.ex. bensyl-, Ä-metoxibenayl-, 4-nitrobensyl-, tenyl-, etyl-, trityl-, difenylmetyl-, bis(metoxifenyl)metyl-, 3,4-d1meto:1- beneyl- eller 4-hydroxi-3,5-di-tert.butylbensylestrar), ggn Wïæ-f « e = o; ' “ .ff-ml _a;..aaI-.-.~Ayí. i 1 r 3 -J-Ä-l-v-l. -.V - _, w- ww- ...__-mat .en a? QL 10 15 20 25 35 40 J a» --- sffšïïf* 454 988 12 arylestrar, som kan ha en eller flera lämpliga substituenter (;.ex. fenyl-, tolyl-, tert.butylfenyl-, xylyl-, mesityl- och kumenylestrar).
Lämpliga lägre alkyldelar 1 udycken "hydroxi-lägre alkylen” och "skyddad hydroxi-lägre alkylon" kan omfatta motylen, etylen, trimetylen, propylen eeh'tetrametylen, bland vilka är föredragna hydroxi-C1_2-alkylen och skyddad hydroxi-C1_2-alkylen och de mest föredragna är nydroximetylen och skyddad hydroximetylen.
"En konventionell grupp, som kan ersättas med resten av en förening med den allmänna formeln: vara en halogenatom (t.ex. klor eller brom), en azidogrupp, en aeyl- oxigrupp såsom lägre alkanoyloxi (t.ex. formyloxi, acetoxi, propionyl- ' oxi och butyryloxi) och en aroyloxigrupp (t.ex. bensoyloxi eller toluoyloxi).
Helgen är lämpligen densamma som angivits ovan.
“En skyddad karboxigrupp" kan lämpligen vara en ester som angivits ovan.
De olika förfarandena för framställning av ifrågavarande före- ningar förklaras mera i detalj nedan: Förfarandevariant a): Föreningen med formeln I eller ett salt därav kan framställas genom att omsätta föreningen med formeln II eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav med föreningen med formeln III eller ett reaktivt derivat därav vid karboxigruppen eller ett salt därav.
Lämpliga reaktiva derivat vid aminogruppen i föreningarna med formeln II kan omfatta en Schiffsk bas av iminotypen eller entautomer enamin av isomertypen bildad genom omsättning av föreningen med formeln II och en karbonylförening, ett silylderivat bildat genom omsättning av föreningen med formeln II med en silylförening såsom bis(trimetylsilyl)acetamid eller ett derivat bildat genom omsättning av föreningen med formeln II med fosfortriklorid eller fosgen.
Ett lämpligt salt av föreningen med formeln II kan vara ett syraadditionssalt såsom ett organiskt syrasalt (t.ex. acetatet, maleatet, tartratet, bensensulfonatet, eller toluensulfonatet) eller ett oorganiskt syrasalt (t.ex. hydrokloriden, hydrobromiden, sulfatet eller fosfatet), ett metallsalt (t.ex. natriumsaltet, kaliumsaltet, kaloiumsaltet eller magnesiumsaltet), ammoniumsaltet eller ett organiskt aminsalt (t.ex. trimetylaminsaltet eller dieyklohexylamin- saltet).
' Lämpliga reaktiva derivat vid karboxigruppen i föreningen med formeln III kan vara en syrahalogenid, en syraanhydrid, en H-R'2" i symbolen Y, kan lämpligen k l;iÉëåa¿Le~¿- aktiverad amid eller en aktiverad ester. Lämpliga ex. kan vara en syraklorid, en syraazid, en blandad syraanhydrid med en syra såsom substituerad fosforsyra (t.ex. dialkylfosforsyra, fenylfosforsyra, difenylfosforsyra, dibensylfosforsyra eller halogenerad fosforsyra), dialkylfosforsyrlighet, svavelsyrlignet, tiosvavelayra, svavelsyra, alkylkolsyra, en alifatisk karboxylsyra (t.ex. pivalinsyra, vale- riansyra, isovaleriansyra, 2-etylsmörsyra, eller triklorättiksyra) eller en aromatisk karboxylsyra (t.ex. bensoesyra), en symmetrisk syraanhydrid, en aktiverad amid med imidazol, 4-substituerad imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol, eller en aktiverad ister ¿ (t.ex. eyanometyl-, metoximetyl-, dimetyliminometyl-/KCH3)2N = CH-/5, 5 ' » vinyl-, propargyl-, p-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, triklorfenyl-, m pentaklorfenyl-, mesylfenyl-, fenylazofenyl-, fenyltio-, p-nitro- I *“““”M fenyltio-, p-kresyltio-, karboximetyltio-, pyranyl-, pyridyl-, I 15 piperidyl- eller 8-kinolyltioester, eller en ester med N,N-dimetyl- e nydroxylamin, l-hydroxi-2-(lä)-pyridon, N-hydroxisuccinimid, N- nyaroxifsaiimla enar l-nyaron-ó-klor-lu-bensotriazoi/ Dessa reaktiva derivat kan ev. väljas alltefter arten av den förening med formeln III, som användes. 20 Reaktionen utföres vanligtvis i ett konventionellt lösnings- ; medel såsom vatten, aceton, dioxan, acetonitril, klorofonm, metylen- klorid, etylenklorid, tetrahydrofuran. etylacetat, N,N-dimetyl- formamid, pyridin eller vilket som helst annat organiskt lösnings- , medel, som ej har skadlig inverkan på reaktionen. Bland dessa :¿ 25 lösningsmedel kan hydrofila lösningsmedel användas i blandning med I 13 Å F* i n ..-.-_____ “___ ,!_,___________,___ _ ¥ I ÄN vatten.
När föreningen med formeln III användes i den fria syraformen ; eller i saltform 1 reaktionen, utföres denna företrädesvis i närvaro av ett konventionellt kondensationsmedel såsom N,N'-dicyklohexyl- 30 karbodiimid, N-cyklohexyl-N“-morfolinoetylkarbodiimid, N-cyklohexyl- N'-(4-dietylaminocyklohexyl)karbodiimid, N,N-dietylkarbodiimid, N,N-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbo- diimid, N,N-karbonylbis-(2-metylenimidazol), pentamety1enketen-N- cyklohexylimin, difenylketen~N-cyklonexylimin, alkoxiacetylen, 35 l-alkoxi~l-kloretylen, trialkylfosfit, etylpolyfosfat, isopropyl- fosfat, fosforoxiklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oxalylklorid, trifenylfosfin, 2-etyl-7-hydroxibensisoxazoliumsalt, 2-etyl-5- (m-sulfofenyl)isoxazo1iumhydroxid-intramolekylärt salt, (klormetylen)- dimetylammoniumklorid eller l-(p-klorbenseneulfonyloxi)-6-klor-lH- 40 bensotriazol./ elfäè-ae- 1 _ _ __ Siffrorna snom parentes anger mternauonoll adennhenngakod. INID-kod. Bokstav |nom klammer anger mmnnnonell aokomenxkod i 454 ess 1, Reaktionen kan också utföras i närvaro av en oorgarisk eller organisk bas såsom ett alkalimetallvätekarbonat, tri(lägre alkyl)- amin, pyridin, N-(lägre alkyl)morfolin eller N,N-di(lägre alkyl)- bensylamin. Roaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres vanligtvis under avkylning eller vid rumstenporatur.
Det ligger inom uppfinningens ram att omvandla den fria hydroxigruppen till en formyloxigrupp under reaktionen.
Förfarandevariant b): " Föreningen med formeln Ia eller ett salt därav kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln IV eller ett salt därav med en förening med formeln V eller ett reaktivt derivat vid mer- kaptogruppen.
Utgångsföreningen med formeln IV, som användes vid denna för- »mm farandevariant, kan framställas genom omsättning av föreningen med 5 15 formeln IX eller ett reaktivt derivat vid aminogruppen eller ett salt därav med föreningen III eller ett reaktivt derivat därav vid å karboxigruppen. Reaktionsbetingelserna för framställning av utgàngs- Q ,.ï föreningen med formeln IV är i huvudsak som de betingelser, som har kflmflfifiä beskrivits för framställning av föreningen med formeln I, i samband i 20 med förklaring av förfarandevariant a), varför man betr. detaljer E ifråga om reaktionsbetingelser av bekvämlighetsskäl kan använda sig av förklaringen av förfarandevariant a) genom att läsa "fönnüngen Å Iïf som "föreningen IX". Detta innebär sålunda att lämpliga reaktiva ¿ derivat vid aminogruppen i föreningen IX är desamma som för före- " i 25 ningen med formeln II, att ett lämpligt salt av föreningen med Q formeln IX är detsamma som för föreningen med formeln II, och att Å betingelser, lösningsmedel, reaktionstemperaturer, etc är desamma som angivits för förfarandevariant a).
Q Lämpliga reaktiva derivat vid merkaptogruppen i föreningen I h 30 med formeln V kan omfatta ett metallsalt såsom ett alkalimetallsalt i (t.ex. natrium- eller kaliumsaltet), ett Jordalkalimetallsalt (t.ex. ” magnesiumsaltet) eller liknande salt. Omsättningen mellan före- g å ningen med formeln IV eller ett salt därav och föreningen med fonmeln V eller ett reaktivt derivat därav vid merkaptogruppen kan före- 35 trädesvis utföras i ett lösningsmedel såsom vatten, aceton, kloro- ; form, nitrobensen, dimetylformamid, metanol, etanol, dimetylsulfoxid eller vilket som helst annat organiskt lösningsmedel som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, företrädesvis i ett relativt starkt polärt lösningsmedel. Bland dessa lösningsmedel kan hydrofila 40 lösningsmedel användas i blandning med vatten. Reaktionen utföres företrädesvis 1 ungefärligen neutralt mediu. när föreningen med ni!- 3, 25 30 35 Ä0 454 vad 15 formeln IV eller föreningen med formeln V användes igen fri form, utföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en bas såsom en alkali- metallhydroxid, ett alkalimetallkarbonat, ett alkalimetallväte- karbonat eller en trialkylamin. Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres vanligtvis vid rumstemperatur eller vid något förhöjd temperatur.
Det ligger inom uppfinningens ram att omvandla den skyddade aminogruppen och/eller den skyddade hydroxigruppen och/eller karboxi- derivatet till en motsvarande fri aminogrupp och/eller hydroxigrupp och/eller karboxigrupp under reaktionen eller genom efterbehandling efter föreliggande omsättning.
Förfarandevariant c).
Föreningen med formeln Ib eller ett salt därav kan framställas genom att underkasta föreningen med formeln IC eller ett salt därav en elimineringsreaktion för aminogruppens skyddsgrupp. _ Denna elimineringsreaktion utföres på vanligt sätt såsom hydrolys eller reduktion. Hydrolysen kan utföras genom användning av en syra eller bas eller hydrazin. Dessa metoder kan väljas allt- efter den skyddsgrupp, som skall elimineras.
Bland dessa metoder är hydrolys under användning av en syra en av de vanligaste och mest föredragna metoderna för eliminering av skyddsgrupper såsom alkoxikarbonyl (t.ex. tert.pentyloxikarbonyl), substituerad alkoxikarbonyl, aralkoxikarbonyl (t.ex. bensyloxi- karbonyl), substituerad aralkoxikarbonyl, trityl, substituerad fenyltio, substituerad aralkyliden, substituerad alkyliden eller substituerad cykloalkyliden. En lämplig syra kan t.ex. vara myrsyra, trifluorättiksyra, bensensulfonsyra eller p-toluensulfonsyra, och den lämpligaste syran är en sådan, som lätt kan avlägsnas från reak- tionsblandningen på konventionellt sätt såsom destillation under reducerat tryck, t.ex. myrsyra eller trifluorättiksyra. Den för reaktionen lämpade syran kan väljas alltefter arten av den skyddsgrupp, som skall elimineras. När elimineringsreaktionen utföres med syran, kan den utföras i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel.
Lämpliga lösningsmedel kan omfatta ett hydrofilt organiskt lösnings- medel, vatten eller ett blandat lösningsmedel därav. Hydrolys under användning av hydrazin användes i allmänhet för eliminerlng av en skyddsgrupp såsom ftaloyl.
Den reduktiva elimineringen användes i allmänhet för eliminering av en skyddsgrunp som t.ex. trikloretoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, substituerad bensyloxikarbonyl eller 2-pyridylmetoxlkarbonyl.
Lömplig reduktion kan t.ex. omfatta reduktion med en alkalimetall- . ni y , fi 'å g mwm;w¿ °' i » i' e morfar. i _ :m E .f »an-n- ...q-Qi 454 988 16 borhydrid (t.ex. natriumborhydrid), reduktion med en kombination av en metall (t.ex. tenn, zink eller järn) eller denna metall till- sammans med en metallisk förening (t.ex. kromoklorid eller kromo- acetat) och en organisk eller oorganisk syra (t.ex. ättiksyra, 5 propionsyra eller saltsyra), samt katawtisk reduktion. Lämpliga yr katalysatorer för användning vid katalytisk reduktion är t.ex. 1 Raney-nickel, platinaoxid, palladium/kol och andra konventionella Ål katalysatorer. , Å Bland skyddsgrupperna kan acylgruppen i allmänhet elimineras lo genom hydrolys såsom angivits ovan eller genom någon annan konven- tionell hydrolys. Speciellt kan trifluoracetylgruppen lätt elimineras genom behandling med vatten i närvaro eller frånvaro av en bas, f och halogensubstituerade alkoxikarbonyl- och 8-kinolyloxikarbonyl- grupper elimineras vanligtvis genom behandling med en tungmetall 15 såsom-koppar eller zink.
Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och den kan lämpligen väljas beroende på arten av den skyddsgrupp för aminogruppen och elimineringsmetoden som angivits ovan, och reaktionen utföres före- trädesvis under milda betingelser, t.ex. under avkylning eller lätt 20 förhöjd temperatur.
Det ligger inom uppfinningens ram att omvandla karboxiderivatet till en fri karboxigrupp och/eller omvandla den skyddade hydroxi- gruppen till en fri hydroxigrupp under reaktionen eller genom efter- L .H behandling efter reaktionen. _ 25 Förfarandevariant d). ,mi Föreningen med fonmeln Id eller ett salt därav kan framställas ___ genom avlägsnande av hydroxigruppens skyddsgrupp i en förening med fi formeln 18 eller ett salt därav.
Denna elimineringsreaktion utföres på vanligt sätt såsom 30 hydrolys eller reduktion. Hydrolysen kan utföras under användning av en syra eller en bas. Dessa metoder kan väljas alltefter den skyddsgrupp, som skall elimineras. ä Hydrolys under användning av en syra är en av de vanligaste ö? ¿h och föredragna metoderna för eliminering av skyddsgrupper såsom ß ÅÉQ 35 tetrahydropyranyl, bensyloxikarbonyl, substituerad bensyloxikarbonyl, 9 alkoxikarbonyl, substituerad alkoxikarbonyl, adamantyloxikarbonyl, trityl, substituerad fenyltio, substituerad aralkyliden, substi- tuerad alkyliden eller substitucrad cykloalkyliden. En lämplig syra är t.ex. myrsyra, trifluorättiksyra, bensensulfonsyra, p- 40 toluensulfonsyra och saltsyra. Den för reaktionen lämpade syran kan väljas alltefter den skyddsgrupp, som skall elimineras, och i i s: A 35 40 11 454 988 andra faktorer. Hydrolysen under användning av en syra kan utföras i närvaro av ett lösningsmedel, t.ex. ett hydrofilt organiskt lös- ningsmedel, vatten eller ett blandat lösningsmedel därav.
Hydrolys med en bas användes företrädesvis för eliminering av en acylgrupp. metall (t.ex. natrium eller kalium), Jordalkalimetall (t.ex. magne- sium eller kalcium), hydroxider eller karbonater eller vätekarbonater därav, och organiska baser såsom trialkylamin (t.ex. trimetylamin eller trietylamin), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabieyklo/3,3,0/hon-5-en, l,4-diazabieyklo/2,2,2/bktan eller l,8-diazabicyklo/5,4,0/hndeken-7. Hydrolys_under användning av en bas utföres ofta i vatten eller i ett hydrofilt organiskt lösnings- medel eller ett blandat lösningsmedel därav.
Beduktionen användes vanligtvis för att eliminera t.ex. tri- kloretoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, substituerad bensyloxikarbonyl eller 2-pyridylmetoxikarbonyl.
En reduktionsmetod, som kan användas vid elimineringen enligt föreliggande uppfinning, kan t.ex. omfatta reduktion under användning av en metall (t.ex. tenn, zink eller järn), eller en kombination av metallisk förening (t.ex. kromoklorid eller kromoaeetat) och en organisk eller oorganisk syra (t.ex. ättiksyra, propionsyra eller saltsyra), liksom reduktion i närvaro av en metallisk katalysator kan användas för katalytisk reduktion. Lämpliga metalliska kata- lysatorer för katalytisk reduktion är t.ex. Raney-nickel, platinaoxid, palladium/kol och andra vanliga katalysatorer.
När skyddsgruppen är acyl, kan denna grupp i allmänhet eli- mineras genom hydrolys såsom angivits ovan eller genom någon annan vanlig hydrolys.
Speciellt kan trifluoracetyl vanligtvis elimineras genom be- handling med vatten i närvaro eller frånvaro av en bas, och halo- gensubstituerad alkoxikarbonyl och 8-kinolyloxikarbonyl elimineras vanligtvis genom behandling med en tungnetall såsom koppar, bly eller zink.
Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och den kan lämpligen utväljas alltefter arten av skyddsgruppen och elimineringsmetoden, och denna reaktion utföres företrädesvis under milda betingelser, t.ex. under avkylning eller lätt uppvärmning.
Det ligger inom uppfinningens ram att omvandla karboxiderivatet till den fria karboxigruppen och/eller den skyddade aminogruppen till en fri aminogrupp under reaktionen eller genom efterbehandling efter reaktionen.
Lämpliga baser är t.ex. oorganiska baser såsom alkali- Å v 10 15 20 25 30 35 40 )4s4 938 -^l__\~a -m-v. . ^^ 18 Förfarandevariant e).
Föreningen med formeln If genom reduktion av föreningen med formeln Ig eller ett salt därav.
Denna reduktion utföres pd vanligt sätt, t.ex. genom användning av en alkalimetallborhydrid (t.ex. natriumbornydrid eller kalium- borhydrid). ' Denna reduktion utföres vanligtvis i ett lösningsmedel, icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, t.ex. vatten, metanol, etanol, tetrahydrofuran eller dioxan. Denna reduktion kan också utföras 1 närvaro av en oorganisk eller organisk bas såsom en alkali- metall (t.ex. natrium eller kalium), en jordalkalimetall (t.ex. magnesium eller kalcium), hydroxiden eller karbonatet eller väte- karbonatet därav, tri(lägre alkyl)amin (t.ex. trimetylamin eller trietylamin), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5- eiazabicyklofl,Lo/non-s-en, 1.ß-aiazanicykio/e.ana/extas ene:- 1.8- diazabicyklo/B,4,0/hndeken-7.
Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis under en så mild betingelse som under avkylning eller under lätt uppvärmning.
Förfaranden för framställning av utgångsföreningar med formeln III förklaras i detalj nedan.
Utgàngsföreningarna med fonmeln IIIC kan framställas genom reduktion av föreningen med formeln IIIb, och utgangsmaterialet med kan framställas genom reduktion av föreningen med formeln dvs reduktionen och reduktionsbetingelserna, är desamma som beskrivits hämtas från förklaringen eller ett salt därav kan framställas SOM formeln III¿ IIIa. Reaktionsmetoden, t.ex. lösningsmedel och reaktionstemperatur, för förfarandevariant e), varför detaljer kan av förfarandevariant e).
Föreningen med formeln VII kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln VI eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav med ett aminoskyddsmedel, medan utgàngsmaterialet med formeln IIIa kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln III1 eller ett reaktivt derivat därav vid alt därav med ett aminoskyddsmedel, utgångs- materialet med formeln IIIb kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln III1 eller ett reaktivt derivat därav vid v med ett aminoskyddsmedel, och ut- aminogruppen eller ett salt dära gångsmaterialet med formeln IIIr kan framställas genom omsättning av föreningen med formeln IIIm eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav med ett aminoskyddsmedel. aminogruppen eller ett s J i* l W -4 slfisà 19 Lämpliga reaktiva derivat vid aminogruppen i föreningar med § formeln VI, IIIi, IIII och IIIm och lämpliga salter av föreningar med formeln VI, IIIi, III1 och IIIm kan omfatta desamma som angivits i samband med förklaringen av de reaktiva derivaten vid aminogruppen till föreningen med formeln Iïtresp. IX och salter av föreningen med formeln II eller IX. _ Lämpliga aminoskyddsmedel omfattar acyleringsmedel, som kan vara ett alifatiskt, aromatiskt och heterocyklisk isocyanat, och mot- svarande isotiocyanat, en alifatisk, aromatisk och heterooyklisk karboxylsyra och motsvarande sulfonsyra, kolsyraester och karbamin- syra samt motsvarande tiosyra och de reaktiva derivaten av dessa syror.
¿ Lämpliga reaktiva derivat av de ovan angivna syrorna kan omfatta k;¿ desamma som illustrerats i samband med förklaringen av “reaktiva ïä 15 derivat vid karboxigruppen av föreningen med formeln III”. Ex. på skyddsgrupper (t.ex. acylgruppen), som skall införas i aminogruppen i_föreningarna med formeln VI, IIIi. IIII och IIIm med det ovan angivna aminoskyddsmedlet (t.ex. acyleringsmedeïi kan vara samma skyddsgrupp (t.ex. en acylgrupp) som illustrerats i samband med 20 förklaringen av skyddsgruppen i uttrycken “skyddad amino" och “skyddad ; lägre alkylamino". V Denna reaktion (t.ex. acyleringsreaktionen) utföres på samma sätt som beskrivits för omsättningen av föreningen med formeln II eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt 25 därav med föreningen med formeln III eller ett reaktivt derivat därav vid karboxigruppen.
Utgângsföreningen med formeln IIIa kan framställas genom oxidation av föreningen med formeln VII, och utgàngsföreningen med formeln IIIg kan framställas genom oxidation av föreningen med 50_ formeln VIII.
Denna oxidationsreaktion utföres pa vanligt sätt, som användes för omvandling av en s.k. aktiverad metylengrupp till en karbonyl- grupp. Denna oxidation utföres sålunda på vanligt sätt såsom oxi- dation genom användning av ett konventionellt oxidationsmedel såsom selendioxid, en trevärd manganförening (t.ex. manganoacetat och kaliumpermanganat). Denna oxidation utföres vanligtvis 1 ett lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, t.ex. vatten, dioxan eller tetrahydrofuran.
Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis under uppvärmning. .viš ---.- A._4....., Mum... _,s=_ än -_ __.v.,..___._._._..-..._.._,_..___._, __.. ^ "" 454 98% 20 Utgàngsföreningen med formeln IIIb kan framställas genom * eliminering av karboxiskyddsgruppen från föreningen med formeln IIIa utgàngsföreningen med formeln III: kan framställas genom eliminering av ekyddsgruppon från föreningen med formeln IIIG. utgångsföreningen 5 med formeln IIIh kan framställas genom avlägsnande av karboxiakydde- gruppen från föreningen med formeln IIIE, och utgdngsmaterialet med formeln IIIk kan framställas genom avlägsnande av karboxiskydds- i gruppen från föreningen med formeln IIIJ.
Vid dessa elimineringsreaktioner kan alla vanliga metoder, 10 som användes vid elimineringsreaktion av karboxiskyddsgrupper, användas, t.ex. hydrolys eller reduktion.
¶ När skyddsgruppen är en ester, kan den avlägsnas genom hydrolys. l Hydrolysen utföres företrädesvis i närvaro av en bas eller en syra- Lämpliga baser är t.ex. en oorganisk bas och en organisk bas, t.ez. 15 en alkalimetall (t.ex. natrium eller kalium), en Jordalkalimetall (t.ex. magnesium eller kalcium), hydroxiden eller karbonatet eller vätekarbonatet därav, trialkylamin (t.ex. trimetylamin eller tri- etylarnin), pikolin, LS-diazabicyklo/ll,},0/n0n-5-en, lJI-diaza kw nu bicyklc/zæß/nxuan eller l.al-aiazableyxla/snz.o/nnaeken-m En 20 lämplig syra kan t.ex. vara en organisk syra (t.ex. myrsyra, ättiksyra eller propionsyra) eller en oorganisk syra (t.ex. saltsyra, brom- vätesyra eller svavelsyra). Reduktion kan användas för avlägsnande av en skyddsgrupp såsom 2-Jodetylestern eller 2,2,2-trikloretyl- estern. Reduktion, som kan användas för eliminering vid förfarandet 25 enligt föreliggande uppfinning, kan t.ex. vara reduktion under an- vändning av en kombination av en metall (t.ex. zink eller zink- amalgam) eller en kromsaltförening (t.ex. kromoklorid eller kromo- aeetat) och en organisk eller oorganisk syra (t.ex. ättiksyra, propionsyra eller saltsyra) samt reduktion i närvaro av en metallisk 30 katalysator. Metalliska katalysatorer för katalytisk reduktion är t.ex. platinakatalysatorer (t.ex. platinatråd, platinasvamp, platina- § V - avart eller kcllclaal platina), en pallaaiwkataiyaaeor (men. i 3* * ' palladiumsvamp, palladiumsvart, palladiumoxid, palladium/barium- sulfat, palladium/bariumkarbonat, palladium/kol, palladium/silikagel 35 eller kolloidalt palladium) eller en nickelkatalyaator (t.ex. reducerad nickel, nickeloxid, Raney-nickel eller Urushibara-nickel).
Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och den kan lämpligen väljas efter karboxiskyddsgruppens art och elimineringsmetodens art.
Utgångsföreningen med formeln III, kan.framst8l1as genom om- ÅO sättning av föreningen med formeln III¿ med ett nydroxiskyddamedel.
Som hydroxiakyddsmedel kan man använda ett vanligt hydroxiskyddsmedel, ~ - « ___.-1r_. l.»._¿;. _ - ...sm a ,.< e.- k - 15 20 25 ' f N 434 /uu som uppvisar förmåga att införa en skyddsgrupp såsom beskrivits ovan i hydroxigruppen till bildning av en skyddad hydroxigrupp. Lämpliga hydroxiskyddsgruppor är t.ex. acyleringsmedel, t.ex. desamma som illustrerats i samband med förklaringen av aeyleringsmedlet i amino- skyddsmedlet eller en olifinisk hotoroeyklisk förening (t.ex. ),#- dihydro-2H-pyran). Ex. på de acylgrupper, som införas i hydroxi- gruppen i föreningen med formeln IIId av det ovannämnda acylerings- medlet, kan vara desamma som angivits i samband med förklaringen av acyldelen i uttrycket ”acyloxi".
Reaktionen under användning av en olefinisk neteroeyklisk förening utföres företrädesvis i närvaro av en sur katalysator såsom p-toluensulfonsyra, saltsyra eller fosforoxiklorid. Reaktionen ut- föres vanligtvis i ett lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, t.ex. etylacetat, tetranydrofuran eller dioxan, under vattenfria betingelser.
Reaktionstemperaturen är icke kritisk, och denna reaktion förlöper i tillräcklig omfattning under avkylning eller vid rus- temperatur.
Utgàngsföreningen med formeln IIIi och salter därav kan fram ställas genom avlägsnande av aminoskyddsgruppen från föreningen med formeln IIIa.
Denna elimineringsreaktion utföres på samma sätt som beskrivits för elimineringsreaktionen vid förfarandevariant c).
Utgángsmaterialet med formeln IIIJ kan framställas genom om- sättning av föreningen med formeln IIIa med ett halogeneringsmedel.
Lämpliga halogeneringsmedel är t.ex. halogen (t.ex. klor eller brom), trihalogenisocyanursyra (t.ex. triklorisocyanursyra) eller N-halogensuccinimid (t.ex. N-klorsuccinimid eller N-bromsuocinimid).
Denna reaktion utföres vanligtvis 1 ett lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, t.ex. dimetylformmmid, dioxan eller ättiksyra.
Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis vid rumstemperatur eller under uppvärmning.
Utgångsföreningen med formeln IIIm kan framställas genom om- sättning av föreningen med formeln IX med glyoxylsyra.
Denna reaktion utföres vanligtvis i ett lösningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, t.ex. vatten, aceton, dioxan, acetonitril, metylenklorid eller dimetylformamid.
Denna reaktion utföres företrädesvis i närvaro av en bas, såsom alkalimetallhydroxid, alkalimetallkarbonat eller alkalimetall- vltekarbonat. ., -_ 'É'~__'É,__.__A ~. a _ 10 15 M» -»-~~---.--....-... ,..a...,»w. .d _.. ,,..,_._,_>_ .. ,- .m_- . nu... . 454 988 Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis under uppvärmning.
Utgangsföreningen med formeln III1 dation av föreningen med formeln IIIm.
Denna oxidationsreaktion utföres på ett sätt, som konventionellt användes för omvandling av -en hydroximetylengrupp till en karbonyl- grupp. Detta innebär att oxidationen utföres på vanligt sätt, t.ex. som oxidation under användning av ett konventionellt oxidationsmedel såsom mangandioxid. Denna oxidation utföres vanligtvis i ett lös- ningsmedel, som icke har ogynnsam inverkan på reaktionen, t.ex. vatten, dioxan eller tetrahydrofuran.
Reaktionstemperaturen är ej kritisk, och reaktionen utföres företrädesvis under uppvärmning.
I de ovan angivna reaktionerna och/eller genom behandling ef- ovan beskrivna förfarandet kan de ovan omtalade tautomera omvandlas till andra tautomera isomerer, och sådana 22 kan framställas genom oxi- ter det isomererna ev. fall ligger också inom uppfinníngcns ram.
När föreningen med formeln I fås 1 fonm av den fria syran i Ä-ställningen, och/eller när föreningen med formeln I har en fri aminogrupp, kan den omvandlas till ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav som angivits ovan på ett konventionellt sätt.
Föreningarna med formeln I har kraftig antibakteriell verkan och inhiberar tillväxten av ett antal mikroorganismer, häribland grampositiva och gramnegativa bakterier. För terapeutisk administra- tion användes ifrågavarande cefalosporinföreningar i form av nett farmaceutiskt preparat, som innehåller dessa föreningar tillsammans med fanmaceutiskt acceptabla bärare, t.ex. ett oorganiskzeller organiskt fast ämne eller en flytande excipient, som är lämpad för oral, parenteral eller exoterm användning. De farmaceutiska pre- paraten kan föreligga i fast form, t.ex. som kapslar, tabletter, dragêer, salvor eller suppositorier, eller i flytande fonm, t.ex. som lösningar, suspensioner eller emulsioner. Om så önskas, kan man i preparatet inarbeta hjälpämnen, stabiliseringsmedel, uppfuktnings- medel eller emulgermedel, buffertämncn och andra vanligtvis använda tillsatsmedel.
Under det att doseringen av föreningarna varierar och beror på patientens ålder och tillstànd, har en genomsnittlig enkeldos av ca 50 mg, 100 mg, 250 mg och 500 mg av ifrågavarande föreningar visat sig vara effektiv för behandling av sjukdomar förorsakade av ...a-nunnn-nna-uuuía 4s¿M9a8t 25 . bakterieinfektioner. I allmänhet kan man administrera mängder mellan *t l och ea 1000 mg eller mora.
För påvisande av ifrågavarande föreningars nyttiga verkan anges nedan nagra röraökadata för den antimikrobiella verkan av några representativa föreningar.
Eörsöksföreniggarz '1) 3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-7-/ë-(2-amino-l,3-tiazol- I-yl)glyoxylamido/53-cefem-4-karboxylsyra, som kan betecknas som Z-(1-metyl-IH-tebrtzol-5-yl)t10m0tyl-1-/É-(2-1m1n0-2;3~d1hyd¶0- 1,3-tiazol-4-yl)glyxoylamido/$}-eefem-ä-karboxylsyra. 2) 3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiouetyl-?-/2-(2-amino-1,5-tiazo1- 4-yl)g1yoxy1amido/-3-cefom-4-karbozylsyra som kan betecknas som 3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiomotyl-7-/2-(2-imino-2,}-dihydro-l,3- tiazoi-4-y1)g1y°xy1sm1a°/L3-cerem-h-ksrboxyisyra. 15 3) 3-(5-metyl-1,},H-tiadiazol-2-yl)tiometyl-7-/ë-(2-amino-1,3- tiazol-4-yl)glyoxy1amido/23-cerank-karboxylsyra som kan betecknas som 3-(5-metyi-1,3,4-tiaaiazoi-2-yl)t1omecy1-7-/2-(2-1m1no-2,3-d1nydro- nmnnnn 1,3-tiazol-4-yl)glyoxylamido/53-cefem-4-karboxylsyra. ï Ä) 3-(5-metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)tiomèty1-7-/?-(2-amino-1,3- 20 tiazol-4-yl)5lyoxy1amido/23-cefem-4-karboxylsyra, som kan betecknas som 3-(5-metyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)tiometyl-7-/?-(2-imino-2,)- »ä dihydro-1,)-tiazol-H-yl)glyoxylamido/13-cefem-4-karboxylsyra. É 5) 3-(4-metyl-ÄH-l,2,#-triazol-3-yl)tiometyl-7-/2-(2-amino-1,3- tiazol-4-yl)glyoxylamido/Ä)-cefem-4-karboxylsyra som kan betecknas zs som 3-(4-metyl-än-1,2,4-triazoi-3-y1)t1ome:y1-7-/ê-(2-1m1no-2,3- dihydro=l,3-tiazol-4-yl)glyoxylamido/¥3-cefem-Ä-karboxylsyra.
Försöksmetod Den antibakteriella effekten in vitro bestämmes genom den dubbla agarplattutspädningsmetoden, som beskrives nedan. 30 En ögla full med en kultur, som nar stått över natten, av vardera försöksstammen i tryptikas-soJa-odlingsvätska (10 livs- kraftiga oeller/bl) strykes ut på hjärtinfusionsagar (HI-agar) inne- hållande graderade koncentrationer av antibiotika, och den minimala inhiberande koncentrationen (NIC) uttryckas i /pg/hl efter inku- ss boring vid 37°c 1 eo timmar.
I . r 1 ! i l Försöksresultat Å u - nrc (/ua/hi) vi Försöksbakterie Försökaförøninsar - É 1 2 3 4 5 vä 40 sseneraenia eoii 324 0.05 0.05 0,05 0,05 o.o5 i , (_3101 10 k» \f1 30 35 e* .æn-a, _.. .ß 454 988 (1) Till en lösning av 14 g etyl-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetat, som kan betecknas som etyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-tiazol-4-yl)- acetat, i en blandning av 40 g pyridin och 300 ml metylenklorid sättes gradvis 70 ml av en dietyleterlösning av klormyrsyra-tert. pentylester innehållande 0,35 mol klormyrsyra-tert.pentylester under loppet av 10 min. vid -20°C under omröring, och blandningen omröres i 2 timmar vid samma temperatur och i ytterligare l/2 timme vid 0°C- Efter omsättningen hälles reaktionsblandningen ut i 200 ml vatten, varefter den organiska fasen avskiljes. Den organiska fasen tvättas 2N saltsyra, vatten, 5% vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten i den angivna ordningsföljden och torkas därefter över magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras från den organiska fasen, varvid fås 12 g av en mörkbrun olja av ctyl-2-(2~tert.pentyloxi- karbonylamino-l,5-tiazol-Ä-yl)acetat, som kan betecknas som etyl- 2-(2-tert.pentyloxikarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-tiazol-4-yl)acetat.
In-spektrum (vätska = 1667 och 166o (co) cm'1.
NMR-spektrum (cnc13)= 6 = 3,75 (en. s) och 6,75 (ln, s). (2) En b1findn1ng av ho g ctyl-2-(2-amino-1,3-tiazol-R-yl)acetat, som kan betecknas som etyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,}-tiazol-Ä-yl) *rön via 4o°c, acetat och 200 ml pyridin omröres under enâuävgass. och till blandningen sättes droppvis en blandning av 61,5 E DT°Pêfl' sulfonylklorid och 100 ml metylenklorid under loppet av 2 timmar, varefter blandningen omröres i 2 timmar vid samma temperatur.
Efter omsättningen avdestilleras pyridinen och metylenkloriden från Återstoden löses i etylacetæ, och lösningen reaktionsblandningen. saltsyralösning och vatten i den angivna tvättas med vatten, O,5N ordningsföljdon och torkas. ningen, och återstoden tvättas med en dietyleter och torkas, varvid fås 16,4 g ety1-2- amino-1,3-tiazol-4-yl)acetat som kan betecknas som etyl-2-(2- imino-2,3-dihydro-1,5-tiazol-4-yl)acetat, smp. 140- Etylacetatet avdestilïeras från lös- landnlng av etylacetat och (2-propansulfonyl- propansulfonyl 142°c.
IR-spektrum (nujol): NMR-spektrum (aó-a1mety1su1rox1c)= ¿ = 3,62 (en, s) och 6,56 (ln, s). (3) En blandning av 5,6 g etyl-2-(2-amino-1.B-tiazol-4-yl)acetat som kan betecknas som etyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-tiazol-4- yl)acetat, 6,9 g mesylklorid, 15 ml pyridin och 45 ml metylenklorid kokas under aterflöde i 5 timmar. Efter omsättningen indunstas reaktionsblandningen. Aterstoden hälles ut i 150 ml isvatten och NI" 1740 (co) cm'1. -Å seeks-à! Qigëaële .se ~- *vwpggqxn\w\,la -n-.v-.ï-xqn. 1. ._ . _, »ful n) - . " . f A_Q4'S 25 omröres. Fällningen isoleras genom filtrerinß» fiväfitaß med Vêfifien 1 och dietyleter och torkas, varvid fås 6,5 g av ett ljusbrunt pulver I av etyl-2-(2-mesylamino-l,3-tiazol-4-yl)acetat som kan betecknas som E etyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-tiazol-4-yl)acetat. f 5 IR-spektrum (nuJol): 1730 (G0) cm'l. I una-spektrum (dö-a1nety1su1rox1a)= a = 2,95 (an, S), 3,73 (zu, s) É och 6,7 (IH, s). gä J 1 «T (5) Till 584 ml ättiksyraanhydrid sättes droppvis 169,2 ml myrsyra under loppet av 15-20 min. under avkylning till under 35°C, och 1° biananingen nnröres 1 1 t1mne vid 55-6o°c. T111 blandningen sattes 506 g etyl-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)acetat, som kan betecknas som E-mn , ety1-2-(2-inlnn-2,3-ainyarn-1,3-tlazol-4-y1)acetat, under loppet av * 15-20 min. unier iskylning och under omröring, varefter blandningen omröres i l timme vid rumstemperatur. 15 Efter omsättningen avdestilleras lösningsmedlen. Till åter- stoden sättes 2500 ml diisopropyleter, och buandningen omröres i l timme vid rumstemperatur. Fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med diisopropyleter och torkas, varvid fås 951,6 g etyl-2- s (2-formylamino-l,3-tiazol-4-yl)acetat som kan betecknas som etyl-2- 20 (2-formylimino-2,}-dihydro-l,3-tiazol-4-yl)acetat, smp. 125-l26°C.
Det resterande filtratet indunstas, och återstoden tvättas med 500 ml diisopropyleter och torkas, varvid fås ytterligare 78,5 g av smmfwmmg Å In-spektrum (nn3e1)= 1737 een 17oo cn'1. 1 , NMR-spektrum (cnc13)= a = 1,25 (ßk, n, J=8Hz), 3,7 (zn, s), 4,18 ¿ (an. q, J=8Hz), 6,9 (ln, S) nen 8,7 (ln, S). (5) En blandning av 56,3 g 2-amino-1,3-tiazol som kan betecknas e¿ som 2-imino-2,5-dinydro-l,5-tiazol, 50 g glyoxylsyra-nydrat och Mkå 543 ml 1N natr1nmnyarox1a nmrönes 1 1,5 timmar vid 90-93°c. efter mÄf 30 reaktionen behandlas reaktionsblandningon med aktivt kol och inställes ._ därpå på pH-värde 3. Blandningen lämnas att stå över natten under v, iskylning. Fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med vatten Mħ¿ och torkas, varvid fås 48,1 g 2-hydroxi-2-(2-amino-l,5-tiazol-5-yl)- ättiksyrahydrat som kan betecknas som 2-nydroxl-2-(2-imino-2,3- 55 dlnynro-1,3-tiazol-5-y1)att1knyranynrat, snp. 1no-2oo°c (sönderde1n-)- :R-spektrum gnu¿°1)= 1622-1642 em'1.
NMR-spektrum (nc1): 6 - 5,65 (in, c, J=1,2nz) och 7,35 (ln, s). -flnaff __ . .___ _ 10 15 20 30 å5 454 988 Ib (6) som metyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-tiazol-4-yl)aoetat, behandlas på samma sätt som beskrivits under (§)_, varvid fås 109,9 g metyl- 2-(2-formylamino-l,3-tiazol-4-yl)acetat, som kan betecknas som metyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,}-tiazol-4-yl)acetat, smp. 154-155°c.
IR-spektrum (nu3o1)= 1753.oqn 1680 cm'1.
NMR-spektrum (dö-d1metylsulfoxid): à = 3,72 (BH, s), 7,01 (IH, s) och 8,45 (IH, s). (7) Till en lösning av 8 g etyl-2-(2-metylamino-1,3-tiazol-4-yl)- acetat, som kan betecknas som etyl-2-(2-metylimino-2,}-dihydro-1,3- tiazol-4-y1)acetat, 1 en blandning av 80 ml pyridh och 30 ml metylenklorid sattes droppvis under loppet av 2 timmar vid en tempe- ratur mellan -20 ocn -2500 klormyrsyra-tert.pentylester under om- röring, och blandningen omröres 1 30 min. vid samma temperatur.
Efter reaktionen nälles reaktionsblandningen ut i 200 ml vatten, varpå blandningen extraneras med 300 ml etylacetat, och den organiska Den organiska fasen tvättas omväxlande med 2N 3189 (ÉHI 5): fasen avskiljes. saltsyralösning, Den organiska fasen torkas över mzgnesiumsulfat och indunstas :y1-2-/2-(n-se:y1-x- vatten, 5% vattenlösning av natriumvätekarbcnat och vatten. därefter, tert.pentyloxikarbonylamino)-1.B-t SMR-spektrum (CDCI, : ¿ = 0,92 (EH. 2, J 1,52 (ox, s), 1,9 (an, q, J=8az), 3,55 Å,l7 (2H, q, J=8H:) och 6,75 (lä, s). w¿n,;fiJ ~ Till en lösning av 0,11 g dioxan och 0,l ml vatten sättes en blandning av 0,3 g etyl-2-(2- tert.pentyloxikarbonylamino-l,3-tiazol-Ä-yl)acetat, som kan be- tecknas som etyl-2-(tert.pentyloxikarbonylimino-2,3-d1nydro-l,5- tiazol-4-yl)acetat och 2,5 ml dioxan vid llO°C under omröring. vid denna temperatur, varefter 0,055 g arvld fås 14,5 g av en olja av e : y acetat.
S52), 1,25 (za, :, J=8H=), 3 3:7 (25: 5): selendioxid i en blandning av 2,5 ml Blandningen omröres 1 30 min. selendioxid tillsättes, varpå blandningen omröres i 1,5 timmar vid Efter omsättningen avskiljes reaktionsvätskan och återstoden tvättas med en ringa mängd dioxan.
Reaktionsvätskan och tvättvätskan hälles samman, varefter lösnings- medlen avdestilleras. Aterstoden löses i etylacetat. Lösningen tvättas med vatten och torkas, varefter lösningsmedlet avdestilleras, varvid fås 0,22 g av en brun olja av etyl-2-(2-tert.oentyloxi- samma temperatur. genom dekantering, l0O g metyl-2-(2-amino-l,5-tiazol-4-yl)acetat, som kan betecknas . ámàmàaa 10 15 20 25 30 35 __g§ikarbonylimino-2,}-dihydro-l,}-tiazol-4-ylšglyoxylsyra. 454 988 27 karbonylamino-l,3-tiazol-4-yl)glyoxy1at, som kan betecknas som etyl-2-(tert.pentyloxikarbonylimino-2,3-dihydro-1,3-tiazol-4-yl)- glyoxylat. :ri-spektrum (vätskan 1720 och 1690 (co) mfl. nun-spektrum coc13)= a = 8,3 (m, s).
Exemnelå En blandning av 2.3 C 1,5-tiazol-4-yl)glyoxylat, som kan betecknas som etyl-2-(2-tert. pentyloxikarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-tiazol-4-yl)glyoxylat och 10 ml etanol blandas med en lösning av 0,54 5 natriumhydroxid i 20 ml vatten, och blandningen omröres i l timme vid rumstemperatur.
Efter reaktionen avdestilleras en ringa mängd etanol. Den kvar- varande reaktionsblandningen tvättas med dietyleter, varefter vatten- fasen avskiljes. Till vattenfasen sättes etylacetat, och blandningen inställes på pk-värde 1-2 med 10% saltsyra, varefter etylacetatfasen avskiljes. natriumklorid, torkas över magnesiumsulfat och behandlas med aktivt kol. Lösningsmedlet avdestilleras från etylacetatfasen, varvid fås 1,75 g av ett gulbrunt pulver av 2-(2-tert.pentyloxikarbonylamino- 1,3-tiazol-L-yl)glyoxylsyra, som kan betecknas som 2-(2-tert.pentyl- ctyš-9-(2-tert.pentyloxikarbonyïemín - u Etylacetatfasen tvättas med en mättad vattenlösning av f, , ~ 2 E; g- ' dual, 4441:45: J, 1730 och 1680 (C0) cm' .
IR-spektrum (nuJol): 6 = 8,ä (lä, s).
NMR-spektrum (d -dimetylsulfcxid): Exempel 2 6 Till en lösning, som är framställd genom omröring av en bland- ning av 6,2 g selendioxid, 320 ml dioxan och 6,4 ml vatten vid 50- 60°C, sättes 16,5 g etyl-2-(2-propansulfonylimino-l,3-tiazol-h-y1)- acetat som kan betecknas som etyl-2-(2-propansulfonylimino~2,3 C11hYCïT°'3-J'ïïaZ°1'4'Y1 Nice-tat» och blandningen kokas under àtcrflöde I i l timme. Till blandningen sättes 0,6 g selendioxid, och blandningen I kokas under återflöde i ytterligare 30 min., varefter 0,3 g selen- dioxid tillsättes och àterflödeskokning i ytterligare 30 min. utföres.
Efter omsättningen filtreras reaktionsblandningen, varefter dioxanen Återstoden löses 1 etylacetat under uppvärmning och Lösningsmedlet avdestilleras, och ' -k- ' Y --r--«- -------.-.- ..-....~ .ÉÉ _ gg *<2 avdestilleras. behandlas därpå med aktivt kol. återstoden tvättas omväxlande med en ringa mängd etylacetat och dietyleter och torkas, varvid fås 12,5 g etyl-2-(2-propansulfonyl- amino-1,3-tiazol-4-yl)glyoxy1at som kan betecknas som etyl-2-(2- propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-tiazol-4-yl)glyoxylat, amp, saaaâïsialealli *___ eat, - 10 15 20 25 30 35 454 988 t u S: 132-134°c.
IR-spektrum (nu¿61)= 1690 och 1725 (co) cm'1.
NHR-spektrum (d¿-aceton): 6 = 8,3 (lH, s), En blandning av 12,0 g etyl-2-(2-propansulfonylamino-l,3-tiazol- 4-yl)glyoxylat som kan betecknas som etyl-2-(2~propansulfonylimino- 2,3-dihydro-l,3-tiazol-Ä-yl)glyoxylat och 93 ml IN vattenlösning av natriumhydroxid omröres i l timme under iskylning. Efter omsätt- ningen sättes 93 ml IN saltsyra till reaktionsblandningen, och blandningen extraheras med etylacetat under det att den mättas med natriumklorid. Extraktet tvättas med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkas. och återstoden tvättas med dietyleter, isoleras genom filtrering och torkas, varvid fås 7,3 g 2-(2-propansulfonylamino-1,3-tiazol- 4-yl)glyoxy1syra som kan betecknas som 2-(2-propansulfony1imino-2,3- dihydro-1,3-tiazol-4-yl)glyoxylsyra, smp. lü8-l50°C. in-spektrum (nu¿61)= 1685 och 1720 (co) cm'1.
NMR-spektrum (dö-aceton): 6 = 8,3 (lH, s).
EzemnelJí Till en lösning, som är framställd genom omröring av en bland- ning av 0,22 g selendioxid, 10 ml dioxan och 0,2 ml vatten i 10min. vid llO°C, sättes 0,55 g etyl-2-(2-mesylamino-I,}-tiazol-R-yl)acetat, som kan betecknas som etyl-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-tiazol- 4-yl)acetat, och blandningen kokas under àterflöde i I timme. Efter omsättningen behandlas reaktionsblandningen med aktivt kol. De utfällda kristallerna 1 filtratet isoleras genom filtrering och torkas, varvid fås 0,22 g vita kristaller av etyl-2-(2-mesylam1no- 1,3-tiazol-4-yl)glycxylat som kan betecknas som etyl-2-(2-mesylimino- 2,3-dihydro-1,}-tiazol-4-yl)glyoxylat, smp. 222-225°C. Å andra sidan indunstas det resterande filtratet, ocn återstoden tvättas omväxlande med vatten och dietyleter och torkas, varvid fås 0,12 g av samma förening.
IR-spektrum (nu¿61)= 1685 och 1720 (co) cm'1.
NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoxid): b f 3,05 (3H, s) och 8,36 (lfl. s).
Eggmgel 6 En suspension av 6,9 g etyl-2-(2-formylamino-1,3-tiazo1-4-yl)- glyoxylat som kan betecknas som etyl-2-(2-formylimino-2,3-dinydro- 1,3-tiazol-4-yl)glyoxylat i 40 ml dimetylformamid uppvärmes till 60°C, varvid en lösning erhålles, och till denna lösning sättes Lösningsmedlet avdestilleras från extraktet, -_c.....l, ______________, 29 454 988 droppvis en lösning av 2,8 g triklorisocyanursyra i lO ml dimetyl- formamid under 15 min. vid samma temperatur under omröring, varefter _ blandningen omröres i ytterligare l timme vid denna temperatur.
Efter reaktionen hälles reaktionsblandningen ut i 400 g isvatten. 5 Fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med vatten och torkas, varvid fas 7,1 g etyl-2-(2-formylamino-5-klor-l,3-tiazol-4-yl)- glyoxylat som kan betecknas som etyl-2-(2-formylimino-Sfklor-2,3- dihydro-1,3-tiazol-4-yl)glyoxylat, smp. 151-153°C. Det resterande filtratet extraheras med etylacetat, och extraktet tvättas med vatten 10 och torkas därefter över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet destilleras från extraktet, varvid fås ytterligare 0,75 S av samma förening. _ IR-spektrum çnuJø1)= 515o, 1740 sen 1675 (bred) cm'1. Å' ,n NMR-spektrum (dö-dimetylsulfoxid): 6 = 1,33 (BH, t, J=l3Hz), lñüwiü 4.40 och 4,57 (an, Aaq, J=13Hz). 8,67 (ln, s) och 12,9-13,2 (in, m). L 1 5 EÄQÅIIQQL z . 1,3 g etyl-2-(2-fcrmylamino-5-klor-1,3-tiazol-4-yl)glyoxy1at, som kan betecknas som etyl-2-(2-formylimino-5-klcr-2,}-dihydro-l,3- tiazol-4-yl)glyoxylat, löses 1 10 ml lN vattenlösning av kalium- hydroxid vid rumstemperatur under omröring, och lösningen omröres l 20 i 5 min. vid samma temperatur. Efter omsättningen avkyles reak- i tionsblandningen med is och inställes därefter på ph-värde l med É 10% saltsyra. Fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med v vatten och torkas, varvid fås 0,91 g 2-(2-fcrmylamino-5-klor-1,3- tiazol-4-yl)glyoxylsyra som kan betecknas som 2-(2-?crmylimino-5- 25 klor-2,3-ainydro-1,3-tiazol-4-y1)g1ycxy1syra, smp. 148-152°c (sönderdeln.). Det resterande filtratet och tvättvätskan hälles därefter samman och extraheras med etylacetat. Extraktet tvättas med vatten och torkas över magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet I avdestilleras, varvid ytterligare 0,23 g av samma föreningerhålles. 1 30 ÄÉEÉÜEÉLÅÃ 250 g etyl-2-(2-formylamino-l,3-tiazol-4-yl)acetat som kan betecknas ssm etyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-tiazol-4-yl)- ~ acetat behandlas på samma sätt som beskrivits under 6)b), varvid >¿i fas 140,5 g ecy1-2-(2-rormylamino-1,;-txazol-4-y1)g1y°xy1an, som F 35 kan betecknas som etyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,}-tiazo1-4- yl)glyoxylat. .
IR-spektrum (nujol): 1738 och 1653 cm'l.
NMR-spektrum (d6~dimetylsulroxid)| 6 - 1,34 (BH, t, J-8Hz), 4,38- (2H, q, J=8Hz), 8,52 (IH, s) och 8,57 (IH, s). i., 10 15 20 25 30 35 454 988 30 fizemnalJl En blandning av 120 g manganoacetat-tetrahydrat, 1000 ml ättiksyra och l00 ml ättiksyraanhydrid omröres i 20 min. 1 ett olje- bad. som är uppvärmt *ill 130-l55°c, och till blandningen sattes 20 g kaliumpermanganat under loppet av 5 min. vid 105-llO°C under omröring, varefter blandningen omröres i ytterligare 30 min. vid 130-l35°c. Blandnlngen avkyles till rumstemperatur och till bland- ningen sättes 53,5 g etyl-2-(2-formylamino-1,3-tiazol-4-yl)acetat som kan betecknas som etyl~2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-tiazol- H-y1)acetat. varefter blandningen omröres i 15 timmar vid 38-40°C under införsel av luft med en hastighet av 6000 ml/min. Efter omsättningen isoleras fällningen genom filtrering. Fällningen tvättas omväxlande med ättiksyra och vatten och torkas, varvid fås Äl,5 g etyl-2-(2-formylamino-l,5-tiazol-4-yl)glyoxylat som kan betecknas som etyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,5-tiazol-4-yl)glyoxylat, smp. 232-233°c (sonderaeln.).
Egemggl 10 .28l g etyl-2-(2-formylamino-l,3-tiazol-4-yl)glyoxylat som kan betecknas som etyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,}-tiazcl-Ä-yl) glyoxylat behandlas pà samma sätt som beskrivits under 6)c), varvid fås 234 g 2-(2-formylamino-l,5-tiazol-4-yl)glyoxylsyra som kan betecknas som 2-(2-formylimino-2,5-dihydro-l,3-tiazol-4-yl)glyoxylsyra smp. l3}fl36°C (sönderdeln.).
NMR-spektrum (Nanco5)= e = 8,27 (ln, s) och 8,6 (ik, s). fixçmggl ll ' Till en suspension av 51,3 g etyl-2-(2-formylamino-1,3-tiazol- Ä-yl)g1yoxylat som kan betecknas som etyl-2-(2-formylimino-2,3- dihydro-1,5-tiazol-4-yl)glyoxylat i 600 ml etanol sättes droppvis 41,9 g fosforoxiklorid°under iskylning och omröring, och blandningen omröres i 50 min. vid 50°C. Efter omsättning avdestilleras lösnings- medlet. Återstoden tvättas med dietyleter och torkas, varvid fås etyl-2-(2-amino-l,5-tiazol-4-yl)glyoxylat-hydroklorid som kan be- tecknas som etyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-tiazol-4-yl)glyoxylat- hydroklorid i kvantitativt utbyte, smp. 263-264°C (sönderdeln.).
IR-spektrum (nu3ol)= l7&8 och 1697 an'1.
Efigmgel 12 En lösning av 30 g etyl-2-(2-amino-1,3-tiazol-Ä-yl)glyoxylat- hydroklorid som kan betecknas som etyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3- tiazol-4-yl)glyoxylat-hydroklorid i 150 ml vatten behandlas med -añlfa šßfi..
Jtï-A is, 25 30 35 454 988 al aktivt kol, och lösningen neutraliseras med 10,7 g natriumväte- karbonat vid rumstemperatur under omröring. Fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med vatten och torkas, varvid fås 21,8 g etyl-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)glyoxylat, som kan betecknas som ety1-2-(2-:mina-2,3-ainydro-1,3-niazol-4-y1)giyoxy1at. smp. 186- l87°C (sönderdeln.). me, w 1 ., ~ En blandning av 20 g etyl-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)glyoxylat som kan betecknas som etyl-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-tiazol-h-yl)- glyoxylat och Tj g metylisotiocyanat omröres i 5 timmar vid 90- 95°C. Efter omsättningen sättes dietyleter till reaktionsblandningen.
Fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med dietyleter och torkas, varvid fås 21,3 g etyl-2-/ä-/B-(metyl)tioureido/ïl,3- tiazol-Ä-yl/glyoxylat som kan betecknas som etyi-2-/2-/§-(metyl)- tionreian/L2,3-ainyano-1,3-eiazoi-u,y1/giyoxyiac,_smp. 121-123°c.
IR-spektrum (nuJo1)= 1730 och 1683 cm'1.
NMR-spektrum (dö-dimetylsulfoxid): 6 = 1,38 (jfi, t, J=7Hz), 3,05 (BH, s), 4,b3 (ZH, q, J=7H:) och 8,33 (IH, s).
EQKømQC-l 1:* T111 en blandning av 21 g etyi-2-/2-/3-(meuyi)t1onre1ao/-1,3- uiazoi-H-y1)s1y°xylat nom kan betecknas nom nty1-2-/ê-/3-(maty1)- tioureido/12,3-dihydro-l,3-tiazol-4-yl/glyoxylat, 200 ml etanol och 100 ml vatten sättas 15% ml 1N vattenlösning av natriumhydroxid under iskylning och under omröring. Blandningen omröres i ytterligare 10 min. och neutraliseras därefter med 154 ml lN saltsyra. isoleras genom filtrering, tvättas med vatten och torkas, varvid fås 17,8 g 2-/2-/B-(metyl)tioureido/-l,3-tiazol-H-yl/glyoxylsyra som kan betecknas som 2-/2-/3-(metyl)tioureido/32,}-dihydro-l,3-tiazol-Ä-yl/- glyoxylsyra, smp. > 250°C.
NMR-spektrum (dö-dimetylsulfoxid): figgmgel 15 _ En blandning av 0,92 g 2-hydrox1-2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)- ättiksyra, som kan betecknas som 2-hydroxi-2-(2-imino-2,3-dihydro- 1,3-tiazol-5-yl)ättiksyra, och 10 ml vatten inställes på pH-värde 7-7,5 med 10% vattenlösning av natriumhydroxid, och till blandningen sättes 1,74 g mangandioxid, varefter blandningen omröres i 5 timmar vid 50-6o°c. Efter omsättningen franfiitreras mangandioxiaen, och tvättning utföres med en ringa mängd vatten. Filtratet och tvätt- vätskorna hälles samman, inställes på pH-värde l med konc. saltsyra Fällningen 0 = 3,01 (BH, s) och 8,25 (lH, s). \ ! 3 u o L -till i LLUJ» u. ^ "“ _*“}““*hßiü“g,^* r MÅ., __ “man mina io. ._ 454 988 32 och omröres därefter i 15 min. under iskylning. Fällningen isoleras genom filtrering, tvättas med vatten och torkas, varvid fås 0,53 g 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)g1yoxylsyra, som kan betecknas som 2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-tiazol-5-yl)glyoxy1syra, smp. 185-250°C 5 (sönderdeln.). _ IR-spektrum (nujol): 1690 och 1650 cm'1. r RMR-spektrum (d6-dimety1sulfoxid): 6 = 8,25 (1H, s). 6'. 3 g 2-(2-amino-1,3-tiazol-5-yl)g1yozyIsyra, som kan betecknas 10 som 2-(2-imino-2,3-dihydro-1,}-tiazol-5-yläglyoxylsyra, behandlas våg* på samma sätt som beskrivits under (u) , varvid fås 3,15 5 2-(2- A f°PmY1&min°-l,3-tiazol-5-yl)glycxy1syra som kan betecknas som 2-(2-formylimino-2,5-dihydro-1,3-tiazol-5-yl)g1yoxylsyra, smp. 180- 21o°c. 15 IR-spektrum (nu¿o1)= 1712, 1689 och 1665 cm'1. el 1 60 g metyl-2-(2-formylamino-1,3-tiazol-4-yl)acetat, som kan betecknas som mety1-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,3-tiazol-4-yl)- 20 acetat, behandlas som på samma sätt som beskrivits under 8)b)-ii), varvid fås 27,1 g metyl-2-(2-formylamino-l.3-tiazol-U-yl)¿lyoxylat som kan betecknas som metyl-2-(2-formylimino-2,}-dihydro-l,3-tiazol- 4-y1)glyoxy1at, smp. 223-225°C (sönderde1n.).
NMR-spektrum (d6-dimetylsulfoxid): 6 = 3,95 (BH. s), zs och 8,3 (ln, s). ä Exemgel 18 *TÅ Metyl-2-(2-formylamino-l,3-tiazol-4-yl)glyoxy1at som kan be- tecknas som mety1-2-(2-formylimino-2,}-dihydro-1,3-tiazol-4-yl)- glyoxylat, behandlas på samma sätt som beskrivits under 8)c), varvid fås 2-(2-formylamino-1,3-tlazol-4-yl)glyoxylsyra, som kan betecknas som 2-(2-formylimino-2,3-dihydro-1,)-tiazol-4-yl)glyoxylsyra, smp. 135-156°c (sönderoc1n.). 8,2 (IH, s) mmoeila få En blandning av 0,452 5 selendioxid, 9 ml dioxan och 0,36 ml 35 vatten kokas under återflöde i ett bad vid llO°C, och till lösningen sätten en lösning av 1,07 5 etyl-2-/2-(N-metyl-N-fi8rfi~P6flßY10X1' karbonylamino)-1,5-tiazol-4-yl/acetat och 9 ml dioxan, och bland- ningen omröres i 4,5 timmar vid samma temperatur. Efter reaktionen filtreras reaktionsblandningen, och dioxanen avdestilleras från filtratet under reducerat tryck. Till återstoden sättas vatten och NMR-spektrum (dö-o1mcty1su1rox1o)= o = 8,22 (ik, S) och 8,67 (lfl, s). 10 15 20 A 454 988 ss etylacetat under omröring, varefter etylacetatfasen avskiljes.
Etylacetatfasen torkas över magnesiumsulfat och indunstas, varvid fås 0,45 g av en olja av etyl-2-/ë-(N-metyl-N-tert.pentyloxikarbonyl- amino)-1,)-tiazol-4-yl/Élyoxylat.
IR-spektrum (nu¿o1)= 1730 och 1690 @m'l.
NMR-spektrum (cDc13)= 6 = o,95 (ja, t, =8Hz), 1:53 (ÖH: 5): 1:9 (2H: Q: J=8Hz)n 3:6 (Ön: 5): J=8Hz) och 8,17 (lH, s).
Excmnel_2Q Till en lösning av 5,1 5 1,4 (BH, t) 4:42 (23: Q: etyl-2-/2-(N-metyl-N-tert.pentylcxi- karbonylamino)-l,3-tiazol-4-yl)glyoxyíat i 40 ml etanol sättes 14,2 ml lN vattenlösning av natriumnydroxid under iskylning och omröring, och blandningen omröres 1 ytterligare 30 min. vid denna temperatur. Efter reaktionen avdestilleras etanolen från reaktions- blandningen under 20°C och under reducerat tryck. Till återstoden sättas 50 ml vatten, och efter överhällning med etylecetat lnställes blandningen på pH-värde 3 med RH saltsyra. Etylacatatfesen skiljas från blandningen, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och behandlas därefter med aktivt kol. Lösningsmedlet avdestilleras från den resulterande etylacetatfasen, varvid fås 2,ë 5 fast 2-/2- (N-tert.pentyloxikarbonylamino)-1,3-tiazol-Ä-yl/glyoxylsyra.
IR-spektrum (nu¿o1)= 17u5, 17oo och 1650 cm°*.
NNE-spektrum (CDCl5): à = 0,92 (BH, t, J=5Hz), 1,54 (6H, s), 1,84 (ex, q, J=8Hz>. 3,6 (3H, S) teh 8,5ß (in, S).

Claims (2)

:.*nen>a, 454 988 S, PATENTKRAV
1. Förening till användning som mellanprodukt för fram- ställning av en förening med formeln: vari R1 är amino, C1_b-alkylamino, C1_6-alkanoylamino, C1_6- -alkoxikarbonylamino, C1_6-alkansulfonylamino, C1_6-a1kyl- tiokarbamoylamino eller N-C,_6-alkoxikarbonyl-N-C1_6-alky1- amino, 'å R” är väte, acyloxi, pyridinium eller en heterocyklyl- -tiogrupp, som kan ha 1ämplig(a) substituent(er), R3 är karboxi eller ett derivat därav, eller , _ R" och R° är sammanbundna till bildning av en grupp med formeln: -C00-, varvid R3 är -C00' när R” är pyridinium, och R4 är väte eller halogen, eller ett salt därav k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln 4 N co-ns nl-qt S vari R1 har ovan angiven betydelse, R4 har ovan angiven betydelse, ech Rs är karboxi eller C1_6-alkoxikarbonyl, eller ett salt därav.
2. Förfarande för framställning av en förening med 4 n N 1 l%š__ s n co-R _1&.s -alkylamino, C1_b-alkaneylamino, C1_6- -alkansulfonylamino, C1_6-alkyltiokar- -alkylamino, formeln: vari R1 är amino, C1_6 -alkoxikarbonylamino, C1_6 bamoylamino eller N-C,_6-alkoxikarbonyl-N-C,_6 R4 är väte eller halogen, och 454 988 35 Rs är karboxi eller C1_6-alkoxikarbonyl, eller ett salt därav, k ä n n e t e e k n a t av att man: (a) omsätter en förening med formeln: _ ln N n 4%- co-z (un) s vari RI" är amino eller C1_b-alkylamino, och Z är C1_6-alkoxikarbonyl, _ eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav, med ett amínoskyddsmedel, till bildning av en N ll R šy- CO-Z (Illa) _{&S vari R1' är C1_Ö-alkanoylamino, C1_6-alkoxikarbonylamino, C1_6-alkansulfonylamino, C1_6-alkyltíokarbameylamino eller N-C1_6-alkoxíkarbonyl-N-C1_6-alkylamino, och Z har ovan angiven betydelse, eller (b) omsätter en förening med formeln: N III n -ft š-æo-coon (1111) s vari RI" har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav vid aminogruppen eller ett salt därav, med ett förening med formeln: aminoskyddsmedel, till bildning av en förening med formeln: N 1' - R y CO-COOH (111)) 'fis n vari RI' har ovan angiven betydelse, eller (c) oxiderar en förening med formeln: 36 N 1- ~š_ R CH2~Z (VII) *ffs ° 1' ' b t delse vari R och Z har ovan angiven e y , till bildning av en förening med formeln: , N xl-å-à-co-z (ma) _ S _ . vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, eller (d) utsätter en förening med formeln: n1'«ë š- co-z (nu) S vari Rl' och Z har ovan angiven betydelse, för en eliminerings- reaktion för avlägsnande av karboxiskyddsgruppen, till bildning av en förening med formeln: RI' N C “tåg O°CO0H (ïlïb) vari RI. har ovan angiven betydelse, eller (e) utsätter en förening med forneln: R4 N Rv E43: CM (mi) S | vari RI' och 2 har ovan angiven betydelse, och R4 är halogen, för en elimineringsreaktion för avlägsnande av karboxiskydds- 8T“PP°fl» till bildning av en förening med formeln: 41 1' N p, co-cooa .ts vari R1' och R4' har ovan angiven betydelse, eller (f) utsätter en förening med formeln: - al' N co-z fy (ma) s (IIIR) 454 988 37 vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, för en eliminerings- reaktion för avlägsnande av aminoskyddsgruppen, till bildning av en förening med formeln: RI" s °°'Z (mi) r vari RI" och Z har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav, eller (g) omsätter en förening med formeln: RI. CO-Z (Illa) vari RI' och Z har ovan angiven betydelse, med ett halogeneringsmedel till bildning av en förening med formeln: 4' al' N z “ffsyw (mi) vari R1', R4' och Z har ovan angiven betydelse, eller (h) oxiderar en förening med formeln: In 'g _ S ' a* vari RI" har ovan angiven betydelse, till bildning av en förening med formeln: Rln N 'f š-'WCOOH (un) l. s vari RI" har ovan angiven betydelse.
SE8302027A 1976-03-09 1983-04-12 (2 ev. sub. amino -1,3-tiazol-5-yl)-glyoxylsyra derivat till anvendning som mellanprodukt till motsvarande cefalosporinsyror SE454988B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9425/76A GB1575803A (en) 1976-03-09 1976-03-09 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
GB4114576 1976-10-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302027D0 SE8302027D0 (sv) 1983-04-12
SE8302027L SE8302027L (sv) 1983-04-12
SE454988B true SE454988B (sv) 1988-06-13

Family

ID=26242927

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7702547A SE437832B (sv) 1976-03-09 1977-03-07 Forfarande for framstellning av 3,7-disubstituerade-3-cefem-4-karboxylsyraforeningar
SE8302027A SE454988B (sv) 1976-03-09 1983-04-12 (2 ev. sub. amino -1,3-tiazol-5-yl)-glyoxylsyra derivat till anvendning som mellanprodukt till motsvarande cefalosporinsyror

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7702547A SE437832B (sv) 1976-03-09 1977-03-07 Forfarande for framstellning av 3,7-disubstituerade-3-cefem-4-karboxylsyraforeningar

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4560765A (sv)
AR (2) AR218241A1 (sv)
CA (1) CA1218054A (sv)
DE (1) DE2760288A1 (sv)
DK (2) DK168863B1 (sv)
ES (5) ES456625A1 (sv)
HU (2) HU176455B (sv)
IE (1) IE44888B1 (sv)
MX (1) MX4658E (sv)
SE (2) SE437832B (sv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093803A (en) * 1971-05-14 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
SE417968B (sv) * 1972-10-20 1981-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Forfarande for framstellning av penamderivat
US4113940A (en) * 1973-03-15 1978-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-amino 2-lower alkyl-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and processes for preparation thereof
JPS5119765A (en) * 1974-08-09 1976-02-17 Takeda Chemical Industries Ltd Aminochiazoorujudotaino seizoho
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760484C2 (sv) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp

Also Published As

Publication number Publication date
IE44888L (en) 1977-09-09
SE437832B (sv) 1985-03-18
SE8302027D0 (sv) 1983-04-12
ES476076A1 (es) 1979-05-16
IE44888B1 (en) 1982-05-05
DE2760288A1 (sv) 1985-05-09
ES476075A1 (es) 1979-05-16
AR222010A1 (es) 1981-04-15
DK139691D0 (da) 1991-07-25
SE8302027L (sv) 1983-04-12
ES476077A1 (es) 1979-05-16
ES456625A1 (es) 1978-07-16
MX4658E (es) 1982-07-19
DK168863B1 (da) 1994-06-27
US4560765A (en) 1985-12-24
AR218241A1 (es) 1980-05-30
ES467635A1 (es) 1979-09-01
SE7702547L (sv) 1977-09-10
DK139691A (da) 1991-07-25
HU179016B (en) 1982-08-28
HU176455B (en) 1981-03-28
DK101477A (da) 1977-09-10
CA1218054A (en) 1987-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4303655A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4263291A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
JPH03135946A (ja) 置換酢酸誘導体
JPH0639464B2 (ja) チアゾリル酢酸化合物
SE457351B (sv) Tiazolderivat till anvaendning som mellanprodukt foer framstaellning av 3,7 disubstituerade 3-cefem-4-karboxylsyrafoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav
US4254260A (en) 3-Substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
CA2965512A1 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror.gamma.t
US4288436A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4416879A (en) Cephem compounds
US4499088A (en) Cephem compounds
SE450384B (sv) Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning
US4394384A (en) Aminothiazole cycloalkenyloxyimino acetamido cephem derivatives
EP0009548B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS63216875A (ja) アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
CA1102307A (en) 2-lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
JPS59122494A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造方法
US4440766A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
SE454988B (sv) (2 ev. sub. amino -1,3-tiazol-5-yl)-glyoxylsyra derivat till anvendning som mellanprodukt till motsvarande cefalosporinsyror
DE2934682A1 (de) 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
US4191762A (en) 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
KR820000741B1 (ko) 3, 7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
KR820000410B1 (ko) 3,7-디서브스티튜티드-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법
DK143750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3,4-tetrahydrois oquinoliner
GB1597848A (en) Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
CA1209577A (en) 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8302027-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302027-1

Format of ref document f/p: F