NO760590L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760590L NO760590L NO760590A NO760590A NO760590L NO 760590 L NO760590 L NO 760590L NO 760590 A NO760590 A NO 760590A NO 760590 A NO760590 A NO 760590A NO 760590 L NO760590 L NO 760590L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cephem
- carboxylic acid
- methyl
- compounds
- amino
- Prior art date
Links
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 claims 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 105
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 104
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 52
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 52
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 29
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 9
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical class CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical class C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 3
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 2
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN1C=NN=N1 NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound ClCC(=O)CC(Cl)=O WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N trimellitic anhydride Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- LYALGLDAPBEJNC-LRTDYKAYSA-N (6r)-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxymethyl)-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)CC(=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LYALGLDAPBEJNC-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVRXOULDGSWPPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazole-3-thione Chemical compound SC1=CC=NN1 FVRXOULDGSWPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane-2,6-dione Chemical compound O=C1CSCC(=O)O1 RIIUAPMWDSRBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEAOCUACDMDFY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-pyridin-2-ylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=CC=N1 ZXEAOCUACDMDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUHRFIYZNKODV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylthiadiazol-5-yl)sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC=1SN=NC=1S GZUHRFIYZNKODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSXYQVSWDBEIU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylthiadiazol-5-yl)sulfanylethanol Chemical compound OCCSC=1SN=NC=1S XWSXYQVSWDBEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKYPBYBOZSIRFW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)oxolane-2,5-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)OC(=O)C1 JKYPBYBOZSIRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWVCXDETAFGMA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-3-methylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C)(C(C)=O)C(C)=O SFWVCXDETAFGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound C=C1CC(=O)OC1=O OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZECCJNRXDTRCK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-sulfanylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=S)OC(=O)C1 RZECCJNRXDTRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHAIPFBNQZTMY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound CC1=CSC(S)=N1 NLHAIPFBNQZTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTLVQUQOLJQPN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound OCCSC1=NN=C(S)S1 NDTLVQUQOLJQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWISILIOGCZORR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound CC1=CC=CC2=C1O2 AWISILIOGCZORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIJUSBYCVOIKL-UHFFFAOYSA-N 5-methyloxadiazole-4-thiol Chemical compound CC=1ON=NC=1S XCIJUSBYCVOIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWGYKRJMYXYND-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CSC1=NN=C(S)S1 CFWGYKRJMYXYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYXMRZUQWAHDP-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiadiazole-4-thiol Chemical compound CC=1SN=NC=1S QPYXMRZUQWAHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJGQFMTANUIEW-UHFFFAOYSA-N 5-phenylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1N=NNN=1 HMJGQFMTANUIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N Chlorfenethol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N Deacetylcephalosporin C Natural products S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C21 XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIMSVLEJPHZCY-UHFFFAOYSA-N NC(=O)NC=1SN=NC=1S Chemical compound NC(=O)NC=1SN=NC=1S UOIMSVLEJPHZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical class C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- WKLUECPVRSJRNE-UHFFFAOYSA-N carboxy 2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C(=O)(O)OC(C(O)C1=CC=CC=C1)=O WKLUECPVRSJRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N deacetylcephalosporin C Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H]21 XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical class [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYXCFAOXHMIFC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-sulfanylidene-1,2-dihydrotriazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC=1N=NNC=1S LVYXCFAOXHMIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N o-methyl carbamothioate Chemical compound COC(N)=S HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEAOMHDITWFRFL-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1.NC(=O)C1=CN=CC=N1 XEAOMHDITWFRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-thiol Chemical compound SC1=CSN=N1 JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 3-acyloksymetyl-cefem-forbindelser og fremstilling av disse. Mer spesielt omhandler oppfinnelsen forbindelser med formel
hvor R* betegner hydrogen eller en acylgruppe, V betegner acetonyl eller en gruppe med formel -X-COOH eller -X-OH (X betegner en organisk rest) eller farmasøytiske salter av disse forbindelser, og omhandler fremgangsmåter for deres fremstilling.
Cefalosporinderivater med en 3-hydrokeymetyl-gruppe kunne tidligere bare fremstilles ved enzymatisk avspalting av 3-acetylgruppen fra 3-acetoksymetyl-cefalosporiner eller ved å skille førstnevnte derivater fra et forgj»ringa-biprodukt av cefalosporin C. Oet har i den senere tid blitt mulig å fremstille
7-(D-5>amino-5-karboksyvaleramido)-3-hydroksymetyl-3~cefem-4-karboksylayre (desacetylcefaloaporln C, DCPC) i høyt utbytte ved fermentering (US-patent nr. 3,926,726, Nature New Biology, flfté, 15^(1963)) og sammen med cefalosporin C har denne forbindelsen tiltrukket seg oppmerksomhet som utgangsstoff for cefalosporin-forbindelsér som eventuelt ville ha større antlbiotisk virkning.
Man har imidlertid antatt at det ikke var enkelt å acylere 3-hydrpksymetylgruppen på slike 3-hydroksymetylforbindel-ser (cefaloaporadesinsyre). For eksempel angir He<y>ningen (Van Heyningent J.Med.Chem. 8, 22(1965)»Advan. Drug. Res., ^ f 28
(1968)) at O-acylering av cefaloeporadodinsyr©bare kunne gjen-nomføres, ved bruk av stort overskudd av aroylklorid (utbytte 32-57$) og at bruk av keten, alifatisk syroklorid eller eddiksyre- anhydrid ikke forårsaket O-acylering eller igangsatte laktoni-sering. Kukolja (J.Med.Chem. 13» 111'* ^1970)) angir en omvei for fremstilling av O-acyloksymetylcefalosporiner som består i å 0-acylere en 3-hydroksymetyl-2-céfem-forbindelse og derpå isomeri-sere denne til 3-cefem-forbindelsen. US-patent nr. 3»532,69**
og Japansk patentpublikasJon nr. 33080/1975 beskriver en fremgangsmåte hvor 4-karboksylgruppen i cefalosporadesinsyre, for å hindre laktoniseringen, først beskyttes f.eks. ved forestring hvorpå O-acylering utføres. I Japansk patentan<g>økning med ut-legningsnummer ^2792/1972 beskrives en metode hvor cefalosporadesinsyre O-acyleres med azolid.. Imidlertid er disse metoder ikke teknisk-økonomisk brukbare fordi de bare gir lavt utbytte og/ eller omfatter vanskelige og tidkrevende metoder og/eller kost-bare reagenser. Således kan f«eks. forestring av cefalospora-disinsyre ikke skje ved en vanlig forestringsprosess hvor omlei-ringen av dbbbeltbindingen eller laktoniseringen er den overvei-ende prosess. Mens man kan innføre slike mindre grupper som metyl, etyl, difenyImetyl, benzyl etc. ved hjelp av diazofor-bindelser som diazometan, diazoetan, difenyldlazometan, fenyl-diazometan eto. er det vanskelig etter 3-acylering å avestre forbindelsen uten at man får en del .sidereakaJoner som f.eks. spal-ting av P-laktamringen eller omleiring av dobbeltbindingen.
På den annen side vil den reaksjon hvor 3-acetoksy-metylgruppen i en cefalosporinforbindelse substitueres med et nukleofilt reagens medføre en samtidig dekomponering av utgangs-stofff mellomprodukt og produkt og en forlenget reaksjonstid vil derfor resultere i lavere utbytte (A.B. Taylor, J.Chem.Soc, 7020(1965)). Man har derfor søkt etter et derivat som inneholdt en gruppo som lettere vil egne seg for substituering enn acet-oksygruppen.
For å unngå de nevnte problemer har søkerne foretatt
en omfattende forskning og funnet at bruk av diketen eller forbindelser III eller IV - som i det følgende betegnes som acyle-ringsmiddel - vil føre til O-acylering av cefalosporadesinsyre under høyt utbytte og at det således syntetiserte og O-acylerte cefalosporin meget lett vil substitueres: som ønsket med en nukleofil forbindelse. Oppfinnelsen ér derfor utviklet på basis av ovenstående oppdagelser.
Den ovenstående forbindelse (i) omfatter forbindel-
ser hvor R* betegner hydrogen, fénylacetyl, fenoksyacetyl, 5-^-
amino-5-karboksyvaleryl hvis amino- og/eller karboksyl-grupper eventuelt kan være beskyttet, eller en hvilken som heist gruppe som finnes i 6- eller 7-stilling på penicillin- eller cefalo-sporinsyrederivater. Således kan f»eks» acylgruppen R velges
blant alifatiske acylgrupper som formyl, acetyl, propionyl,
butyryl, isobutyryl, valeryl, iaovaleryl, syklopentylkarbonyl, syklohekøylkarbonyl, sykloheptylkarbonyl, syklopentylacetyl, sykloheksadienylacetyl, etc.) aromatiske acylgrupper som ben-
zoyl, p-nitrobenzoyl, toluoyl, naftoyl etc.fmono-substituerte alifatiske acylgrupper som 2-tienylacetyl, cyanoacetyl, aceto-acetyl, ^-klor-3-oksobutyryl, 4-brom-3-oksobutyryl, kloracetyl, bromacetyl, 4-metyltlo-3-oksobutyryl, ^-karbamoylmetyltio-3-oksobutyryl, a-fenoksypropionyl, a-fenoksybutyryi, tetrazolyl-tioacetyl, tetrazolylacetyl, p-nitrofenylacetyl, trifluormetyl-tioacetyl, trifluormetylsulfinylacotyl, trifluormetylsulfonyl-acetyl, cyanometyltloacetyl, tiadiazolyltioacetyl, p-nitrofenylacetyl, (2-pyridyloksy)acetyl, (2-okso-4-tiazolin-U-yl)-
acetyl, (2-imino-4-tlazolin-U-yl)acetyl, (2-tlokso-4-tiazolin-U-yl)acetyl, 4-pyridyltioacetj^., (3-sydnon)-acetyl, 1-pyrazolyl-acetyl, 2-furylacetyl, (2-okso-3-metylpyridazinyl)tioacetyl, (2-aminometylfenyl)acetyl, (2-amlnometylsykloheksenyl)acetyl etc;
di-substituerte alifatiske acylgrupper som a-karboksyfenylacetyl, mandelyl, a-sulfofenylacetyl, a-sulfo-(p-aminofenyl)-acétyl, fenylglycyl, (4-hydroksyfenyl)glycyl, (4-metyl-tiofenyl)glycyl, (U-metoksyfenyl)glycyl, (4-metaneulfinylfenyl)glycyl, (3-metan-sulfonamidofenyl)glycyl, l-sykloheksenylglycyl, tienylglycyl, furylglycyl, sykloheksadienylglycyl, (3,^-dihydroksyfenyl)gly-
cyl, etc; 5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolylkarbonyl; 3-(2,6-di-klorfenyl)-5-metyl-4-isoksazolylkarbonyl og så videre. Man vil forstå at ovennevnte grupper bare illustrerer acylgrupper
som er mulige ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte, men fore-
trukne acylgrupper kan gjengis ved formelent
hvor R betegner acetyl, halogenacetyl, fenyl,p-hydroksyfenyl, tienyl, 2-imino-U-tiazolin-4-yl, 2-pkso-4-tiazolin-4-yl, tetrazolyl, fenoksy, 3~amino-3-karboks<y>pro<p>yl, etc. og r betegner
hydrogen, sulfo, amino, hydroksy etc.
Det skal også forståes at eventuelle funksjonelle grupper som amino og/eller karboksyl i slike acylgrupper kan vare beskyttet på egnet måte. Blant beskyttelsesgrupper for nevnte aminogrupper finner man således aromatiske acylgrupper som ftal» oyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl, toluoyl, naftoyl, p-tert-butyl-bonzoyl, p-tert-butylbenzensulfonyl, fenylacetyl, benzensulfonyl, fenoksyacetyl, toluensulfonyl, klorbenzoyl etc.) alifatiske acyl-grupper som.acetyl, valeryl, kapryl, n-decanoyl, acryloyl, plvaro-yl, kamfersulfonyl, metansulfonyl, kloracetyl etc.) forestrede karboksylgrupper som tert-butoksykarbonyl, etoksykarbonyl, iso-bornyloksykarbonyl, fenyloksykarbony1, trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 8-metylsulfonyletoksykarbonyl, etc.) karba-moylgrupper som metylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl, etc.) tilsvarende tiokarbamoylgrupper) 2-metoksykarbonyl-l-metyl-vinyl o.s.v. Som beskyttelsesgrupper for karboksylgrupper i nevnte acyl-grupper R1 og 4-karbokeylgruppen på cefemringen kan man nevne metyl, etyl, tert-butyl, tert-amyl, benzyl, p-nitro-benzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl, 1-indanyl, fenacyl, fenyl, p-nltrofenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, benzyloksymetyl, acetoksymetyl, pivaroyloksymetyl, 8-metylsulfonyletyl, metyltiometyl, trityl, 8,8,8-trikloretyl, silylgrupper som trimotylsilyl, di-metyleilyl etc. o.s.v. Disse karboksylgrupper kan også være i form av uorganiske eller organiske salter' med alkalimetaller som litium, natrium,.kalium, magnesium, etc.) jordalkaliraetaller som kalsium eller forskjellige aminer som disykloheksylamin, trietylamin, tributylamin, di-n-butylamin, dl-n-propylamin os.v.
Den organiske rest betegnet med X i nevnte forbindelse (i) er vanligvis en karbonkjede som kan danne en 5- eller 6-0 0 0 0
nn ii n leddet ring med -C-O-C- eller -C-O.-C-O- og som kan inneholde en dobbeltblnding eller et slikt atom eller atomer som oksygen, nitrogen eller svovel, fortrinnsvis oksygen. Videre kan karbonkjeden
være.slik at karbonatomet bærer egnede substituenter. Eksempler på slike substituenter på karbonkjeden kan være karboksyl, halo- • gen, nitro, alkyl (f.eks. metylJetyl, propyl, metylen, etylen), aralkyl (f.eks. benzyl, fenetyl etc), aryl (fenyl, tolyl, etc) og hydroksy oller merkaptogrupper substituert med disse (f.eks. metoksy, p-klorfenyltio etc). Når to eller flere slike substi-
tuenter foreligger kan de danne en ring med karbonkjeden. Blant forbindelsene (i) kan man fremstille forbindelser hvor V betegner acetonyl ved å omsette en forbindelse med generell formelt
(hvor R 2 'betegner hydrogen eller en acylgruppe) med diketen. Di-ketenet kan godt benyttes i form av et addukt med aceton, aceto-fenon eller liknende. Dette er en ekvimolar reaksjon som betyr - at den ønskede omsetning kan foretas med (il) og diketen i ekvi-molare forhold. For imidlertid å motvirke eventuell dekomponering av diketen som vil forekomme i narvar av vann eller alkohol kan man benytte et overskudd av diketen. Normalt kan denne omsetning utføres med hell ved å la 3-hydroksymetylcefalosporin (il) og diketen reagere med hverandre i et egnet inert oppløs-ningsmiddel ved en temperatur på -30 til 40°C. Som egnet inert oppløsningsmiddel kan man bruke f.eks. diklormetan, kloroform, dikloretan, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, acetonitril, etylacetat, aceton, dioksan, eter etc, og forskjellige blandinger av disse. Omsetningen mellom diketen og 3-hydroksymetylcefalosporin (II) skjer hurtig, men på grunn av at hastig-heten avhenger til en viss grad av reaksjonstemperaturen og for å sikre at reaksjonen vil føres til avslutning strekker man reaksjonen vanligvis ut til mellom 0,5 og 15 timer. Om nødvendig kan et amin som trietylamin tilsettes til reaksjonssystemet, eller når utgangestoffet (il) er et alkalimetallsalt kan man tilsette en ekvivalent av f.eks. trietylaminhydroklorid for å bevirke en salt-utveksling før den ønskede reaksjon finner sted. Når V betegner -X-C00H kan forbindelsen fremstilles ved å omsette en 3-hydroksymetylcefalosporin (il) med en forbindelse med generell formelt
(hvor X har samme betydning som tidligere).
Som spesielle eksempler på forbindelsen (III) vil man nevne maleinsyreanhydrid, ravsyreanhydrid, ftalsyreanhydrid, glutarsyreanhydrid, diglykolsyreanhydrid, tiodiglykolsyreanhy-drid, p-klorfenylravsyreanhydrid, metylenraveyreanhydrid, 3-nitroftalsyreanhydrld, trimellitsyreanhydrid, isatolnsyreanhy-drid.
Generelt gjennomføres reaksjonen mellom forbindelse (il) og (ill) hurtig i narvar av et egnet oppløsnlngsmiddel som f.eks. tidligere nevnt. De støkiometriske mengdeforhold, reak-sjons temperaturen og andre reaksjonsbetingelser kan også vare som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen hvor V betegner -X-OH kan fremstilles ved å omsette et 3-hydrokeymetylcefalosporin (II) med en forbindelse med generell formelt
(hvor X har samme betydning som tidligere).
Som eksempler på forbindelsen (IV) kan man således, nevne O-karboksymandelsyreanhydrid, O-karboksy-a-hydroksypropion-syreanhydrid, 0-karboksy-8-hydroksyproplonsyreanhydrid, O-kar-boksy-3-metylsalicylsyreanhydridtO-karboksy-3-metylsalicylsyre-anhydrid, O-karboksy-(«-hydroksy-a-fenyl)propionsyreanhydrid, 0-karboksy-(a-hydrok8y-6-fenyl)propionsyreanhydrld osv.
Man benytter de samme reaksjonsbetingelser som tidligere beskrevet for omsetningen mellom forbindelsen (il) og (iv). Når utgangsstoffet (il) har en ubeskyttet aminogruppe kan omsetningen av dette med diketen, forbindelsen (ill) eller forbindelsen (IV) utføres8lik at både 3-hydrokay- og aminogruppen acyleres samtidig med samme acylgruppe.
Den fremstilte forbindelse (i) har ikke bare antibiotisk virkning men vil reagere med en nukleofil forbindelse
på en slik måte at den organiske rest av den nukleofile forbindelsen innføres 1 3-otetylgruppen på cefaloøporinsyre under dannelse av en forbindelse med formell
hvor R betegner en rest av en nukleofil forbindelse og de andre symboler har den tidligere angitte betydning. Den nukleofile forbindelse som brukes til reaksjonen kan være en hvilken som helst forbindelse som er istand til å erstatte 3-acetoksy-gruppene i cefalosporinene. Reaksjonen gar k til 16 ganger raskere enn for 3-acetokeyforbindelsen og praktisk talt kvanti-tativt.
Blant bruktsbare nukleofile forbindelser finner man derfor nitrogenholdige heterosykliske tioler som inneholder ett eller flere nitrogenatomer og som eventuelt kan være i form av et oksyd- og/eller inneholde atomer som oksygen og/eller svovel 1 tillegg til nitrogenatomet, med eller uten kjernesubstitusjon. Som eksempler på nitrogenholdige heterosykliske grupper på en slik tiolforbindelse vil men nevne pyridyl, N-okaypyridyl, pyri-midylfpyridazinyl, N-oksypyridazinyl, pyrazolyl, dlazolyl, tiazolyl, 1,2,3-tiadlazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,U-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl,
.1,2,4-triazolyl, lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl osv. Som substituenter på slike nitrogenholdige heterosykliske grupper kan man nevne enVerdige grupper som hydroksy, merkapto, amino, karboksyl, karbamoyl, lavalkyl (eksempelvis metyl, etyl, trifluor-metyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl etc), lavalkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy etc), halogener (klor, brom etc.) og forskjellige substltuenter bundet via lavere alkylengrupper, -S-, -N- eller andre flerverdige grupper. Når slike flerverdige grupper er lavere alkylengrupper kan substituentene f.eks. være hydroksy, merkapto, am&no, morfolino, karboksyl, eulfo, karbamoyl, alkoksykarbonyl, lavere alkylkarbamoyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, acyloksy, morfolinokar-bonyl osv. Når én slik'flerverdig gruppe er -S- eller -N- kan
substituentene være lavere alkyl eller lavere alkylengrupper med nevnte substltuenter. Når den flerverdige gruppe er -N-, kan substltuenter som karboksyl, alkoksykarbonyl, acyl, karbamoyl, lavere alkylkarbamoyl etc være bundet direkte. Mer spesielt vil man nevne substituerte alkylgrupper som karboksyrnetyl, kar-bamoylmetyl, N-lavalkylkarbamoylmetyl (f.eks. N,N-dimetylkarba-moylmetyl), hydroksy-lavalkyl (f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksy-etyl), acyloksy-lavalkyl (eksempelvis acetoksymetyl, 2-acetoksy-
©tyl), alkokaykarbonylmetyl (r.eks. metoksykarbonylmetyl, heksyloksykarbonylmetyl, oktylokeykarbonylmetyl), metyltiometyl, metylsulfonylmetyl, N-lavalkylamino-lavalkyl (f*eks. N,N-dlmetylaminometyl, N,N-diD»etylaminoetyl, N,N,N-trimetylammonium-etyl), morfollriometyl etc.) substituerte aminogrupper som lavalkyl amino (f.eks. metylamino), sulfo-lavalkylamino (f.eks. 2-sulfoetylamlne), hydroksy-lavalkylamino (eksempelvis hydroksy-etylamino), lav-alkylamino-lavalkylamino (f.eks. 2-dimetylamino-etylamino, 2-trimetylammonlumetylamino), acylamino (eksempelvis acetylamino), 2-dimetylaminoacetyIamino, 2-trimetylamæoniumacetyls» amino, lav-alkoksykarbonylamino (eksempelvis metoksykarbonyl-amino),' osv. ; og substituerte tio-(merkapto)-grupper som metyl-tio, 2-hydroksyetyltio, 2-acyloksyetyltio (f.eks. 2-acetoksy-etyltio, 2-fenylacetoksyetyltio, 2-kaproyloksyetyltio), karbok-symetyltio, alkoksykarbonylmetyltio (f.eks. metoksykarbonyltio, heksyloksykarbohylmetyltio), karbamoylmetyltio, N-lav-alkylkar-bamoylmetyltio (f.eks. N,N-dimetylkarbamoylmetyltio), aoetyl-metyltio, N-lav-alkylamino-lav-alkyltio (f.eks. 2-N,N-dimetyl-aminoetyltio, 2«N,N,N-trimetylammoniuraetyltio), morfolinokarbo-hylmetyltio, 2-sulfoetyltio osv. Mer spesielt vil man nevne forskjellige heterosykliske tioler som tetrazoltiol, metyltetra-zol, fenyltetrazoltiol, (2-N,N-dimetylamlnbetyl)tetrazoltiol, metyltiadiazoltiol, hydroksyetyltiotiadiazoltiol, metyltiotia-diazoltlol, tiadiazoltiol, karbamoylaminotiadiazoltiol, karba-moylmetyltiotiadiazoltiol, tiazoltiol, metyltiazoltiol, karboksy-metyltiazoltlol, triazoltiol, dlmetyltriazoltiol, pyrazoltiol, etoksykarbonylmetyltriazoltiol, imldazoltiol, metyloksadiazol-tiol, pyridintiol, pyrimidintiol, metylpyridazintiol, triazln-tiol osv. Videre kan man bruke slike nitrogenholdige heterosykliske forbindelser som alifatiske eller aromatiske tioler, f.eks. metantiol, etantlol, tiofenol etc.; tiourea og derivater som N-metyltiourea, N-metyl-N'-pyridyltlourea etc.) tioamid-dérivater som tiosemikarbazid, tioacetamid, tiobenzamid, etc; natriumtioeulfat, natriumsulfitt, kaliumtiocyanat, natriumazid etc.; pyridin og pyridinderivater som kinolin, pikolin, nikotin-syre, nlkotinamid, isonikotinamid, isonikotinsyrehydrazid, m-brom-pyridin, pyridinsulfonsyre, pyridin-m-karbinol (3-hydrokeymetyl-pyridin)pyridinaldehyd, kinolin, isokinolin etc| og andre, nitrogenholdige heterosykliske forbindelser som pyrazin, pyra- zinamid (2-karbamoylpyrazin), pyridazin, pyrimidin, imidazol, 1-metylimidazol, pyrazol osv. Det er også mulig å bruke karbo-nukleofile midler som man vet ikke angriper pre-stiIlingen. Eksempler på slike karbo-nukleofile reagenser er cyanider, pyrrol, substituert pyrrol, indol, acetylen, aktive metylenforbind-elser som acetylaceton, acetoeddiksyreestere, malonsyreestere, sykloheksan-1,3-dion, triacetylraetan og enaminforbindelser. Alkoholer som metanol, etanol, propanol, etc. kan også brukes
til denne reaksjon.
Substitusjonsreaksjonen mellom en slik nukleofil forbindelse og en forbindelse med formel (i) utføres normalt i et oppløsningsmiddel. Mens det vanlige oppløsningsmiddel er vann benyttes med fordel hydrofile organiske oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonen, f.eks. aceton, tetrahydrbfuran, dimetylformamid, metanol, etanol, dlmetylsulfoksyd etc. og vandige oppløsningsmidler som blandinger av vann og slike reaksjonsinerte og polare oppløsningsmidler som er nevnt ovenfor.
Selv om forbindelsen (i) kan vare en fri forbindelse er det mer fordelaktig å omsette (i) til et alkalimetallaalt som f.eks. natrium-» kalium- eller et annet salt, ellér et organisk aminsalt som f.eks. trietylamin-, trimetylamin- eller et annet aminsalt. Det nukleofile middel omsettes også i fri form eller som et alkalimetall-, organisk amin- eller annet salt.
Den relative mengde nukleofil forbindelse sbm .skal benyttes til reaksjonen er fortrinnsvis en ekvivalent eller mer
i forhold til forbindelsen (i). Mens optimal pH avhenger av
den valgte nukleofile forbindelse og forbindelsen (i) utføres reaksjonen generelt og fortrinnsvis i svakt surt til svakt alka-lisk miljø. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellom ca.
kO og 70°C selv om det ikke er noen spesielle grenser. Heller
ikke reaksjonstiden kan angis generelt idet den avhenger av reak-sjons tempera tur, pH, type nukleofilt middel og andre faktorer.
I store trekk vil Imidlertid reaksjonen avsluttes i løpet av 30 minutter til 2 timer når reaksjonstemperaturen er 60°C. Omsetningen kan også foretas i narvar av et uorganisk salt, f.eks. et klorid, bromid, jodid, tiocyanid eller nitrat av litium,. natrium, kalium, ammonium eller liknende, som er satt til reaksjonssystemet. Forbindelsen (i) hvor R1 betegner en acylgruppe kan omdannes til en tilsvarende forbindelse hvor R1 betegner hydrogen ved å avspalte 7-acylgruppen på en forøvrig kjant måta (se f.eks» de fremgangsmåtene som er beskrevet i japansk patentpubllkasjon nr. 13862/1966 og ar. 40899/1970, japansk patentansøkning ut-legningsnr. 3^387/1972, nr. 95292/1975 og nr.96591/1975, japansk patentpubllkas jon nr. 35079/1975, US-patent nr. 3,632,57a etc).
I denne forbindelsen kan man innføre en forbindelse som tidligere er nevnt eksempelvis som R1 som 6- eller 7-substituenter på penicillin eller cefalosporin-forbindelser ved å for-akt i vere forbindelsen på kjent måte. Por eksempel kan man fremstille forbindelsen hvor R1 betegner 4-halogen-3-oksobutyryl ved å omsette forbindelsen mod et 4-halogen-3-oksobutyrylhalogenid som igjen kan omsettes mod tiourea for fremstilling av 7-^2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-forbindelsen. Selv om det avhenger noe av typen 3-substituent vil disse forbindelser som oftest ha fremragende antibiotisk virkning. For eksempel har. forbindelsen med l-metyltetrazol-5<->yltiometyl 1 3-stilling en sørlig gunstig virkning idet man oppnår omtrent samme virkning med denne forbindelsen i en dose på omkring 1/5 av dosen cefa-zolin.
Oppfinnelsen skal illustreres mer detaljert ved
en rekke eksempler som følger men eksemplene skal bare belyse oppfinnelsen og ikke begrense dens ramme idet man kan tenke seg mange forandringer som ligger innenfor dens område. Harpikser med betegnelsen "Araberlite" fremstilles av Rohm & Haas Co.,USA, "Celit" og "sephadex" av Johns-Manvilla Sales Corp. og Pharma-cia A.B», respektivt. Alle temperaturer er ukorrigert og pro-sentangivelser er på vektbaeis hvis det ikke er angitt noe annet. NMR-spektra er målt i spektrometer av typen Varian Model HA 100 (100 MHz) eller T60 (60 MHz) med tetrametyleilan som egenreferan-se og alle £-verdier er i ppm. Symbolet s betegner singlet, d betegner dublet, t betegner triplet, q kvartet, m multiplet og J en koplingskonstant.
Eksempel 1
(l) I dlklormetan (50 ml) oppløste man 78-(})-5-ftal-imido-5-karboksyvaleramidc0-3-hydroksymetyl-3-cefem-U-karboksyl-syreditrietylaminsalt (7»05g), fulgt av diketen (0,92g). Omsetningen ble foretatt ved romtemperatur i 3 timer. Etter avsluttet reaksjon bie oppløsnlngsmldlet destillert av under redusert trykk og inndampningøreøten fortynnet med vann og innstilt på pH 6,0 med natriumhydrogenkarbonat. Den vandige oppløsning ble vasket to ganger ned etylacetat, innstilt på pH 2,0 ned 4N-H61 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble
vasket med mettet vandig oppløsning av natriumklorid, behandlet med magnesiumsulfat og filtrert. Derpå ble oppløsningsmidlet avdestlllert under redusert trykk. Til residuet satte man eter og pulveret ble frafUtrert, vasket med eter og tørket. Ovenstående fremgangsmåte ga 7P-Q)-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido3-,3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5,48g) (utbytte 93,2$).
IR(KBr)» 3350, 1775, 1740, 1715, 1640, 1530 cm"1
NMR (6 i d6-DMS0)l1,30-2,4o(6H#m), 2,17(3H,s), 3.46(2H, ABq,J=
18Hz), 3»60(2H,s), 4,72(lH,t), 4,90(2H,ABq, J= 12Hz), 5,0l(lH, d,J=5Hz), 5,62(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7,88(4H,s), 8,80(lH,d, J=»8Hz) .
(2) I vann (50 ml) oppløste man 78-QD-5-ftalimido-5-karboksyvaleraraidcO-3-(3-oksobut<y>r<y>loksy)met<y>l-3-cefem-4-karboksylsyre (5»88g) og 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (l,50g) og natriumhydrogenkarbonat (2,10g). Etter tilsetning av natriumklorid (15,Og) ble oppløsningen innstilt på pH 5,0 og derpå omsatt ved 60°C i 50 minutter. Etter avkjøling tilsatte man en
mettet vandig oppløsning av natriumklorid (50 ml) og blandingen
ble Innstilt på pH 1,5 med 4N-HC1. Den dannede faste felling ble frafiltrert, vasket med mettet vandig natriumkloridoppløaning
(20 ml) og oppløst i etylacetat (100 ml)-vann (20 ml). Etter separasjon ble etylacetatoppløsningen tørket og etter toluentil-setning (50 ml) konsentrert. Den faste felling ble frafUtrert,
vasket med toluen-eter og tørket. Man fikk 7B-(j>-5-^talimido-5-karboksyvaleramido^-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5,75 g) (utbytte 95,5$).
IR(KBr)t 3325, 1780, 1730, 1715, I650, 1545 cm"1 NMR(6 i d6-DMS0)i 1,40-l,76(2H,m), 2,0-2,4(4H,m), 3, 6k
(2H,ABq),J»19Hz), 3,93(3H,e), 4,30(2H,ABq,J=sl5Hz),
4,73(lH,t,J»8Hz), 5,0l(lH,d,J»5Hz), 5,62(lH,dd,J=5 & 0Hz), 7»85(4H,s), 8,80(d,J»9Hz).
(3) I vann (60 ml) oppløste man 76-(j)-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido^-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karbok-eylsyre (5,88g) og 2-(2-hydroksyetyltio)-5-merkapto-l,3,4-tiadia-zol (2,90 g) og natriumbikarbonat (2,20g). Etter tilsetning av
natriumbromid (30 g) ble oppløsningen innstilt på pH 5,5 og om-
satt ved 60°C i 50 minutter. Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (40 ml) og innstilt på pH 5*0. Den vandige opplesning ble vasket to ganger med etylacetat. innstilt på pH 2,0 med .4N-HC1 og ekstrahert tre, ganger med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran. (4:l). Det organiske sjikt ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsnihg, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og destillert under nedsatt trykk for å fjerne oppløsningsmldlet. Til inndampningsresten satte man etylacetat-eter og pulveret som dannet seg ble filtrert fra, vasket med eter og tørket.. Man fikk 7p-^D-5-ftal-imido-5-karboksyvaleratnido3-3-øt2-(2-hydrokeyetyltio)-l, 3,4-tia-diazol-5-yl^tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,56g) (utbytte 96,6£).
IR(KBr)i 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm"1
NMR(d6-DMS0)»g 1,30-2,40(6H,m), 3,20-3,80(6H,m), 4,27(2H,
ABq,J=12Hz), 4,65(lH,t,J»9Hz), 4,96(lH,d,J»5Hz),
5,55(lH,dd,J»5 A 8Hz), 7,87(4H,s), 8,70(lH,d,J*8Hz)
(4) En blanding av vann (50ml) og tetrahydrofuran
(30 ml) ble oppløst 78-/D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido7-3-(3-oksobutyrylok8y)u»etyl-3-cefem-4-karbokeylsyre (5,88 g) samt 2-karbamoylmetyltio-5-merkapto-l,3,4-tladiazol (2,28g) og natriumbikarbonat (2,20g). Oppløsningen ble innstilt på pH 5,8 og omsatt ved 60°C i 70 minutter. Etter avkjøling tilsatte man vann (30 ml) og den vandige oppløsning ble innstilt på pH 5,0, vasket
to ganger med etylacetat og innstilt på pH 2,0 med 4N-HC1. Derpå ble den ekBtrahert tre ganger med en solventblanding av etylacetat og tetrahydrofuran (2tl) og det organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmldlet ble avdestillert under nedsatt trykk og residuet behandlet med etylacetat. Pulveret ble filtrert fra, vasket med etylacetat og tørket. Dette ga 7(3-. 5-fta1imido-5-karboksyyaleramidoJ-3-(2-karbamoyImety11io-1»3,^-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5,83 g)
(utbytte 84,2$).
IR(KBr): 3430, 33^0, 1776, 1717, 1680, 1535 co"<1>NMR(d6-DMSO)jSl,30-2,40(6H,m), 3t57(2H,br), 4,40(2H,s),
4,32(2H,ABq,Jal2Hz), 4,70(lH,t,J»8Hz), 5,0(lH,d,
J=5Hz), 5,55(lH,dd,J«5 & 8Hz), 7,20(lH,bred), 7,60(1H,bred), 7»86(4H,s), 8,74(lH,d,J*8Hz).
Eksempel 2
(1) I diklormetan (50 ml) oppløste man 7P-/5-5-benz-amido-5-karboksyvaleramldo73-b.ydrokeymetyl-3-cef em-4-karbokayl-ayre-ditrietylaminsalt (6,69g). Ved romtemperatur tilsatte man trietylamin (l,01g) og diketen (l,68g) og omsetningen ble utført i 3,0 timer. Etter avsluttet reaksjon behandlet man reaksjonsblandingen på samme måte som i eksempel 1. Man fikk da 70-/5-5-berizamido-5-karboksyvaleramido7-3-(3-ok80butyryloksy)metyl-3-cefem-4-karbokeylsyre (5,12g) (utbytte 91,3$). IR(KBr)i 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm"1 NMR (6 i dg-DMSO). 1,45-2,4o(6H,m), 2,l8(3H,s), 3,50(2H, ABq,J«19Hz), 4,34(lH,m), 4,88(2H,ABq,J»13Hz), 5,05 (lH,d,Ja5Hz), 5,65(lH,dd,J»5 & 9Hz), 7,27-8,0(5H,m),
8,46,(lH,d,J»8Hz), 8,75(lH,d,J»9Hz) (2) I vann (20ml) oppløste man 7-/D-5-benzamido-5-karboksyvaleramido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylayre (56I mg) og kaliumjodid (400 mg) samt pyridin (212 mg). Opplesningen ble innstilt på pH 6,5 og omsatt ved 60°C i 50 minutter. Etter tilsetning av vann (10 ml),,, ble den vandige oppløs-ning innstilt på pH 7,0, vasket to ganger med diklormetan (5,oml), innstilt på nytt til pH 6,0 og konsentrert under nedsatt trykk. Inndampningsresten ble kromatografert på en kolonne av .Amberlite XAD-2 og eluert med vann og deretter en blanding av vann og metanol. Eluatet ble konsentrert og frysetørket. Man fikk etter dette N-^ 7B-/5-5-banzamido-5-karboksyvaleramido)-3-cefem-3-yl-metyl^pyridinium-4-karboksylatmononatriumsalt (352 mg). IR(KBr): 33^0, 3250, 1765, 1645, I63O, 1605, 1575, ljj^Ocm"1 NMR(D20)t6l,50-2,60(6H,m), 3,l4(2H,ABq,J«19Hz), 4,36(lH,m),
5,05(lH,d,Jo5Hz), 5,32(2H,ABq,J»15Hz), 5,6o(lH,dd, J»5Hz), 7,0-9,0(lOH,m). (3) •! vann (6,0 ml) oppløste man 7-^D-5-benzamido-5-karboksyvaleramido7r3-(3-oksobutyrylok8y)metyl-3-cefem-4-karbok-sylsyre (561 mg) sammen med tiourea (lOO mg) og natriumhydrogenkarbonat (253 mg). Oppløsningen ble justert til pH 6,5 og omsatt ved 60°C i 50 minutter. Etter avkjøling ble-reaksjonsblandingen kolonnekronratografert på Amberlite XAD-2 og eluert med vann og vann-metanol. Eluatet ble konsentrert og frysetørket.
Dette ga S-^7-^D-5-benzamldo-5-karboksyvaleramido7-3-cefem-3-ylmetyj3-tiouronium-4-karboksylatmononatriumsalt (464 mg). IR(KBr)* 3350, 3230, 1762, 1645, 1630, 1600, 1580, 1535c!»"1 NMR(D20)iS l,50-2,50(6H,m), 3t20-3,80(3H,m), 4,40(2H,m),
5,05(lH,d,Jo5Hz), 5,53(lH,dd,J=5Hz), 7,30-7,90(5H,m)
Eksempel 3
I diklormetan (50 ml) oppløste man 7-^5-5-(p-toluensulfonamido)-5-karbok8Vvaleraæido7-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karbokaylsyre-ditrietylaminsalt (7»29g) og ved romtemperatur tilsatte man trietylamin (0,51g) og diketen (1,26). Omsetningen ble fortsatt i 4,0 timer og reaksJonsblandingen behandlet som angitt i eksempel 1. Dette ga 7-/5-5-(P-toluen-sulfonamido)-5-karbokayvaleramido7-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5,64g) (utbytte 92,3#).
IR(KBr)i 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535cm"1
NMR(£ i d6-DMS0): l,30-l,80(4U,m), 2,0-2,4(2H,m), 2,16
(3H,s), 2,33(3H,s), 3.^5(2H,ABq,Jol9Hz), 4,9l(2H, ABq,Jol2Hz), 5,0(lH,d,J»5Hz), 5,57(lH,dd,Jo5 & 8Hz), 7,40(4H,m), 7,8l(lH,d,Je>9Hz), 8,64(lH,d,Jm8Hz).
Eksempel 4
I diklormetan (50 ml) oppløste man 7-/5-5-(p-tert-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-hydroksymety1-3-cefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminsalt (7,35g) og ved romtemperatur trietylamin (l,01g) og diketen (l,68g). Omsetningen ble gjennomført i 2 timer og reaksJonsblandingen deretter behandlet som i eksempel 1. Man fikk 7-^5-5-(p-tert-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5,78g) (utbytte 93»8#).
IR(KBr)t 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, l64o, 1530cm"1
NMR(S i d6-DMS0)t l,32(9H,s), 1,50-2,4o(6H,m), 2,18(3H,
s), 3,^8(2H,br), 3,57(2H,s), 4,35(lH,m), 4,94(2H, ABq,Jol3Hz), 5,06(lH,d,J«5Hz), 5,62(lH,dd,J=5 &
8Hz), 7,46(2H,d,J»8Hz), 7,85(2H,d,J»8Hz), 8,35(lH,d, J«8Hz), 8,78(lH,d,J-8Hz).
Eksempel 5
I diklormetan (50 ml) oppløste man 7-^5-5-kapryl-amido-5-karboksyvaleramido7-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminealt (6,01g) fulgt av trietylamin (l,01g) og diketen (l,68g). Reaksjonen ble foretatt ved romtemperatur i
3 timer og reaksjonsblandingen derpå behandlet som i eksempel
1.' Dette ga 7-^-5-kaprylamido-5-karboksyvaleramido7-3- ( 3-okso- butyryloksy)inetyl-3-cef em-4-karboksylsyre (4,36g) (utbytte 90,3$)• IR(KBr): 3320, 1780, 1745, 1715, 1645, 1535CB"1
NMR(6 i d6-DMS0)i 0,70-2,40(2 lH,m), 2,22(3H,s), 3»53(2H,
bred), 3,6o(2H,s), 4,18(lH,m), 4,9l(2H,ABq,J=12Hz),
5,04(lH,d,Ja5Hz), 5,65(lH,dd,J»5 & 8Hz), 7,87(lH,d,
J=Hz), 8,70(lH,d,J«8Hz).
Eksempel 6 I diklormetan (50 ml) oppløste man 7-fenylacetamido-3*hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trietylaminsalt (4,'49g) og ved romtemperatur tilsatte man trietylamin (0,51g) og diketen (l,26g). Man utførte reaksjonen i 2 timer og oppløsningsmldlet
ble derpå avdestillert under nedsatt trykk.' Residuet ble fortynnet med vann og Justert til pH 6,0*. Denne vandige oppløsning ble ekstrahert to ganger, med etylacetat, innstilt på pH 2,0 med
4N-HC1 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatopp-løsningen ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, behandlet med magnesiumsulfat og filtrert. Oppløsningsmldlet
. ble avdestillert under nedsatt trykk og residuet omkrystallisert fra etylacetat-eter.* Ovenstående fremgangsmåte ga 7-fenylacet-amido-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karbokeylsyre (4,l6g)
(utbytte 96,3#). IR(KBr): 3270, 1785, 1745, 1715, 1655, 1540cm""1
NMR** i d6-DMS0)t 2,l4(3H,s), 3»52(6H,bred), 4,86(2H,
ABq,J»13Hz), 5»00(lH,d,J«5Hz), 5,63(lH,dd,J»5 &
0Hz), 7,22(5H,s), 8,93(lH,d,J»9Hz).<*>
. Eksempel 7
En blanding av diklormetan (300 ml), trietylamin (27 al) og dimetylanilin (100 ml) ble på forhånd avkjølt til 10°C og man oppløste 7*:^5-5-ftalimido-5-karboksyvaléramido7-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (50g) i førstnevnte.. Til' oppløsningen satte man diklordimetylsilan (36 ml) og blandlngstemperaturen steg til 27°C. Blandingen ble onrøri ved denne temperatur i 30 minutter og derpå avkjølt igjen til -35°C. Derpå innførte man foaforpentaklorid (32,4g). Blandingen ble omrørt ved -25°C i 40 minutter og etter avkjøling til
-35°C tilsatte man tioacetamid (20g). Blandingen ble omrørt vider» ved -20 - -25°C i40 minutter og etter avkjøling til -30°C til-førte, man forsiktig; metanol (200 ml) dråpevis» Ved samme:temperatur tilsatte man også svovelmonoklorid (17 ml) dråpevls. Bland-
ingen ble omrørt i 20 minutter hvoretter man fortynnet med vann (200 ml) og innstilte på pH 3,2 med 40#-ig vandig kaliumkarbo-natoppløsning. Etter røring i 60 minutter ble de dannede krystaller frafiltrert og skyllet med vann og aceton. Råkrystal-lene ble suspendert i 10$ saltsyre (230 ml) og omrørt ved 30°C il time. Uoppløselige stoffer ble filtrert fra og filtratet avkjølt til5-10°C og innstilt på pH 3,3 med kaliumkarbonat• Filtratet ble omrørt 1 1 time, de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, skyllet med vann og aceton og tørket på fosforpentoksyd. Dette ga 7-amino-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbokeylsyre (17,Og).
IR(KBr). 1795 cm"1.
NMR (6 i D20*NaHC03): 3,61 A 3,98(ABq,Jel8Hz^2-CH2), 4,21
(s,tetrazol-CH3), 5,21(dJ~4,5Hz,6-H), 5,6o(d,J«4,5
Hz,7-H).
Klorgass (2,8g) ble boblet gjennom en oppløsning av diketen (3,3g) i metylenklorid (l60 ml) under røring og avkjø-ling idet man opprettholdt en temperatur på -25 - -35°C i 100 minutter. Derpå rørte man blandingen videre ved samme temperatur i 30 minutter. Separat ble 7-amino-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tlometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (l0,0g) og dibutylamin (7r9g) oppløst i metylenklorid (60 ml) og oppløsningen avkjølt til -10°C. Til denne oppløsningen satte man dråpevls ovenstående reaksJonsblanding under røring og kjøling slik at det ble holdt en bland-ings temperatur på -10 - -20°C, 1 30 minutter. Blandingen ble rørt videre ved denne temperatur 1 40 minutter. Tynnsjiktkromato-grafi av blandingen viste et narvar av 7-(4-klor-3-okeobutyl-amido)-3-(l-metyltetraEol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Tlourea (4,64g) ble oppløst i denne reaksJonsblanding og bland-ingstemperaturen øket til 17-19°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur hvorpå krystallene skilte 'seg ut.. Disse ble frafiltrert, vasket med metylenklorid (30 ml) og tørket. Man fikk ^2-(2-imino-4-tlazolin-4-yl)aeetamido7-3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (l2,8g), sm.p.: 176-l80°C (dekomp.).
IR(KBr). 1762, 1662 cm"1
NMR(5 i d6-DMS0)» 3,39(a,CH2CO), 3,55 A 3,77(ABq,Jol8Hz,
2-CH2), 3,90(s, tetrazol l-CH«j) ,4,21 A 4, 36 (ABq,
J»l4Hz,3-CH2), 5,03(d,J»5Hz.6-H), 5,66(dd,J-9 &
5Hz,7-H), 6,23(s,tiazolin 5-H), 6,2-7,l(m,
8,85(d,JoQHz,-CONH-).
Eksempel 8
I diklormetan (30 ml) oppløste man 73-(2-tienyl-acetamido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karbokaylsyre-trietyl-aminsalt (4,55g) og tilsatte ravayreanhydrid (l,5og). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 1 2 timer. Diklormétanet ble avdestillert og etter tilsetning av 3#-ig vandig fosforsyre-oppløsning (100 ml) ble residuet ekstrahert med etylacetat (l50ml). EtylacetatsJiktet ble vasket med mettet vandig.natriumkloridopp-løsning (lOO ml x 2), tørket (over magnesiumsulfat) og konsentrert under nedsatt trykk. Inndampningsresten ble behandlet med eter og det dannede pulver filtrert fra, vasket med eter og tør-ket under nedsatt trykk på fosforpentoksyd. Man fikk etter dette
78-(2-tienylacetamido)-3-(3-karboksypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (4,00 g).
IR(KBr)i 1782(8-iaktam), 17<3>3(-C02H)cm"<1>NMR(Sid6-DMS0): 2,50(4H,-C0(CH2)2-),3,40 &3.63(2H,ABq,
J=l8Hz,2-CH2), 3,75(2H,s,-CH2C0NH-), 4,71 & 5,07 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,07(lH,d,J»5Hz,6-H), 5,68(lH,
dd,J»5 & 8Hz,7-H), 6,90 «Sb 7,30(3H,
d,Jo8Hz,-C0NH-)
), 9,10(1H,
Eksempel 9
I diklormetan (25 ml) oppløste man 70-(2«tienyl-acetamido)-3-hydroksymétyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trietylamin-salt (3,60 g) og tilsatte derpå ftalsyreanhydrid (l,80g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og behandlet som angitt i eksempel 8. Man fikk 78-(2-tienylacetamido)-3-(2-karbok-sybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyré;(3,^4g).
IR(KBr)i 1777»I724, 1650 (skulder)cm"1
NMR(6 i d6-DMS0)t 3,50 & 3.70(2H,ABq,Jal8Hz,2-CH2),
3,77(2H,s,-CH2CO-), 4,91 & 5,29(2H,ABq,J*13Hz,3-CH2), 5,10(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,70(lH,dd,J«5 & 8Hz,7-H),
6,92 & 7,32(3H,
d, J=»8Hz,-C0NH-)
), 7,64(4H, .), ?,12(1H,
Eksempel 10
I diklormetan (40 ml) oppløste man 78-mandel-syreamido-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trietylamin-salt (4,65 g) og tilsatte ravsyreanhydrid <('l,50g).' Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etter arsluttet reaksjon ble blandingen oppvarmet som angitt i eksempel 8 og ga 78-mandelamido-3-(3-karbokaypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (4,45 g)«
IR(KBr)x 1776, 1737, 1684(skulder)cm"1
NMR(<$> i d6-DMS0): 2,48(4H,-C0(CH2)2-) , 3t 3*3.7 (2H,2-CH2) ,
4,6? & 5,03(2H,ABq,J=13Hz,3-GH2), 4,?9(lH, <
5,06(lH,d,J«5Hz,6-H), 5,68(lH,dd,Je5 & 8Hz,
CH-), 7-H), 7,35(5H,
), 9,3l(lH,d,J-8Hz,-C0NH-).
Eksempel 11
I diklormetan (7 ml) oppløste man 7B-(2-tienyl-acetamido)-3-hydr oksyraetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trietylamin-salt (0,68g) og tilsatte glutarsyreanhydrid (0,34g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 time. Deklormetanet ble
destillert fra og etter tilsetning av jja vandig fosforsyre (l5»l) ble residuet ekstrahert med etylacetat (25 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet vandig natrlumkloridoppløsning (2 x 15 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Ved dråpevis tilsetning av 2N-oppløanlng av natrium 2-etylheksanoat i iaopropyl-. alkohol (l,50ml) fikk man derpå et pulver. Pulveret ble frafiltrert, vasket med etylacetat-eter og tørket over fosforpentoksyd.
Man fikk på denne måten 7B-(2-tlenylacetamido)-3-(4-karboksybuty-ryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt (0,42 g).
IR(KBr)t 1760, 1736(skulder), 1661, l609cm"<1>
NMR(S i D20)t 1,90(2H,-CH2CH2CH2-), 2,28(4H,-CH2CH2CH2-),
3,21 3,6l(2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3,78(2H,s,
), 4,4-4,9(2H,3-CH2), 4,98(lH,d,J»5Hz, 6-H), 5,60(lH,d,J»5Hz,7-H), 6,95 & 7,28(3H, ►
)
Eksempel 12
I dimetylformamid (50 ml) oppløste man 73-/5-5-(p-t-butyl-benzamido)-5-karboksyvaleramldo7-3-hydroksymetyl-3-eefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminsalt (7*35g) og ravsyreanhydrid (1.50 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter avsluttet reaksjon tilsatte man 3$ vandig fosforsyre (250 ml), fulgt av ekstraksjon med etylacetat (500 ml). Etyl-aeetatsJiktet ble vasket med vann (2 x 250 ml) tørket (over magnesiumsulfat) og konsentrert under nedsatt trykk. Etter tilsetning av eter fikk man så et pulver. Pulveret ble filtrert fra, vasket med eter og tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. På denne måten fikk man 73-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-karboksyvaleramido7-3-(3-karboksypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,20 g).
IR(KBr): 1779, 1732, l640cm"1
NMR (6 i dg-DMSO). l,28(9H,s,
), 1,73 A 2,24(6H,-(CH2)3-), 2,50(4H,-COCH2CH2CO-), 3,38 A 3»63(2H,ABq,J»l8Hz, 2- CH2), 4,37(1H-CH-NH-), 4,71 A 5,06(2H,ABq,J»13Hz, 3- CH2), 5,04(lH,d,Jss5Hz.6-H), 5,66(lH,dd,Ja5 & 8Hz, 7-H), 7,44 A 7,81(4H, ), 8,43(lH,d,J«8Hz,
C0NH-), 8,80(lH,d,J«8Hz, -C0NH-)
Eksempel 13
I dimetylformamid (50 ml) oppløste man 78-/5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbokoyvaleramido7-3-bydroksymetyl-3-cef©m-4-karboksylsyre-dltrietylaminsalt (7,35g), Pg tilsatte derpå ftalsyreanhydrid (1,63 g)« Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og behandlet som i eksempel 12. Man fikk 78-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2-karboksybenzoylok8y)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,70 g).
IR(KBr)j 1784, 1726, l642cm"1
NMR (& i d£-DMS0)t l,27(?H,e,
), 1,72 A 2,22(6H,
-(CH2)3-), 3,^6 A 3,7l(2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 4.37 (1H,-CH-), 4,89 A 5,27(2H,ABq,J»13Hz,3-CH9), 5,08
NH
(lH.d.J»5Hz,6-H), 5,67(lH,dd,J=5 A 8Hz, 7-H*j, 7,^3
A 7,8l(4H,
), 7,62(4H,
), 8,42(lH,d,J»8Hz,
-CHNHCO-), 8,80(lH,d,Ja8Hz,-C0NH-).
Eksempel 14
Idimetylformamid (50 ml) oppløste man. 7P-^*D-5-(p-t-butylbeneamido)-5-karboksyvaleramido7-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyrø-ditrietylaminsalt (7»35g) og tilsatte derpå maleinsyreanhydrid (l,49g)*Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og derpå behandlet som i eksempel 12. Man fikk 70-^fi-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbokayvaleramido7-3-(3-karboksyacryloyloksy)metyl-3-cefem-4-karbokaylsyre (6,05 g)• IR(KBr)t 1780, 1727, l640cm"<1>
NMR(6 i d6-DMS0)t l,32(9H,s,
), 1,77 & 2,26(6H,-(CH2)3-),
3,%1 A 3,65(2H,ABq,J=il8Hz,2-CH2), 4,37(lH,<*>" ),
NH
4,80 A 5.l6(2H,ABq,J«13Hz,3-CH2), 5,02(lH,d, Je5Hz,6-H), 5,66(lH,dd,Jo5 A 8Hz,7-H), 6,34(2H,
-CHaCH-),. 7t44 A 7,82(4H,
), 8,4o(lH,d,J»8Hz,
-CHNHC0-), 8,80(1H,d,J«8Hz,-C0NH-).
Eksempel 15
I diklormetan (20 ml) oppløste man 70-^B-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramid©7-3-hydroksymety1-3-oefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminsalt (l,47g) og derpå p-klorfenyl-tioravsyreanhydrid (0,51g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og derpå behandlet som i eksempel 8. Man fikk 76-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(3-karbok-sy-3(eller 2)-(p-klorfenyltio)propionyloksy)mety1-3-cefem-4-karboksylsyre (l,50g). IR(KBr)i 1778, 1728, l636cm~1
NMR(5 1 d6-DMS0): l,28(9H,s,
), 1,74 A 2,24 (6H,
-(CH2)3-), 2,73(2H,-CH2CH- ), 3,3-3,8(2H,2-CH2)
,.. ■'■ s-4,03(1H, -CH-S), 4,40(1H,-CH-NH-), 4,73 A 5,07(2H,
ABq,J»13Hz,3-CH2), 5,02(lH,d,J»5He,6-H), 5,68(lH, dd,J»5 & 8HZ.7-H), 7,42(4H,C1
S-),7.44&7,82(4H,
), 8,44(lH,d,J*8Hz,-CHNHC0-), 8,82
(1H,d,J»8Hz,-CONH-).
Eksempel 16
I diklormetan (50 ml) oppløste man 78-^5-5-ftal-imido-5-karboksyvaleramido)-3-hydroksymety1-3-cefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminsalt (7»05g), og tilsatte derpå ravsyreanhydrid (l,50g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og derpå behandlet som i.eksempel 8. Fremgangsmåten ga 7e-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-(3-karboksypropionyl-oksy)raetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5.^3 g)«
IR(KBr) t 1777. I7IO, l644cm"1
NMR(S i d6-DMSO)t 1,52 & 2,17 (6H,-(CH2)^-), 2,50(4H,
-(CH2)2-), 3.3-3,8(2H,2-CH2), 4,70 & 5.03(2H, ABq, Jel3Hz,3-CH2), 4,72(lH,t,Ja7Hz,-CH-), 5,0l(lH,d, J=5Hz,6-H), 5,62(lH,dd,J»5 & 8Hz,7-H), 7.86(4H,s,
), 8,78(1H,d,J»8Hz,-CONH-).
Eksempel 17 I diklormetan (50 ml) oppløste man 76-(D-5-ftal-imido-5-karboksyvaleramido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminsalt (7.05 g). fulgt av saltøyreanhydrid (2,22g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og derpå behandlet som i eksempel 8. Man fikk 78-(D-5-ftal-imido-5-karboksyvaleramido)-3-(2-karboksybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,39 g).
IR(KBr).f 1772, 1714, l643cm"i
NMR(6 i d6-DMS0)i 1,52 & 2,18(6H,-(CH2)3-), 3,*»2 & 3,69
(2H,ABq, J*l8Hz,2-CH2 ), 4,7^(lH, t, J«=8Hz,-CH-) , 4,89 & 5,28(2H,A<B>q,13Hz,3-CH2), 5,06(iH,d,J=5Hz,6-H), 5,66
(lH,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 7,64(4H,
), 7.86(4H,s,
), 8,81 (lH,d,aa8Hz,-CONH-).
Eksempel 18
78-(2-tienylacetamido)-3-(3-karboksyacryloyloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble syntetisert som 1 eksempel 8. IR(KBr). 1780, 1725, l638cm"<1>NMR(d^-DMSO)l6 3,43 A 3,76(2H,ABq,J*l8Hz,2-CH2), 3,75 (2H,s,-CH2C0-), 4,79 A 5,l4(2H,ABq,Jol3Hz,3-CH2),
5,07(lH,d,J»5Hz,6-H), 5,68(lH,dd,J«5 4 8Hz,7-H),
6,35(2H,s,-CH»CH-), 6,90 & 7,29(3H,
). 9,10
(1H,d,J«8Hz,-CONH-).
Eksempel 19
Til en blanding av 78-/B-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramldo/-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminsalt (2,20 g) og 3-nitroftalsyreanhydrid (l,l6g) satte man diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,42 ml). Oppløs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etter avsluttet omsetning ble diklormetanet avdestillert under nedsatt trykk og 3$ > vandig f oe f or sy re (120 ml) samt etylacetat (l60 ml) tilsatt til inndampningsresten. EtylacetatsJiktet ble vasket med vann (2 jt 80ml), tørket (over magnesiumsulfat), og inndampet under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man da et pulver. Pulveret ble filtrert fra, vasket ned eter og tørket under nedsatt trykk over fos f orpent oksyd. Dette ga 78-/35-5- (p-t-butyl-benzamldo)-5-karboksyvaleramldo7-3-(2-karboksy-6 (eller 3)-nitro-benzoyloksy)motyl-3-cefem-4-karboksylsyre (2,10 g).
IR(KBr)t 1783, 1735, ^Ocra"<1>
NMR($ i d6-DM90)ll,28(9H,e,-C(CH3)3), 1,53 A 2,23(6H,
-(CH2)3-), 3,43 A 3,70(2H,ABq,J-l8Hz,2-CH2), 4,37(1H, -CH-), 4,96 A 5,4l(2H,ABq,Jel3Hz,3-CH2), 5,07(lH,d, J»5Hz,6-H), 5,68(lH,dd,J»5 A 8Hz,7-H), 7,42 A 7,80
(*»H,
),7,8-8,4(3H,
), 8,44(lH,d,J»8Hz,
-CH-NH-), 8,84(lHid,J»8Hz,-CONH-) .
t
Eksempel 2Q Til en blanding av 70-(D-5-ftalimido-5-karboksy-valeramldo)-3-hydrokaymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-di trietylamin-salt (2,12 g) og 3-nitroftalsyreanhydrid (l,l6g) satt man diklormetan (l5 ml) saumen med trietylamin (0,42ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og behandlet som i eksempel 19. Man fikk 78-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleraraido)-3-(2-karboksy-6 (eller 3)-nitrobenzoyloksy)-metyl-3-cefero-4-karboksylsyre (2,08 g). IR(KBr)x 1775(skulde<r>), 1718, l642cra"1
NMR(Sid6-DMS0)t 1,54 & 2,19(6H,-(CH2)3-), 3,40 & 3,68
(2H,ABq,Jel8Hz,2-CH2), 4,73(lH,t,J*7Hz,-CH-), 4,98
& 5,42(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,06(lH,d,J=5Hz,6-H),
5,66(lH,dd,J»5 A 8Hz,7-H), 7,7-8,4(3H,
), 7,86(4H,s,
, 8,8l(lH,d,Js8Hz,-CONH-).
Eksempel 21,
Til 78-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaler-amido7-3-hydroksymety1-3-c efem-4-karboksylsyre-ditri etylaminsalt (2,20g) og trimellitsyreanhydrid (l,15g) satte man diklormetan
(15 ml) og trietylamin (0,84 ml) og den dannede oppløsning bie omrørt ved romtemperatur i 1 time* Etter avsluttet omsetning ble blandingen behandlet på samme måten som i eksempel 19*Dette ga 7P-/5-5-(p-t-butylbenzafflido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2,4
(eller 5)-dikarboksybenzoyloksy)metyl.-3-cefem-4-karboksylsyre
(2,l4g). IR)KBr): 1777, 1724, l636cm"<1>
NMR(S i d6-DMS0)» l,29(9H,s,-C(CH3)3), 1,54 & 2,25(6H,
-(CH2)3-), 3,99 & 3#72(2H,ABq,Jal8Hz,2-CH2), 4,38
(1H,-CH-), 4,95 & 5,30(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,11 (lH,d,J»5Hz,6-H), 5,70(lH,dd,J»5 & 8Hz,7-H), 7,43
& 7,82(4H,
), 7.7-8,3(3H,
, 8,43
(1H,d,J=8Hz,-CH-NH-), 8,84(1H,d,J«8Hz,-CONH-).
Eksempel 22
I dimetylformamid (10 ml) suspenderte man desace-tylcefalosporin C (2,16 g) og under isavkJoling konsentrert saltsyre (0,83 ml). Til oppløsningen satte man dimetylformamid
(10 ml) samt trietylamin (4,20 ral) og 3-nitroftalsyreanhydrid (3,86 g)dg blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Deretter ble den fortynnet med 3$ vandig fosforsyre (150 ml)
og ekstrahert med etylacetat (2 x 250 ml). EtylacetatsJiktet ble vasket med vann (200 ml) og en mettet oppløsning av natrium-, klorid (200 ml) tilsatt, derpå ble ekstraktet tørket (over magnesiumsulfat ) og konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man et pulver. Pulveret ble filtrert fra, vasket med eter og tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. Dette ga 78-^5-5-(2-karbokay-6 (eller 3)-nitrobenzamido)-5-kar-boksyvaleramido7-3-(2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyloksy)motyl-3-cef etn-4-karbokeylayre (3,77 g).
IR(KBr). 1780(skulder), 1729»1638, 1534, ^ScnT<1>
NMR(6id6-DMS0)l1,67&2,23(6H,-(CHg)^-) , 3,6o(2H,2-CH2),
4,39(1H,-CH-), 4,97 A 5,40(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,08(lH,d,'J»5Hz,6-H), 5,68(lH,dd,J»5 & 8Hz,7-H),
7,5-8,5(7H,
2 4 -CH-NH-), 8,78(1H,d,Ja
. 8Hz,-C0NH-).
Eksempel 2 3
I diklormetan (30 ml) oppløste man 78-(2-tienyl-acetamido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trietylamin-salt (4,55 g) samt O-karboksymandelsyreanhydrid (2,38g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, i 1 time og deklormetanet derpå avdestillert* Til residuet satte man 3#-ig vandig fosforsyre (100 ml), fulgt av ekstråksjon med etylacetat (150 ml). Etyl-acetats jiktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløs-ning (2 x 100 ml), tørket (over magnesiumsulfat) og konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man et pulver som ble filtrert fra, vasket med eter og tørket på fosforpentoksyd under nedsatt trykk. Dette ga 70-(2-tienylacetamido)-3-mandelyloksymetyl-3«cefem-4-karboksyløyrø (4,00 g).
IR(KBr): 1778, 1742, 1666 cm"<1>
NMR(& i d6-DMS0): 3,24 & 3,45(2H,ABq, Js.l8Hz, 2-CHg) ,
3»74(2H,s,-CH2CONH-), 4,76 4 5,06(2H,ABq,J»13Hz,
3-0^), 5,03(lH,d,J»5Hz,6-H), 5,l6(lH,s,
5,68(lH,dd,J«5 4 8Hz,7-H), 6,90 4 7,34(8H,
, 9,09(lH,d,J»8Hz,-CONH-).
Eksempel 24
I dimetylformamid (40 ml) oppløste man natrium-78-mandelamido-3-bydroksymetyl-3-cefem-4-karbokeylat (3«86g)
og tilsatte derpå O-karbokaymandelayreanhydrid (2,é7g)«Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og man tilsatte derpå 2$ H^jP04 (150 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (250 ml) og etylacetatsjiktet skyllet med vann (150 ml x 2), tørket (over magnesiumsulfat) og konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man da et pulver som ble filtrert
fra. vasket med eter og tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. Man fikk etter dette 7B-mandelamido-3~mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (3,68g). IR(KBr)1 1777. 1745»l669cm"1
NMR(6 i d6-DMS0)» 3,2-3,7(2H,2-CH2), 4,7-5,2(5H,3-CH2,
6-H & -CH-x2),5»69(lH,7-H), 7,2-7,6(10H,
8,67(1H,-C0NH-).
Eksempel 25
I dimetylformamid (50 ml) oppløste man 78-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-ditrietylaminsalt (7,35 g), fulgt av tilsetning av O-karboksymandelsyreanbydrid (2,67g). Blandingen ole omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og man tilsatte derpå J$ > vandig fosforsyre (250 ml) og ekstraherte med etylacetat (500 ml). Etylacetatsjiktet ble skyllet med vann (2 x 25O ml), tørket (over magnesiumsulfat) og konsentrert under nedsatt trykk. Etter tilsetning av eter fikk man så et pulver. Pulveret.ble filtrert fra, vasket med eter og tørket under nedsatt over fosforpentoksyd. Dette ga 78-^3-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbok9yvaleramido7-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,30 g). IR(KBr). 1778, 1736, l642cm"1 NMR(S i d6-DMS0)t 1,29(9H,e,-C(CH3)3), 1,73 & 2,23(6H,
-(CH2)3-), 3,2-3,6(2H,2-CH2), 4,38(1H,-CH-NH-), 4,75 & 5,04(2H,ABq,Jal3Hz,3-CH2), 5,02(lH,d,J=5Hz, 6-H), 5,l6(lH,a,
, 5,66(1H,dd,Ja5 & 8Hz, 7-H), 7,2-7,5(5H, 7,43 & 7,81(4H,
8,43(lH,d,J«8Hz,-CH-NH-), 8,80(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Eksempel 26
I diklormetan (50 ml) oppløste man 76-^l5-5-ftalimido-5~karboksyvaleramido-3-hydroks<y>metyl-3-cefem-4-kar-boksyisyre-ditrietylaminsalt (7,05g) og tilsatte deretter O-karboksymandeisyreanhydrid (2,38 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og derpå behandlet som i eksempel 23. Man fikk 7$-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-mandelyloksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6<,>25<g>)«
IR(KBr)t 1773t 1715, 1647(skulder)cm"1
NMR(6 i d6-DMS0)t 1,54 A 2,22(6H,-(CHg)?-), 3,27 A 3,49
(2H,ABq,Jol8Hz,2-CH2), 4,73(lH,t,J»7Hz,-^H-N^ ),
4,7^ A 5,03(2H,ABq,Jal3Hz,3-CH2), 4,98(lH,d,J«5Hz,
6-H), 5,l6(lH,s,
), 5,6l(lH,dd,J=5 A 8Hz, 7-H), 7,2-7,5(5H, , 7,86(4H,s, 8,77(1H,d,J«8Hz,-CONH-).
Eksempel 27
I diklormetan (75 ml) suspenderte man 78-/S-5-f talimido-5-karboksyvaleramido7-3-(2-karboksybenzoyloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,51g). Ved en temperatur som ikke oversteg 10°C tilsatte man så trietylamin (4,20 ml). Til opp-løsningen satte man N,N-dimetylanilin (10,0 ml) sammen med dimetyldiklorsilan (4,40 ml). Blandingen ble omrørt ved 20-25°C
i 30 minutter. Derpå ble den avkjølt til -30°C og man tilsatte fosforpentaklorid (4,20 g). Derpå ble produktet omsatt ved -25+2°C i 30 minutter og derpå metanol tilsatt dråpevis (25 ml) Ved en temperatur på ikke over -20°C. Blandingen ble omsatt ved -15- rl0°C i 20 minutter og etter tilsetning av vann (50 ml) om-rørt kraftig 15 minutter. ReaksJonsblandingen ble separert og vannsjiktet avtappet, vasket med etylacetat og innstilt på pH 3,2 med 40# vandig kaliumkarbonatoppløøning. De dannede krystaller ble frafUtrert vasket med vann, 50$ vandig metanol og aceton i nevnte rekkefølge og tørket. Man fikk da 7B-amino-3-(2-karboksy-benzoyloksy)metyi-3-cefem-4-karboksylsyre (3,43 g). IR(KBr): 3170, 1798, 1730, 1700, I6l5cro"1
NMR(6 i D20+Na0D)t 3♦ 55(2H,ABq,Jol8Hz),4,6-5'»6(4H,m), 7,30-7,90(4H,m).
Eksempel 28
I diklormetan (70 ml) suspenderte man 78-/B-5-ftalimido-5-karboksyvaleramldo7-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (5,88 g). Ved en temperatur ikke over 10°C tilsatte man så trietylamin (2,80ml), og derpå N.N-dimetylanilin (l0,0ml) og dimetyldiklorsilan (3,13 ml). Blandingen ble omrørt ved 20-25°C i 30 minutter og foeforpentaklorid (4,20g) tilsatt ved -30°C. Blandingen ble omsatt ved -25+2°C
1 30 minutter og derpå ble metanol,tildryppet (25ml) ved en
temperatur på ikke over -20°C. Man fortsatte reaksjonen ved
-15 - -10°C i 20 minutter og tilsatte derpå vann (50 ml) ved
-15 - -10°C fulgt av kraftig røring 1 5 minutter. Vannsjiktet ble tappet fra, vasket med diklormetan og innstilt på pH 3,5 med 40#-ig vandig kaliumkarbonatoppløøning. Krystallene ble filtrert fra,, vasket med vann, 50$-ig vandig metanol og aceton og til slutt tørket. Dette ga 76-amino-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-it-karboksylsyre (2,84g).
IR(KBr): 3200, 1800, 1745, 1720, l622cm"1
NMR(& i D20+NaOD)i 2,27(3H,a), 3#^8(2H,ABq,J»l8Hz), 4,6-5,6(4H,m).
Eksempel 29 I dimetylformamid (70 ml) suspenderte man desacetyl-cefalosporin C (l3,7g) fulgt av konsentrert svovelsyre (2,4ml). Til oppløsningen satte man trietylamin (29 ml) og N-karboetoksy-ftalimid (8,5 g)*Blandingen ble omrørt ved 30°C i 50 minutter ' og man tilsatte ravsyreanbydrid (3,Og). Blandingen ble omrørt
i 30 minutter og mere ra<y>ayreanhydrid tilsatt (0,6g). Blandingen ble så omrørt videre i 1 time og helt opp i kald mettet vandig natriumkloridoppløsning (200 ml). Oppløsningen ble innstilt sur med fosforsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktet ble tilbakeekstrahert i natriumhydrogenkarbonatoppløsning (8g) i vann (150 ml). Vannsjiktet ble innstilt på pH 1,7 med fosforsyre og ekstrahert méd en blanding av tetrahydrofuran og
diklormetan (l>4). Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat,
filtrert og konsentrert til tørrhet ved tilsetning av trietylamin (l6 ml).. Til inndampningsreeten satt man diklormetan (200ml)
og trietylamin (6ml) samt dimetylanilin (30 ml). Etter tilsetning av dimetyldiklorsilan (21 ml) ble blandingen'omrørt i 30
minutter hvoretter den ble avkjølt til -30°C og fosforpenta-
klorid tilsatt (20 g). Blandingen ble omrørt ved -30°C i 30 minutter og etter tilsetning av metanol (63ml) rørt videre i 30 minutter* Derpå ble den fortynnet med vann (120 ml), innstilt på pH 3,0 og satt til kjøling. De dannede krystaller ble frafiltrert og man fikk 7-amino-3-(3-karboksypropionyloksy)-metyl-3-oefem-4-karboksylsyre (5,4g).
IR(KBr). 1802, 1735, 1720(skulder)cm"1
Eksempel 30
Til 78-^C-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaler-amido7-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,67g) satte man diklormetan (60 ml) og under isavkjøling dimetylanilin
(3»v!8ml) og trietylamin (4,20ml). Til denne oppløsning satte man dimetyldiklorsilan (3,87 g) og omrørte ved 8-15°C i 1 time.
Vod -30°C ble så dimetylanilin (l,26ml) og fosforpentaklorid
(4,17g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -30 - -20°C i 2
timer. Deretter ble ved - k5°C metanol (30 ml) tildryppet i løpet av 10 minutter. Etter at metanolen var tilsatt ble blandingen rørt ved -10 - -5°C i 40 minutter og vann tilsatt dråpevis (20 ml) i løpet av 5 minutter. Blandingen ble innstilt på
pH 3,3 med konsentrert vandig ammoniakk og en hvit oppslemming
• j'
ble skilt fra. Etter 1 times henstand under isavkjøling ble fellingen frafiltrert, vasket med vann, metanol og eter i denne rekkefølge og tørket under redusert trykk på fosforpentoksyd.
Ovenstående metode ga 78-amino-3-ma_ndelyloksymetyl-3- cefem-4-karbokaylsyre (2,31g).
IR(KBr): 1800, 17^0, l621cm"X
Eksempel 31
Til 78-/5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbokayvaler-amldo7-3-(2-karboksy-6-(eller 3)-nitrobenzoyloksy)-metyl-3-cefem-4- karbokaylsyre (7,26g) satte maxi diklormetan (60 ml) og under isavkjøling dimetylanilin (3,78ml) og trietylamin (4,20 ml). Til denne oppløsning.satte man dimetyldiklorsilan (3,87g) fulgt av røring ved 7-15°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til -30°C
og dimetylanilin (I,26ml) og fosforpentaklorid (4,17g) tilsatt.
Blandingen ble omrørt ved -30 - -20°C i 2 timer og derpå avkjølt
til -45°C hvorpå metanol bie tilsatt (30 ml) i løpet av 15 minutter. Etter avsluttet dråpevis tilsetning ble blandingen omrørt ved -10 - -8°C i 40 minutter og vann tilsatt dråpevis (20ml) i løpet av 10 minutter. Blandingen ble Innstilt på pH 3,4 med konsentrert vandig ammoniakk,og en i det vesentlige hvit oppslemming
skilte seg ut. Etter 45 minutters henstand under isavkjøling ble denne felling filtrert fra og vasket med vann*metanol og ' eter 1 angitt rekkefølge. Derpå ble den tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. Man fikk på denne måten 78-amino-3-^2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (2,93g).
IR(KBr). 1787, 173**» 1614, 1535. 1350cm'1
Eksempel 32
I vann (48 ml) suspenderte man 78-amino-3-(2-kar-boksybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (7»33s) cg ved 0-3°C 2N-natriumhydroksyd (19,5 ml) som ble tilsatt i små porsjoner idet pH ikke ble tillatt å stige høyere enn 8,5. Etter tilsetning av natriumhydrogenkarbonat (3»65g) tilsatte man en t oppløsning av D-a-sulfofenylacetylklorid (5»0g) i etylacetat (8*8 ml) dråpevis ved 0-5°C i løpet av 1 time. Etter avsluttet dråpevis tilsetning ble omsetningen gjennomført ved 0-5°C i 20 minutter. ReaksJonsblandingen ble innstilt på pH 5,5 og separert fra. Vannsjiktet ble avtappet, avgasset og etter at man hadde forsikret seg om at pH lå innenfor 5,5-6,5 tilsatte man etanol (800ml) i løpet av 1 time. Derpå ble blandingen omrørt i 30 minutter og man avkjølte den derpå til ikke over 5°C. De dannede krystallene ble filtrert fra, vasket med etanol-vann
(lOtl) og etanol i den angitte rekkefølge,:og tørket• Fremgangsmåten ga 78-(D-a-sulfofenylacetamido)-3-(2-karboksybenzoyloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trinatriumealt (11,6 g). IR(KBr)t 3350, 1768, 1735, I67O, I6l0cm"*1
NMR(6 i D20)x 3,44(2H,ABq,Jol8Hz), 5,00(2H,ABq,J«13Hz),
5,06(lH,d,J«.5Hz), 5,08(lH,s), 5,67(lH,d,J»5Hz), 7,3-7,9(m,9H).
Eksempel 33 _
I vann (48 ml) suspenderte man 73-amino-3-(3-okso-butyryloksy )metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,09g) og ved 0-3°C 2N-natriumhydroksyd (10,4 ml) som ble tilsatt i små porsjoner idet pH ikke oversteg 8,5» Etter tilsetning av natriumhydrogenkarbonat (3,65 g), tilsatte man en oppløsning av D-a-sulfofenylacetylklorid (5,0 g) i etylacetat (8,8 ml) dråpevis ved 0-5°C over et tidsrom på 1 time. Etter avsluttet dråpevis tilsetning ble omsetningen gjennomført ved 0-5°C i 20 minutter. Derpå ble reaksJonsblandingen innstillet på pH 5,5 og separert. Vannsjiktet ble avtappet, avgasset og etter at pH om nødvendig var innstilt på mellom 5,5 og 6,5 ble etanol (800 ml) tilsatt til vannoppløs-ingen (ca. 80 ml). Derpå ble blandingen omrørt i 30 minutter og derpå avkjølt til en temperatur på høyst 5°C. De dannede krystal» ler ble filtrert fra, vasket med metanol-vann (lOtl) og etanol<p>gderpå tørket. Dette ga 78-(D-a-aulfofenylacetamido)-3-(3-okso- . butyryloksy)metyl-3-cefem-<4>-karboksylsyre-dinatriuraealt (8,8g). IR(KBr)i3300, 1763, 1740, 1680, 1610, 1215, 1047CII1"1
0
NMR(& i DgO): 2,27(3H,s, -CCH3 j, 3,29(2H,ABq,J=l8Hz,
2-CH2), 4,84(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,00(lH,d,J=5Hz,
6-H), 5,07(lH,s,-CH- ), 5,70(lH,d,J=5Hz,7-H), 7,25-
SO Na
7,80(5H,m).J
Eksempel 34
I dimetylformamid (lO ml) oppløste man 78-^5-a-sulfofenylacetamido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksyleyre-dinatriumsalt (940 mg) og glutarsyreanhydrid (58O mg) samt trietylamin (404 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og dimetylformamldet avdestillert. Til residuet satte man en liten mengde vann og vannoppløeningen ble avsaltet med Amberlite IR-120(h), innstilt på pH 6,0 med en IN-natriumhydrok-sydoppløsning og frysetørket. Lyofilisatet ble oppløst igjen
i vann og renset ved kolonnekromatografering på Amberlite XAD-2. Dette ga 78-(D-a-sulfofenylacetamido)-3-(4-karboksybutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trinatriumsalt.
IR(KBr)» I76O, 1675, lteOcm"1
NMR(6 i D20)l l,65-2,60(6H,m), 3,*H(2H,q,2-CH2) , 4,83(2H,
d,3-CH2), 5,0(lH,s,
), 5,08(lH,d,6-H),
SO Na
5,75(lH,d,7-H), 7,47(5H,m).<J>
Eksempel 35
I dimetylformamid (3 ml) oppløste man 78-(D-a-sulfo-fenylacetamido)-3-hydroksymeiyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt (470 mg) med ravsyreanhydrid (250 mg) og trietylamin (200mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer<p>g derpå fortynnet med en liten mengde vann hvorpå dimetylformamid ble avdestillert under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst ved tilset ning av vann og ronsing på Amberlite XAD-2 ved kolonnekroma-tografi. Man fikk 78-(D-a-sulfofenylacetamido)-3-(3-karboksy-propionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trinatriumsalt• IR(KBr)» 1765, 1685»léOOcm"<1>
NMR(»S i D2°^: 2,62(4H.s,-CO(CH2)2CO-)f 3,38(2H,q,2-CH2),
4,95(2H,r-CH2), 5,10(lH,s,
- ), 5,2l(lH,d, SO-Na 6-H), 5,9l(lH,d,7-H),7,78J
Eksempel 36
I kloroform (5 ml) oppløste man 78-(D-a-sulfofenyl-acetamido ) - 3-bydr oksyme tyl-3-cef em- 4-karboksylsyre-ditrie ty 1 aminsalt (480 mg) og tilsatte diketen (300 mg). Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur 1 2 timer og oppløsningsmldlet avdestillert. Destillasjonsresten ble fortynnet med vann og avsaltet med Amberlite IR-120(H). Den avsaltede oppløsning ble innstilt på pH 5,7 med lN-natriumhydroksydoppløsning og frysetørket. Utbytte 400mg. Lyofilisatet ble renset ved kolonnekromatografering på Amberlite XAD-2. Dette ga 70-(D-a-sulfofenylacetamido)-3-(3-oksobutyrylokey)-metyl-3-cefem-4-karb6ksylsyre-dinatriumsalt.
IR- og NMR-spektrene for dette produktet stemte godt overens med tilsvarende spektra for produktet fra eksempel 33.
Eksempel 37 I diklormetan (80 ml) suspenderte man 70-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (l5,7g)« Ved O ' / v
-10 C tilsatte man trietylamin.(10,1 g). Til den dannede oppløs-ning satte man en oppløsning av 4-klor-3-oksobutyrylklorid (l,4l mmol/g) (44,9 g) dråpevis ved -20 - -15°C over et tidsrom på 20 minutter. Etter avsluttet dråpevis tilsetning fortsatte man reaksjonen ved en temperatur på høyst -5°C i 1 time. Etter omsetningen ble diklormetånet avdestillert og destillasjonsresten oppløst ved tilsetning av tetrahydrofuran (50 ml), etylacetat (lOO ml) og 10#-ig vandig fosforsyre. Den dannede oppløsning ble skilt fra og det organiske sjiktet separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med en solventblanding av etylacetat-tetrahydrofuran (5:l). Ekstrak-tene ble slått sammen, vasket med mettet vandig natrlumklorldopp-løøning, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Oppløsnings-
midlet ble destillert av og residuet behandlet med etylacotat-eter. Man fikk et pulver som ble filtrert fra. vasket med eter og tørket* Dette ga 78-(4-klor-3-oksobutylamido)-3-(3-okso-butyryloksy )me tyl- 3-cef em-4-karboksylsyre (20,4 g), IR(KBr): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, 1685, I65OC1»"1
NMR(6 i d6-DMSp)i 2,l4(3H,s), 3,55(4H,s), 3,5^(2H,br),
4,44(2H,s), 4,90(2H,ABq,J»13Hz), 5,05(lH,d,J=5Hz),
5,54(lH,q,J»5 & 8Hz), 8,96(1H,d,J=»8Hz).
Diklormetanoppløsningen av 4-klor-3-oksobutyryl-kloridet som ble benyttet til denne reaksjon ble fremstilt ved
å oppløse diketen (84,Og) i diklormetan (420 ml) og innføre klor-gase (78,1 g) ved -30 35°C i 1 time.
Eksempel 38
Mens,en oppløsning av diketen (o,91g) i diklormetan
(2 ml) ble omrørt ved -40 - -30°C ble brom (l,82g) tilsatt dråpevis. Separat ble 76-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (2,6 g) og trietylamin (1,7 g) oppløst i diklormetan (20 ml) og avkjølt til -40°C*Denne oppløsning ble tilsatt til ovenstående reaksjonsblanding. Etter røring i 20 minutter ble blandingen rørt videre under isavkjøling. Etter tilsetning av vann (7 ml), fosforsyre og etylacetat ble blandingen omrørt kraftig og det organiske sjiktet vasket med en vandig natriumklorid-oppløøning, tørket og avfarget med aktivkull. Oppløsningsmldlet ble avdestillert og eter tilsatt. Man fikk på denne måten 78-(4-brom-3-oksobutylamido)-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-kar-bokeylsyre (2,4 g).
IR(KBr)1 1790, 1730, 1645, 1545cm"<1>
NMR(fci d6-DMS0)r 2,17(3H,s,C0CH3), 3,6o(2H,s,-COCE*2CO-),
3,3-3,8(2H,bred,2-CH2), 4,36(2H,s,BrCH2CO-), 4,76 5,06(2H,ABq,J=12Ha:,3-CH2), 5,07(lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,68(lH,dd,J=4,5 & 8Hz,7-H), 9,04(lH,d,J=8Hz,-C0NH-)
Eksempel 39
En oppløsning av diketen (0,20 ml) 1 diklormetan
(l ml) ble omrørt ved -30°C, en oppløsning 1,5M av klor i karbon-tetraklorid (2,Og) tilsatt dråpevis over 10 minutter. Blandingen ble rørt videre ved -25 - -35°C i 30 minutter. Separat oppløste man 78-amino-3-(2-karbokey-6(eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,90g) og trietylamin (0,84 ml) i diklormetan (5 ml) og avkjølt til -5 - -10°C. Til denne oppløsning
satte man ovenstående reaksjonsblanding dråpevis ved -20 - -30°G over 15 minutter. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 45 minutter og derpå destillert under nedsatt trykk hvorpå residuet ble omrørt kraftig med etylacetat (25 ml), tetrahydrofuran (5ml) og 10$ vandig fosforsyre (20 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning (15 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man et pulver. Dette pulver ble filtrert fra, vasket med eter (10 ml) og tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. Fremgangsmåten ga 70-(4-klor-3-oksobutylamido)-3-(2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,70g).
NMR(S i d6-DMS0)t 3,4-3,8(2H,2-CH2), 3,54(2H,s,-COCHgCO-), 4,52(2H,s,ClCH2-), 4,94 & 5,22(2H,ABq,Jal3Hz,3-CH2),
5,04(lH,d,J»5Hz,6-h), 5,68(lH,dd,J»5 & 8Hz,7-H),
7,7-8,5(3H,m,
, 9,04(lH,d,J»8Hz,-C0NH-).
Eksempel 40
I aceton (lO ml) oppløste man 70-(4-klor-3-okeo-butylamido)-3-(3-oksobutyryloksy)mety1-3-cefem-4-karboksylsyre
(4,33 g) og under isavkjøling tilsatte man vann (lO ml) og tiourea (0,84g). Natriumhydrogenkarbonat (0,84 g) og mere vann (lO ml) ble tilsatt. Blandingen ble omsatt ved romtemperatur i 5 timer og derpå avkjølt med is. De dannede krystaller ble filtrert fra, vasket med vann, aceton og eter og tørket. Dette ga 70-/5-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamldo7-3-(3-oksobutyryl-okso)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (4,22g).
IR(KBr) t 1775, 1740, 1710, léélcm"<1>0
NMR(6 1 d6-DMS0): 2,17(3H,s, -CCH.^, 3,38(2H,s,-CH^CONH-),
0 0 3,51(2H,2-CH2), 3,59(2H,s, -CCBgC-), 4,77 A 5,06(2H, ABq,Jel3Hz,3-CH2j, 5,05 (lH,d,J=5Hz,6-H), 5,69(lH,dd,J=5
A 9Hz,7-H), 6,23 (lH,s,tiazolin-H), 8,82(lB,d,J=9Hz,-CONH-).
Eksempel 41 I dimetylformamid (3,5 ml) oppløste man 70-^2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-kar-boksyisyre-natriumsalt (1,37 g) fulgt av O-karboksymandels<y>re-anhydrid (0,90g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og da var mesteparten av dimetylformamidet avdestillert under nedsatt trykk. Til residuet satte man etylacetat (50 ml) fulgt av kraftig røring. Det dannede pulveret ble filtrert fra, vasket med etylacetat (20 ml), diklormetan (20 ml) og eter (20 ml) i angitt rekkefølge. Dette ga 7B-/2<*>-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acet-amido7-3-mandelylok8ymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (l,60 g). IR(KBV). 1780, 17^3, 1665, 1643, 1537cm"<1>
NMR(£>i d6-DMSO+D20): 3,33 & 3,65(2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2),
3,37(2H,s,-CH2C0-), 4,8-5,3(2H,3-CH2), 4,97(lH,d,
J»5Hz,6-H), £,2l(lH,s,
, 5,64(lH,d,J»5Hz, 7-H), 6,25(lH,«,tiazolin-H), 7,2-7,6(5H, Eksempel 42 I N,M-dimetylformamid (20 ml) oppløste man 70-(2-tienylacetamido)-3-hydroksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-natrium-salt (3,86g) og ved -5°C trietylamin (l,40 ml) og diketen (l,50 ml). Omsetningen ble utført ved -5 - 0°C i 1 time hvoretter reaksjonsblandingen ble helt opp i is-vann (200 ml). Blandingen ble Innstilt på pH 2,0 med 4N-saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble skyllet med vann, fortynnet med vann, innstilt på pH 7,0 med 5$ vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og separert. Vannsjiktet ble avtappet, konsentrert og kolonnekromatografert på Amberlite XAD-2, og eluert med vann-metanol. Eluatet ble frysetørket. Ovenstående prosess ga 78-(2-tienyl-acetamido)-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt (4,48 g). IR(KBr). 3300, 1765, 1745, 1670, I6l3cm"1 • NMR(S i D20): 2,3l(3H,s,), 3,47(2H,ABq,Jol8Hz), 3,85(2H, s), 4,88(2H,ABq,J»13Hz), 5,08(lH,d,J=5Hz), 5,60 (lH,d,J=»5Hz), 6,9-7,5(3H,m).
Eksempel 43
I diklormetan (50 ml) oppløste man .76-fenylacet-amido-3-hydrbksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-triétylaminsalt (^,5 g) fulgt av ravsyreanhydrid (1,5 g)« Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, oppløsningsmldlet avdestillert under nedsatt trykk. Etter tilsetning av vann og etylacetat ble lnh-dampningsresten Innstilt på pH 2,0 med fosforsyre. Etylacetatsjiktet ble tørket og konsentrert. De dannede krystaller ble frafiltrert (2,9g). Moderluten ble viderekonaentrert og etter tilsetning av eter ble konsentratet hensatt under utfelling av 1,6 g krystaller* Disse krystaller ble omkry stall i sert fra etylacetat*
Fremgangsmåten ga 70-fenylacetamido-3-(3-karboksy-propionyloksy)metyl-3-céfem-4-karbokeylsyre, sm.p.t 86-89°C* IR(KBr)t 1800, 1735, 1692, l660cm"1
NMR(S i d6-DMS0)t 2,48(UH,-(CH2')2-), 3,5l(4H,2-CH2,-CH2CO-),
4,69 A 5,02(2H,ABq,J«13Hz), 5,00(lH,d,J«5Hz,6-H),
5,63(iH,dd,J»5 A 9Hz,7-H), 7,23(5H,
(1H,d,J»9Hz,-CONH-).
), 9,02
Eksempel 44
Fremgangsmåten fra eksempel 43 ble gjentatt bortsett fra at ftalsyreanhydrid (2,2g) ble brukt istedetfor ravsyreanhydrid* Dette ga 70-fenyl-acetamido-3-(2-karboksybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Sm.p.t 128-129°C(etylaceta't-eter) .
IR(KBr)t 1788, 1731, 1695, l662cm"1
NMR(S i d^-DMSO): 3,53(2H,s,-CH2CO-), 3,6l(2H,2-CH2),
4,90 A 5,27(2H,ABq,J«13Hz,3-CH2), 5,08(lH,d,J»5Hz,
6-H), 5,68(lH,dd,J»5 A 8Hz,7-H), 7,25(5H,
), 7,62(4H,
), 9,07(lH,d,J*8Hz,-C0NH-).
Eksempel 45
Diklormetan (20 ml) ble satt til en blanding av 70-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (3,l**g) og dimetylacetamid' (l,8g). Derpå tilsatte man under isavkjøling og røring fenoksyacetylklorid (1,8 g). Blandingen ble omrørt i 1 tine og uoppløselige stoffer filtrert fra hvorpå filtratet ble vasket med en. vandig oppløsning av natriumklorid. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning. Vannsjiktet ble surgjort med fosforsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumkloridopp-løsning, tørket,og avdestillert for oppløsningsmiddel. Til residuet satte man.eter.og pulveret som dannet seg ble filtrert fra og vasket med eter.
Dette ga 70-fenokeyacetamido-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre. IR(KBr)i 1788, 1722cm"1 0
NMR(^ i d6-DMSO): 2,18(3H.a,CCH3), 3»60(2H,2-CH2), 3,66
(2H,s,-CCH2C- ), 4,67(2H,s,-0CH2-), 4,99(2H,3-CH,),
0 0 5,l8(lH,d,J»5Hz,6-H), 5,78(lH.dd,Jo5 8H2.7-H), 6,8-7,7(5H,m), 9,07(lH,d,J=8Hz).
Eksempel 46
I diklormetan (5 ml) suspenderte man 7B-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (314 mg) og ved -10°C tilsatte man trietylamin (0,28 ml). Til den dannede opp-løsning satte man diketen (0,2 ml), og omsetningen ble utført ved en temperatur på høyst 0°C 12 timer. Derpå ble diklormetanet avdestillert og residuet oppløst i vann-etylacetat,. innstilt på pH 2,0 med 4N-saltsyre og skilt fra.. Etylacetatsjlktet ble tappet av, fortynnet med vann, innstilt på pH 7,0 med 5$ vandig natriumhydrogenkarbonat og skilt fra. Vannsjiktet ble avtappet, konsentrert og kolonnekromatografert på Amberlite XAD-2 og eluert med vann-metanol. Eluatet ble frysetørket. Ovenstående ga 78-(3-oksobutylamido)-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt (375 mg).
IR(KBr)t 3320, 1770, 1745, 1660, lélOca<T1>
NMR(bi D20)t 2,27(6H,s), 3,55(2H,ABq,J=l8Hz), 4,93(2H,
ABq,Jol3Hz), 5,15(lH,d,J=5Hz), 5,70(lH,d,J»5Hz),
Eksempel 47 I acetonitril (5 ml) oppløste man 7P-(4-brom-3-oksobutylamido)-3-(3-oksobutyryloksy)mety1-3-cefem-4-karboksylsyre (2,4g), fulgt av tilsetning av tiokarbaminsyre-O-metylester (0,6g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og de dannede krystaller ble frafiltrert. Dette ga 78-^2-(2-okeo-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre. IR(KBr)t 1780, 1722, 1675, l629cm"1
NMR(fe id6-DMS0):2,17(3H,s,-COCH,^),3,32(2H,d,-CH2-C0NH),
3,41 & 3,64(2H,ABq,J»l8Hz,2-H), 3,58(2H,s,-C0CH2C0-),
4,75 & 5,06(2H,ABq,Jal3Hz), 5,06(lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,68(lH,dd,J=4,5 & 8Hz,7-H), 5,99(lH,a,tiazolin-H),
8,94(lH,d,Ja8Bz,-C0NH-), ll,06(lH,tiazolin-NH).
Eksempel 48
I diklormetan n(7 ml) suspenderte man 76-amino-3-(3-karbokaypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (660 mg), fulgt av N.N-dimetylacetamid (0,7 ml). Derpå tilsatte man under isavkjøling og røring en oppløsning av (lH-tetrazol-l-yl)acetyl-klorid (294 mg) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time hvorpå den ble helt opp i en vandig opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat og separert. , Vannsjiktet ble
avtappet, vasket med diklormetan.innstilt surt med fosforsyre og
. ekstrahert med etylacetat. • Ekstraktet ble ekstrahert på nytt med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å bringe den ønskede forbindelse inn i vannfase. Vannop<p>løsningen ble renset ved
kolonnekromatografering på Sephadex LH-20. Fraksjonene som inneholdt hovedproduktet ble oppsamlet og frysetørket. Dette ga 76-/2-(IH-tetrazol-i-yl)acetamido7-3-(3-karboksypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt.
IR(KBr): 1765»l620cm"<1>
NMR(& i D20)t 2f60(4H,mf-(CH2)2-), 3,44 & 3,74(2H,ABq,
Jal7Hz,2-CH2)f5,20(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,59(2H,s,NCHgCO-),
5,76(lH,d,J*5Hz,7-H), 9,33(lH,s,tetrazol-H<)
Eksempel 49
I diklormetan (lO ml) suspenderte man 78-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-céfem-4-karboksylsyre (942 mg) hvorpå man tilsatte N.N-dimetylacetamid (l ml). Under isavkjøling og røring tilsatte man derpå en oppløsning av (lH-tetrazol-l-yl)-acetylklorid (441 mg) i diklormetan (3 ml). Blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur i 30 minutter og derpå helt opp i envvan-dig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Vannsjiktet, d.v.s. det vandige ekstraktet, ble renset ved kolonnekromatografering på Sephadex LH-20. Fraksjonene som var rike på det ønskede produktet ble slått sammen» konsentrert, innstilt på det sure området med fosforsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble torv ket, konsentrert og behandlet med eter. Dette ga 78-^2-(lH-tetrazol-l-yl)acetaraido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyré.
IR(KBr)i 1782, 1707cm"1
NMR(S i d^-DMSOjx 2,17(3H,s,-CH^), 3,55(2H,bred,2-CH2),
3,59(2H,s,-CCH2C-),4,78 & 5,08(2H,ABq,J=13Hz,
3-CH2), 5»09(lH,d.J=»5Hz,6-H)f 5,34(2H.s,NCH2C0-), 5»7l(lH,dd,Jo5 A 8Hz,7-H), 9,28(lH.e,totrazol-H9, 9,46(lH,d,J«8Hz,-C0NH-).
Eksempel 50
I tørr tetrahydrofuran (30 ml) oppløste man D-a-t-butoksykarbonylamino-a-(p-hydroksyfenyl)eddikeyre (2,68g), og man tilsatte så 2,6-lutidin (l,08 g). Under avkjøling ved -10°C og røring tilsatte man forsiktig etylklorformat (l,08g) og blandingen ble omrørt ved -10°C i 20 minutter. En isavkjølt blandet opp-løsning av 70-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (3,l4g) og natriumhydrogenkarbonat (l,0 g) i vann (30 ml) ble tilsatt i en enkelt porsjon til ovenstående blanding. Hele blandingen ble omrørt ved -3°C i 10 minutter og derpå under isav-kjøling i 2 timer. Etter tilsetning av vann (60 ml) ble blandingen vasket med etylacetat (50 ml) og under røring i nærvar av etylacetat (100 ml) tilsatte man forsiktig 50$-ig fosforsyre slik at pH ble innstilt på 3*0. EtylacetatsJiktet ble avtappet»skylt med vann (100 ml), tørket over vannfri natriumsulfat og behandlet med en 2N-oppløsning av natrium-2-etylheksanoat i isopropylalkohol (6 ml). Den dannede felling ble dekantert fra. løsnet med etylacetat. filtrert, fra og tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. Det fremstilte brune pulver ble renset ved kolonnekromato-graf ering på Amberlite XAD-2, som ga 73-^5-a-t-butoksykarbonylamino-a-(p-h<y>droks<y>fen<y>l)acetaarido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylayre-natriumsalt.
IR(KBr)» 3400, 1770, 1680, lélOcnT1-
NMR(S i D20)» l,if5(9H,s), 2,30(3H,s), 3,^3(2H,bred),
5,65(lHjd,J«5Hz,7-H), 6,76-7,40(4H,m)
Eksempel 51
I vann (0,3 ml) oppløste man 70-(D-a-sulfofenyl-acetamido)-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksyleyre-dinatriumsalt (278 mg) sammen med pyridin (60 mg) og KSCN(l,2g). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time og derpå kolonnekro-matograf ert på Amberlite XAD-2 og eluert med vann. De produkt-rike fraksjoner ble slått sammen, frysetørket og omkrystallisert i metanol. Dette ga 7-(D-a-sulfofenylacetamido)-3-cefem-3-pyri-dinium-metyl-4-karboksylat-natriumsalt.
IR(KBr)i I76O, I665, I6l0cm"1
NMR(8i D20)i 2,97, 3,35(2H,ABq,J-»18Hz,2-CH2), 5,27, 5,40(2H.3-CH2), 5,07(lHfd,Je5,2Hz6-H), 5,7l(lH,d,B
Ja5,2Hz,7-H), 5,10(lH,s,
7,U7(5H,m), 8,04,8,55,8,90(5H,
Eksempel 52
Reaksjonsmåtoden fra eksempel 51 ble gjentatt med lsonikotlnamid (90 mg) istedetfor pyridin, og reaksjonsproduktet behandlet på samme måten som i eksempel 51*Dette ga 7-(D-a-sulf of enylacetamido )-3-cef em- 3" (4-karbamoy lpyridlnium)me ty 1-4-karboksylat-natriumsalt. Dette ble renset ved krystallisasjon fra etanol-vann. Sm.p.x 175°C(dekomp.).
IR(KBr): 1765, 1692, 1645, 1615, 1029cm"1
NMR(S i D20)l2,99, 3,56(2H,ABq,J=l8Hz,2-CH2), 5,40,5,51
(2H,3-CH2), 5,13(lH,d,J=4,8Hz,6-H), 5,73(lH,d,J=4,8Hz,7-H),
5,10(lH,s,
), 7,40(5H,m), 8,31, 9,07(4H)
Eksempel 53
I 50$-ig vandig aceton (8 ml) oppløste man 78-(2-tienylacetamido)-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,49 g) og acetylaceton (0,50g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,I7 g) tilsatt, hvorpå oppløsningen ble omrørt Ved 60°C il time. ReaksJonsblandingen ble innstilt på romtemperatur og mesteparten av acetonet avdestillert under nedsatt trykk. Til residuet
satte man 5#-ig vandigfosforsyreoppløsning (lO ml), samt etylacetat (20 ml). EtylacetatsJiktet ble vasket med mettet vandig natriumklorid (20 ml) tørket over magnesiumsulfat og konsentrert
.under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man da et pulver. Pulveret ble suspendert i vann (3 ml) og oppløst ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen ble kolonnekromatografert på Sephadex LH-20, og eluert med vann.'De ønskede fraksjoner bie slått sammen og frysetørket og dette ga 73_-(2-tie-nylacetamido)-3-(2-acetyl-3-okso)butyl-3-cefem-4-karboksylByre-natrium-salt (0,28 g). Produktet ble oppløst i vann (lO ml) hvorpå man tilsatte 10#-ig vandig fosforsyre (2 ml) og etylacetat (20ml). EtylacetatsJiktet ble skylt med vann, tørket på magne-
siumsulfat og konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter Tikk man da ét pulver som ble filtrert fra, vasket med eter og tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. Dette ga 7B-(2-tienylacetamido)-3-(2-acetyl-3-okao)butyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,23 g).
IR(KBr)t 1765»17l8cm"<1>
NMR(tS 1 d6-DMSO): 2,13 A 2,18(6H,s,(COCH.^ ), 2,6-3,1
(2H,m,3-CH2)| 3,31 & 3,56(2H,ABq,2-CH2), 3,75(2H,s,
-CH2CO«), 4,l4(lH,-CH-), 5,0l(lH,d,J=5H2,6-H), 5,58
(lH,dd,J»5 A 8Hz,7-H), 6,92 A 7,30(3H,
(1H,d,J«8Hz,-CONH-).
),, 9,04
Eksempel 54
I 50^-ig vandig aceton (40 ml) oppløste man 78-(2-tienylacetamido)-3-^2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyloksy^-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (2,65g) og acetylaceton (2,42g) samt natriumhydrogenkarbonat (l,22g). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time og behandlet på samme måten som beskrevet i eksempel 53. Dette ga 78-(2-tienylacetatamldo)-3-(2-acetyl-3-okso)-butyl-3-cefem-4-karboksylsyre (l,26 g). IR- og NMR-spektra stemte godt overens med tilsvarende spektra fra produktet Ifølge eksempel 53.
Eksempel 55
I 50^-lg vandig aceton (8 ml) oppløste man 70-/D-5.(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-((2-karboksy-6-(eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,73g) og acetylaceton (0,50 g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,34g). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time og behandlet som beskrevet i eksempel 53.
Dette ga ^P-^B^-fp-t-butylbenzamidoJ^-karboksy-valeramido^-O-^-acetylO-okso^utyl^-cefem^-karboksylsyre (0,29<g>).
IR(KBr)t 1767, 1721, 1655, I635cm"<1>
NMR(S.id6-DMS0): l,30(9H,s,-C(CH3)3), 1,76 2,25(6H,
-(CH2)3-), 2,6-3,l(2H,m,3-CH2), 3,2-3,6(2H,2-CH2), 4,13(1H,-CH(C0CH3)2), 4,37(1H,-CH-), 4,99(lH,d,J«=5Hz, 6-H), 5,57(lH,dd,Jo3 & ^Hz,7-H), 7,43 A 7,83(
8, kO(1H,d,Jo8Hz,-CH-NH-) , 8,77(1H,d,J=8Hz.-CONH-).
Eksempel 56 I 50$-lg vandig aceton (8 ml) opplaste man 78-/0-5-(p-t-butylbenzamldo)-5-karboksyvaleramido7-3-mandeVloksy-metyl-3-cefem-U-karboksylsyre (0,67g) og acetylaceton (0,50g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,25 g). Blandingen ble omrørt ved 6. 0 oC i 1,5 timer og behandlet som angitt i eksempel 53»Dette ga 70-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2-acetyl-3-okso)-butyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,33g). Ir-og NMR-spektra stemte produktet godt overens méd det tilsvarende produkt fra eksempel 55»
Eksempel 57
I 50$-ig vandig aceton ( lk ml) oppløste man 76-/5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbokoyvaleramido7-3-(2-karbokey-6 (eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,73g)»pyrroi (0,20g) og natriumhydrogenkarbonat (0,25g). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time og derpå bragt ned til romtemperatur hvor mesteparten av acetonet ble avdestillert under nedsatt trykk. Derpå tilsatte man 5$-ig vandig fosforsyreopp-løaning (15 ml) og etylacetat (30 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml), tørket (over magnesiumsulfat) pg konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man et pulver. Dette pulver ble suspendert i vann (3 ml) og oppløst ved å tilsette natriumhydrogenkarbonat (0,17g). Oppløsningen ble kolonnekromatografert på Sephadex LH-20 (250 ml), og eluert med vann. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble slått sammen og frysetørket og ga 78--'D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2-pyrrolyl)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt (0,29g).
IR(KBr). 1760, l600cm"1
NMR(& i D20)j l,23(9H,s,-C(CH3)3), 1,86 & 2, *»2(6H, - (CH2)y.) ,
2,86 & 3,25(2H,ABq,J»l8Hz,2-CH2), 3, k2 & 3,73(2H, ABq, J=15Hz,3-CH2), 4, 5l(lH,-CH- ) , 4,96(lH,d,vJ»5Hz,
6-H), 5,6l(lH,d,J«5Hz,7-H), 5,93(lH,pyrrol-3-H), 6,07(lH,pyrrol-4-H), 6,77(lH,pyrrol-5-H), 7,38 &
, -t/•...*■
7,76(*»H,
), 7,80(lH,pyrrol-l-H).
Eksempel 58
I 50#-ig vandig aceton (l4 ml) oppløste man 76-/D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2-karboksy-6 (eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre
(0,73 g) og N-metylpyrrol (0,24g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,25g). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Etter avsluttet omsetning ble blandingen behandlet på samme måten som i eksempel 57. Dette ga 70-/D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbok-syvaleraraido7-3-(N-metylpyrrol-2-yl)-metyl-3-cofem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt (0,21g).
IR(KBr). 1757, 1597cm-1
NMR(S i D20)i l,2l(9H,s,-C(CH3)3), 1,87 & 2,45(6H,-(CH2)3-),
2,79 & 3,07(2H,ABq,J»l8Hz,2-CH2), 3,46(3H,s,N-CH3), 3.51 & 3,87(2H,ABq,J=»15Hz, 3-CH.,), 4, 51 (lH, -CH- ) , 4,9l(lH,d,J«5Hz,6-H), 5,58(lH,d,J»5Hz,7-H), 5,86(lH, pyrrol-3-H), 5,99(lH,pyrrol-4-H), 6,6l(lH,pyrrol-
5-H), 7,39 A 7.79(4H,
Eksempel 59 I 50$-ig vandig aceton (12 ml) oppløste man 70-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karbokeylsyre (0,64 g) sammen med indol (0,35g) og natriumhydrogenkarbonat (0,17g). Blandingen ble omrørt ved 60°C il time. Derpå ble blandingen behandlet som beskrevet i eksempel 57. Dette ga 70-(D-5-ftalimido-5~karboksyvaleramido)-3-(3-indolyl)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumealt (o,24g). IR(KBr)i 1758, 1702, léOOcm"<1>NMR(£> i D20)t 1,68 A 2,26(6H,-(CH2)3-), 2,45 A 2,82(2H, ABq,J=l8Hz,2-CH2), 3,61 A 3,86(2H,ABq,J=:15Hz,3-CH2), 4,6-4,9(2H,-CH- A 6-H), 5,46(lH,d,J»5Hz,7-h), 7,0-7,8(10H,
Eksempel 60
I 50$-ig vandig aceton (l4 ml) oppløste man 78-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-/5-karboksy-6-(eller 3)-nitrobenzoyloks^7m«>tyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,70g) samt lndol (0,35g) og natriumhydrogenkarbonat (0,25g). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 45 minutter og etter avsluttet omsetning ble den behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 57. Dette ga 70-(D-5-ftalimido-5-karbokayvaleramido)-3-(3-indolyl)-metyl-3-cefem-4-karbokeylsyre-dinatriumsalt (0,22g). IR- spekteret stemte overens med spekteret for produktet fra eksempel 59.
Eksempel 61
I vann (7 ml) oppløste man 78-/5-5-(p-t-butylbenz-amido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2-karboksy-6(eller 3)-nitroben-zoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,73 g)« natriumazid (0,26g) og natriumhydrogenkarbonat (0,25 g). Blandingen ble om-rørt ved 60°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og etter tilsetning av 10$-ig vandig fosforsyre
(10 ml), ekstrahert med etylacetat (30 ml). Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning (20 ml), tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning av eter fikk man da et pulver som ble suspendert i vann (3 ml) og oppløst ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat (0,17g). Denne oppløsning ble kolonnekromatografert på Sephadex LH-20 (250 ml), idet eluering foregikk med vann. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produktet ble slått sammen og frysetørket og ga 76-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramldo7-3-azido-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatrium8alt (0,36 g).
IR(KBr): 2100, 1766, 1606CH"1 NMR( fe 1 DgO)'!l,32(9H,s,-C(CH3)3),1,92A2,48(6H,-(CH2)3-),
3,05 A 3,53 (2H,ABq,Jal8Hz,2-CH2), 4,03 A 4,20(2H, ABq,J=13Hz,3-CH-), 4,52(lH,-CH-), 5«08(lH,d,J*5Hz,
6-H), 5,68(lH,d,Jo5Hz,7-H),' 7,56 A 7,86(4H,
Eksempel 62
I fosfatpuffer (40 ml) med pH 6,4 oppløste man 7-^2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (908 mg), samt nitrogenholdig hetero-syklisk &iol (2,2mmol) og natriumhydrogenkarbonat (336 mg). Opp-løsningen ble omrørt ved 6o°C i 1 time og derpå inndampet under nedsatt trykk til ca. 20 ml.. Konsentratet ble kromatografert på kolonne av Amberlite XAD-2, og eluert med vann, 5$ etanol og 10$ etanol i angitt rekkefølge. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produktet ble slått sammen og frysetørket til et av neden- stående forbindelser. Reaksjonsutbyttet er det tall som ble bestemt etter vmskøkromatografering umiddelbart etter reaksjonen. (1) 7-^2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-3-(2-karboksy-metyl-i,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbokaylsyre-dinatriumsalt, utbytte 85$.
IR(KBr)j 176lcm"1
NMR(tS i DgO). 3,56 & 3.°2(2H,ABq.J=l8Hz,2-CH2), 3,76(2H, s,-CH2CO), 4,l6(2H,s,-CH2CO), 4,20A 4,62(2H,ABq,
J=13Hzf3-CH2), 5,24(lH,d,J«5Hz,6-H), 5,79(lH,d,J« 5Hz,7-H), 6,65(1H,s,tiazolin-5-H). (2) 7-/5-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-3-(3-bydroksy-metyl-4-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)tiometyl-3-céfem-4-karbokayl-syre-natriumsalt, utbytte 82$.
IR(KBr) i ^éOcm"<1>
NMR(& i D20)» 3,40 A 3,82(2H,ABq, J»l8Hz,2-CH2), 3,62
(2H,s,-CH2C0), 3,74(3H,s,-CH3), 3,72 A 4,34<2H, ABq,J*13Hz,3-CH2), 4,82(2H,s,CH2OH), 5,08(lH,d,
Jo5Hz,6-H), 5,64(lH,d,J=5Hz,7-H), 6,52(lH,s,tiazolin-
5-H).
Eksempel 63
I 50 ml vann oppløste man 5,61 g 7-/5-5-(benz-amido)adipinamido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre samt 1,50 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 2,20 g natriumbikarbonat. Etter Innstilling av pH til 5,2 ble reaksjonen utført ved 60°C i 50 minutter. Etter avkjøling tilsatte man 100 ml mettet vandig oppløsning av natriumklorid og pH ble innstilt på 1,5 med 4N-HC1.; Den faste fellingen ble filtrert fra, skylt med 20 ml mettet vandig oppløsning av natriumklorid
og oppløst i 100 ml etylacetat-tetrahydrofuran (2:l) og 20 ml vann. Det organiske sjiktet ble tørket og.oppløsningsmldlet avdestillert under nedsatt trykk. Til residuet satte man eter-etylacetat og det dannede pulveret ble filtrert fra, skylt med eter og tørket. Fremgangsmåten ga 5,45 g (utbytte 94,8$) 7-/5-5-benzamido-5-karboksyvaleramldo7-3-(l-nietyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. IR(KBr): 3340, 1783, 1730, 1645, 1535cm"<1>NMR(Si d6-DMS0): 1,50-2,0(4H,m), 2,05-2, 45(2H, m) , 3,70
(2H,bred), 3,93(3H,s,NCH3), 4,15-4,55(3H,m), 5,10
(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,66(lH,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7.32-
7,97(5H,m,
), 8,43(lH,d,J=8Hz,-C0NH-), 8,73
(lH,d J«9Hz,-C0NH-).
Eksempel 64
I 50 ml vann opplaste man 6,11 g 7-/5-5-(p-t o luen*-sulfonamido)adipinaraido7-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyré samt 1,50 g 5-merkapto-l-metyl-åH-tetrazol og 2,20 g natrlumbikarbonat. Etter Innstilling av oppløsningen på pH 5,0 ble reaksjonen utført ved 60°C i 50 minutter. Derpå ble reaksjon sb land ingen behandlet som angitt i eksempel 63*Dette ga 5,96g (utbytte 95,1$) 7-^5-5-(p-toluensulfonamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tlometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. IR(KBr)t 3275, 1780, 1727, 1635, 1535.cn"1 NMR(& i d6-DMS0): l,45-l,78(4H,m), 2,0-2,3(2H,m), 2,41
(3H,s,-GH3), 3,7l(2H,bred,2-CH2), 3,95(3H,s,-NCH3), 4,28(2H,bred), 5,06(lH,d,Je5Hz,6-H), 5,62(lH,dd,
J»5,0 & 9»OHz,7-H), 7,47(4H,m,
), 7,9l(lH,d,
Js9,OHz), 8,68(lH,d,Jo9,0Hz).
Eksempel 65
I 50 ml vann oppleste man 6,17 g 7-/5-5-(p-tert-butylbenzamldo)-5-karbokayvaleramido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-' 3-cefem-4-karboksylsyre, samt 1,74 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 2,50g natrlumbikarbonat. Etter innstilling av oppløs-ningen til pH 5,0 ble reaksjonen utført ved 60°C i 50 minutter. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet på samme mate som i eksempel 63 og ga 6,02 g (utbytte 95,3$) 7-^5-5-(p-tert-butylbenz-amido)-5-karboksyvaleramido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR(KBr)t 3350, 1780, 1725, 1643, 1532, 1504cm"<1>
;NMR(S> i d6-DMS0): 1,30(9H,s,-C(CH3)j), 1,50-2,45(6H,m, -(CH2)3-), 3,64(2H,bred,2-CH2), 3,93(3H,s,-NCH3), 4,27(2H,bred,3-CH2), 4,36(lH,m,-CH- ), 5,0(lH,d, J=5Hz,6-H), 5,62(lH,dd,J=5,0 & 8,'oHz,7-H), 7,35(SH, d,J=8,0Hz), 7»70(2H,d,J=8Hs), 8,36(lH,d,Ja8,0Hz,
-CONH-), 8,76(1H,d,J=8,OHz,-CONH-).
I 50 ml vann oppløste man 4,83 g 7-_<*>5-5-(kapryl-amido)-5-karboksyvaleramido7-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl»3-cefera-4- karboksylsyre samt 1,74 g 5-»«rkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 2,50 g natrlumbikarbonat. Etter at oppløsningen var innstilt på pH ,5,0 og 35,0 g natriumbromid tilsatt ble reaksjonen utført ved 60°C i 45 minutter.
Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måten som i eksempel 63. Dette ga 4,78g (utbytte 96,3$) 7-/5-5- (kaprylamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(l-nietyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR(KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1640, 1545, 1533cm"1
NMR(S i d^-DMSO). 0,60-2,40(2B^m), 3,70(2H,bred, 2-CH2),
3,95(3H,s,NCH3), 4,15(lH,m), 4,27(2H,bred, 3-CH2), 5,03(lH,d,Ja5Hz,6-H), 5,65(lH,dd,J=5,0 & 8,OHz,7-H), 7,97(lH,d,Ja8,0Hz,-C0NH-), 8,76(lH,d,Ja8,0Hz,-CONH-).
Eksempel 67
I 50 ml vann oppløste man 4,32 g 7-fenylacetamido-,3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre samt l,50g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 1,68 g natrlumbikarbonat, hvoretter reaksjonen ble utført ved 60°C i 50 minutter. Etter avkjøling ble reaksJonsblandingen Innstilt på pH 5,0 og vasket med etylacetat. Derpå ble den redusert til pH 2,0 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket • med mettet vandig oppløsning åv natriumklorid, behandlet med magnesiumsulfat, filtrert og destillert under nedsatt trykk for å fjerne oppløsningsmldlet. Residuet krystalliserte fra etylacetat-eter. Dette ga 4,29 g(utbytte 96,2$) 7-fenylacetamid--3-(l-Metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefom-4-karboksylsyre.
IR(KBr). 3270, 1785, 1733t 1662, 1628, 1542cm<*1>
NMR(iS i d6-DMS0)t 3,55(2H, s,-CHgCO-) , 3»6o(2H,bred,2-CH2) ,
3,02(3H,s,NCH3), 4,26(2H,bred,3-CH2), 5,00(lH,d,
' J«5,0Hz,6-H), 5,60(lH,dd,Ja5,0 & 8,OHz,7-H), 7.23
(5H,s,
r
), 8,98(lH,d,J=8Hz,-C0NH-).
Eksempel 68
I 10 ml vann oppløste man 561 mg 7-/5-5-benzamido-5-karbbksyvaloramido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre samt 252. mg natrlumbikarbonat og 212 rag 2-metyltio-5- merkapto-1,3,4-tiadiazol. Reaksjonen ble utført ved 60°C i 50 minutter og etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med etylacetat og frysetørket. Det dannede faste stoffet ble opp-løst i litt metanol og behandlet med aceton. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering og skylt med eter. Fremgangsmåten ga 6l4 mg 7-^5-5-benzamido-5-karboksyvaleramldo7-3-(2-metyltio-1» 3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl8yre-dinatriumsalt.
IR(KBr); 3400, 1766, 1640, 1600, 1530cm"1
NMR(6iD20)t l,40-2f55(6H,m,-(CH2)3-), 2.68(3H,s,SCH3),
3,33(2H.ABq,Jail8Hz,2-CH2), 4, 14(2H,ABq, Jel4Hz, 3-CH2) , 4,30(lH,m,-CH-), 5f0l(lH,d,J»4,5Hz,6-H), 5,58(lH,d,
1
J«4,5Hz,7-H), 7,25-7,95(5H,m,.
Eksempel 69
I 10 ml vann oppløste man 56l mg 7-/5-5-benzamido-5-karboksyvaleramido7-5-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre samt 252 mg natriumkarbonat og 224 mg 5-merkapto-2-etokaykarbonylmetyl-lH-1,3,4-triazol. Reaksjonen ble utført ved 60°C i 50 minutter og etter kjøling ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måten som i eksempel 68. Dette ga 642 mg 7-/5-5-benzamido-5-karbok8yvaleramido7-3-(2-etoksykarbonylmetyl-lH-l,3,4-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt. IR(KBr)» 3400, 3280, 1765, 17*5, 1640, I603, 1535cm"<1>
NMR(5 i D20)» l,20(3H,t,J»8,0Hz,-CH2CH3), 1,50-2,50(6H,m,
-(CH2)3-), 3,32(2H,ABq,J.19Hz,2-CH2), 3,80-4,50(7H,
«), 4,95(lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,52(lH,d,Jo4,5Hz,7-H), 7,20-7,90(5H,m,-
Eksempel 70
I 12 ml vann oppløste man 1,27 g 76-/5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karb6ksyvaleramido7-3-(3-karboksypropionyloksy)
metyl-3-cefem-4-karboksylsyre samt 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tot:"tetrazol og 0,68g natriumhydrogenkarbonat hvoretter man omrørte blandingen i 1,5 time ved 60°C. Reaksjonsoppløsningen ble av-kjølt til romtemperatur og man tilsatte 30 ml 4$-ig vandig fos-forsyreoppløsning fulgt av ekstråksjon med 60 ml etylacetat.
Etylacetatsjiktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridopp-1asning (2 x hO ml) og tørket over magnesiumsulfat, fulgt av kondensasjon under nedsatt trykk. Eondensatet ble tilsatt eter og det dannede pulver ble filtrert fra, vasket med eter og tør-ket over fosforpentoksyd under nedsatt trykk og ga 1,02 g 78-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
I IR- og NMR-spektra stenrøé^produktet overens med produktet fra eksempel 65.
Eksempel 71
I 12 ml vann oppløste man 1,26 g 78-^5-5-(p-t-butyl-benzamido )-5-karboksyvaleramido7-3-(3-karboksyacryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 0,68 g natriumhydrogenkarbonat, og oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved 60°C og behandlet videre på samme måten som i eksempel 70. Dette ga 0,88 g 78-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5karbok8yvaler-a^lido7-3-(l-Inøtyl-lH-totrazol-5-yl )tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre viss IR- og NMR-spektra stemte godt overens med spektrene for produktet fra eksempel 65*
Eksempel 72
Man gjentok eksémpel 71 med 1,36 g 78-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbokayvaleramido7-3-(2-karboksybenzoyloksy)-metyl-3-oefem-4-karboksylsyre. Dette ga 0,97 g 78-^5-5-(p«t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(l-motyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre, viss IR- og NMR-spektrum stemte godt overens med spektrene for produktet fra eksempel 65.
Eksempel 73
I12 ml vann oppløste man 1,55, g 78-/5-5- (p-1-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(3-karboksy-3(eller 2)-(p-klorfentyltio)propionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol og 0,68 g natriumhydrogenkarbonat, og oppløsningen ble omrørt i 1,5 time ved 60°C og derpå behandlet på samme måten som i eksempel 70. Dette ga 0,99 g 78-/5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre, hvis IR-
og NMR-spektra stemte godt overens med spektrene for produktet fra eksempel 65.
Eksempel 7k
Man gjentok reaksjonen fra eksempel 73 med 1,21 g
70-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-(3-karboksypropio-nylokay)metyl-3-cefem-4-karbokaylsyre. Dette ga 1,00 g 70-(D-5-f talimido-5-karboksyvaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre hvis IR- og NMR-spektrum stemte godt overens med det for produktet fra eksempel 1(2).
Eksempel 75
Man gjentok eksempel 73 med 1,30 g 70-(D-5-ftal-imido-5-karboksyvaleramido)-3-(2-karbokeybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylre. Dette ga 0,94 g 78-(D-5-ftalimldo-5-kar-boksyvaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre, hvis IR- og NMR-spektrum stemte godt overens med spektrene for produktet fra eksempel 1 (2).
Eksempel 76
I vann (6 ml) oppløste mån 70-^5-5-(2-karbokay-6-(eller 3)-nitrobenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2-karboksy 6-(eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,78g)
samt 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (o,12g) og natriumhydrogenkarbonat (0,42g). Oppløsningen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter hvoretter den ble behandlet som i eksempel 70. Dette ga 78-^5-5-(2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(l-metyl-lU-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbokaylsyre (o,50g).
IR(KBr): 1782, 1731, 1645, 1637, 1351cm"<1>
NMR(d6-DMSO)t S 1,73 A 2,26(6H,-(CH2)3-), 3,69(2H,2-CH2), 3.94(3H,s,<>>N-CH3), 4,32(2H,3-CH2), 4,52(1H,-CH-5,06(lH,d,J»5Hz,6-H), 5,67(lH,dd, J=»5 A 8Hz,7-H),
7,6-8,4(4H,
A -CH-NH-), 8,79(lH,d,Ja
8Hz,-C0NH-).
Eksempel 77
I vann (6 ml) oppløste man 70-_D-5-(p-t-butylbenz-amidoJ-S-karboksyvaleramido/O- (2-karboksy-6(eller 3)-nitro-benzpyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyro (0,73g) samt 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (0,12g) og natriumhydrogenkarbonat
(0,34g). Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og derpå .behandlet som i eksempel 70. Dette ga 70-/5-5-(p-t-butylbenz-amido)-5-karboksyvaleramido7-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-meiyl-3-cefem-4-karboksylayre (0,53g)«I IR(KBr)- og NMR(d^-DMSO)-spektrene viste produktet
god overensstemmelse med tilsvarende spektra for produkter fra eksempel .65»
Eksempel 78
Man gjentok eksempel 76 med 0,73g 70-/B-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2,4 (eller 5)-dikarbok-sybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre som ga 0,52g 78-/6-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefera-4-karboksylsyre. IR(KBr)- samt
NMR(d^-DMSO)-spektrene viste god overensstemmelse med spektrene for produktet fra eksempel 65*
Eksempel 79
I vann (6 ral) oppløste man 78-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramiido)-3-(2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,70g) samt 5-merkapto-2-metyl-1,3,4-tiadiazol (0,13g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,3*tg). Oppløsningen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter behandlet som i eksempel 65. Dette ga 70-(D-5-ftalimido-5-karbok-syvaleramido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-U-karboksylsyre (o,51g)«
IR(KBr): 1773lsh), 1715, l648(sh)cm"1
NMR(d6-DMSO)l 6 1,53 A 2,15(6H, - (CH2 ) y ) , 2,67 (3»,s, -CB^) .
3,45 & 3»72(2HtABq,J»l8Hz.2-CH2)# 4,19 4 4,50(2H,
ABq,J«13Hz,3-CH2), 4,72(1H,t,J=7Hz,-CH-), 5,02(lH, d,J»5Hz,6-H), 5,6l(lH,dd,J»5 4 8Hz,7-H), 7,87(4H,b,
), 8,74(lH,d,J»8Hz,-C0NH-).
Eksempel 80
Reaksjonen fra eksempel 79 ble gjentatt med 0,73 g 70-^D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbokeyvaleramido7-3-(2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyloksy)metyl-3-cefera-4-karboksylsyre og ga da 0,55 g 70-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleraraido7-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyl-eyre. • IR(KBr) t 1780, 1728, lékkcaT1NMR(d6-DMS0)» fe l,28(9H,s,-C(CH3)3),1,74 2,23 (6H, -(CH2)3-), 2,66(3H,s,-CH3), 3,50(4 3,75(2H,ABq, Jsl8Hz,2-CH2), 4.20 & 4,50(2H,ABq,Jb13Hz.3-CH2), 4,39(lH,-CH-), 5,05(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,65(lH,dd,
i'
J=5 & 8Hz,7-H), 7,44 & 7»80(4Hf
), 8,42(lH,d,
i
J«8Hz,-CH-NH-), 8,80(lH,d,J=8Hz,-C0NH-).
Eksempel 81
I vann (5 ml) oppleste man 7P-(D-raandelamido)-3-(3-karbdksypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,46g) samt 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (0,12 g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,25 g). Oppløsningen ble omrørt ved 60°C1 1,5 time. Etter avkjøling i luft ble reaksJonsblandingen utsatt for kolonnekromatografering på Amberlite XAD-2, og eluert med vann8amt en solventblandlng av vann og metanol. De fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble oppsamlet, konsentrert og frysetørket. Dette ga 78-(D-mandelamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksyl8yre-natriumsa.lt (O, 31g) • IR(KBr). 1761, 1675, l604cn<T>-NMR(p20)»& 3,25 & 3,68(2H,ABq,J»l8Hz,2-CH2), 3»<9>5(3H,s,
^N-CH3), 4,02 & 4,29(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 4,97 (lH,d,J*5Hz,6-H), 5,18(1H,8.-CH- ), 5,51<lH,d,Jo5Hz,
7-H), 7,37(5H,s,
Eksempel 82
I vann (5 ml) oppløste man 76-(2-tienylacetamido)-3-(2-karboksybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (0,50g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,17 g), kaliumjodid (0,40 g) og pyridin (0,21 g). Oppløsningen ble Justert til pH 6,5 og derpå rørt ved 60°C i 1,5 time. Etter avkjøling i luft ble réaksjons-blandlngen kromatografert på en kolonne av Amberlite XAD-2 og eluert med vann samt med en oppløsningsmiddelblanding av vann og metanol. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produktet ble slått sammen, konsentrert og frysetørket.
Denne fremgangsmåte ga 7B-(2-tienylacetamido)-3-(l-pyridylmetyl)-3-cefem-4-karbokaylsyre-betain (0,23g). IR(KBr)t 1763, 1698, I6l7cm"<1>
NMR(D20):S 3,17 & 3,67(2H,ABq,J«17Hz,2-CH2), 3,38(2H,s, -CH2CO-), 5,19(lH,d,J»5Hz,6-H), 5,41 & 5,67(2H,ABq,
J«l4Hz,3-CH2), 5,75(lH,dtJ=5Hz.7-H), 7,01 & 7,28
3H,
), 8,15 * 8,62 & 9.04(5H,
)
Eksempel 83
De følgende forbindelser ble syntetisert på liknende måte som beskrevet i eksempel 79?(1) 78-(D-5-ftallmido-5-karboksyvaleramido)-3-^2'-(2-hydroksyetyltio)-l,3»4-tiadiazol-5-yl7tiometyl-3-cefem»4-karboksyl «yre.
IR(KBr). 3325. 1780, 1715, 1645, 1530cm"1
NMR(d6-DMSO)t S l,30-2,40(m,6U>, 3,20-3,80(m,6H), 4,27
(ABmq, 2H,Jol2Hz), 4,65(t,1H,J=9Hz), 4,96(d,
lH,J=»5Hz), 5.55(q,lH,J«5 & 8Hz), 7,87(a,4H), 8,70
(d,lH,J«8Hz).
(2) 70-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-(2-karbamoylmetyltio-1, 3,4-1iadiazol-5-y1)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR(KBr)» 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm"1
NMR(d6-DMS0)1 £ 1,30-2,4o(m,6H), 3,57(bred,2H), 4,40<s,
2H), 4,32(AB-q, 2H,J«12Hz), 4,70(t,lH,J«8,0Hz), 5,0(d,lH,J-5Hz), 5,55(q,lH,J=5 & 8Hz), 7,20
(br.lH), 7,60(br.lH), 7,86(s,4h), 8,74(d,lH,J«5Hz).
Eksempel 84
7B(2-tienylacetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble behandlet som beskrevet i eksempel 81. Utbytte 0,37 g ut fra 0,50 g 78-(2-tienylacet-amido)3-3(2-karboksybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
IR(KBr): 1776, 173*», l672cm"<1>
NMR(d6-DMS0) 1 S3.56&3,78(2H,ABq,J«l8Hz,2-CH2), 3,73
(2H,s,-CH2C0-), 3,92(3H,s,^N-CH3), 4,21 & 4,37(2H, ABq,J»13Hz,3-CH2), 5,05(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,66(lH,dd,
Jo5 & 8Hz,7-H), 6,90 & 7,29(3H,
J*8Hz,-C0NH-).
), 9,10(lH,d, '
Eksempel 85
I vann (12 ml) oppløste man 70-^5-5-(p-t-butyl-benzamido)-5-karboksyvaleramido)-3-mandelyloksymety1-3-cefem-4- karboksylsyre (1,33 g) samt 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (0,25g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,51g)«Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og derpå nedkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av 4$ vandig fosforsyreoppløsning (30ml) ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (60 ml). Etyl-acetats Jiktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløs-ning (40nl x 2) tørket (over magnesiumsulfat og konsentrert under nedsatt trykk. Ved tilsetning eter fikk man da et pulver som ble filtrert fra. vasket med eter og tørket under nedsatt trykk over fosforpentoksyd. Dette ga 7P-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karbok-syvaleramido7-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-y1)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (1,14 g).
I IR(KBr)- og NMR(d6-DMS0)-spektra viste produktet god overensstemmelse med produktet fra eksempel 65.
Eksempel 86
I vann (12 ml) oppløste man 78-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (l,27g) samt 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (0,25g) samt natriumhydrogenkarbonat (0,51g)<Oppløsningen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. Etter avsluttet reaksjon ble reaksJonsblandingen behandlet på samme måten som i eksempel 85. Dette ga 78-(D-5-ftalimido-5- karboksyvaleramido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioraetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (1,12 g).
IR(KBr)- og NMR(d^-DMSO)-spektrene viste god overensstemmelse med spektrene for produktet fra eksempel 1 (3)*
Eksempel 87
I vann (5 ml) oppløste man 78-(D-mandelamido)-3-mandel<y>loke<y>met<y>l-3-cefem-4-karboksylsyre (O,50g) samt 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol (0,12g) og natriumhydrogenkarbonat (0,17g). Oppløsningen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. Etter avkjøling
i luft ble reaksJonsblandingen kromatografert på kolonne av Amberlite XAD-2-, og eluert med vann og en blanding av vann og
metanol. Fraksjonene, som inneholdt det ønskede produktet ble slått sammen, konsentrert og frysetørket. Dette ga 76-(D-mandel-amido)-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt (0,34g)•
I IR- og NMR-spektra viste forbindelsen god overensstemmelse med produktet fra eksempel 81?
Eksempel 88
I vann (5 ml) oppløste man 78-(2-tienylacetamido)-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (488 mg) samt natriumhydrogenkarbonat (84 mg), kaliumjodid (400 mg) og pyridin (212mg). Oppløsningen ble Innstilt på pH 6,5 og omsatt ved 60°C i 45 minutter. Etter avkjøling ble reaksJonsblandingen kromatografert på kolonne av Amberlite XAD-2 og eluert med vann og en oppløsning av vann og metanol. Reaksjonene som inneholdt det ønskede produktet ble slått sammen, konsentrert og frysetørket til et produkt av 7B-(2-tienylacetamido)-3-(l-pyridylmetyl)-3-cefem-4-karboksylsyre-betain (250 mg).
IR- og NMR-spektra for forbindelsen stemte godt overens med spektrene fra produktet i eksempel 82.
Eksempel 89.
I vann (4 ml) oppløste man 7B-(2-tienylacetamido)-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karbbksylsyre (0,49 g) samt 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (0,12g) og natriumhydrogenkarbonat (0,17g). Oppløsningen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. Etter avsluttet reaksjon ble reaksJonsblandingen behandlet på liknende måte som i eksempel 85. Dette ga 70-(2-tienylacetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (O,40g).
IR- Og NMR-spektrene stemte godt overens mod tilsvarende for produktet fra eksempel 84.
Eksempel 90
De følgende forbindelser ble syntetisert på liknende måte som beskrevet i eksempel 85 og 86» (1) 78-^5-5-(p-t-butylbenzamido)-5-karboksyvaleramido7-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
Utbytte 84$.
IR- og NMR-spektra stemte godt overens med produktet fra eksempel 80. (2) 70-(D-5-ftaUaido-5-karboksyvaleramido)-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksyisyre. Utbytte ,86$..
IR- og NMR-spektra stemte godt overens med produktet fra eksempel 79.
(3) 78-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-^5-(2- hydroksyetyltio)-l,3,4-tiadiazol-5-yf) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Utbytte 81$.
IR- og NMR-spektra stemte godt overens med produktet fra eksempel 83 (l).
( k) 7P-(D-5-ftarimido-5-karbokayvaleramidb)-3-(2-karbamoylmetyltio-1. 3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. Utbytte 88$.
IR- og NMR-spektra stemte godt overens med produktet fra eksempel 83(2).
Eksempel 91
I vann (30 ml) oppløste man 70-amino-3-(3-oksobutyryl-okso)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (3,l4g), natrlumhydr^genkarbo-nat (l,84g) og 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (l, 4 g) og oppløs-ningen ble innstilt til pH 5,5 fulgt av røring og oppvarming ved 60°C il time. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen vasket med diklormetan (20 ml) og det vandige sjikt innstilt på pH 3,3
og røring i 1 time under isavkjøling. Fellingen ble frafiltrert og vasket med vann, metanol og aceton i angitt rekkefølge, og derpå tørket til 76-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbokeylsyre (2,7g).
IR(KBr)t 1795cm"1
NMR(S i D20+NaHC03): 3,6l & 3,98(2H,ABq,J»l8Hz,2-CH2),
i»,2l(s,-NCH3), 5,2l(d,J*4,5Hz,6-H), 5,60(d,J»4,5Hz,
7-H).
Eksempel 92
I vann (30 ml) oppløste man 78-amino-3-(3-okso-butyryloksy )metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (3,l4g), natriumhydrogenkarbonat (0,84g) og 5-morkapto-l-^2-(N,N-dimetylamino)etyl7-lH-tetrazol (2,60g) og den resulterende oppløsning ble omrørt i 60 minutter ved 55°C. Etter avkjøling ble aceton (15 ml) tilsatt til reaksjonsoppløsningen og blandingen påfylt en kolonne av aktiv aluminiumoksyd (lO g). Kolonnen ble vasket med vann-aceton (ltl) (30 ml) og vaskevmskene slått sammen med eluatet hvorpå man destillerte av acetonet under nedsatt trykk. Til den gjen-værende oppløsning satte man Amberlite IR-120 (syreform) (6,0ml)
og blandingen ble omrørt i 30 minutter, under isavkjøling. Uopp-løselige stoffer ble filtrert fra og filtratet kondensert. Kon-densatet ble tilsatt dråpevis til etanol som utgjorde ca. 30 ganger kondensatets volum og det utfelte stoff ble frafiltrert, vasket
med etanol og tørket til 70-amino-3-£ l-/5-(N,N-dimotylamino)-etyl7-lH-tetrazol-5-yl^tiometyl-3-eefem-4-karboksylsyre (3,28g).
IR(KBr). 3450, 1780. 1620, ^Ocm"<1>
NMR(& i D20): 3,07(6H,s), 3.70(2H,ABq,J«17Hz), 3#85(2H,
t,Js6Hz), 4,25(2H,ABq,tf=i2Hz), 4,8-5,2(4H,m)
Eksempel 93
I vann (30 ml) oppløste man 78-amino-3-(3-okso-butyryloksy )metyl-3-cefem«4-karboksylayre (3,l4g) sammen med natriumhydrogenkarbonat (l,84g) og 2-merkapto-5-metyl-l,3,4-tiadiazol (l,6g) og den resulterende oppløsning ble innstilt på pH 6,4 fulgt av røring i I time ved 60°C. Etter avkjøling ble reaksJonsoppløsningen vasket med diklormetan og vannsjiktet pH innstilt på 3,5 under isavkjøling og derpå røring i 1 time.
Det utfelte atoff ble frafiltrert og vasket méd vann, metanol og aceton i angitt rekkefølge og tørket til 78-amino-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karbokaylsyre (2,9g).
IR(KBr)i 1795CB<*1>
NMR(£>i D20-|.NaHC03)t 2,87(3H,s,tiadiazol -CH^), 3,53 *
3,95(2H,ABq,J»l8Hz,2-CH2), 4,10 & 4,46(2H,ABq,
Jsl3Hz,3-CH2), 5,17(lH,d,J.4,5Hz, 6-H), 5,58(lH,d, J«4,5Hz, 7-H).
Eksempel 94
I vann (l ml) inneholdende natriumaaltet av 5-merkapto-lH-1,2,3-triazol (120 mg) og natriumhydroksyd (40 mg) opp-løste man under isavkjøling 70-amino-3- ( 3-oksobutyryloksy)*metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (282 mg) og man tilsatte 1N-HC1 til den dannende oppløsning for innstilling av pH til 5,5 under samtidig røring og rørte videre i 1 time ved 55°C. Til reaksJonsoppløs-ningen satte man metanol (5*ml) og blandingen ble hensatt til kjø-ling ved romtemporatur. Den avkjølte blanding ble innstilt på pH lik 3,9 ved tilsetning av 1N-HC1 under røring og blandingen ble rørt videre i 1 time under isavkjøling. De utfelte uoppløselige
stoffer ble frafiltrert og vasket med vann og metanol 1 angitt rekkefølge. De ble tørket naturlig og derpå over fosforpentoksyd og ga da 70-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)-tlometyl-3-cefem-4-karboksy1syre ('190 mg).
IR(KBr): 1800, 1525cm"1
Eksempel 95
I vann (l ml) inneholdendo natriumhydrogenkarbonat
(84 mg) oppløste man 78-amino-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (314 mg) og til oppløsningen satte man isonikotinamld (185 mg) samt kaliumjodid (l,Og), hvorpå man rørte blandingen i 1 time ved 55°C. Til reaksjonsblandingen satte man etanol (20 ml) under røring og.de utfelte stoffer ble frafiltrert. vasket med etanol. Etter naturlig tørking ble det brune pulver oppløst i vann (3 ml) og oppløsningen kromatografert på kolonnene fylt med Amberlite XAD-2. Eluatet ble fryse-tørket og ga 7B-amino-3-(4-karbampylpyridinium)metyl-4-karboksylat (150 mg).
IR(KBr). 3500, I76O, léOOcm"1
Eksempel 96
I en blanding av tetrahydrofuran (3 ml) og vann
(10 ml) oppløste man 70-(2-tienylacetamido)-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (876 mg) og natriumsulfitt (504 mg)
sO og den resulterende oppløsning ble omrørt i 120 minutter ved 60 C. Til reaksJonsblandingen satte man vann (10 ml) og blandingen ble justert til pH lik 7,2 med 2N-HC1 fulgt av kondensasjon under nedsatt trykk. Residuet ble kolonnekromatografert på sllikagel og eluert med acetonitrll-vann (7*1 - 5 ti)» Fraksjonene som inneholdt den søkte forbindelsen ble slått sammen og blandingen destillert for å avdrive acetonitril. Destillasjonsresten ble kromatografert på en kolonne med Amberlite XAD-2 og eluert med vann og derpå vann-metanol. Fraksjonene som inneholdt den aktuelle forbindelse ble slått sammen og blandingen inndampet under nedsatt trykk fulgt av frysetørking hvilket ga dinatrlumsaltet av 78-(2-tienylacet-amido)-3-sulfometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (310 mg).
IR(KBr): 3^50, 1760, 1665»1605#1190, 1055CBT<1>
NMR(S i D2£)« 3»67(2H,ABq,J»17Hz), 3.92(2H,s), 4,l6(2H,
ABq, Js16Hz) , 5*20(lH,d, J=>5Hz) , 5,64(lH,d,J«5Hz),
7.05 & 7,40(3H,m).
Eksempel 97
I 50 ml diklormetan oppløste man 7»05 g 7-/5-ftal-imido-5-karboksyva1eramido7-3-bydroksymety1-3-cefem-4-karboksy1-syre-dltrietylaminsalt og ved 0°C trietylamin (l,5 ml) som ble tilsatt oppløsningen fulgt av tildrypping av diketen (2,0 ml)
i løpet av 10 minutter ved -5 - 0°C. Blandingen ble omrørt videre i 50 minutter ved -5 - 0°C bg tilsatt 40 ml vann hvorpå
pH ble innstilt på 6,0 med 2N-HC1. Vannsjiktet ble vasket méd
diklormetan (lO ml) og 2,25 g 5-merkapto-l-/2-(N,N-dimetyl-amino)etyl7-lH-tetrasol tilsatt fulgt av innstilling av pH til 5,5* Oppløsningen ble rørt ved 60°C i 40 minutter og de uopp-løselige stoffer filtrert fra. Til filtratet satte man natriumklorid (15,0 g) og en mettet vandig natriumkloridoppløsning
(50 ml) og blandingen ble innstilt på pH 2,0 med 4N-HC1. De faste stoffer som ble utfelt ble frafiltrert og vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning og vann i angitt rekkefølge fulgt av tørking til 6,75 g 78-(D-5-ftalimido-5-karboksyvaleramido)-3-
£ 1-/5-(N,N-dimetylamino)etyl7-lH-tetrazol-5-yl^j tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre-hydroklorid.
IR(KBr): 3370, 1775, 1715, l640cm"<1>
NMR(& id^-DMSO): 1,30-2,40(6H,m), 3,5-4,8(9H,m), 5,04
(lH,d,J=5Hz), 5,60(lH,q,J»5,8Hz), 7,90(4H,s), 8,86 (lH,d,J«8Hz).
Eksempel 98
I en fosfatbufferopplesning med pH 6,4 (3 ml) opp-løste man 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (79 mg), natriumhydrogenkarbonat (50 mg) og 78-^2-(lH-tetrazol-l-y1)acetamido7-3-(3-karbok8ypropionyloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt (243 mg) og den resulterende oppløsning ble oppvarmet i 1 time ved 60°C. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen inndampet under nedsatt trykk og residuet kolonnekromatografert på Sephadex LH-20 (250 ml), og eluert med vann. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produktet ble slått sammen og frysetørket. Dette ga natrium 7P-^2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido7-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat.
NMR(&i D20)t 2,78(3H,s,-CH3), 3.60(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),
4,25(2H,ABq,J-13Hz,3-CH2), 5,12(lH,d,J«4,5Hz,6-H), 5,58(2H,s-CH2C0-), 5,70(lH,d,J«4,5Hz,7-H), 9,15(lH,s, tetrazol-H).
Eksempel 99
I en fosfatpuffer med pH lik 6,4 ml) oppløste man natrium 7B-^5-a-t-butoksykarbonylamino-a-(p-hydroksylfonyl)-acetamido)-3-(3-ok80butyrylok8y)metyl-3-cefem-4-karboksylat .
(260 mg) og natriumsaltet av 5-merkapto-lH-l,2,3-triazol (120 mg) og den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 60°C i 60 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksJonsoppløsningen kromatografert på en kolonne fylt med Araberlate XAD-2 og de sam-
lede éluater som Inneholdt det ønskede produktet ble frysetørket til natrium 78-/B-a-t-butoksykarbonylamino-a-(p-hydrokayfenyl)-acetamido7-3-(lH-1,2,3-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat.
IR(KBr): 3^00, 1762, ^Bcm"1
NMR(D20):Sl,46(9H,s,-C(CH3)3), 3,00-442 (4H,m,2-CH2,
3-CH2), 5,00(lH,d,J»4,5Hz,6-H), 5»6o(lH,d,Jo4,5Hz,
7-H), 6,78-7,42(4H,m,
), 7,7l(lH,s,triazol-4-H).
Det fremstilte natrium 70-^B-a-t-butoksykarbonylami-no--a-(p-hydroksyfenyl)acetamido7-3-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)-tio-metyl- 3-cef em-4-karboksy lat (175 mg) oppløst i maursyre (4 ml)
ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble avdestillert under nedsatt trykk og destillert azeotropt (3 ganger) med toluen for å fjerne maursyren fulgt av tørking over fosforpentoksyd over'natten. Dette dannede skumaktige stoff ble rørt med vann-metanol (8i2) (l5ml) og blandingen filtrert, behandlet med aktivkull og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble frysetørket til 7-/5-a-amino-a-(p-hydrokeyfenyl)acetamido7-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat. Produktet stemte godt overens med standardprøven ved tynnsjiktkro-matografi og væskekromatografi.
Eksempel 100
I vann (10 ml) oppløste man 78-/2-(2-imino-4-tia-zolin-4-yl)acetamldo7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (908 mg), 5-merkapto-l-/2-(N,N-dimetylamino)etyl7-lH-tetrazol (450 mg) og natriumhydrogenkarbonat (168 mg), og den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 55°C i 60 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble analysert og viste seg å inneholde 70-Y2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-3-^ l-/2-(N,N-dimetyl-amino)etyi7-lH-tetrazol-5-yl3' tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 81$ utbytte 1 forhold til utgangø-cefalosporinet, ved væske-kromatograf i. Reaksjonsoppløsningen ble innstilt på pH lik 5,8 og renset ved kolonnekromatografering på Amberlite XAD-2.
IR(KBr): 1765cm"1 '"
NMR(<p>20): S 3.06(6H,s,-n(CH3)2), 3,5-4,8(10H,m), 5,12(lH,
d,J«5Hz,6-H), 5,65(lH,d,J«5Hz,7-H), 6,62(lH,s,tia-zolin-H).
Eksempel 101
I dimetylformamid (l6,0 ml) suspenderte man mono-natriumaalt-monohydratet av deacetylcefalosporin C (4,13g) og den dannede suspensjon ble oppløst ved å tilsette konsentrert saltsyre (1,66 ml) ved en temperatur under 0°C hvorpå man tilsatte dimetylformamid (l6,0ml), trietylamin (4,90 ml) og ftal-eyreanhydrid (2,96 g), i angitt rekkefølge. Blandingen ble rørt videre i 1,3 time ved 20°C og oppløsningen helt opp i en blanding av vandig natriumklorid (200 ml) og diklormetan (40 ml). Den ble innstilt på pH 6,5 og vannsjiktet tappet av. Sjiktet ble vasket, med diklormetan og ekstrahert med en blandet oppløsning av etylacetat-tetrahydrofuran (3:1) (50 ml x3) og de samlede ekstrakter vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning fulgt av tørking over magnesiumsulfat. Det tørkede ekstraktet ble inn-dampet under nedsatt trykk og eter tilsatt. Dette ga 73-^5-5-(2-karboksybenzamido)-5-karbokeyvaleramido7-3-(2-karboksy-benzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (6,22 g). IR(KBr)i 1780, 1735, 1725, 1715, l640cm"1
NMR(S i d6-DMS0)t 1,40-2,40(6H,m), 2,62(2H,ABq,Jal8Hz),
4,35(lH,m), 5,09(2H,ABq,J»13Hz), 5,10(lH,d,J=5Hz),
5,72(lH,dd,J*5 & 8Hz), 7,30-7,9(8H,m), 8,53(lH,d,
Jts8Hz), 8,82(lH,d,J=8Hz).
Claims (35)
1* Forbindelser med formel
. hvor R1 betegner hydrogen eller en acylgruppe,
W betegner en acetonylgruppe eller en gruppe med
formel -X-C00H eller -X-OH (X betegner en organisk rest), eller et salt av disse.
2. Forbindelser med formel
hvor R1 betegner hydrogen eller en acylgruppe, eller et salt av disse.
3. Forbindelser med formel
hvor R1 betegner hydrogen eller en acylgruppe og X betegner en organisk rest.
eller et salt av disse.
4. Forbindelser med formel
hvor R betegner hydrogen eller en acylgruppe og X betegner en organisk rest.
eller et salt av disse.
5* Forbindelser som angitt i krav 1, 3 og 4, karakterisert ved at den' organiske rest er en karbonkjede som 0 0 er istand til å'danne en 5- eller 6-leddet. ring med -C-O-C- eller 0 O
-C-O-C-0-, som kan inneholde en dobbeltbinding eller ett eller flere atomer som oksygen, nitrogen eller svovel, hvilken karbonkjede kan bmre egnede substltuenter.
6. Forbindelser som angitt i krav 5. karakterisert ved at substituenten og karbonkjeden velges blant gruppen karboksyl, halogen, nitro, alkyl med opptil 3 c-atomer, alkenyl med opptil 2 c-atomer, aralkyl, aryl og hydroksy eller merkapto substituert med den tidligere.nevnte gruppe, idet substituentene når det foreligger to eller flere slike kan danne en ring med karbonkjeden.
7. Forbindelser som angitt i krav 1 til 6, karakterisert ved at R1 betegner hydrogen.
8. Forbindelser som angitt i krav 1 til 6, karakterisert ved at R1 betegner en acylgruppe med formel
k
hvor R betegner acetyl, halogenacetyl, fenyl, p-hydroksyfenyl, tienyl, 2-iraino-4-tiazplin-4-yl, 2-okso-4-tiazolin-4-yl, tetra-5
zolyl, fenoksy eller 3-amino-3-karboksypropyl og R betegner hydrogen, sulfo, amino eller hydroksy1, og hver av'gruppene amino
k 5
og karboksyl IR og R kan v«re beskyttet.
9. - Forbindelser som angitt i krav.8, karakterisert ved at .den beskyttende gruppen på aminogruppen
består av ftaloyl, benzoyl, o-karboksybenzoyl, p-nitrobenzoyl, toluoyl, naftoyl, p-tert-butylbenzoyl, p-tert-butylbenzensulfonyl, fenylacetyl, benzensulfonyl, fenoksyacetyl, toluensulfonyl, klorbenzoyl, acetyl, valeryl, kapryl, n-decanoyl, acryloyl, pivaroyl, kamfer sul f onyl, metansulfonyl, kloaracetyl, tert-butokeykarbonyl, etoksykarbonyl, isobomyloksykarbonyl,. fenyloksykarbonyl, triklor-etokeykarbonyl, benzyloksykarbonyl, B-metylsulfonyletoksykarbonyl, metylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl og 2-metoksykarbonyl-i-metylvinyl.
10. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 7-^3-amino-5-karboksyvaleramido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, hvor aminogruppen kan vare beskyttet.
11. Forbindelser som angitt 1 krav 1, nemlig 88-amino-3- (3-oksobutyryloksy ) me tyl.-'3-cef em-4-karboksylsyre.
12. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 76-(a-sulfofenylacetamido)-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karbok-
sylsyre.
13. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-(4-klor-3-oksobutylamido)-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefera-4-karboksylsyre.
14. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-(4-brom-
3-oksobutylamldo)-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
15. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 76-/2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl- 3-cefem-4-karboksylsyre«
16. Forbindelser som angitt i krav 1. nemlig 78-(2-tienylacetamldo)-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
17. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-/5-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido7-3-(3-oksobutyryloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
18. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-/5-amino-o-(p-bydroksyfenyl)acetamido7-3-(3-oksobutyryloksy)-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, hvor aminogruppen kan være beskyttet.
19. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 88«(2-tienylacetamido)-3-(2-karboksybenzoyloksy)metyl-3-eefem-4-kar-
bokaylsyre.
20. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 7B-(5-aminp-5-karboksyvaleramido)-3-(3-karboksypropionyloksy)metyl-3-cefera-4-karboksylsyre, hvor aminogruppen kan være beskyttet.
21. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 7P-(5-amino-3-karboksyvaleramido)-3-(2-karboksybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, hvor aminogruppen kan være beskyttet.
22. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-(5-amino-5-knrboksyvaleramido)-3-(3-karboksyacryloyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, hvor aminogruppen kan være beskyttet.
23. Forbindelser som angitt 1 krav 1, nemlig 78-(5-amino-5-karboksyvaleramido)-3-(2-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyl-oksy) met yl -3-cef em-4 -karboksyl syre, hvor aminogruppen kan være beskyttet.
24. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-(5-amino-5-karboksyvaleramido)-3-(2,4(eller 5)-dikarboksybenzoyl-oksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyro, hvor aminogruppen kan være beskyttet.
25* Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 7B-amino-3-,(2 -k arboks <y> benzo <y>l oksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
26. Forbindelser som angitt 1 krav 1, nemlig 76-amino-3-(3-karboksypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
27* Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-amino-3-^5-karboksy-6(eller 3)-nitrobenzoyloksg7metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
28. Forbindelser .som angitt i krav 1, nemlig 70-a-sulfo- fenylacetamido)-3-(2-karboksybenzoyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
29. Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 78-(a-sulfofenylacetamido)•3-(3-karboksypropionyloksy)metyl-3-
cofém-4-karboksylsyre.
30* Forbindelser som angitt i krav 1, nemlig 76-^2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido7-3-(3-karboksypropionyloksy)metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
31. Forbindelser som angitt i krav 1. nemlig 78-amino-3-mandelyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
3
hvor R betegner.en acylgruppe og V betegner en acetonylgruppe, eller et salt av disse, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel
hvor R1 betegner hydrogen eller en acylgruppe. eller et salt av en slik forbindelse, med diketen.
33* Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med
formel
hvor W betegner -X-COOH (x er en organisk rest) og R^ betegner en acylgruppe eller et salt av denne, karakterisert v ed at man omsetter en forbindelse med formel hvor R betegner hydrogen eller en acylgruppe, eller et aalt av denne, med en forbindelse med formel
hvor X nar samme betydning som ovenfor.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R 3.betegner en acylgruppe og V betegner -X-OH (X er en orga-
. nisk rest), eller et salt av denne, karakterisert
ved at man omsetter en forbindelse med formel
hvor R betegner hydrogen eller en acylgruppe, eller et salt av
denne, med en forbindelse med formel
hvor X har samme betydning som tidligere angitt.
35. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
1 2 hvor R betegner hydrogen eller en acylgruppe og R betegner en
rest av en nukleofil forbindelse, eller et salt av en slik forbindelse, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel
hvor V betegner acetonyl eller en gruppe -X-COOH eller -X-OH (X er en organisk rest), og R1 har den tidligere angitte betydning, eller et salt av denne,
med en nukleofil forbindelse.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO813034A NO155099C (no) | 1975-02-24 | 1981-09-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinforbindelser |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2315875A JPS5837316B2 (ja) | 1975-02-24 | 1975-02-24 | セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ |
| JP3375975A JPS5951553B2 (ja) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
| JP3471475A JPS5951554B2 (ja) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
| JP127476A JPS5283869A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Cephalosporin compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760590L true NO760590L (no) | 1976-08-25 |
Family
ID=27453366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760590A NO760590L (no) | 1975-02-24 | 1976-02-23 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4245088A (no) |
| AT (1) | AT346486B (no) |
| AU (1) | AU496914B2 (no) |
| BE (1) | BE838833A (no) |
| CA (1) | CA1092095A (no) |
| CH (1) | CH625245A5 (no) |
| DE (1) | DE2607064C2 (no) |
| DK (3) | DK159154C (no) |
| ES (2) | ES445348A1 (no) |
| FR (1) | FR2301528A1 (no) |
| GB (1) | GB1544103A (no) |
| HK (1) | HK2482A (no) |
| HU (2) | HU179598B (no) |
| MX (1) | MX3635E (no) |
| NL (1) | NL187166C (no) |
| NO (1) | NO760590L (no) |
| PH (1) | PH16245A (no) |
| SE (2) | SE435183B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4323676A (en) * | 1975-02-24 | 1982-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for preparing cephalosporins |
| BE878433A (fr) * | 1978-08-31 | 1980-02-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| GR70261B (no) * | 1977-12-12 | 1982-09-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| JPS5823698A (ja) * | 1981-07-17 | 1983-02-12 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | セフアロスポリン化合物 |
| US4584371A (en) * | 1984-03-01 | 1986-04-22 | The Upjohn Company | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid |
| JP2867438B2 (ja) * | 1988-08-10 | 1999-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | セファロスポリン化合物の製造法 |
| US5552542A (en) * | 1995-05-10 | 1996-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US8198434B2 (en) * | 2008-05-07 | 2012-06-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Process for preparing cefsulodin sodium |
| CN103601737B (zh) * | 2013-12-04 | 2016-02-03 | 哈药集团制药总厂 | 一种盐酸头孢替安的制备方法 |
| WO2017153824A1 (en) * | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Dhanuka Laboratories Ltd. | A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins |
| NL2022854B1 (en) * | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Univ Leiden | Prodrug inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| US4007178A (en) * | 1972-04-10 | 1977-02-08 | Smithkline Corporation | O-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids |
-
1976
- 1976-02-03 DK DK044076A patent/DK159154C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-02-18 HU HU76TA1512A patent/HU179598B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-02-18 HU HU76TA1387A patent/HU179070B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-02-20 ES ES445348A patent/ES445348A1/es not_active Expired
- 1976-02-20 FR FR7604820A patent/FR2301528A1/fr active Granted
- 1976-02-21 DE DE2607064A patent/DE2607064C2/de not_active Expired
- 1976-02-23 MX MX768U patent/MX3635E/es unknown
- 1976-02-23 NO NO760590A patent/NO760590L/no unknown
- 1976-02-23 PH PH18130A patent/PH16245A/en unknown
- 1976-02-23 AU AU11349/76A patent/AU496914B2/en not_active Expired
- 1976-02-23 GB GB7009/76A patent/GB1544103A/en not_active Expired
- 1976-02-23 AT AT126476A patent/AT346486B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-23 CA CA246,307A patent/CA1092095A/en not_active Expired
- 1976-02-23 BE BE164543A patent/BE838833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-02-23 CH CH218276A patent/CH625245A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-24 NL NLAANVRAGE7601902,A patent/NL187166C/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-05-28 ES ES459261A patent/ES459261A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-08 US US06/046,708 patent/US4245088A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-07 SE SE7907454A patent/SE435183B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 SE SE7907455A patent/SE435182B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-14 HK HK24/82A patent/HK2482A/xx unknown
-
1990
- 1990-03-12 DK DK063990A patent/DK160313C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 DK DK076190A patent/DK161201C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4080498A (en) | 7-Alpha-(2-aminothiazole)-acetamido-cephalosporins | |
| NO772170L (no) | Nye cefalosporinderivater. | |
| CS208747B2 (en) | Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof | |
| NO760590L (no) | ||
| US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
| CA1176628A (en) | 2-methylcephalosporins and production thereof | |
| CA1050531A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| US4224441A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| US4980464A (en) | Method for production of cephalosporin compounds | |
| US4323676A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
| US4068071A (en) | Process for producing 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| US4166178A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR810000761B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| US4308381A (en) | Cephem compounds | |
| JPS5951555B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| KR810000117B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR800000996B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR800001265B1 (ko) | 세팔로스포리의 화합물의 제조법 | |
| JPS5951554B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| KR810000493B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| CA1103236A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds |