JPS6212784A - 抗生物質の使用方法および製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトおよび動物での感染症の治療方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、ヒトおよび動物におけ
る細菌感染症の治療方法であって、ある種の７β−ヘテ
ロアリールアシルアミノ−３−クロロ−置換セファロス
ポリン類を経口投与することからなる方法に関するもの
である。また、本発明は、経口治療のための医薬製剤、
並びに経口治療法に有用な３−／１０−置換セファロス
ポリン類に関するものである。

従来技術 アブラハム（Ｅ、Ｐ、Ａｂｒａｈａｍ　）によるセファ
ロスホリンＣの発見以来、構造の明らかな種々のセファ
ロスポリン抗生物質が製造され、評価された。

これらの広域スペクトル、セファロスポリン類の多数の
ものは臨床上重要であることが確立されており、それら
には、セファロチン、セファロリジン、セファゾリン、
セファマンドール、セホキチン、セファピリン、セフタ
シダイム、セフ０キシム、セフ０キシム、セファレキシ
ンおよびセファクロル等が含まれる。

セファロスポリン抗生物質類はクラス全体として、下記
の例外を除き、一般に胃腸管からの吸収率が悪いと考え
られており、非経口的に投与される。広範囲に及ぶ、構
造の分ったセファロスポリンが製造され、評価されてい
るにもかかわらず、胃腸管から吸収され易い性質をセフ
ァロスポリンに付与する上で必要な構造上の特徴につい
ては殆んど知られていない。

上記に対する例外は、抗生物質セファレキシン、セファ
クロル、およびセフラジンである。これらの抗生物質は
胃腸管からの吸収率が高いので、経口的に服用した場合
に有効である。構造上、これらの抗生物質は、７位の側
鎖としてフェニルグリシル基、あるいは、構造的に類似
の１．４−シクロヘキサジェニルグリシル基を有する。

同様に、その様なアリールグリシル基を７位に有する他
のセファロスポリン類も経口投与において吸収を示すこ
とが分っている。結論として、良好な経口吸収性にとっ
て必要な構造上の特徴は、７位のアリールグリシル側鎖
またはその密接な類似体構造であると思われる。

シャウベット（Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ　）は、米国特許第
４．０６４，３４３において、抗生物質３−クロロ−７
β−アシルアミド−３−セフェム−４−カルボン酸化合
物について記載している。この特許明細書の２５欄でシ
ャウベットは、これらの非−アリールグリシル置換化合
物の非経口投与、即ち、皮下または筋肉内投与について
教示している。一方、シャウベットは、米国特許第３，
９２５，３７２においで、セファクロルおよびその類縁
化合物について述べ　　　　　　　二ると共に、その経
口投与時の効果を示している。

構造上、セファクロルは、セフェム核の７位に側鎖トシ
てＤ−フェニルグリシル基、即ちアリールグリシル部分
を有している。

本発明は、非−アリールグリシル側鎖を有するある種の
３−クロロ−置換セファロスポリンが驚異的な経口時の
生物学的利用率を示すことを発見したことに基づき完成
された。

本発明は、ヒトおよび動物における細菌性感染症の治療
のための化合物、および治療方法であって、式（１）： 〔式中、ＺはＯｌＳまたはＮであり、ｋ′は水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカ
ノイルアミノ、Ｃ１−０４アルキルアミノ、ジー　（ｃ
ｌ−Ｃ４）　　アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルス
ルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１
−０４アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルホニルオキ
シ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルまたはトリハロメチ
ルを表わす〕 で示される含窒素三員異項環を表わし、ＹはＳまたは結
合、 Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミドを表わす） で示すれる３−クロロ−置換セファロスポリンまたはそ
の薬学的に許容し得る塩を、感染した宿主に経口的に投
与することからなる方法を提供するものである。

式（１）における三員異項環は、式： で示されるオキサゾール、チアゾールまたはイミダゾー
ル環、式： で示されるインキサゾール、インチアゾールまたはピラ
ゾール環、式： で示される１、　２．４−オキサジアゾール、１，２．
４−チアジアゾール、または１，２．４−１−　ＩＪア
ゾール環、で示される１、　２．５−オキサジアゾール
、１，２．５−チアジアゾール、または１，２．３−　
トリアゾール環、式： で示される１、　３．４−オキサジアゾール、１，３．
４−チアジアゾールまたは１．３．４−トリアゾール環
、あるいはＩＨ−テトラゾール環を表わす。ここに、こ
れらの各五員環は随意、置換されていてよい。

式（１）の化合物の任意の置換基として、Ｋ′は例えば
、ヒドロキシ；ハロゲン、好ましくはフルオロまたはク
ロロ；アミノ；アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
またはピバロイル等のＣ１−Ｃ４アルカノイルアミノ；
メチルアミノ、エチルアミノまたはｎ−ブチルアミノ等
のＣｉ”−Ｃ４アルキルアミノ；ジメチルアミ／、ジエ
チルアミノ、メチルエチルアミノ、またはジ−ｎ−ブチ
ルアミノ等のジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ；メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、またはｎ
−ブチルスルホニルアミノ等のＣ１−Ｃ４アルキルスル
ホニルアミノ；アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
ルオキシ、またはピバロイルオキシ！のＣ１−Ｃ４アル
カノイルオキシ；メトキシ、プロポキシ、イン−プロポ
キシ、またはｎ−ブトキシ等のＣ１−Ｃ４。

アルコキシ；メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニ
ルオキシ、またはｎ−プチルスルホニルオキシ等のＣ１
−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ；メチル、エチル、ｎ
−７”ロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、または５ｅ
ｃ−ブチル等のＣｔ−Ｃ４アルキル；フェニル、並びに
トリクロロメチルおよびトリフルオロメチル等のトリハ
ロメチルを表わす。

ヘテロアリール基ＲＪこは、例えば、チアゾール、２−
メチルチアゾール−４−イル、２−クロロチアゾール−
４−イル、２−ヒドロキシチアゾール−４−イル、２−
アミノチアゾール−４−イル、２−メチルオキサゾール
−４−イル、２−フェニルオキサゾール−４−イル、４
−フェニルイソチアゾール−３−イル、４−エチルイソ
チアゾール−３−イル、４−アミ／オキサゾール−３−
イル、４−メチルインキサシ−ルー３−イル、４−トリ
フルオロメチルインキサシ−ルー３−イル、４−ジメチ
ルアミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、
４−アセチルアミノ−１，２，５−オキサジアゾール−
３−イル、４−クロロ−１，２，５−オキサジアゾール
−３−イル、４−メチル−１，２，５−チアジアゾール
−３−イル、４−アセチルアミ／−１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル、４−クロロ−１，２，５−チアジ
アゾール−３−イル、５−メチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル、５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル、５−クロロ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル、５−アセチルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル、５−メチルスルホ
ニルアミノ−１゜２．４−チアジアゾール−３−イル、
５−エトキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル、５−アミノ−１，３，４−才キサジアゾール−２−
イル、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル、５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル、５−ヒドロキシ−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル、５−アセチルアミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル、５−メトキシ−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イ゛ル、５−メチル−１，３，４−トリ
アゾール−２−イル、５−フェニル−１，３，４−トリ
アゾール−２−イル、１，３．４−１−リアゾール−２
−イル、１，２．３−１−リアゾール−４−イル、５−
エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、５−メ
トキシ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−ジ
メチルアミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、
５−アセトキシ−１，２，４−１−リアゾール−３−イ
ル、４−トリフルオロメチルイミタソールー３−イル、
５−フェニルイミダゾール−３−イル、５−アミノイミ
ダゾール−３−イル、２−アミツピラゾールー４−イル
、５−アミノピラゾール−４−イル、２−メトキシピラ
ゾール−４−イル、ピラゾール−４−イル、ＩＨテトラ
ゾール−１−イルが含まれ、同様の非置換体および置換
されていることもある異項環も含まれる。

式（１）で示される３−クロロ−置換セファロスポリン
類は、既知の方法で製造される。それらは、７−アミノ
−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸、あるい
はその塩、またはそのカルボキシ保護エステル誘導体の
Ｎ−アシル化にヨッテ製造することが好ましい。シャろ
ベットは、米国特許第４，０６４，３４３において、こ
の３−クロロ核化合物について述べ、数多くの方法によ
るそのＮ−アシル化について記載している。式（１）の
化合物を製造し得るその様な方法の１つは、活性化した
異頃環酢酸で３−クロロ核をＮ−アシル化することから
なる。「活性化された誘導体」とは、遊離のカルボン酸
形に比べてカルボキシ基のアシル化能力が増強されてい
るカルボン酸誘導体を指す。活性なカルボキシ誘導体に
は、例えば、酸塩化物または酸臭化物等の酸ハロゲン化
物；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロ
キシベンズトリアゾール等と形成された活性なエステル
；ペンタクロロフェニルエステル等の活性なエステル；
ナトリウム塩としての酢酸と、クロルギ酸エチルやクロ
ルギ酸インブチル等のクロルギ酸エステルとで形成され
た無水物エステル混合物が含まれる。さらに、酢酸と７
−アミノ−３−クロロ核、およびジシクロカーポジイミ
ド（ＤＣＣ）等のジイミドによる脱水的カップリングも
含まれる。反応後、当業者周知の方法で用いた保護基を
除（こ、とができる。

以下の反応式は、活性化されたカルボン酸誘導体として
の異項環酸クロリドによる、７−アミノ−３−クロロ核
化合物のＮ−アシル化反応を示す式である。

Ｒ−Ｙ−Ｃ）Ｉ２ＣＯＣ召モ３−クロロ植成（１）　（
Ｒ１＝Ｈ） 式（１）においてＹがＳである化合物も、異項環チオ−
／ｌ／Ｒ−ＳＨドアβ−ハロアセチルアミノ−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルボン酸エステルとを反応さ
せることにより製造できる。反応は、塩の形のチオール
（例、ナ）　ＩＪウム塩）を得るために、塩基性条件下
で行われる。例えば、Ｐ−ニトロベンジル７β−ブロモ
アセチルアミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボキシレートと２−メチルチアゾール−４−チオールト
ラ塩基性溶媒中で反応させ、Ｐ−ニトロベンジル７β−
（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チオアセチ
ルアミ／）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを得る。Ｐ−ニトロベンジル基の脱エステル化
により、抗生物質遊離酸が得られる。

式（１）においてに０がメトキシである化合物は、ヤナ
ギサワら（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ　ｅｔ　ａｌ、　）に
より記載された７−メトキシル化法〔テトラヘドロンレ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）
　（１９７５）　２７０５　）によ　　　　　　　：す
、式（１）においてに０がＨである化合物を用いて得ら
れる。

本発明に用いるのに好ましい化合物は、式（１）におけ
るに□が水素である化合物である。さらに好ましい化合
物は、Ｋｏが水素、Ｙが結合、そしてＫがチアゾール環
またはオキサジアゾール環である化合物である。

特に好ましい３−クロロ−置換セファロスポリン化合物
群は、式（１）において、Ｋが置換されていることもあ
るチアゾール基、Ｙが結合、そして−が水素である化合
物である。殊に好ましい化合物は、７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ク
ロロー３−セフェム−４−カルボン酸である。また、対
応する２−メチル−置換チアゾール−４−イル−３−ク
ロロ化合物および２−クロロ−置換チアゾール−４−イ
ル−３−クロロ化合物も好ましい化合物である。

従って、本発明は、式（ｌａ）　　： 〔式中、ＺはＯまたはＳであり、Ｋ′は水素、ヒドロキ
シ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカ／イルアミノ
、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジー（Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル）アミノ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ
１−Ｃ４アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃｌ−Ｃ４アル
キル、フェニルまたはトリハロメチルを表わ　　　　　
　　ｊオ３、あゎ、１あ、）１ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る　　　
　　　　）塩の製造方法であって、対応する式（１ａ）
の保護　　　　　　　１された化合物から保護基を除去
し、所望により生　　　　　　　ｌ、ｆ、、つや□オ６
．ヵ１，６□□よオ、ｂｂｏ　　　　　’である。　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１さらに詳しくは、本発明は、上記で定義した式　　　
　　　　゛（、・）の化合物を製造する方法であ−て、
　　　　　　　　　　１（ａ）式（２）　：　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｉで示される化合物、その
塩またはそのカルボキシ保護誘導体を式（３）： ％式％（３） （式中、艮は上記定義に従う） で示されるアシル化剤またはその保護された、および／
または活性化された誘導体でアシル化し、次いで、要す
れば存在しているアミノ−保護基、ヒドロキシ−保護基
またはカルボキシ−保護基を除去し、 （ｂｌ　　カルボキシ保護された式（１ａ）の化合物の
カルボキシ−保護基を除去して遊離の酸を得るか、ある
いは （Ｃ１アミノ保護された式（１ａ）の化合物のアミノ−
保護基を除去して遊離のアミンを得、そして、（ｄｌ　
　所望により、生成物を塩化することからなる方法を提
供するものである。

当該技術者ならば理解し得ることだが、本発明の化合物
の製造時にカルボキシ−、アミノ−またはヒドロキシ−
保護基を用いることは必須であろう。「保護基」という
語句は、分子中の特定の反応性部分で望ましくない反応
が起こることを避けるために、該部位に結合させること
ができる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、
アミノ窒素原子に結合させることができ、必要な時に、
例えば水素添加分解または加水分解により容易に除去し
得ることが当該技術者に知られている置換基のすべてを
指す。その様な保護基は本発明化合物の製造中にしばし
ば用いられ、有機溶媒量での溶解性を高め、遊離のアミ
Ｚ基の存在の結果として起こる望ましくない副反応の可
能性を減少するのに役立つ。アミノ保護基を有している
式（１）または式（１ａ）の化合物は、主として、より
好ましい遊離のアミノ化合物の合成番こおける中間体と
して有用である。

本発明において、アミノ保護基の正確な性質は重要でな
く、周知の保護基のどれを用いてもよい。

代表的なアミノ保護基はバートン（Ｊ、Ｗ、　Ｂａｒｔ
ｏｎ　）により、［有機化学における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｊ　７ツコーミイ（Ｊ、　Ｆｏ
ＭｃＯｍｉｅ　）　　編、プレナム−プレス、ニューヨ
ーク、ＮＹ　１９７３、第２章、並びにグリーン（Ｇｒ
ｅｅｎｅ　）により、「有機合成における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊジョン・ウィリーと息子
（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　）　＝　
ニーヨーク、ＮＹ　１９８１、第７章に記載されている
。

これら両参考文献に記載されているアミ２−保護基を本
明細書に引用する。

使用される最も一般的なアミ／保護基には、ホルミル、
アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、プロピ
オニル、ヘキサノイル、３．３−ジエチルヘキサノイル
、またはγ−クロロブチリル等のＣ１−Ｃ１ｏアルカノ
イル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、アリルオ牛ジカルボニル、４−ニトロペ
ンジルオキシ力ルホニルおよびシナモイルオキシカルボ
ニル等ノＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル基およびＣ
５−Ｃｌ３アリールオキシカルボニル基、２，２．２−
トリクロロエトキシカルボニルの如キハローＣ１−Ｃ１
ｏアルコキシカルボニル基、およびベンジル、フェネチ
ル、アリルまたはトリチル（トリフェニルメチル）等の
Ｃ１−０１５アリールアルキル基およびアルケニル基が
含まれる。その他の一般的に用いられるアミノ−保護基
は、シリル誘導体（例、トリメチルシリル）、あるいは
、メチルアセト酢酸またはエチルアセト酢酸の如きβ−
ケトエステルを用いて調製されたエナミン類である。

「カルボキシ−保護基」という語句は、セファロスポリ
ン分子中のカルボン酸の機能を、該分子の他の機能的部
位が関与する化学反応の間、遮断または保護するために
通常用いられる基であって、所望により、水素添加分解
または加水分解等の一般的な既知技術により容易に除去
され得る、当該技術者既知の基を指す。代表的なカルボ
キシ−保護基には、ハスラム（Ｅ、Ｈａｓｌａｍ　）に
より「有機化学における保護基」（前掲）第５章および
グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ　）により「有機合成における
保護基」（前掲）第５章に記載された保護基が含まれる
（これら参考文献はいずれも本明細書に引用されている
）。一般に用いられるカルボキシ保護基には、例えば、
メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびデシル等のＣ１−Ｃ１
０アルキル基、２，２．２−トリクロロエチルおよび２
−ヨードエチル等のハロＣ１−Ｃ１ｏアルキル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、トリ
フェニルメチルおよびジフエニルメチル等のＣ５−Ｃｌ
３アリールアルキル、アセトキシメチルまたはプロピオ
ンオキシメチル等のＣ１−Ｃ１ｏアルカノイルオキシメ
チル、並びに、フェナシル、４−ハロフェナシル、アリ
ル、ジメチルアリル、およびトリメチルシリルの如きト
リ（ＣＩ−〇３アルキル）シリル、β−Ｐ−トルエンス
ルホニルエチル、β−Ｐ−ニトロフェニルチオエチル、
２．４．６−１−　Ｕメチルベンジル、β−メチルチオ
エチル、フタルイミドメチル、２，４−ジニトロフェニ
ルスルフェニルまたは２−ニトロベンズヒドリル等の他
の基が含まれる。

「ヒドロキシ保護基」は、一般にヒドロキシ基を分子中
の他の機能的部位の反応の間保護するのに用いられる当
業者既知の基を指す。その様な基は例えば加水分解によ
り容易に除去される基であって、「有機化学における保
護基」（前掲）第３章および「有機合成における保護基
」（前掲）第２章（いずれも本明細書に引用）に記載さ
れている基を含む。有用なヒドロキシ保護基には例えば
、メチル、【−ブチル、アリル、ベンジル、ドリアリー
ルメチルおよびトリメチルシリルエーテル等のエーテル
類、テトラヒドロピラニルエーテル等のアセタールおよ
びケタール、並びに酢酸、安息香酸、ギ酸、トリフルオ
ロ酢酸、クロロ酢酸、メトキシ酢酸およびフェノキシ酢
酸の如き酸のエステル類が含まれる。

「薬学的に許容し得る塩」は、温血動物の化学療法に有
用な塩類であって、通常の塩−形成法により、適当な塩
基で形成された塩を指す。適当な塩基には、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
炭酸ナトリウム、および重炭酸ナトリウム等のアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および
重炭酸塩等の無機塩基が含まれる。有機アミンはアミン
塩の形成に適した塩基である。ベンジルアミン、ジベン
ジルアミン、ジエチルアミン、ジー（ｎ−ブチル）アミ
ン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジー（２−ヒドロキ
シエチル）アミン、ジー（３−ヒドロキシプロピル）ア
ミン、メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力
イン、およびア　　　　　　　　１□ビニチルアミン等
のアミン類も使用し得る。同様に、リシンやアルギニン
の如きアミノ酸と形成された塩も用いることができる。

式（１）で示される３−クロロ−セファロスポリンの経
口投与時の生物学的利用率は、下記のマウスで行った試
験において証明された。

雄性のコックス標準マウス（Ｃｏｘ　Ｍａｌｅ　Ｓｔａ
ｎｄａｒｄＭｉｃｅ）、Ｌａｉ　：　Ｃｏｘ　（スタン
ダード）ＢＲを、金銅床の檻の中で、水と流動食を自由
に摂取させ、１夜飼育した。結果として、胃腸管内に固
型物が存在しない動物が得られた。ｌ歯頚を一夜断食さ
せた際にしばしばみられる栄養ショックや良禽症（すな
わち、糞を食べること）を伴なわなかった。

投与後、マウスを個別に、下方に緩衝液の層を有し、高
められた金網床と換気装置を備えた広口びん内で飼育し
た。投与後、間をおいて動物を広口びんから出し、ヘパ
リン化した血液、胃、および小腸を動物から採取した。

膀胱を切除し、広口びんの底の緩衝液の中に集めた尿と
一緒にした。尿、胃および小腸の洗浄液、並びに血液試
料から調製した血漿の抗生物質活性を測定した。試験方
法は、ライトら（Ｗ、Ｅ、　Ｗｒｉｇｈｔ　ｅｔ　ａｌ
、）ジャーナＪＬｔ　−オブ・アンティハイｆ　ティッ
’）　ス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｏｔｉｃｓ　）３２：
１１５５（１９７９）　　の方法の改良法を用いた。

投与用の溶液は、皮下または経口投与のために、食塩溶
液中２　Ｑ　／　ｍＱで調製した。全ての場合、化、、
２、。い１．や９□□、７つ、ｌ：２ＱＩＱ　　　　　
　ｌ□ ／ｋＱの割合で投与した。　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１工。□よよ□６よ７．２，７．ヶ、ヶＵ
　ｘ　（ｌ□■ Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　）　ＡＴＣＣ６
６３３を被検微生物　　　　　　　　（として用いて通
常の寒天ウェル法により、決定し　　　　　　　　）だ
。

ヮ、４．。。７゜、ｚ”ｒｏ１７カ、１工Ｃ／＜４　　
　　　＋オアベイラビリティＢＡ）　は、経口または皮
下投与後の血漿濃度曲線Ｆ面積の比較、あるいは、経口
および皮下投与後の尿中排泄量の比較により決定するこ
とができる。これらの方法にょるＢＡの算出は、下記の
式により行った。

３種の好ましい化合物について得た、マウスでの生物学
的利用率（％）を以下に表にして示す。表中、Ｋおよび
に０は式（１）に於ける意義を有する。

被検化合物　　　　　　経口生物学的利用率Ｒ（Ｙ＝−
）　　　　　　ＲＩ　ＢＡ％（尿）　　ＢＡ％（ＡＵＣ
）２−アミノデア゛Ａづレー４−イル　　　Ｈ６４６２
２−メチノはア′ノープレー４−イル　　　Ｈ６６５７
２−クロロチアソ乙プレー４−イル　　　Ｈ５６６６経
口投与時の生物学的利用は、犬においても示された。雑
種の雌犬で試験を行い、上記の式に従って生物学的利用
率を算出したところ、好ましい化合物である７β−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−クロロー３−セフェム−４−カルボン酸の生物学
的利用率は２８％であった。周知の経口抗生物質である
ペニシリンＶは、同様の試験にかけ、静脈内投与と経口
投与の両投群の後、時間に対する血清中の抗生物質レベ
ルを測定して得られた曲線の下方の面積を測定すること
番こより生物学的利用率を１１％と計算された。ペニシ
リンＶの生物学的利用率は、静脈投与および経口投与の
両投群の後、時間に対する投与量の尿中回収率を測定す
ることにより、計算した場合には、２１％であった。

本発明の化合物は、ヒトおよび動物で、種々の微生物病
原体によって引き起こされる感染症の治療に有用である
。本発明化合物のグラム陽性およびグラム陰性菌に対す
る最小阻止濃度（ｍｉｃ）を表１に一覧表にして示す。

濃度は当業者周知の標準寒天希釈法により求めた。

（前頁の表に於ける注） 注１　七はそれ以上であることを意味する。

注２　被検化合物魚１〜７は、式（１）の化合物であっ
て、それぞれ、以下の化合物である。

１　　　５−アミ／　−１，２，４−チアシアソール−
３−イル２　　　２−アミノチアゾール−４−イル３　
　　２−クロロチアゾール−４−イル４　　　２−メチ
ルチアゾール−４−イル５　　　２−フェニルチアソー
ル−４−イル６　　　　１Ｈ−テトラソ―ルー１−イル
７　　　３−シアノ−Ｌ　Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル 本発明に従い、式（１）で示される３−クロロ−置換セ
ファロスポリンを、細菌感染症の治療のためにヒトおよ
び動物に経口投与する。この３−クロロ化合物を遊離の
酸として、好ましくは、薬学的に許容し得る塩きして、
約５０〜〜２，０００〜の用址域で投与する。治療計画
は感染の重篤度、特定の感染生物または感染生物群、宿
主の年令および全般的な健康状態、並びに特定の患者の
この抗生物質に対する感受性等の因子により左右され得
る。この抗生物質は、１日１回投与とすることもできる
が、好ましくは、１日に複数回、例えば１日２回、１日
３回または１日４回投与により与えてもよい。治療は１
０日または２週までと指示することができる。

式（１）の化合物は、感染を疑われる患者や感染の危険
にさらされている患者に対する予防治療、例えば、リウ
マチ熱の再発の阻止に、あるいは術前処置に用いること
ができる。

この３−クロロ抗生物質は、経口投与に適した剤形で投
与することができる。適当な経口用製剤には、カプセル
剤、錠剤、ロゼンジ剤、懸濁液剤等が含まれる。

本発明はまた経口投与に有用な製剤であって、式（１）
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、
経口的に許容し得る担体とを含む製剤を提供するもので
ある。好ましい製剤は、ゼラチンカプセル内に式（１）
の化合物を含有する製剤である。錠剤は常法通り製造さ
れ、それは、賦形薬、結合剤、被覆剤、安定化剤、抗酸
化剤、打錠のための潤滑剤、着香料、崩壊剤等を含有し
得る。

例えば、好ましい経口製剤用担体には、コーンスターチ
の如きデンプン、グルコース、フルクトースまたはマン
ノースの如き糖類、タルク、アルギン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、アスコルビン酸等の担体
が含まれる。

懸濁液剤を得るには、３−クロロ化合物を、水、エチル
アルコール、大豆油等の食用植物油の如き経口的に許容
し得る液体中に懸濁剤、着香料Ｊデ牛トロース等の糖、
濃厚剤、安息香酸ナトリウム等の防腐剤等の添加物を含
む液体と一緒に製剤化するとよい。

好ましい製剤は一回服用量剤形の錠剤およびカプセル剤
である。−回服装置製剤はカプセルに所望の墓を充填す
ることにより調製される。３−クロロ化合物を１００Ｉ
１９．２５０　Ｒ９および５００１ｇ９含有する各カプ
セル剤が好ましい。錠剤の一回投装置製剤は、３−クロ
ロ化合物を一錠につき１００＃、２００Ｉ／ｕ？または
３００ｍｇ含有スルモノトスルことができる。

前記の如く、本発明によって得られた幾つかの３−クロ
ロ化合物が好ましい。これらの新規で好適な化合物は、
式（１）においてｋが式：〔式中、２は０またはＳＳＲ
／は式（１）の定義と同意義であり、Ｙは結合、艮、は
水素を表わす〕で示されるオキサゾールまたはチアゾー
ル環で表わされる化合物である。ｋ′が水素、Ｃ１−Ｃ
４アルキル、ハロゲンまたはアミノである化合物が特に
好ましい。ＺがＳである化合物も更に好ましい。これら
の好ましい化合物を以下に例示する＝７β−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
クロロー３−セフェム−４−カルボン酸、 ７β−［２−（２−クロロチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カルボン
酸、 ７β−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カルボン
酸、 ７β−［２−（２−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カルボン酸、お
よび、 ７β−（２−（２−エチルオキサゾール−４−１イル）
アセトアミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カル
ボン酸、またはこれらの薬学的に許容し得る塩。好まし
い塩はす）　ＩＪウム塩およびカリウム塩である。

本発明において好ましい製剤は、好ましい３−２゜。イ
２．□。−１お９□８ｊや。ヵアヤ７．イｊ１［・ または錠剤である。その様な好ましい製剤の１例　　　
　　　　［ｉ′ は、２５０■の７β−［２−（２−アミノチアゾ　　　
　　　　シール−４−イル）アセトアミド〕−３−クロ
ロー３−セフェム−４カルボン酸をカプセル中に含む　
　　　　　　に製剤である。もう一つの好ましい製剤は
５００１１ｇの７β−［２−（２−クロロチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−クロロー３−セフェム
−４−カルボン酸・ナトリウム塩ヲカプセル中番こ含む
製剤である。さらに好ましい製剤は３００　ＩＱの７β
−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カルボン酸・
すｌ−ＩＪウム塩を錠剤中ニ含ム製剤である。

式（１）においてに′がアミノ基置換基である化合物は
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはりん酸等の適当な酸
と酸付加塩を形成し得る。その様な酸付加塩は経口投与
において薬学上許容し得るものであり、これを、本発明
における製剤および治療方法に用いることができる。

以下に実施例を挙げ本発明の詳細な説明するが、本発明
はこれらに制限されるものではない。

実施例１ ７β−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カルボン
酸 Ａ、２−メチルチアゾール−４−イル酢酸の製造２−メ
チルチアゾール−４−イル酢酸エチル１．９４　ｊｑ　
（１０ｍｍｏｌ）を１０％水酸化カリウム水溶液２５ｍ
Ｑと１０分間撹拌した。この溶液を５０％塩化水素水溶
液でｐＨ２，５に酸性化し、溶液を酢酸エチルで３回抽
出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
結晶化が起きるまでゆっくり蒸発させた。酸の結晶を濾
過し、ジエチルエーテルで洗浄し、融点約１２４〜約１
２５℃の第１収獲物６１２■を得、第２の収穫物として
３１．２■を得た。

Ｂ、　　３−クロロ核のアシル化 上記の如くにして得た２−メチルチアゾール−４−イル
酢酸６２８■をベンゼン２０耐に懸濁し、得られた溶液
を塩化オキザリル１．２　ｍｌとジメチルホルムアミド
１滴とで処理した。この反応混合物を溶液になるまで（
約３０分間）撹拌した後、ベンゼンと過剰の塩化オキザ
リルとを留去した。別のフラスコ内に、重炭酸ナトリウ
ム１ｇを含むアセトンと水の混合液（２０ｍＱ／　２０
　ｍＱ、　ｖ／ｖ）中、７β−アミノ−３−クロロ−３
−セフェム−４−。

カルボン酸１．１ｙの溶液を調製した。この３−クロロ
核・ナトＩＪウム塩の溶液を水浴中で冷却し、この冷た
い核溶液に酸塩化物のアセトン２０ｍＱ中溶液を滴下し
て加えた。添加終了後、反応混合物を約２時間撹拌した
。その間に混合物は室温まで上昇した。薄層クロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：酢酸４　：　ｌ　　ｖ：ｖ　）
によってアシル化の完了を確認した後、反応混合物を蒸
留し、水層を酢酸エチルで抽出した。次いで、水層に、
新らたに酢酸エチルを重層し、水層のｐＨをＩＮ塩酸で
２．５に調節した。析出した不溶性の物質を濾過して捨
てた。

水層を分液し、新らしい酢酸エチルで抽出した。

抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸留し
た。アシル化生成物を含有する残留物をシリカゲルを充
填したカラムに適用し、クロロホルム〜５％メタノール
含有クロロホルムを用いてクロマトグラフすることで標
題の化合物から、安置の未反応側鎖化合物を除去した。

’　ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９７，１７１３，１６５９，
１５５２゜１５３８．１３５１α−１ Ｍ、Ｓ、（Ｃ，Ｈ工。ＣｌＮ３０４Ｓ２）：〔Ｍ〕七３
７４　（理論値）　ｉ　３７４（実測値） ｔＪ、Ｖ、（ＥｔＯＨ）　：　２４７　ｎｍ（ｅ　８４
４６　）Ｉ。

実施例２ ７β−（２−（２−タロロチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−クロロー３−セフェム−４−カルボン
酸 Ａ、　　２−クロロチアゾール−４−イル酢酸・塩化物
の製造 ２−クロロチアゾール−４−イル酢酸エチル１、１　、
！ｉ’　（５，３ｍｍｏｌ）を、２．２２Ｎ水酸化ナト
リウム５ｍＱを含有するエチルアルコール１０ｍＱの溶
液中でケン化が完了するまで撹拌した。反応混合物酸エ
チルを加え、ＩＮ塩酸でｐｔ−ｔを２．５に調節した。

　　　　　　□からエチルアルコールを留去し、水性残
留物に酢酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥　　　　　　πした後、蒸発乾固した。残留物にベン
ゼン２５ｍ（２，ｌ。

塩化オキザリル１．５　ｍＱおよびＤＭＦ１滴を加え、
　　　　　　１得られた混合物を全固型物質が溶液にな
るまで撹　　　　　　ｉイい。よい、ヤ、。□−ＷＬｒ
Ａ！１７）ｍ（Ｉｓ　　　　’オキザリルとベンゼンを
除去し、酸塩化物を得た。

８．３−クロロ核のアシル化 次いで、上で調製した酸塩化物を用い、実施例１に記載
のアシル化法に従って水性アセトン中で３−クロロ核１
，４ｇをアシル化した。アシル化混合物を一夜撹拌した
後、実施例１に記載の様にして粗アシル化生成物を回収
し、生成物をクロロホルムに溶かして活性炭と一緒に混
合し、濾過器を用いて濾過した。クロロホルムを留去し
、生成物を酢酸エチルから再結晶した。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７４．１７４４，１７２０．１６
６０゜１５３６．１３５４，１２４１α−１ モ Ｍ、Ｓ、：［ＭＤ３９４（理論値）；３９４（実測値）
。

元素分析（Ｃ工。Ｈ９Ｎ３０４Ｓ２Ｃ１２として）理論
値：　３６．５６　２．３０　１０．６６　１７．９８
実測値＋　３６．７８　２．４９　１０．３７　１７．
９５実□施例３ ７β−［２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−クロロー３−セフェム−４−カルボ
ン酸 Ａ、２−フェニルチアゾール−４−イル酢酸ノ製造 クロロアセト酢酸エチル２．３ｇとチオベンズアミド２
．５ｙとの無水エチルアルコール２５ｍＱ中溶液を還流
温度で約１２時間加熱した。塩酸塩を形成させるために
この反応混合物にＩＮＮ塩酸１００ｍ合加えた。生成物
が塩酸塩を形成しなかったので、酢酸エチルで生成物を
抽出した。この抽出物をシリカゲルでクロマトグラフし
、トルエンによす希釈して２−フェニルチアゾール−４
−イル酢酸エチル２．６ｇを得た。

このエステル２．６．９を１０％水酸化カリウム３５ｍ
Ｑとエチルアルコール２５ｍＱの混液中で約１２時間撹
拌し、該エチルエステルをケン化した。この反応混合物
をジエチルエーテルで３回抽出し、水性部分を５０％塩
酸約１０ｍＱでＰＨ２に酸性化した。

酸性化した溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、抽出
物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した
。２−フェニルチアゾール−４−イル酢酸２．３ｇを橙
色油状物質として得た。

Ｂ、　　３−クロロ核のＮ−アシル化 ２−フェニルチアゾール−４−イル酢酸１．１６１を、
ＤＭＦ１滴を含むベンゼン２５ｍ（！中、塩化オキザリ
ル１．６　ｍＱにより酸塩化物に変換した。次いで、こ
の酸塩化物を用い、水性アセトン中、重炭酸ナトリウム
１．４ｙの存在下で３−クロロ核１，５ｇをアシル化し
、表題の化合物を得た。

Ｕ、Ｖ、（ＥｔＯＨ）：２７８ｎｍ（ｉ１５２６６）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：１７９０，１７７８，１７１９，１６６
４゜１５４３．１５３０．１４０７，１３５１α−１゜
Ｍ、Ｓ、　：　［Ｍ］＋４３６　（理論値）ｉ４３６（
実測値）。

元素分析（Ｃｌ８Ｈ１４Ｎ３０４Ｓ２”’として）ＣＨ
Ｎ 理論値：　　４９．６０　　３，２４　　　９．６４実
測値：　　４９．６１　　３．４４　　　９゜４３実施
例４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−クロロー３−セフェ・ニー４−カルボ
ン酸 Ａ、２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イ
ル・アセチルクロライドの製造 約−２０℃〜約３０℃に冷却した塩化メチレン６００ｍ
ｆｆ１中に塩素ガスを通じながらトリフェニルホスファ
イト４９．５ｍＱの塩化メチレン５０ｍｆｆ１中溶液を
滴下した。トリフェニルホスファイトの添加速度を、温
度が約−１０℃以下に保持され、また、溶液が黄緑色を
呈することで指示される過剰の塩素の存在が維持される
ようにコントロールした。

添加完了後、溶液を窒素浄化し、溶液に過剰量のアミジ
ノを加えることにより、過剰の塩素を破壊した。

このトリフェニルホスファイト・塩素コンフレックスの
溶液に２−トリチルアミノチアゾール−４−イル酢酸６
２．５ｇを少しつつ加えた。発熱を伴なって酸塩化物が
生成した。従って、反応混合物を再度冷却し、約−１０
℃の温度に保持した。

この反応混合物を約４５分間撹拌し、酸塩化物の形成を
完了させた。

Ｂ、　　３−クロロ核のＮ−アシル化 ジメチルホルムアミド４５０ｍＲに７−アミノ−３−ク
ロロ−３−セフェム−４−カルボン酸３６．９１および
ビストリメチルシリルウレア３５．２．９を加え、この
混合物を溶液になるまで室温で撹拌する。この溶液の温
度を約−１０℃まで下げ、この溶液に上記の如く調製し
た酸塩化物を加える直前にピリジン２８ｍ１を加える。

酸塩化物溶液を添加した時にアシル化混合物の温度が１
０℃を越えない様、この酸塩化物溶液を冷却してお（。

酸塩化物の添加終了後、反応混合物を約−５℃に冷却し
、約３０分間撹拌する。

この反応混合物を塩化メチレン２００ｍＱで希釈し、水
２０００を加えた。この混合物を振盪し、層を分離し、
水層を塩化メチレン３００ｍＱで抽出した。この抽出液
を有機層と合わせ、塩化メチレン層に酢酸エチル２００
ｄを加えて結晶化を誘導した。この混合物を室温で撹拌
した後、約０℃〜５℃で１時間撹拌した。結晶化したア
シル化生成物を濾過し、酢酸エチ／ｌｚで洗浄し、真空
乾燥して７β−［２−（２−１−リフェニルメチルアミ
ノチアゾールー４−イル）アセトアミドツー３−クロロ
−３−セフェム−４−カルボン酸を収率約８０％で得た
。

このアシル化生成物８４．７ｊｑを約り０℃〜約１５℃
の温度で９８％ギ酸３２５ｍｆｆ１に加え、この混合物
を溶液になるまで撹拌する。次いでこの溶液を略室温ま
で加温し、約２時間撹拌を続ける。反応完了後、不溶性
のトリフェニルカルバノールを濾過し、ギ酸て洗浄する
。洗液とＰ液とを合わせて活性炭と一緒に約３０分間撹
拌する。この溶液を濾過して活性炭を除き、次いで、室
温で撹拌しながらアセトン中に徐々に注ぎ込む。室温で
約１時間撹拌を続けた後、溶液を約Ｏ℃〜５℃まで冷却
し、約１時間撹拌する。形成された結晶性の表題化合物
を濾過し、冷アセトンでよく液を切り、乾燥する。表題
の化合物は通常、帯灰白色の結晶性固型物として、収率
約９０％で得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６６．１６８５．１６６１，１６
３１゜１５９０．１５３８．１３８３０−１ Ｍ、Ｓ、　（Ｃ，Ｈ１□ＣｌＮ４０４ｓ２）　：　［Ｆ
ｄ：ｌ七３７５　（理論値）ｉ３７５（実測値）。

実施例５ 上記の方法および明細書に記載の方法に従い、以ｒの化
合物を製造した。

ａ）　　７β−〔（５−メチル−１，３，４−チアゾー
ル−２−イル）チオアセトアミド〕−３−クロロ−３−
セフェム−４−カルボン酸 Ｍ、　Ｓ、　（Ｃ，Ｈ，ＣｌＮ４０４Ｓ３　）　＋　Ｃ
Ｍ）　＋４０６　（理論値）、４０６（実測値）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２０）　：δ２．８９（Ｓ
　、３Ｈ）　、δ６．３３（ｄ、ＩＨ，）Ｉ−７）、δ
５．７２（ｄ、ＬＨ，ｆ（−６）、δ４．３３（（Ｉａ
ｂ、２Ｈ，Ｈ−２）。

ｂ）　　７β−〔（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオアセトアミド〕−３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸 高速原子衝撃Ｍ　、　Ｓ　、（Ｃ＋　、Ｈ□ｏ　ＣＩ　
Ｎ５０４ｓ３　）　’　ＣＭ＋４−Ｉ）七４０８（理論
値）ｉ　４０８（実測値）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ１０．２　（ｄ　、　−
ＮＨ−）　、δ６．２７（ｄｄ　、　ＩＨ，ｔ（−７）
　、δ５．７２（ｄ、ＩＨ，）Ｉ−６）、δ４．２６（
ｓ　、　２　Ｈ、−Ｓ　−ＣＨ２Ｃｏ　）　、δ４．１
７　（Ｑａｂ、　２Ｈ，Ｈ−２）。

ｃ）　　７β−〔（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミドツー３−クロロ−３−
セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６，１７６９，１６７０，１６
２４．　　　　　　、′１５５０．１５１９．１３７７
Ｃ１ｎ−’　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＭ、Ｓ
、（Ｃ０、□、。ＣｌＮ５０４Ｓ。）：　［：Ｍ］　”
３７６（＃ｍ＊）；　　　１３７６（実測値）。　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　［実施例６ 前記の実施例に記載した方法に従い、以下の３−クロロ
化合物を調製する。

ａ）　　７β−［２−（４−アミフィンチアゾール−３
−イル）アセトアミドツー３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸。

ｂ）　　７β−［２−（５−クロロ−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）アセトアミド）−３−クロロ
−３−セフェム−４−カルボン酸。

ｃ）　　７β−［２−（５−メチル−１，２，４−（−
ア　　　　　５゛ジアゾール−３−イル）アセトアミド
ツー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸。

ｄ）　　７β−［２−（２−アミノイミダゾール−１３
−イル）アセトアミドツー３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸。

ｅ）　　７β−（２−（５−フルオロ−１，３，４−ト
リアゾール−２−イル）アセトアミドツー３−クロロ−
３−セフェム−４−カルボン酸。

ｆ）　　７β−［２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）チオアセトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸。

実施例７ ７β−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ｒセ
トアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム３００■を、でん粉およびステアリン酸マ
グネシウムと一緒に錠剤に製剤化する。

実施例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミドツー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸の乾燥結晶粉末、２５０■づつをゼラチンカプセルに
充填し、２５０〜の一回服用量製剤を得る。

実施例９ ７β−［２−（２−クロロチアゾール−４−イル）アセ
トアミドツー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン
酸、５００４づつをカプセルに充填し、５００■の一回
投与祉製剤を得る。

実施例１０ ７β−（２−（２−アミノオ牛サシールー４−イル）ア
セトアミドツー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の乾燥粉末、２５０１１１ｇづつをカプセルに充填
し、２５０１１９の一回投装置製剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ｛式中、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、ＺはＯ、ＳまたはＮであり、Ｒ′は水素、ヒド
   ロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルカノイルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、ジ
   −（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイ
   ルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキルスルホニルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、
   フェニルまたはトリハロメチルを表わす〕 で示される含窒素五員異項環を表わし、 ＹはＳまたは結合、 Ｒ＿１は水素、メトキシまたはホルムアミドを表わす｝ で示される７β−ヘテロアシルアミノ−３−クロロセフ
   ァロスポリン化合物または経口的に活性な抗生物質とし
   て用いるためのその塩を経口投与してヒトを除く温血動
   物における細菌感染症を治療する方法。 ２、７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
   ボン酸、７β−〔２−（２−クロロチアゾール−４−イ
   ル）アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−
   カルボン酸、７β−〔２−（２−メチルチアゾール−４
   −イル）アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−
   ４−カルボン酸、またはその塩を経口投与することから
   なる第１項記載の方法。 ３、式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） ｛式中、Ｒは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ′は水素、ヒドロキ
   シ、ハロゲン、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイルア
   ミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイルオキシ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニルまた
   はトリハロメチルを表わす〕で示される基である｝ で示される化合物またはその塩。 ４、７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
   ボン酸、 ７β−〔２−（２−クロロチアゾール−４−イル）アセ
   トアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
   酸、または、 ７β−〔２−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセ
   トアミド〕−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
   酸である第３項記載の式（１ａ）の化合物またはその塩
   。 ５、第１項記載の式（１）で示されるセファロスポリン
   化合物またはその塩と担体とを含有する経口投与に適し
   た医薬製剤。 ６、第４項記載の式（１ａ）の化合物を含有する第５項
   記載の製剤。 ７、カプセル剤、錠剤または経口用懸濁液剤である第５
   項または第６項記載の製剤。 ８、式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） ｛式中、Ｒは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ′は水素、ヒドロキ
   シ、ハロゲン、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイルア
   ミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイルオキシ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニルまた
   はトリハロメチルを表わす〕で示される基である｝ で示される化合物またはその塩の製造方法であつて、対
   応する式（１ａ）の保護された化合物から保護基を除去
   し、所望により生成物を塩化することからなる方法。 ９、式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） ｛式中、Ｒは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ′は水素、ヒドロキ
   シ、ハロゲン、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイルア
   ミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルアミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイルオキシ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスル
   ホニルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニルまた
   はトリハロメチルを表わす〕で示される基である｝ で示される化合物の製造方法であつて、 （ａ）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で示される化合物、その塩またはそのカルボキシ保護誘
   導体を式（３）： に−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ（３） （式中、Ｒは上記定義に従う） で示されるアシル化剤、またはその保護された、および
   ／または活性化された誘導体でアシル化し、次いで、要
   すれば存在しているアミノ−保護基、ヒドロキシ−保護
   基またはカルボキシ−保護基を除去し、 （ｂ）カルボキシ基を保護された式（１ａ）の化合物の
   カルボキシ−保護基を除去して遊離の酸を得るか、ある
   いは、 （ｃ）アミノ基を保護された式（１ａ）の化合物のアミ
   ノ−保護基を除去して遊離のアミンを得、そして、 （ｄ）所望により、生成物を塩化することからなる方法
   。 １０、第３項記載の式（１ａ）のセファロスポリン化合
   物またはその塩と薬学上許容し得る担体とを含む経口投
   与に適した医薬製剤。 １１、ヒトを除く温血動物の細菌性感染症の治療のため
   に第３項記載の式（１ａ）の化合物またはその塩を該動
   物に投与する方法。