HU198071B - Process for producing 3-chloro substituted cefalosporin derivatives - Google Patents

Process for producing 3-chloro substituted cefalosporin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU198071B
HU198071B HU862843A HU284386A HU198071B HU 198071 B HU198071 B HU 198071B HU 862843 A HU862843 A HU 862843A HU 284386 A HU284386 A HU 284386A HU 198071 B HU198071 B HU 198071B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
cephem
formula
carboxylic acid
group
Prior art date
Application number
HU862843A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41410A (en
Inventor
Stepan Kukolja
Walter Wright
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT41410A publication Critical patent/HUT41410A/hu
Publication of HU198071B publication Critical patent/HU198071B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás ember és állatok baktérium okozta fertőzéses betegségének kezelésére alkalmas 3-klór-szubsztituált cefalosporinok előállítására.
Amióta E. P. Abraham felfedezte a cefalosporin C-t, igen sokféle szerkezetileg különböző cefalosporin antibiotikumot dolgoztaié lei, és állítottak elő. Ezek között a széles spektrumú cefalosporinok között bizonyosak klinikai jelentőségűek. Ilyenek például a cephalotin, a cephaloridine, a cefazolin, a cefamandole, a cefoxitin, a cepliapirin, a ceftazidim, a cefotaxim, a cefuroxin, a cephaiexin és a cefaclór.
A cefalosporin antibiotikumok osztálya, az alább felsorolt kivételektől eltekintve, a gyomor-bél rendszerben gyengén megkötődő anyagok összessége, és így ezeket parenterális úton kell adagolni. Annak ellenére, hogy igen sokféle szerkezetileg eltérő cefalosporint dolgoztak ki és szintetizáltak, nem sok ismeret áll rendelkezésre azzal kapcsolatban, hogy milyen szerkezeti egységek jelentése szükséges a molekulában ahhoz, hogy a gyomor-bél rendszerben könnyen abszorbeálódjon.
A fentiek alól kivétel a cephaiexin, a cefaclór és a cephradine. Ezek az antibiotikumok igen jól abszorbeálódnak a gyomor-bél rendszerben és ennél fogva hatásosan adagolhatok orális úton. Szerkezetüket tekintve ezek a vegyületek 7-helyz.ctű oldalláncként vagy fenil-glicil-csoportot, vagy szerkezetileg hasonló 1,4-ciklohexadienil-glicil-csoportot tartalmaznak. Hasonlóan más olyan cefalosporinok, amelyek aril-glicilcsoportot tartalmaznak a 7-helyzetben ugyancsak abszorbeálódnak orális adagolás esetén. Következésképpen úgy vélték, hogy a nagyfokú orális abszorpcióhoz szükséges szerkezeti sajátság a 7-helyzetben található aril-glicil-csoport oldailánc vagy ezzel közeli analóg csoport jelenléte a molekulában.
A 4 064 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Chauvette 3-klór-7-acilamido3-cefe;n-4-karbonsav vegyületeket írt le, amelyek antibiotikus hatásúak. A szabadalmi leírás 25 oszlopában Chauvette leírja ezeknek a nem aril-glicil-szubsztituált anyagoknak parenterális, például szubkután vagy intramuszkuláris adagolását Ezzel szemben a 3 925 372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Chauvette cefaclór és rokon vegyületeket, valamint ezek orális adagolás esetében tapasztalt hatásosságát írta le. Szerkezetét tekintve a cefaclór a cefém alapváz 7-hclyzctébcn D-fcnil-gliciJcsoportot, mint aril-glicil-oldalláncot, tartalmaz.
A találmány tárgya eljárás az (la) általános képletű 3-klór-szubsztituált cefalosporinok előállítására, ahol R jelentése a (3) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése kénatom, és
R' jelentése halogénatom, aminocsoport, 1- 4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport.
E vegyületek nem tartalmaznak aril-glicil-oldalláncot, és ennek ellenére szájon át történő adagolás esetében meglepően magas felszívódást mutatnak.
Az (la) általános képletű 3-klór-szubsztiíuált cefalosporinokat ismert eljárásokkal, előnyösen a
7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, vagy sója, vagy karboxi-védett észter-származéka N-acilezése segit2 ségével állítjuk elő. A 4 064 343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Chauvette leírta a 3-klór alap vegyüle tét, és ennek számos módszer szerint végzett N-acilezését.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás a fent megadott (la) általános képletű vegyület előállítására, melynek során a (2) általános képletű vegyületet, ennek sóját vagy karboxi-vedett származékát a (9) általános képletű acilezőszerrel, ennek védett és/vagy aktivált származékával, álról R jelentése a fent megadott, acilezzük, majd kívánt esetben a jelenlevő aminocsoport, hidroxilcsoport vagy karboxilcsoport védőcsoportokat eltávolítjuk; kívánt esetben az (la) általános képletű védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületből a karboxi-védó'csoportot eltávolítjuk, és szabad savat állítunk elő; vagy kívánt esetben az (la) általános képletű védett aminocsoportot tartalmazó vegyületből az aminovédőcsoportot eltávolítjuk, és szabad amin! Állítunk elő.
A szakember számára világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előállítása során karboxilcsoport, aminocsoport vagy hidroxilcsoport védőcsoportok alkalmazása lehet szükséges. A „védöcsoport” elnevezés alatt olyan szubsztituenseket értünk, amelyeket a molekula egy adott reaktív egységéhez kapcsolva megakadályozzák ezen a helyen nem kívánt reakciók végbemenetéiért Például az „amino-védőcsoport” elnevezés alatt a szakirodalomban leírt bármely olyan szubsztituenst értünk, amely aminocsoport nitrogénatomjához kapcsolható és a kívánt helyen könnyen, például hidrogenolízis -vagy hidrolízis segítségével, eltávolítható Ilyen védőcsoportokat gyakran alkalmaznak a találmány szerinti vegyületek előállítása során, és ezek a szerves oldószerekbeni oldhatóság növelését szolgálják, vagy megakadályozzák, hogy nem kívánt reakciók játszódjanak le a szabad aminocsoport jelenléte miatt a molekulán. Az (la) általános képletű vegyületek, amelyek amino-védőcsoportot tartalmaznak, az előnyösebb szabad amino-vegyületek szintézisének előnyös közbenső termékei.
Az alkalmazott amino-védőcsoport pontos megadása a találmány szerinti eljárás szempontjából nem döntő befolyású és bármely ismert amino-védőcsoport alkalmazható. Jellemző amino-védőcsoportokat írtak le J. W. Parton .JProíective Groups in Organic Chemistry”; J. F. McOmie, Ed., Plenum-Press, New York, N. Y., 1973. 2. Fejezet, és Greene „Protective Groups in Organic Synthesis’', John Wiicy and Sons, New York, N. Y., 1981, 7.. Fejezet, munkáikban. Mindkét utalást referenciaként adjuk meg az aminovédőcsopoitok vonatkozásában.
A legáltalánosabban alkalmazott amino-védőcsoportok például az 1 — 10 szénatomszámú alkanoilcsoportok, mint például a fomiilcsoport, az acetilcsoport, a klór-acctii-csoport, a diklór-acctil-csoport, a propionil-csoport, a hcxanoil-csoport, a 3,3-dÍetilhexanoil-csoport, vagy a γ-klór-butiiil-csoport; az 1—10 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok és az 5—IS szénatomszámú ariioxi-karbonil-csoportok,
198 Ο'1 mint például a tcrc-butoxi-kaibonil-csoport, a benziloxi-karbonil-csoport, az alliloxi-karbonil-csoport, a 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport és a cinnamoiloxi karbonil-csoport; ahalo-1—10 szénatomszámú alkoxikarbortil-csoportok, mint például a (2,2,2-triklóretoxi)-karbonil-csoport; és az 1—15 szénatoniszámú aril-alkil-csoportok és alkenil-csoportok, mint például a benzilcsoport, a fenil-etil-csoport, az alüi-csoport vagy a tritil-csoport (trifenil-metil-csoport). Más, szokásosan alkalmazott amino-védő csoportok a sztlil származékok (például trimetil-szilil származékok) vagy enamidok, amelyeket 0-keto-észterekkel, mint például metil- vagy etil-acetoacetáttal állítunk elő,
A „karboxi-védőcsoport” elnevezés alatt a szakirodalomban leírt csoportokat értjük, amelyeket a cefalosporin molekulában a karboxil csoport blokkolására vagy védésre szokásosan alkalmaznak, miközben azon más funkciós csoportjai részvételével kémiai reakciókat végeznek, és amelyek kívánt helyen könynyen, közönségesen alkalmazott eljárással, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel cl távolíthatók. Jellemző karboxi-védőcsoportokat írt le például E. Hasiam „Protective Groups in Organic Chemistry”, lásd fenn, 5. Fejezet, és Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”, lásd fenn, 5. Fejezet c. munkáiban, amelyeket referenciaként adunk meg. Szokásosan alkalmazott karboxi-védőcsoportok például az 1 — 10 szénatomszánui alkilcsoportok, mint például a metilcsoport, a terc-butil-csoport, a decil-csoport; a haló- 1—10 szénatoniszámú alkil-csoportok, mint például a 2,2,2-triklór-etil-csoport, és a 2-jód-etiIcsoport; az 5—15 szénatoniszámú aril-alkil-csoportok, mint például a benzilcsoport, a 4-metoxi-benzílcsoport, a 4-nitro-benzil-csoport, a trifenil-metilcsoport, a difenil-metil-csoport; az 1—10 szénatomszámú alkanoiloxi-metil-csoportok, mint például az acetoxi-metil-csoport, vagy a propionoxi-metil-csoport; és más csoportok, mint például a fenacil-csoport, a 4-lialo-fenacil-csopcrt, az allilcsoport, a dimetil-allil-csoport, a tri-(l— 3 szénatomszámú alkil)szilil-csoport, mint például a trimetil-szílil-csoport, a 0-(p-toluol-szulfonil)-etil-csoport, a 0-(p-nitro-feniltio)-etil-csoport, a 2,4,6-trimetil-benzil-csoport, a 0-metil-tioetil-csoport, a ftálimido-mctil-csoport, a (2,4-dinitro-fenil)-szulfenil-csoport vagy a 2-nitrobenzhidril-csoport.
A Jiidroxi-védőcsoport” elnevezés alatt olyan szakirodalomban leírt csoportokat értünk, amelyeket a molekula más funkciós csoportjain végrehajtott reakciók esetében a lúdroxílcsoport védésére alkalmaznak. Az ilyen csoportok könnyen, például lúdrolízis segítségével, eltávolíthatők és lehetnek például a „Protective Groups in Organic Chemistry” lásd fenn, 3. Fejezet, és „Protective Groups in Organic Synthesis”, lásd fenn, 2. Fejezet, szakirodalomban leírt csoportok, amely irodalmakat referenciaként adunk meg. Ilyen alkalmas hidroxi-védöcsoportok lehetnek például az éterek, mint például metil-éterek, t-butil-éterek, allil-éterek, benzil-éterek, triaril-metiléterek és trimetil-sziiil-éterek; az acetálok és ketálok, mint például az tetrahidro-piranil-éterek; és a savakkal képzett észterek, mint például az acetálok, a benzoátok, n formiátok, a trilluor-acetátok, a klóracetátok, a metoxi-acetátok és a fenoxi-acetátok.
A találmány szerinti (la) általános képletű 3-klórcefalosporinok orális biológiai hatásosságát egereken végzett vizsgálatokkal mutattuk ki az alábbiak szerint.
Éjszakán át Cox hím standard egereket, Lat: Cox (Standard) BR, fémhálós aljzatú ketrecben tartottunk úgy, hogy szabadon hozzájuthatlak ivóvízhez és folyékony diétához. Ennek eredményeképpen a gyomorbél rendszerük szilárd anyagtól mentessé vált, de nem következett be táplálási sokk és coprophagia (például székletevés), amely gyakran bekövetkezik éjszakán át éheztetett rágcsálók esetében. Λ dózis beadása után az egereket egyenként, szellőztetett, széles szájú ketrecekbe helyeztük, amelyek emelt alsó rácsos drót aljzattal és vizeletgyűjtő tartállyal rendelkeznek. A dózis beadagolása után különböző időközökben az egereket kivettük a ketrecből és hcparinnal kezelt vért vettünk, eltávolítottuk az állatok gyomrát és kis bclrcszletct.. Eltávolítottuk a húgyhólyagot, és egyesítettük a ketrec alján levő tartályba gyűjtött vizelettel. A vizelet, a gyomor és a kis bélrészlet mosófolyadéka, valamint a vérből készített plazma antibiotikus aktivitását mértük. A tesztvizsgálat W. E. Wrjght és munkatársai, J. Antibiotics, 32 .1155 (1979) álla! leírt vizsgálat módosított változata.
A dózis oldatokat fiziológiás sóoldatban 2 mg/ml koncentrációban készítettük szubkután, vagy orális adagolás céljára. Minden esetben 20 mg/kg dózisban adagoltuk a vizsgált anyagot az egereknek.
A vizsgált vegyület szájon át való adagolás esetében kifejtett biológiai aktivitását (BA) az egérben vagy a plazma görbék alatti orális, vagy szubkután adagolás esetében mért terület (PGT) összehasonlításával, vagy a vizeletbeni orális vagy szubkután adagolás esetében való kiválasztás összehasonlításával határozhatjuk meg. A BA érték számítását az alábbi képletek szerint ve'gezhetjük:
χ ioo = %ba (PGT)
PGT szubkután adagolás után
Dózis % a vizeletben orális adagolás után_
Dózis % a vizeletben szubkután adagolás után X 100 = %BA (vizelet)
A bárom előnyös vegyület esetében tapasztalt biológiai aktivitás % értékét az alábbi táblázatban foglaltuk össze, az (la) általános képletű vegyületeket R szubsztituenseik jelentésével adtuk meg.
Vizsgál! vegyüld Orális biológiai aktivitás
R %BA (vizelet) %BA (PGT)
2-amino-tiazol-4-il 64 62
2-metil-tiazol-4-il 66 57
2-klór-tiazol-4-il 56 66
A szájon át való adagolás esetébeni bioaktivitást kutyákon is kimutattuk. A tesztvizsgálatot nőstény korcs kutyákon végeztük és a biológiai felhasználhatóságot, illetve aktivitást a fenti képletek segítségével számoltuk. Az előnyös 70-[2-(2-anúno-tiazol-43
193 071 ii)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav 28% biológiai felhasználhatóságot mutatott. A jól ismert antibiotikum a penicillin V ugyanebben a tesztvizsgálatban 11% orális biológiai felhasználhatóságot mulatott, amennyiben intravénás, illetve orális adagolás után a szérum antibiotikus aktivitását mérve a görbe alatti területeket hasonlítottuk össze. A penicillin V biológiai felhasználhatósága intravénás, illetve orális adagolás után a vizeletben visszanyert dózis %-ot összehasonlítva 21 % volt.
A találmány szerint előállított vegyületek különféle, ember és állatok számára patogén mikroorganizmusok által okozott fertőzés kezelésére alkalmasak. Az 1. táblázatban összefoglaltuk a találmány szerinti vegyületek által Gram-pozitív, illetve Gram-negatív baktériumok esetében kifejtett minimális inhibiálási koncentrációt, (mic). A koncentráció-értékeket standard agar higításos, szakirodalomban jól ismert, módszerrel mértük.
A találmány szerint az (1) általános kcpletű 3-klórszubsztituált cefalosporinokat baktériumos fertőzés kezelésére orálisan adagoljuk ember és állatok számára. \ 3-klór-vegyülctet, mint szabad savat körülbelül f) mg-2,000 mg dózisban adagoljuk. A kezelés vég ehajtása több tényező, mint például a fertőzés súlyos;iga, az adott fertőző mikroorganizmus vagy mikro : igán Izmusok, a beteg kora és általános egészségi áhapota, és a beteg az antibiotikummal szembeni érzékenységének függvénye. Az antibiotikumot napi egyszeri dózisban, vagy előnyösen a nap folyamán több, például két, három, vagy öt dózisban alkalmaz1° zuk. A kezelés 10 nap — 2 hét közötti ideig eltarthat. Az (í) általános képletű vegyidet érzékeny vagy veszélyben lévő beteg megelőző kezelésére, így például reumatikus láz visszatérésének megelőzésére, vagy a beteg operáció előtti kezelésére is alkalmazik ható.
A 3-klór antibiotikumokat orális adagolás céljára alkalmas formált alakként is adagolhatjuk. Ilyen alkalmas orális formált alak lehet kapszula, tabletta,
2q labdacs, folyadék szuszpenzió cs hasonló formált alak.
A találmány tárgya továbbá eljárás orális adagolásra alkalmas formált alak előállítására, azzal jelle7. 'libhizat
Heterociklusos acetamido-3-klór-c( falosporinok mikróbaellenes aktivitása
Minimális inhibiálási koncentráció (pg/ml)1 3-klór vegyidet2
Vizsgált mikroorganizmus Törzs
Staphylococcus aureus XI.1 4 1 1 1 0,25 2 2
Staphylococcus aureus V41 128 32 64 128 32 32 128
Staphylococcus aureus X400 128 + 128 + 128 + 128 + 64 128 + 128 +
Staphylococcus aureus S13E 64 32 64 128 16 32 128
Staphylococcus epidermidis Epil 16 4 8 8 4 16 8
Staphylococcus epidermidis 222 4 1 2 2 0,5 4 4
Streptococcus pyogenes C203 1 0,06 0.25 0,25 0,06 0,5 0,2:
Streptococcus pneumoniae PARK 1 2 0,5 0,5 1 0,125 0,5 0,5
Streptococcus sp. group D X66 128 + 128 + 128 128 + 64 64 128
Streptococcus sp. group D 2041 128 32 64 128 16 64 64
Haemphdus influenzáé C. L. 4 0,5 2 2 4 16 2
Hacniphilus influenzáé 76 4 0,5 2 1 0,5 8 2
Escherichia coli N10 32 4 32 32 128 + 32 64
Escherichia coli ECU 8 1 16 16 128 + 16 32
Escherichia coli TEM 16 2 16 16 128 + 32 64
Klebsiella pneumoniae X26 4 0,25 4 2 8 32 32
Klebsiella pneumoniae KAE 128 + 16 128 128 + 128 + 128 + 128 +
Klebsiella pneumoniae X68 8 0,5 8 8 .128 + 32 64
1 ’ 3- a nagyobb mint jelet helyettesíti; 21 A vizsgált vegyületek (1-7) az (1) általános képletű a> 2 3 4 tyagok a következő sorrendben: 5 6 7
Vegyület szám: R
1 5-amino-l ,2,1 -t iadiazol-3-il
2 2-amino-tiazol-4-il
3 2-klór-tiazol-4-il
4 2-metil-tiazo'-4-il
5 2-fend-tiazol4-ll
6 IH-tetrazol-: -il
7 3-ciano-lH-l ,2,4-triazol-1 -il
198 071 mezve, hogy az (la) általános képletű vegyületet orálisan elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze.
Előnyös formált alak az (la) általános képletű anyagot zselatin kapszulákban tartalmazó formált akik.
A tabletta formált alakot a szokásos módszerekkel 6 készíthetjük és tartalmazhat töltőanyagokat, kötőanyagokat, bevonóanyagokat, stabilizálószereket, antioxidánsokat, kenőanyagokat, rzesítőanyagokat, dezintegrátorokat, és hasonló anyagokat. Például orális adagolás céljára alkalmas hordozóanyagok lehetnek a keményítők, mint a gabonakeményítő, a cukrok, mint a glükóz, a fruktóz, vagy a mannóz, a talkum, az alginsav és hasonlók.
A folyadék szuszpenzió céljára a 3-klór vegyületet valamely orálisan elfogadható folyadékkal, például vízzel, etanollal, ehető növényi olajjal, mint például szójaolajjal keverjük, és a formált alak szuszpendálószert, ízcsító'anyagot, cukrot, mint például dextrózt, sűrítőanyagot, tartósítóanyagot, mint például nátrium-benzoátot és hasonló adalékanyagokat tartalmaz.
Előnyös formált alakok a dózis egységet tartalmazó kapszuláié és tabletták. Az egységdózis úgy készíthető, hogy a kapszulába a kívánt dózisnak megfelelő anyagmennyiséget töltjük. Előnyös kapszulák a 100 mg, 250 mg vagy 500 mg 3-klór vegyületet tartalmaznak. A tabletta formájú egységdózisok 100 mg,
200 mg, vagy 300 mg 3-klór vegyületet tartalmazhatnak tablettánként.
Mint korábban leírtuk, néhány, a találmány szerinti eljárással előállított 3-klór vegyület előnyös.
Ezek az előnyös (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése a (3) általános képletű tiazolil-csoport, amelyben Z jelentése kénatom, és R’ jelentése az (la) általános képletre fent megadott. Különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatcmszáinu alkilcsoport, halogénatom vagy aminocsoport. Azok a vegyületek, amelyekben Z jelentése kénatom, különösen előnyösek.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek például:
a 70-(2-(2-annno-tiaz.ol-4-il)-acctaniido]-3-klór3-cefém-4-karbonsav;
a 70-[2-(2-klór-atizol-4-il)-acetamido]-3-klór3-ceférn-4-karbonsav;
a 70-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór3-cefém-4-karbonsav.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alakok az egységdózist tartalmazó kapszulák vagy tabletták. Egyik előnyös formált alak, például a kapszulában 250 mg 70-l2-(2-anűno-líazol-4-il)acetamÍdo]-3-kiór-3-cefém-4-karbonsavat tartalmazó alak. Más előnyös formált alak a kapszulában 500 mg 70 -[2-(2-kl ór-tiazol-4-il)-aceíanűdo] -3 -klór-3 -cefém-4karbonsav nátrium sót tartalmazó alak. További előnyös formált alak a 300 mg 70-(2-(2-inetiI-tiazol-4il)-aceíamido]-3-klór-3-cefénM-karbonsav nátrium sót tartalmazó tabletta.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
70-(2.-(2 -MetiI-tiazol-4-il)-ace tamido]-3-klór3-cefém-4-karbonsav
A. (2-Metil-tia'zol-4-iI)-ecctsav előállítása 1,94 g (10 mmól) etil-(2-rnctil-ti3zol-4-il)-acetátot keverünk 10 percig 25 ml 10%-os vizes káliumhidroxid oldattal, majd az oldatot 50%-os sósav segítsé1C gével 2,5 pH értékre savanyítjuk. A savas oldatot háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és lassan bcpároljuk, amíg kristályosodás nem történik. A kristályos savat leszűrjük, és dietiléterrel mossuk. 612 mg első kristályosított savat kapunk o.p.: 125 °C, majd egy második mennyiséget, 31,2 mg.
B. A 3-klór alapvcgyüiet acilezésc
2£ A fentiek szerint előállított 628 mg (2-inetii-tiazo!4-il)-ecetsavat 20 ml benzolban szuszpendáljuk, és az oldatot 1,2 ml oxalil-kloriddal és egy csepp dimetilformamiddai reagáltatjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk (kb. 30 . perc), majd bepároljuk, hogy a felesleg oxalil-kloridot és a benzolt eltávolítsuk. Egy másik lombikban 1,1 g 70-amino-3-klór-3-ccféin-4-karbousav, acélon és víz (20 ml/20 ml) és 1 g nátriumhidrogénkarbonát felhasználásával oldatot készítünk. A 3-klór alapvegyület
2Q nátrium sóját tartalmazó oldatot jeges fürdővel lehűt jük, es ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a savklorid 20 ml acetonban készült oldatát. Miután a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet 2 óráig keverjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Mikor vékonyrétegkromatográfiás analízis (4:1, térf./térf., etilacetát-ecetsav) szerint az acilezés befejeződött, a reakcióelegyet bepároljuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraliáljuk. A vizes fázis fölé ezután etilacetátot rétegezőnk és pH értékét 1 n sósav segítségével 2,5
4í! értékre állítjuk be. A kiváló oldhatatlan csapadékot leszűrjük, és eldobjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal újra extraliáljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. i\7. acilcz.ett terméket tartalmazó maradékot
4h szilikagél oszlopon, 5% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk, és a kis mennyiségű nem reagált anyagot elválasztjuk a kívánt terméktől.
IR(KBr): 1797, 1713, 1659, 1552, 1538, 1351 cm-1.
M. S.: (C13H12C1N3O4S2): (M+) 374 (elvi); 374 inért).
U. V.: (EtOH): 247 mm (e 8446).
2. példa
70-(2-(2-Klór-linz.ol-4-il)-acctamidoJ-3-klór3-cefém-4-karbonsav
A. (2-Klór-tiazol-4-il)-ecetsavklorid előállítása
1.1 g (5,3 mmól) ctil-(2-klór-tiazol-4-il)-acetátot 10 ml etilalkohollal és 5 ml 2,22 n nátriumliidroxid '98 071 oldattal elkeverünk, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az etilalkoholt clpárologtatjuk, a vizes maradékhoz etilacctátol adunk, és a pH értéket 1 n sósavval 2,5 értékre állítjuk be. Az ctílacelátos rctegcl elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml benzolt, 1,5 ml oxalil-kloridot és 1 csepp dimetilformamidot adunk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a szilárd anyagok feloldódnak. Ezután bepároijuk, hogy a felesleg oxalil-kloridot és a benzolt eltávolítsuk. Savkloridot kapunk.
B. A 3-I<lór aiapvegyület acilezése
A fent előállított savkloridot 1,4 g 3-klór-alapvegyület vizes acetonban történő acilezésére használjuk. Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el. Az acilezési reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd a nyersterméket az 1. példa eljárása szerint nyerjük ki. A terméket kloroformban oldjuk, aktív szénnel elkeverjük, és szűrési segédanyagon leszűrjük. Λ kloroformot elpárologtatjuk, majd a maradékot etilacetát ból átkristályositjuk.
Elemanalízis a Ci2lI9N3O4S2Cl2 képlet alapján: számított: C 36,56; H2,30; N 10,66; Cl 17,98; mért: C 36,87; H2,49; N 10,37; Cl 17,95.
IR(KBr): 1774, 1720, 1660, 1536, 1354, 1241 cm~1.
M. S.: (M+) 394 (számított); 394 (mért).
3. példa
70-[2-(2-Fenil-t iazol-4-il)-acetamido]-3-k!ór3-cefém-4-karbonsav
A. (2-Fenil-tiazol-4-il)-eceisav előállítása
2,3 g etil-(klór-aceto)-acetát, 2,5 g tiobenzamid és 25 ml száraz etilalkohol elegyét körülbelül 12 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 100 ml 1 n sósavat adunk, és sósavas sót képzünk. Mivel a termék nem képezett sósavas sót, a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szilikagélen oszlopkromatografáijuk, és toluollal hígítjuk. 2,6 g etil-(2-fenil-tiazol-4-il)-acetátot kapunk.
A 2,6 g észtert 25 ml 10%-os káliumhidroxid és 25 ml etilalkohol elegyével elkeverjük. Λ reakcióelegyet 12 óráig keverjük, hogy az észter hidrolízis befejeződjön, majd háromszor dietiléterrel extraháljuk, és a vizes fázist körülbelül 10 ml 50%-os sósav segítségével 2 pH értékre savanyítjuk. A megsavanyított oldatot háromszor dietiléterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. 23 g narancssárga olajos (2-fenil-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk.
B. A 3-Klór aiapvegyület N-aciíezése
1,16 g (2-fenil-tiazol-4-ii)-ecetsavat 1,6 ml oxaülklorid és 1 csepp dimetilformamid segítségével, 25 ml benzolban savkloriddá alakítunk. A savklorid segítségével 1,5 g 3-klór alap vegyületet vizes acetonban, 1,4 g nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében acileziink, és a kívánt vegyületet kapjuk termékként.
Elem: rallzis a Cj8H)4N3O4S2ö képlet alapján: számív ti: C 49,60; H 3,24; N 9,64; mért: C 49,61; 113,44; N9.43.
U. V. (EtOH): 278 (e 15266).
IR(KBr): 1790, 1778, 1719, 1664, 1543, 1530,
1407,1351 cm-1.
M, S.: (M+) 436 (számítolt); 436 (mért).
4. példa
7/3-[2-(2 -Amino-tiazol4-il)-acet amido j-3 -ki ór3-cefém-4-karbo.nsav
A. [2-(Trifeni)-metil-amino)-tiazol4-il]-ecetsavklorid előállítása
600 ml körülbelül —20 °C--30 °C hőmérsékletre hűtött diklórmetánba klórgázt vezetünk, miközben
49,5 ml trifenil-foszfit 50 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A foszfit beadagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a hőmérséklet --10 C alatt maradjon, és a klór mindig feleslegben legyen, amit az oldat sárgászöld színe jelez. Miután a beadagolás befejeződik, az oldatot nitrogéngázzal átöblítjük, és a felesleg klórt feleslegben alkalmazott amilén hozzáadásával megsemmisítjük.
trifenilfoszfit-klór komplex oldatához 62,5 g [2-(ititil-amino)-tiazol-4-il]-ccetsavat adunk adagonként. A savklorid képződés exoterm, és így a reakcióelegyet hűtjük, hogy hőmérséklete körülbelül —10 C alatt maradjon. A reakcióelegyet további 45 percig keveijük, hogy a savklorid képződés teljessé váljon.
B. A 3-klór aiapvegyület N-acilezése
450 ml dimetilfonnamidhoz 36,9 g 7-amino-3klór-3-cefém4-karbonsavat és 35,2 g bisz(trimetilszilil)-karbamidot adunk, és az elegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot körülbelül —10 °C hőmérsékletre hűtjük és az előbbiek szerint készített savklorid oldatának beadagolása előtt 28 mi piridint adunk hozzá. A fenti savkloridot lehűtjük és úgy adagoljuk az acilezési reakcióelegyhez, hogy annak hőmérséklete ne emelkedjék 10 °C fölé. A savklorid beadagolásának befejezése után a reakcióelegyet körülbelül —5 °C-ra hűtjük, és körülbelül 30 percig keverjük.
Λ reakcióelegyet 200 ml diklórinelánnal hígítjuk, majd 2000 ml vizet adunk hozzá. Az clegyel összerázzuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, és a diklórmetános fázishoz 200 ml etilacetátot adunk, amely kristályosodást idéz elő. Az elegyet szobahőmérsékleten, majd 1 órán át körülbelül 0 °C—5 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
A kristályos aciiezetl terméket leszűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Körülbelül 80 %-os termeléssel 7(i-[2-(2-/trifeni1-metil-amino/-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-3-cefém4-karbonsav savat kapjuk.
§4,7 g aeilczctt termékei 325 ml 98 %-os hangyasavhoz adunk körülbelül 10 °C —15 °C hőmérsékleten, és az oldatot addig keverjük, amíg tiszta oldatot
-611
198 Ο'Ί nem kapunk. Az oldatot körülbelül szobahőmérsékletre melegítjük, és a keverést 2 óráig folytatjuk. Miután a reakció befejeződött az oldhatatlan trifenilkarbinolt leszűrjük és hangyasavval mossuk. Λ mosófolyadékot és a szürletet egyesítjük, és 30 percig aktív 5 szénnel derítjük, szűréssel a szenet eltávolítjuk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben lassan acetonba öntjük. A keverést szobahőmérsékleten körülbelül 1 óráig folytatjuk, majd az oldatot körülbelül 0 °C —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A keverést kö- 10 rülbelül 1 óráig folytatjuk, majd a képződött kristályos kívánt terméket leszűrjük, hideg acetonnal átöblítjük és megszárítjuk. Megtört, fehér, kristályos kívánt terméket kapunk, körülbelül 90 % termeléssel.
IR(KBr): 1766, 1685, 1661, 1631, 1590, 1538, 15
1383 cm 1.
M. S. (CnlInClN^S;.): (M+) 375 (elvi); 375 (mért).
5. példa
Nátrium-70-[2-(2-metil-tiazol -4-il)-acetamidoJ-3klór-3-ceFém-4-karboxilátot (300 mg) tablettává formálunk keményítő és magnézium-sztearát alkalmazásával. 25
6. példa
250 mg száraz kristályos por formájú 70-[2-(2-aniino-tiazo!-4-il)-acetamido]-3-klór-3-cefém 4-karbonsa- 39 vat töltünk zselatin kapszulába és 250 mg-os egységdózist állítunk elő.
7. példa
500 mg 70-(2-(2-klór-tiazoi-4-il)-acctainido]-3-klór3-cefém4-karbonsavat töltünk zselatin kapszulába, és 500 mg-os egységdózist állítunk elő.
8. példa
250 mg 7(3-i2-(2-ainiiio-oxaz.ol-4-il)-íicctamklo 1-3klór-3-écíém4-karbonsavat töltünk száraz por formában zselatin kapszulába, és 250 mg-os egységdózist készítünk.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (la) általános képletü vegyület előállítására, álról az általános képletben
    R jelentése a (3) általános képletü csoport, ahol
    Z jelentése kénatom, és
    R' jelentése halogénatom, aminocsoport, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletü vegyületet vagy sóját vagy karboxí-védett származékát egy (9) általános képletü acilezőszerrel, ennek védett és/vagy aktivált származékával, ahol
    R jelentése a fent megadott, acilezzük, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat a molekulából eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    70-(2 -/2-ainino-tiazol-4-il/-acclamido)-3-klór3- cefém4-karbonsav;
    70-(2-/2-klór-tiazol4-il/-acetamido)-3-klór-3 -ceféni4- karbon sav;
    70-(2 -/metil-tiazol -4-il/-acetaniido)-3-kl ór-3-cefém4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
HU862843A 1985-07-09 1986-07-08 Process for producing 3-chloro substituted cefalosporin derivatives HU198071B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/753,291 US4683227A (en) 1985-07-09 1985-07-09 Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41410A HUT41410A (en) 1987-04-28
HU198071B true HU198071B (en) 1989-07-28

Family

ID=25030027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862843A HU198071B (en) 1985-07-09 1986-07-08 Process for producing 3-chloro substituted cefalosporin derivatives

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4683227A (hu)
EP (1) EP0211526A3 (hu)
JP (1) JPS6212784A (hu)
KR (1) KR870001218A (hu)
CN (1) CN86104690A (hu)
AU (1) AU5984386A (hu)
DK (1) DK317786A (hu)
ES (1) ES2000475A6 (hu)
GR (1) GR861721B (hu)
HU (1) HU198071B (hu)
PH (1) PH22689A (hu)
PT (1) PT82921B (hu)
ZA (1) ZA864886B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6466192A (en) * 1987-09-07 1989-03-13 Meiji Seika Kaisha Beta-lactams and their preparation
US4882250A (en) * 1988-07-22 1989-11-21 Industrial Technology Research Institute Copper phthalocyanine photoreceptor and method for producing the same
KR100430866B1 (ko) * 2001-02-28 2004-05-10 해태제과식품주식회사 다색 아이스 바의 제조 장치 및 방법
JP4902585B2 (ja) * 2008-04-04 2012-03-21 三菱電機株式会社 空気調和機

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268523A (en) * 1965-06-28 1966-08-23 R & L Molecular Research Ltd Derivatives of cephalosporanic acid
US3322749A (en) * 1965-07-21 1967-05-30 Bristol Myers Co Derivatives of penicillanic acid and cephalosporanic acid
US3322751A (en) * 1966-03-30 1967-05-30 Bristol Myers Co 7-(3'-methyl-4'-furazanacetamido)-cephalosporanic acid and 6-(3'-methyl-4'-furazanacetamido) penicillanic acid and related salts and derivatives
US3468874A (en) * 1967-04-10 1969-09-23 R & L Molecular Research Ltd 6 - tetrazolylacetamido penicillanic and 7-tetrazolylacetamido cephalosporanic acids
US3627760A (en) * 1968-09-13 1971-12-14 Ciba Geigy Corp 7-(heterocyclylmercaptoacetylamino)-cephalosporamic acids
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
US3962227A (en) * 1973-02-23 1976-06-08 Eli Lilly And Company 3-halo cephalosporins
US4064343A (en) * 1974-04-01 1977-12-20 Eli Lilly And Company 3-Halo cephalosporins
US4370326A (en) * 1977-09-13 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and composition
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
GR78221B (hu) * 1980-02-01 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US4465668A (en) * 1981-02-27 1984-08-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for improving intestinal absorption of cephalosporin derivatives
JPS57212189A (en) * 1981-06-24 1982-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel cephalosporin compound

Also Published As

Publication number Publication date
PT82921A (pt) 1986-08-01
HUT41410A (en) 1987-04-28
US4683227A (en) 1987-07-28
GR861721B (en) 1986-11-04
PT82921B (pt) 1989-01-30
EP0211526A2 (en) 1987-02-25
EP0211526A3 (en) 1988-09-07
DK317786D0 (da) 1986-07-04
ES2000475A6 (es) 1988-03-01
KR870001218A (ko) 1987-03-12
AU5984386A (en) 1987-01-15
JPS6212784A (ja) 1987-01-21
PH22689A (en) 1988-11-14
DK317786A (da) 1987-01-10
CN86104690A (zh) 1987-01-21
ZA864886B (en) 1988-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3935204A (en) Cephalosporin and pharmaceutical preparations containing the same
JPS5946956B2 (ja) 抗生物質の新規な中間体の製造方法
IE852071L (en) Cephalosporins
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US4692443A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
HU187575B (en) Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group
DE69222599T2 (de) Cephalosporin-Derivate
US4748172A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US5112967A (en) Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds
HU198071B (en) Process for producing 3-chloro substituted cefalosporin derivatives
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2&#39;-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
HU208828B (en) Process for producing cefalosporins
US3776907A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
US4029781A (en) 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them
RU2201933C2 (ru) Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами
JPS61158982A (ja) β‐ラクタム系抗生物質
US4645769A (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4521598A (en) 3-Azidocephalosporins
US3946005A (en) 7-Amino-3-(1,2,4-triazolinylthiomethyl)cephalosporins
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4034088A (en) Cephalosporin derivatives, and compositions containing them
CA2054958A1 (en) Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
US4129732A (en) 4(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
HU194252B (en) Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives