HU184305B - Process for producing ce pheme-4-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them - Google Patents

Process for producing ce pheme-4-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU184305B
HU184305B HU801594A HU159480A HU184305B HU 184305 B HU184305 B HU 184305B HU 801594 A HU801594 A HU 801594A HU 159480 A HU159480 A HU 159480A HU 184305 B HU184305 B HU 184305B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
cephem
thiomethyl
carboxamido
salts
Prior art date
Application number
HU801594A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshimasa Machida
Isao Saito
Seiichiro Nomoto
Shigeto Negi
Takeo Kanai
Kyosuke Kitoh
Kanamasa Katsu
Yukio Ohya
Takeshi Nagasu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU184305B publication Critical patent/HU184305B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű cefem-4-karbonsav-származékok vagy sói és az (1) általános képletű vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Az A általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy aciloxicsoport - pl. a „Cephalexin” a 690 0726 számú belga szabadalmi leírásban és a „Cephaloglycine” a 635 137 számú belga szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.
Az (I) általános képletben
Rí jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált tetrazolil-tio-, oxadiazolil-tio- vagy tiadiazolil-tio-csoport, továbbá 1-4 szénatomos alkiIamino-(l-4 szénatomos alkil)-tetrazolil-tio-csoport vagy triazolil-tio-, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-tefrazoliltio-, piridil-tio-, piridil-1 -oxido-tio- vagy pirimidinil-tio-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport és a hidroxilcsoport hidrogénatomját nátrium helyettesítheti.
Alkil szubsztituensként példaképpen megemlíthető a metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport, dialkilamino-alkil2 csoportként a dimetilaminoetil-, dimetilaminometil-, dietilaminoetil· stb. és karboxialkilcsoportként a karboximetil-, karboxietil-, stb. csoport.
Az (I) általános képletű cefem-4-karbonsav-származé5 kok sói lehetnek például nátriumsó, káliumsók, kálciumsók, ammóniumsók, trietilaminsók, diciklohexilaminsók, prokainsók stb. A sók kifejezés általában karboxilátokra utal, ha az (I) általános képletben R4 jelentése hidroxilcsoport, azonban a fogalom utalhat olyan karboxilát10 sókra is, ahol R4 fenoláttípusú funkciós csoporttá, pl. nátriumoxi- vagy káliumoxicsoporttá van alakítva.
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az 1. reakcióvázlat szerint, ahol Rj, Rj R3, R4 és Rs jelentése a fenti. A (III) általános képletű vegyületeket vagy reakcióképes származékokat a karboxilcsoporton (II) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltathatjuk.
Ha a reakcióban (II) általános képletű vegyületeket szabad karbonsavak formájában reagáltatjuk, akkor a reakciót előnyösen kondenzálószer, pl. N,N’-diciklohexilkarbodiimid, Ν,Ν’-dietilkarbodiimid, N-ciklohexilN’-morfolinoetilkarbodiirnid, trialkilfoszfit, etilpolifoszfát, foszforoxiklorid, oxalilklorid stb. jelenlétében végezhetjük.
A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként alkalmazhatók a savhalogenidek, pl. a savkloridok, savbromid, továbbá szimmetrikus savanhidridek, vegyes anhidrid, amelyet klórkarbonátészterből, trimetilecetsavból, tioecetsavból, difenilscetsavból származtatunk, 2-merkaptopiridin, cianometanol, pnitrofenil, 2,4-dinitrofenol, pentaklórfenol reakcióképcs észterei, továbbá reakcióképes savamidok, pl. N-acilszacharin, N-acilftálimid stb.
Az N-acilezési reakciót nyers oldószerben —50 °C— +50 °C között, előnyösen —20—+30 °C közötti hőmérsékleten bázikus reagens jelenlétében vagy anélkül, * vagy szililezőszer jelenlétében vág}' anélkül végezhetjük. Iners oldószerként pl. acetont, tetrahidrofuránt, dimetilacetamidot, dimetilformamidot, dioxánt, diklórmetánt, kloroformot, benzolt, toluolt, etílacetátot és ezek elegyeit használhatjuk.
A fent említett bázikus reagensek lehetnek például alkálihidroxidok, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. alkálihidrogénkarbonátok, pl. káliumhidrogénkar45 bonát, nátriumhidrogénkarbonát, továbbá aminok, pl. trietilanún, piridin, dimetilanilin, N-metilmorfoiin stb.
Szilílezőszerekként pl. N,O-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot, hexametildisziazánt, N-trimetilszililacetamidot használhatunk. A (III) általános képletű kiindulási anya50 gokat ügy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő kromonaldehideket Jones-féle reagenssel oxidáljuk (lásd Reagents fór Organic Synthesis, 1. kötet, 142. o.). Ha a (III) általános képletű vegyületek szubsztituensei hidroxilcsoportok, akkor a (III) általános képletű vegyü55 leteket előállíthatjuk a hidroxilcsoport helyett aciloxicsoportot tartalmazó kromon-aldehidek oxidálásával, a fent leírt módszerrel, és így kromon-karbonsavakat kapunk, amelyeket hidrolizálunk.
A (III) általános képletű savhalogenideket előállít60 hatjuk a (III) általános képletű vegyületek halogénezésével, halogénezőszerként pl. foszforpentakloridot, vagy íionilkloridot használunk. A kromonaldehidek előállítása irodalomból ismert eljárással történhet, lásd pl. Tetrahedron, 30, 3553 [1974],
A (II) általános képletű, szintén kiindulási anyagként
184 305 használt vegyületeket a The Journal of Antibiotics 29. 65 (1976) irodalmi helyen leírt eljárás szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerint előállított vegyületeket előállíthatjuk a 2., 3. vagy 4. reakcióvázlat szerint is, ahol R1, 5
R2.R3.R4 és R5 jelentése a fenti.
A 2., 3. és 4. reakcióvázlattal szemléltetett módszerekben az N-acilezési reakciót alapjában véve az 1. reakcióvázlattal szemléltetett módon végezhetjük.
A (IV) és (VIII) általános képletű vegyületek közötti 10 reakciót oldószerben, pl. vízben vagy pufferoldatban végezhetjük 50 és 70 °C közötti hőmérsékleten, lúgos közegben, pl. nátriumhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid jelenlétében. A szubsztituensként a kromoncsoporton hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket az 15 1. és 4. reakcióvázlat bármelyikével előállíthatjuk, ha a hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulást anyagot használunk.
Ha kiindulási anyagként aciloxicsoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk, akkor az (I) általános képletű 20 vegyületeket a fenti eljárások közbenső vagy végső lépéseiben az aciloxicsoport hidrolizálásával állíthatjuk elő.
A találmány szerint a következő vegyületeket és nátriumsókat állíthatjuk elő:
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2 -fenil- 25 acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiaz.ol-2-il)-tiometil]-3cefem-4-karbonsav,
7f3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometii]-3-cefem-4karbonsav, 30
7f3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxatnido)-2-fenilacetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav,
70-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-il]-tio- 35 metil]-3-cefem4-karbonsav,
7ű-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(lH-l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav,
7/3-[D-2-(ó,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenil- 40 ace tamido ]-3 -[5 -metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiome til ]-3cefem-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[2-(piridil-l-oxido)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav, 45
70-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetainido]-3-[(lH-l ,2,4-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefeni4-karbonsav,
7/?-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilaéetamido]-3-(2-pirimidiniltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 50 7|3-[D-2-(6,7-dihidroxikronion-3-karboxamido)-2-(4bidroxifenil)-acetamido ]-3-[(l-metil tetraz.ol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)- 55 tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7ű-[D-2-(6,7-dihidroxíkromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenll)’acetamldo]-3-<[ 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-S-llj-tiometiD-S-cefem^-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenil- 60 acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav,
7(3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido ]-3 -[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3 cefem-4-karbonsav, 65
7j3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-([l-(2-dimetilaminoetil)-tetrazol-5-il]-tiometil>-3-cefem-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-meti!tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7j8-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidi oxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiaz.ol-2-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidi oxifenil)-acetamido]-3-([ 1 -(2-dimetilaminoetil)tetrazol-5-il]-tiometil>-3-cefem-4-karbonsav,
7ű-[D-2-(7,8-dilydroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3cefem-4-karbonsav,
7(3-[ D-2-(7,8-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav,
70-[D-2-(7,8-dihidroxikromon-3-karboxaniido)-2-(4hidroxífenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometíl]-3-cefem-4-karbonsav, j3-[ D-2-(7,8-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-nietiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefetn-4-karbonsav,
7(Í-[D-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetoainido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ir)-tiometil]-3cefe 1 n-4-karbonsav,
7(3-[D-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometÍl]-3-cefem-4karbonsav,
70-[D-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamid)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7(>-[E>-2-(’7,8-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifeniJ)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7ű-[D-2-(7-hidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7(3-[D-2-(6-acetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hiroxifeniI)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
70-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)acetainido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7,8-tríhidr<jxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenilj-acetamido]-3-[(l -metiltetrazol-5-il)-tio- ί metil]-3-cefein-4-karbonsav,
7ű-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil] 3-cefein-4-karbonsav,
7/3-[D 2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-etiltetrazol-5-il)-tiometil] -3-cefem-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil] 3-cefem-4-karbonsav,
7Ű-[D-2-(6,7-dihidroxlkronion-3-karboxanűdo)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(karboxlinetiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7(1-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-(2-piridiltioinetil)-3-cefem4-karbonsav,
7ű-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamído)-2-(4-3184 305 hidroxifenil)-aceta mido]-3-[2-(piridil-1 -oxido)-tioineti!J'3-cefem-4-karbonsav,
7p-[D-2-(617-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxÍfenil)-acetamido]-3-(2-pirimidiniltionretiI)-3cefem-4-karbonsav,
7ú-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(6,7,8-triacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,
7)3-jD-2-(6,7,8-tribidroxikronron-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-((l-karboxinietiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és
7|3-[D-2-(6,7,8-triacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-karboximetiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav.
A találmány szerint előállított új vegyületek kiváló antibakteriális hatást mutatnak, és nem csak a Granrpozitív baktériumok ellen, hanem a Grarn-negatív baktériumok ellen is hatnak. A vegyületek különösen hatásosak Pseudomonas aeruginosa, Seratisa marcescens, Proteus morganii baktériumokkal szemben és olyan baktériumok ellen, amelyek nehezen gyógyítható fertőzéseket okoznak.
A találmány szerinti vegyületek a toxieitás-tesztben alacsony toxicitást mutatnak. Az akut toxicitás értékek [LDso (egérnél orálisan)] a következő vegyületeknél pl. 5 g/kg felett voltak:
7j3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4karbonsav nátrium sója;
7p-jD-2-(6,7-dibidioxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav nátrium sója és 7í3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-femlacetamido]-3-[(l -metiltetrazo!-5-il)-tionietil]-3-cefem4-karbonsav nátrium sója.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket általában 2-300 mg/kg/nap, előnyösen 10— 100 mg/kg/nap dózisban használjuk. A gyógyszert adagolhatjuk orálisan, por, granula, tabletta, kapszula, szirup formájában, vagy parenterálísan, injekció, kúp stb. formájában. A gyógyszerkészítményeket a szokásos eljárással állíthatjuk elő.
A por, a granula, a tabletta és a kapszula előállításánál a szokott gyógyászati segédanyagokat, pl. laktózt, keményítőt, fehér cukrot, glükózt, kristályosított cellulózt, továbbá szétesést elősegítő anyagokat, pl. keményítőt, karboximetílcellulóz kalciumsóját, kalciumkarbcnátot, dextiint, továbbá kötőanyagokat, pl. polivinilalkoholt, etilcellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát, hidroxipropilcellulózt és csúszást elősegítő anyagokat, pl. kalciumsztearátot, magnéziumsztearátot és talkumot használhatunk.
A szirup előállításánál megfelelő édesítőszereket, pl. fehér cukrot, szorbiíolt, glükózt, fruktózt, diszpergáíóanyagokat és sűrítő anyagokat, pl. gumiarábikumokat, tragakantot, karboximetilcellulóz-nátrium sót, metilcellulózt, nátrium arginátot stb. adagolhatunk a készítményhez.
Az injekciós készítményeknél izotóniás szert, pl.
glükózt, nátriumkloiidot, szorbitolt és kívánt esetben szuszpendálószerekeí, felületaktív anyagokat és pHszabályzó anyagokat használhatunk. Az injekciós készítmény előállításánál a készítményt por formájában is előállíthatjuk, melyet alkalmazás előtt feloldhatunk. A kúp előállításánál pl. bázist, kakaóvajat, polietilénglikolt, Witepsolt (Dynamit-Nobel-AG védjegye) és kívánt esetben felületaktív anyagokat is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás részleteit a következő kísérletekkel és példákkal illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
1. Kísérlet
A találmány szerinti eljárás közbenső termékeiként használt kromon-3-karbonsavak előállítása
A) 6,7-Diacetoxikromon-3-karbonsav előállítása
17,8 g 6,7-Diacetoxikromon-3-karbonaldehidet 1 liter acetonban oldunk. Az oldatot keverés közben 133,6 g krómsav, 115 ml koncentrált kénsavban történő feloldásával és vízzel 500 mi re történő hígításával kapott Jonesféle reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 100 ml-re koncentráljuk és 900 ml vízbe öntjük. 6,5 g csapadékot leszűrünk és etilacetátból átkristályosítva a kívánt vegyületet kapjuk 5,9 g mennyiségben.
B) 6,7-Dihidroxikromon-3-karbonsav előállítása
15,3 g az A) pont szerint előállított 6,7-diacet oxikromon-3-karbonsavhoz300 ml ecetsavat és 100 ml koncentrált sósavat adagolunk és az elegyet 20 percig 70 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A csapadékokat szűréssel elkülönítjük és dimetilformamid és víz elegyéből kristályosítva 8,9 g kívánt vegyületet kapunk.
Az A) pont szerinti eljárás szerint más olyan vegyületet állítunk elő, amelyek nem tartalmaznak hidroxilcsoportot, míg a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket a B) pont szerinti eljárással állítottuk elő. A kapott vegyületek tulajdonságait az 1. táblázat szemlélteti.
1. példa
7/l-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)2-feni!acetanridoJ-3-[(l-metiltetrazoI-5-il)-tionretilj3-cefem-4-karbonsav és nátriumsója a) 6,7-Dihidroxikromon-3-karbonilklorid
888 nrg (4 nrmól) 6,7-dihidroxikronion-3-karbonsav és 25 ml tionilklorid elegyét egy óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük és a tionilkloridot lepároljuk. Benzol hozzáadása után az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot diklórmetánnal eldörzsölve 719 mg kívánt terméket kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, nujol): 1780, 1765,1645, 1625
184 305
1. táblázat (III) ált. képletű vegyületek
Szám r3 (in) Ra r5 Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol) Összegképlet O.p.: (°C) Analízis számító talált (%) tt
1 HO- HO H 3370, 3300, 1730, CioHö O8 54.06 2.72
1635, 1620
>300 54.05 2.60
2 CH3COO- CH3COO- H 1780, 1760, 1730, C14H1OO8 54.91 3.29
1620
186-188 54.95 3.08
3 H HO- HO- 3380, 3275, 1725, CioH606 54.06 2.72
1620
265-270* 53.65 2.53
4 H CH3COO- CH3COO- 1780, 1760, 1740, C uHjoOe 54.91 3.29
1625
178-179 54.90 3.25
5 H HO- H 1720, 1625 CioHeOs 58.26 2.93
271-273* . 58.21 2.80
6 CH3COO- H H 1770, 1760, 1625 C12H8O6 58.07 3.25
169-170 57.95 3.20
7 H H H 1755, 1620-1650 CioH604 63.16 3.18
200-201 63.22 2.96
8 HO- HO- HO- 1720, 1630 CioH6O7 50.43 2.54
>280 50.22 2.61
9 CH3COO- CH3COO- CH3COO- 1780, 1690 Ci6H12Oio 52.76 3.32
1650, 1615
192-195 52.65 3.30
b) 7/3-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)2-feniíacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometil]3-cefem-4-karbonsav
420 pl N,0-bísz(trimetilszilil)acetamidot hozzáadunk 146 mg (0,316 mmól) 7/?-(D-2-amino-2-fenilacetamido)3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4karbonsav 5,5 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on és az elegyet 0 °C-on keverjük. 67,3 mg (0,283 mmól) az a) pontban leírt savkloridot adunk hozzá és az elegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 150 ml etilacetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etilacetáttal eldörzsölve 88 mg (44 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 225-245 °C (bomlik).
Analízis a C2bHj3N7O9S2 képletre számítottá 50,52 %; H 3,48 %; N14.73 %; talált: C 47,54 %; H 3,37 %; N 12,70 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780,
1710,1665,1630
NMR spektrum (δ, DMSO—d6):
3.52 (1H, d, J=17Hz), 3,70(lH,d, J=17Hz), 3,94 (3H, s), 4,20 (ÍH, d, J=13Hz),
4,37 (lH,d, J=J3Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz),
5,74 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,84 (1H, d( J=8Hz), 7,00 (1H, s), 7,2-7,6 (5H,m),
7,44 (1H, s), 8,87 (1H, s),
9.52 (1H, d J=8Hz), 10,40 (1H, d, J=8Hz).
c) A b) pont szerint előállított vegyület nátrium sója mg (0,083 mmól) b) pont szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml aceton és 1 ml dimetilformamid elegyében, melyhez 0,46 ml 0,5 m nátrium-2-etilhexanoát etilacetáttal készített oldatát, majd etilacetát és etilészter 10 ml 1:1 arányú elegyét adjuk. A csapadékokat leszűrjük etilacetát és etiléter 1:1 arányú elegyével mossuk és szárítás után 53 mg (94 %) kívánt terméket kapunk,
Op. 230 °C körül (bomlik).
Analízis a C2SH22N7NaO9S2 képlet alapján számított:C 48,90 %; H 3,22 %: N 14,26 %; talárt: C 44,45 %; H 3,35 %;N 12,60%.
infravörös abszorpciós spektrum (cnf1, nujol): 1765, 1660,1610
184 305
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
3,30 (1H, d, J=18Hz), 3,43 (1H, d, J=18Hz),
3,90 (3H, s), 4,19 (IH, d, J=12Hz),
4.40 (1H, d, J=12Hz), 4,88 (1H, d, J=5Hz),
5,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,83 (1H, d, J=8Hz),
6,88 (lH,s), 7,32 (1H, s),
7,2-7,6 (5H,m),8,75(lH,s),
9.40 (1H, d J=8Hz), 10,48 (1H, d, J=8Hz).
2. példa
7)3-[D-2-(6,7-Dibidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav és nátriumsója
a) 7(3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)2-fenilacetamido]-3-[(5-inetil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Az 1-b) példa szerinti eljárással 266 mg (0,557 mmól)
7/3 - (D - 2 - amino - 2 - fenilacetamido) - 3 - [(5 - metil1,3,4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil] - 3 - cefem -4-karbonsavat 120 mg (0,5 mmól) az 1-a) példában leírt módszerrel előállított savkloriddal kezelünk és így 65 mg (44 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 215 -235 °C (bomlik).
Analízis a C29H23NS O9S3 képlet alapján számított: C 51,09 %; H 3,40 %; Ν Ϊ0,27 %; talált: C 49,14 %; H 3,14 %; N 8,54 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780, 1725, 1660, 1610-1630
NMR spektrum (δ, DMSO d(,):
2,69 (3H, s), 3,48 (1H, d, J=18Hz),
3,71 (1H, d, J=18Hz), 4,17 (1H, d, J=13Hz),
4.52 (1H, d, J=13Hz), 5,04 (1H, d, J=5Hz).
5,79 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,85 (1H, d, J=8Hz),
7,00 (1H, s), 7,2-7,6 (5H, m),
7,44 (IH, s), 8,88 (IH, s),
9.52 (1H, d, J=8Hz), 10,40 (1H, d, J=28Hz).
b) Az a) pont szerinti vegyület nátrium sója
Az 1-c) példában leírt módon a kívánt vegyületet 43 mg (99 %) mennyiségben kapjuk 42 mg (0,616 mmól) az a) pontban leírt vegyületből.
Op.: 250 °C körül (bomlik).
Analízis a C29H22N5NaO9S3 képlet alapján: számított: C 49,49 %; N 3,15 %; H 9,95 %; talált: C 47,11 %; N 3,61 %; H 8,80 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1760,
1660,1610
NMR spektrum (δ, CMSO-d6):
2,65 (3H, s)', 3,27 (1H, d, J=18Hz),
3,53 (1H, d, J=18Hz), 4,30 (IH, d, J=12Hz),
4,50 (1H, d, JM2Hz), 4,89 (IH, d, J=5Hz),
5,56 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,84 (IH, d, J=8Hz),
6,83 (lH,s), 7,30 (lH,s),
7,2-7,6 (5H, m), 8,76 (IH, s),
9,40 (lH,d, J=8Hz), 10,51 (IH, d, J=8Hz).
3. példa
7/?-[D-2-(6,7-Dihiroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)5 tiometil]-3-cefem-4-karbansav és nátrium sója
a) 70.[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol5-i!)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
455 pl N,0-bisz-(trimetilszilíl)-acetamidot hozzáadunk 140 mg (0,293 mmól) 7ú-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamido] -3-((1- metiltetrazol - 5 - il) - tíometil]3-cefem4-karbonsav 6 ml etilacetáttal készített kevert 15 szuszpenziójához 0 °C-on. A keverést még 20 percig folytatjuk ezen a hőmérsékleten. 67,3 mg (0,263 mmól) az I-a) példában leírt savklorid hozzáadása után az elegyet 2 óráig keverjük 0°C-on. A reakcióelegyet ezután 150 ml etilacetáttal hígítjuk és egymást követőleg 20 2X20 ml 0,5 n sósavval 4X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz acetont adunk és az elegyet éjjel állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etiléterrel el25 dörzsölve a kívánt terméket 69 %-os termeléssel 123 mg mennyiségben kapjuk.
Op.: 195—220 °C körül (bomlik).
Analízis a C28H23N7O10S2 képlet alapján számított: C 49,33 %; H 3,40 %; N 14,39 %; talált: C 48,41 %; H 4,11 %; N 12,37 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cin-1, nujol):
1780,1725,1660,1610
NMR spektrum (δ, DMSO -dfl):
3,62 (211, br), 3,93(311, s),
4,21 (IH, d, J=14Hz), 4,37 (IH, d, J=14Hz),
5,02 (IH, d, J=5Hz), 5,64-5,84 (2H, m),
6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,99 (IH, s),
7.25 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43 (IH, s),
8,86 (IH, s), 9,37 (IH, d, J=8Hz),
9,43 (IH, br.s), 10,1 (IH, br),
10.25 (lH,d,J=8Hz), 10,7 (lH,br).
b) Az a) pontban leírt vegyület nátriumsója
Az a) pontban leírt 70 mg (0,103 mmól) vegyületet 3 ml aceton és 2 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Az oldathoz 0,21 ml nátrium-2-etilhexanoát 0,5 n etil50 acetátos oldatát adjuk, majd 10 ml etilacetát és etiléter 1 :1 arányú elegyét adjuk hozzá. A csapadékot leszűrjük, etilacetát és éter 1 :1 arányú elegyével mossuk, szárítjuk és 57 mg (79 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 200 °C körül (bomlik).
Analízis a C28H22N7NaO1(,S2 képlet alapján számított: C 47,79 %; H 3,15 %; N 13,94 %; talált: C 44,52 %; H 3,60 %; Ν 12,62 %.
Infravörös abszorpciós színkép (cm-1, nujol): 1760, 60 1660,1605
NMR spektrum (δ, DMS0-d6):
3,34 (IH, d J=18Hz), 3,57 (IH, d, J=18Hz),
3,92 (3H, s), 4,23 (IH, d, J=12Hz),
4,42 (IH, d, J=12Hz), 4,91 (IH, d, J=5Hz), R5 5,59 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz),5,72 (IH, d, J=8Hz),
184 305
6,73 (2Η, d, J=8,5Hz), 6,97 (lH,s) 7,26 (2H, d, J=8,5Hz), 7,36 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,32 (1H, d, J=8Hz), 10,36 (1H, d, J=8Hz).
4. példa
7j3-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és nátrium sója
a) 70-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metiI-l,3,4-tiadiazol2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Az 1-b) példában leírt eljárással 274 mg (0,555 mmól) 70-[D - 2- amino -2 -(hidroxifenil)-acetamido] -3{(5-metil-l ,2,4,-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3cefem-4-karbonsav az 1-a) példában leírt 120 mg (0,5 mmó!) savkloriddal kezeljük és így a kívánt terméket 143 mg (41 %) mennyiségben kapjuk.
Op.: 228—260 °C körül (bomlik).
Analízis a CjqIIjjNs 0,oS3 képlet alapján számított: C 49,92 %; H 3,32 %; N 10,04 %; talált: C 47,35 %; H 2,98 %; N 8,84 %.
Infravörös abszorpciós színkép (cm-1, nujol):
1775, 1730,1710,1660,1615 NMR spektrum (5, DMSO—d6):
2.70 (3H, s), 3,49 (1H, d, J=18Hz),
3.71 (1H, d, J=18 Hz), 4,19 (1H, d, J=13Hz),
4,51 (1H, d, J=13Hz), 5,04 (1H, d, J=5Hz),
5,64-5,84 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz),
7,43 (1H, s), 8,87 (1H, s),
9,38 (1H, d, J=8Hz), 10,24 (1H, d, J=8Hz).
b) Az a) pont szerinti vegyület nátrium sója
Az 1-c) példában leírt eljárással 114 mg (100 %) kívánt vegyületet kapunk az a) pontban leírt 110 mg (0,158 mmól) vegyületből.
Op.: 230 °C körül (bomlik).
Analízis a C29ll22NsNa01oS3 képlet alapján számított: C 48,39 %; H 3,08 %; N 9,73 %; talált: C 45,59 %; H 3,45 %; N 9,48 %.
Infravörös abszorpciós színkép: (cm-1, nujol): 1765, 1660,1615
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
2,65 (3H, s), 3,30 (1H, d, J=18Hz),
3.55 (1H, d, J=18Hz), 4,30 (1H, d, J=12Hz),
4,51 (lH,d,J=12Hz), 4,90(111, d,J=5Hz),
5.56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,61 (1H, d, J=8Hz),
6,71 (2H, d, J.8,5Hz), 6,89 (1H, s),
7,23 (2H,d, J»8,5Hz), 7,31 (1H, s),
7,75 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz),
10,35 (lH,d, J=8Hz).
5. példa
7|3-[D-2-(6,7-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacctamido J-3-[ (I - met iltetrazol-5-il)-tiometil ]-3-cefem4-karbonsav és nátrium sója a) 6,7-diacetoxikromon-3-karbonilklorid
18,4 g (60 mmól) 6,7-diacetoxikromon-3-karbonsav, 450 ml benzol, 8,6 g (72 mmól) tionilklorid és 3 ml dimetilformamid elegyét 1 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt és szobahőmérsékletre lehűtjük. 300 ml n hexán hozzáadása után a kapott csapadékot elkülönítjük és így 17,6 g kívánt terméket kapunk.
Infravörös abszorpciós színkép (cm-1, nujol): 1780, 1755,1660,1625
b) 7/3-[D-2-(6,7-Diacetoxkromon-3-karboxamido)2-fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
516 mg (1,12 mmól) 70-[D-2-amino-2-fenilacetamido) - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem4-karbonsav 5 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójaboz 0 °C-on 5 ml 1 n N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamid diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 20 percig 0 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk 325 mg (1 mmól) az a) pontban leírt savklorid 5 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az elegyet 4 óráig keverjük 0 °C-on, majd 300 ml etilacetáttal hígítjuk 20 ml vízzel, 0,5 n 2X20 ml sósavval, 2X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. Az elegyet magnézíumszulfáton szárítjuk és az oldószert lepárcljuk. A maradékot etiléterrel eldörzsölve a kívánt terméket 575 mg mennyiségben 77 %-os termeléssel kapjuk.
Op.: 200-240 °C (bomlik).
Analízis a C32H27N7OnS2 képlet alapján számított: C 51,26 %; H 3,63 %; N 13,08 %; talált: C 50,99 %; H 3,83 %;N 12,95 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780, 1760,1662, 1615
NMR spektrum (δ, DMSO-d6 ):
2,35 (3H,s), 2,37 (3H,s),
3,53 (111, d, J=18Hz), 3,71 (1H, d, J=18Hz),
3,94 (3H, s), 4,22 (1H, d, J=13Hz),
4,37 (1H, d, J=13Hz), 5,03 (1H, d, J=5Hz),
5,77 (1H, dd, J=8Hz), 5,84 (1H, d, J=8Hz),
7,2--7,6 (5H,m),7,88(lH,s),
8,08 (lH,s), 9,04 (lH,s),
9,76 (1H, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz)
c) A b) vegyület nátriumsója
Az 1-c példában leírt eljárás szerint 355 mg (66 %j kívánt vegyületet kapunk a b) pontban leírt 525 mg (0,7 mmól) vegyületből.
Op.: 205 °C körül bomlik).
Analízis a C32H26N7NaOnS2 képlet alapján számított: C 49,80 %; H 3,40 %; N 12,71 %; talált: C 46,27 %; H 3,45 %; N 10,44 %.
184 305
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1770, 1670,1620.
6. példa
70-[D-2-(6,7-Diacetoxikromon-3-karboxamido)2-fenilaceta mido]-3-[(5-metil-1,3,4-tiad iazol-2-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav és nátriumsója
a) 70-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)2-fenilacetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometilJ-3-cefem-4-karbonsav
239 mg (0,5 mmól 70-(D-2-amino-2-fenilacetamido)3 - [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil] - 3cefem-4-karbonsav 5,5 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 2,5 ml N,0-bisz(trimetilszilil)-acetamid diklórmetánnal készített 1 M oldatát. Az oldatot 20 percig 0 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 243 mg (0,75 mmól) 5-a) példa szerinti savkloridot. Az elegyet 0 °C-on 4 óráig keverjük, majd 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 20 ml vízzel, 2X20 ml 0,5 n sósavval 2X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. Az oldószert magnéziumszulfátos szárítással eltávolítjuk és bepároljuk. A maradékot etiléterrel eldörzsöve 253 mg (66 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 166-178 °C (bomlik).
Analízis a C33H27N5O11S3 képlet alapján számított: C 51,76 %; H 3,55 %; N 9,15 %; talált: C 50,34 %;H 3,40 %;N 7,75%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-’, nujol): 1785, 1770,1725, 1680,1660, 1615 NMR spektrum (5, CMSO—d6):
2,37 (6H, s), 2,70 (3H, s),
3,48 (1H, d, J=18Hz), 3,71 (1H, d, J=18Hz),
4,17 (1H, d, J=13Hz), 4,53 (1H, d, J=13Hz),
5,04 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, d, J=5Hz),
5.88 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,6 (5H, m),
7.89 (1H, s), 9,05 (1H, s),
9,55 (1H, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz).
b) Az a) pontban leírt vegyület nátriumsója
Az a) pontban leírt 208 mg (0,272 mmól) vegyületet feloldjuk 3 ml aceton és 3 ml etilacetát elegyében. Az oldathoz 0,55 ml 0,5 n nátrium-2-etilhexanoát etilacetáttal készített oldatát, majd 10 ml etilacetát és éter 1:1 arányú elegyét adjuk. A csapadékot elkülönítjük, etilacetát és etiléter 1:1 arányú elegyével mossuk és szárítás után 168 mg (78 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 190-220 °C (bomlik).
Analízis a C33H26N5 NaOnS3 képlet alapján számított: C 50,31 %; H 3,33 %; N 8,89 %; talált: C 48,92 %; H 3,62 %; N 8,68 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm*1, nujol): 1780,
1760,1675,1665,1600—1630
NMR spektrum (δ, DMSO -d6):
2,34 (3H, s), 2,35 (3H, s), .
2,66 (3H, s), 3,26 (1H, d, J=18Hz),
3,52 (1H, d, J-í 8Hz), 4,30 (1H, d, J=12Hz), 4,50 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz),
5,64 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),5,87 (1H, d, J=8Hz), 7,2-7,56 (5H, ni), 7,85 (1H, s),
8,05 (111, s), 9,01 (1H, s),
9,43 (1H, d, H=8Hz), 10,10 (1H, d, J=8Hz).
7. példa
70-[D-2-(6,7-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamido)-3-[(l -metiltetrazol-5 -il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és nátriumsója
a) 70-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)2-(4-hídroxifeni!)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
A 3-a) példában leírt módon 140 mg (0,293 mmól) 70 - [D - 2 - amino -2-(4- hidroxifenil) - acetamido]3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4karbonsavat az 5-a) példában leírt 85,2 mg (0,263 mmól) savkloriddal kezeljük és így 184 mg (91 %) kivánt vegyületet kapunk.
Op.: 215—240 °C körül (bomlik).
Analízis a C32H27N7Oi2S2 képlet alapján számított: C 50,19 %;H 3,55 %;N 12,81 %; talált: C 49,92 %; H 3,83 %; N 11,88 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm 1, nujol): 1760-1800,1720,1660-1680,1615 NMR spektrum (δ, CMSO—d6):
2,34 (311, s), 2,35 (3H, s),
3,60 (211, br), 3,92 (3H, s),
4,20 (1H, d, J=14Hz), 4,36 (1H, d, J=14Hz),
5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,64-5,84 (2H, m),
6,73 (211, d, J=8,51Iz), 7,26 (2H, d, J=8,5Hz),
7,87 (1H, s), 8,05 (1H, s),
9,03 (lH,s), 9.40 (1H, d, J=8Hz),
9,45 (1H, br.s), 9,99 (1H, d, N8Hz).
b) az a) pont szerinti vegyület nátrium sója
A 3-b) példa szerinti eljárással 95 mg (92 %) kívánt vegyületet kapunk az a) pontban leírt 100 mg (0,13 mmól) vegyületből.
Op.: 210 °C körül (bomlik).
Analízis a C32H26N7NaOl2S2 képlet alapján számított: C 48,79 %; H 3,33 %; N 12,45%; talált: C 47,15 %;H 3,49 %; N 11,89 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm*1, nujol):
1785,1760,1690,1670,1610
NMR spektrum (δ, DMSO—d6):
2,35 (3H,s), 2,36 (3H,s),
3,31 (1H, d, J=18Hz), 3,55 (1H, d, J=18Hz),
3,91 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=12Hz),
4,42 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz),
5,57 (1H, dd, J=8Hz,'5Hz), 5,74 (1H, d, J=8Hz),
6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5Hz),
7,87 (1H, s), 8,06 (1H, s),
9,03 (1H, s), 9,32 (1H, d,J=8Hz),
9,98 (1H, d, J=8Hz).
-8184 305
8. példa
7/l-[D-2-(6,7-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifeniI)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 5 és nátriumsója
a) 7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikrotnon-3-karboxamÍdo)2-(4-hidroxifeniI)-acetamido]-3-[(5-metill,3,4-tiadiazol-2-il)-tiomet!l]-3-cefem-4-karbonsav jq
2,5 ml 1 m N,O-bisz-(trimetilszili!)-acetamid díklórmetános oldatát hozzácsepegtetjük247 mg (0,5 mmól)
7(3 - [D - 2 - amino -2-(4- hidroxifenil) - acetamido] - 3[(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil] - 3 - cefem- 15
4-karbonsav 8 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 243 mg (0,75 mmól) a 6-a) példa szerint előállított savklorid oldatot. Az elegyet 4 óráig keverjük 0 °C-on, majd 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 20 ml vízzel, 2X20 ml 20 0,5 n sósavval 2X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátríumkloiid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz acetont adunk és az elegyet 20 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az aceton eltávolítása után a maradé- 25 kot etiléterrel eldörzsöljük és így 211 mg (54 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 190-205 °C (bomlik).
Analízis a C33H27N5O12S3 képlet alapján 30 számított: C 50,70 %; H 3,48 %; N 8,96 %, talált: C 50,84 %; H 3,34 %; N 7,55 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm1, nujol):
1780.1720,1670,1615
NMR spektrum (δ, DMSO—d6): 35
2,35 (3H,s),2,37(3H,s),
2.69 (3H, s), 3,48 (1H, d, J=18Hz),
3.70 (1H, d, J=l8Hz), 4,18 (1H, d, J=13Hz),
4,28 (1H, d, J=13Hz), 5,03 (1H, d, J=5Hz),
5.6-5,9 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 40
7,26 (2H, d, J=8,5Hz), 7,87 (1H, s),
8,06 (lH,s), 9,03 (lH,s),
9,40 (1H, d, J=8Hz), 9,99 (1H, d, J=8Hz).
b) Az a) pont szerinti vegyület nátrium sója
A 6-b) példa szerinti eljárással 140 mg (88 %) kívánt terméket kapunk az a) pontban leírt 155 mg (0,198 mmól) vegyületből. 50
Op.: 250 °C körül (bomlik).
Analízis C33H26NsNaOi2S3 számított: C 49,31 %; H 3,26 %;N 8,71 %;
talált: C 46,82 %; H 3,49 %; N 8,06 %: 55
Infravörös abszorpciós spektrum (cm’1, nujol): 1760-1785,1660-1685,1615
NMR spektrum: (δ, DMSO—d6):
2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s),
2,66 (3H, s), 3,28 (1H, d, J=18Hz), 60
3.54 (1H, d, J=18Hz), 4,30 (1H, d, J=12Hz),
4.54 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz),
5,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,73 (1H. d, J=8Hz),
6,71 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz),
7,85 (1H, s), 8,04 (1H, s), 65
9,01 (1H, s), 9,30 (1H, d, J=8Hz), 9,97 (1H, d, J=8Hz).
9. példa
7(3-[D-2-(7,8-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hídroxifenil)-acetamido]-3-[(l -metiltetrazol-5-il)tioinetil]-3-cefem-4-karbonsav a) 7,8-Dihidroxikromon-3-karbonil-klorid
6,6 g (30 mmól) 7,8-dihidroxikromon-3-karbonsav és 25 ml tionilklorid elegyét 1 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a tionilkloridot eltávolítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot n-hexánnal eldörzsölve 7,2 g kívánt terméket kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm1, nujol): 1775,
1660,1620
b) 7(?-[D-2-(7,8-Dihidroxikromon-3-karboxamido)2-(d-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
A 3-a) példában leírt eljárással 133 mg (0,28 mmól) 7/3 - [D - 2 - amino -2-(4- hidroxifenil) - acetamido] - 3[(1 - metil - terazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4karbcnsavat az a) példában leírt 60,1 mg (0,25 mmól) savkloriddal kezelünk és így 37 mg (22 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 220 °C körül (bomlik).
Analízis a C28H23N7O10S2 képlet alapján számított: C 49,33 %; H 3,40 %; N 14,39 %; talált: C 48,08 %; H 3,19 %; N 9,55 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, nujol): 1770, 1660, 1620
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
3,52 (IH, d, J=18Hz), 3,71 (1H, d, J=18Hz),
3,93 (3H, s), 4,20 (1H, d, J=13Hz),
4,35 (1H, d, J=13Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz),
5,6-5,9 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8Hz),
7,5 (1H, d, J=9Hz), 7,26 (2H, d. H=8Hz),
7,52(111, d,J=9Hz), 8,92(1 H, s),
9,38 (1I-I, d, J=8Hz), 9,44 (111, br.s),
9,73 (1H, br.s), 10,20 (1H, d, J=8Hz),
10,68 (1H, br.s).
10. példa
7j3-[D-2-(7,8-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2fenil-acetamido]-3-[(5-metíl-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav a) 7,8-Diacetoxikrornon-3-karbonilklorid
9,5 g (31 mmól) 7,8-diacetoxikromon-3-karbonsav,
2,6 ml tionilklorid, 0,1 ml dimetilformamid és 300 ml benzol elegyét 1.5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 2,6 ml tioniklorid és 0,1 ml dimetilformamid hozzáadása után az elegyet további egy óráig melegítjük
184 .305 visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsölve 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (oif1, nujol): 1780, 1770,1670, 1620.
b) 7/3-[D-2-(7,8-diacetoxikromon-3-karboxamido)2-feniIacetamido]-3-[(5-metiI-l ,3,4-tiadíazoI-2-il)tiometiI]-3-cefem4-karbonsav ml 1 m N,O-bisz(trimetilszílil)-acetamid diklórmetánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 239 mg (0,5 mmól) 7/?-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3-[(5-metil1,3,4-tiadiazol-2-il)-íioinetil]-3-cefem-4-karbousav 5 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. Az elegyet egy óráig 0 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk az a) pontban leírt 162 mg (0,5 mmól) savkloridot. 4 óráig keverjük 0°C-on, majd az oldatot 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 20 ml vízzel, 2X20 ml 0,5 n sósavval, 2X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátriumkiorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert szárazra párolva eltávolítjuk. 190 mg anyagot kapunk sárga kristályok alakjában. A kristályok 114 mg-ját preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon, (előhívószer kloroform, metanol és hangyasav 90:10:4 arányú elegye). 26 mg cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 165 170 °C (bomlik).
Analízis a 033Η27Ν5Οιιδ3 képlet alapján számított: C 51,76 %; ΐϊ 3,55 %;N9,15%; talált: C 50,36 %;H 3,49 %;N 8,10%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1785,1670,1630,1620
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s),
2,68 (3H,s), 3,52 (lH,d,J=l8Hz),
3,66 (1H, d, J=18Hz), 4,20 (1H, d, J=13 Hz),
4,48 (1H, d, J=13Hz), 5,03 (1H, d, J=5Hz),
5,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 7,28-7,48 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz),
8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 9,00 (1H, s),
9,52 (1H, d, J=8Hz), 10,08 (1H, d, J=8Hz),
11. példa
76-[D-2-(7,8-Diaceloxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido J-3-((1 -metil tét razol-5-il)tiometílJ-3-cefem-4-karbonsav
A 3-a) példában leírt eljárással 133 mg (0,28 mmól) 7/3 - [D - 2 - amino -2-(4- hidroxifenil) - acetainido] - 3[(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4karbonsavat a 10-a) példában leírt savkloriddal kezelünk
81,2 mg (0,25 mmól) mennyiségben. 126 mg (66 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 180 °C körül (bomlik).
Analízis a C32H27N7012S2 képlet alapján.
számított: C 50,19 %; H 3,55 %; N 12,81 %; talált: C 48,24 %; H 3,53 %; N 9,91 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm 1, nujol):
1780,1665,1610
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
2,38 (3H, s), 2,45 (3H,s),
3,62 (211, br), 3,92 (3H, s),
4,21 (1H, d, J=13Hz), 4,37 (1H, d, J=13Hz), 5,02 (1H, d, J=4,5Hz), 5,62-5,85 (2H, m),
6,74 (2H, d, J=8,5Hz), 7,27 (2H, s, J=8,5Hz), 7,58 (1H, d, J=9Hz), 8,16 (1H, d, J=9Hz),
9,01 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz),
9,45 (1H, br.s), 9,96 (1H, d, J=8Hz).
12. példa
7|3-[D-2-(7,8-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifeni!)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol
2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav ml N,O-bisz-(trimetilszilil)acetamid 1 M diklórmetánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 98,6 ml (0,2 mmól) 7/3-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetamidoj3 - [(5 -metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil] - 3cefem-4-karhonsav 3 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. Az elegyet 4 óráig 0 °C-on keverjük, majd a 10-a) példában leírt 32,5 mg (0,2 mmól) savkloridot adjuk hozzá. Az elegyet 4 óráig 0 °C-on keverjük, majd 60 ml etilacetáttal hígítjuk és egymást követően 20 ml vízzel, 2X10 ml 0,5 n sósavval, 10 ml vízzel és 2X10 ml telített nátriumkiorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 10 ml acetont adunk a maradékhoz, majd az elegyet 11 óráig 20 °C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etiléterrel eldörzsölve 98 mg sárga kristályos anyagot kapunk. A kristályokból 86 mg-ot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztítunk (előhívószer; kloroform, metanol és hangyasav 90 :10 : 4 arányú elegye). 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk:
Op.: 180—185 °C (bomlik).
Analízis a C33H27N5 O]2S3 képlet alapján.
számított: C 50,70 %; H 3,48 %; N 8,96 %; talált: C 49,67 %; H 3,60 %; N 7,73 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1780,1665,1630,1615
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s),
2.68 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=18Hz),
3.68 (1H, d, J=18Hz), 4,20 (1H, d, J=13Hz),
4,48 (1H, d, J=13Hz), 5,02 (1H, d, H4,5Hz),
5.68 (1H, d, J=8Hz), 5,76 (1H, dd, .1=4,5Hz, 8Hz),
6,73 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz),
7,56 (1H, d, J=8,5Hz), 8,14 (IH, d, J=8,5Hz),
9,00 (1H, s), 9,39 (1H, d, J=8Hz),
9,44 (1H, s), 9,95 (1H, d, J=8Hz).
13. példa
7j3-(D-2-(7 -Hidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometiI]-3-cefem4-karbonsav
5-a) példában leírt eljárással 206 mg (1 mmól) 7hidroxikromon-3-karbonsavat 0,3 ml (4,1 mmól) tioníl-101
184 305 kloriddal kezelünk és így 7-hidroxikromon-3-karbonilkloridot kapunk.
ml N,O-bisz(trimetilszilil)-acetamidűt hozzáadunk 157 mg (0,33 mól) 70-[D-2-anűno-2-(4-hidroxifeni1)acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3cefem-4-karbonsav 20 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenzióhoz. A fent leírt savklorid egész mennyiségét hozzáadjuk a fenti, jéggel hűtött elegyhez és az elegyet szobahőmérsékleten éjjel keverjük. A reakcióelegyet 15 ml jeges vízzel, 15 ml 0,5 n sósavval és 15 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 3 ml etilacetátban feloldjuk és az etilacetáthoz előzőleg 100 ml etilétert adunk. A csapadékot leszűrve 23,7 ml (11 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 180-187 °C (bomlik).
Analízis a C28H23N7O9S2 képlet alapján számított: C 50,52 %; H 3,48 %; N 14,73 %; talált: C 44,41 %; H 3,82 %; N 11,65 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cnf!, nujol):
1770,1690, 1660, 1610
NMR spektrum (δ, aceton—d6):
3,72 (2H,s), 3,98 (3H,s),
4,40 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=6Hz),
5,84 (1H, d, J=9Hz), 5,88 (1H, dd, J=11Hz, 6Hz),
6,83 (1H, d, J=9Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz),
6,85-9,18 (3H,m), 8,82 (lH,s), ·
8,37 (1H, d, J=10Hz), 10, 36 (1H, d, J=10Hz).
14. példa
7/?-[D-2-(6-Acetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]3-cefem4-karbonsav
Az 5-a) példában leírt módon 77 mg (0,314 ml)
6-acetoxikromon-3-karbonsavat 0,1 ml (1,4 mmól) tionilkloriddal kezelünk és így 6-acetoxikromon-3karbönilkloridot kapunk.
ml N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot hozzáadunk 150 mg (0,314 mmól) 70-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3cefem-4-karbonsav 20 ml etilacetáttal készített, kevert szuszpenziójához. A fent leírt savklorid egész mennyiségét hozzáadjuk a fenti jéggel hűtött elegyhez és az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet 15 ml jeges vízzel, majd 15 ml 0,5 n sósavval, 15 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 3 ml etilacetátban feloldjuk, melyhez előzőleg 100 ml etilétert adunk. A csapadékot leszűrjük, 17,2 ml (8 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 191 —195 °C (bomlik).
Analízis a C30H2sN7 0ioS2 képlet alapján.
számított: C 50,92 %; H 3,56 %; N 13,85 %; talált: C 45,66 %; H 3,83 %; N 10,01 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1780,1760,1690,1660,1620
NMR spektrum (δ, aceton-d6):
2,35 (3H, s), 3,71 (2H, s),
3,99 (3H, s), 4.38 (2H, s),
5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 12Hz),
5,88 (1H, d, J=9Hz), 6,83 (2H, d, J=10Hz), 7,42 (2H, d, J=10Hz), 7,1 -8,05 (3H, m),
8,96 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=10Hz),
10,12 (lH,d,J=10Hz).
15. példa
7(l-[D-2-(Kronion-3-karboxamído)-2-(4-hidroxifenil)acetamido)-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav
a) Kromon-3-karboniIklorid
Az 5-a) példában leírt módon 3,8 g (20 mmól) kromon-3-karbonsavat 1,73 ml tionilkloriddal kezelünk és 3,76 g (90 %) kívánt vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (cnf’, nujol): 1785, 1650,1618
b) 7j3-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2(4 hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
A 3-a) példában leírt módon 133 mg (0,28 mmól) 7/J - [D - 2 - amino -2-(4- hidroxifenil) - acetamido] - 3[(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4 - karbonsavat az a) pontban leírt 52,1 mg (0,25 mmól) savkloriddal kezelünk és így 57 mg (35 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.:170°C körül (bomlik).
Analízis a C28H23N7O8S2 képlet alapján számított: C 51,76 %; H 3,57 %; N 15,09 %; talált: C 51,69 %; H 3,49 %; N 11,92 %.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1780,1660,1610
NMR spektrum (δ, DMSO-dfi):
3,52 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (1H, d, J=18Hz),
3,92 (3H,s), 4,21 (lH,d,J=13Hz),
4,36 (1H, d, J=13Hz), 5,02 (1H, d, J=4,5Hz),
5,64-5,84 (2H, m), 6,73 (2H, d, MHz),
7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,41-8,1 (3H, m),
8,21 (1H, d, MHz), 9,04 (1H, s),
9,40 (1H, d, J=18Hz), 9,44 (1H, br.s),
10,03 (1H, d, MHz).
16. példa
7/3[D-2-(Kromon-3-karboxamido)-2-feni!acetamido]3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometiI]-3-cefem4-karbonsav
a) 7í3-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]3-acetoximetil-3-cefcni4-karbonsav
7,91 ml (32 mmól) N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot hozzáadunk 3,244 g (8 mmól) cefaloglicin 65 nrl diklórmetánnal készített szuszpenziójához 0 °C-on és az elegyet 20 percig 0 °C-on keverjük. A 15-a) példában leírt módon előállított, 1,67 g (8 mmól) savklorid 40 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük a fenti elegyhez 0 °C-on keverés közben, és a keverést 30 percig folyiatjuk 0 °C-on, majd 15 percig szobahőmérsékleten.
-111
184 305
Az oldószert lepároljuk és a maradékot 1 liter etilacetatban feloldjuk. A kapott oldatot 0,5 n sósavvrl, vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk, msenéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Λ maradékot etiléterrel eldörzsöljük és 2,56 g (55 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 170—200 °C körül (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm’1, nujol):
1788,1740,1720, 1665, 1615.
b) 80-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamidoj3-[(l-metiItetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
250 mg (0,433 mmól) a) pontban leírt vegyület, 76 mg (0,65 mmól) 5-merkapto-l-metiltetrazol, 91 mg nátriumhidrogénkarbonát és 9 ml pH = 6,4 értékű foszfátpuffer elegyét 3 és fél óráig keverjük 60—70°C-on. Az oldatot 1 N sósavval megsavanyítjuk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az. oldószert eltávolítjuk. A maradékot etiléterrel eldörzsöljük és 81 mg port kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítunk (elöbívószer: benzol, dioxán,ccetsav = 4:1:1 arányú elegye). 7,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 175—178 °C-on olvad.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1780,1660,1620, 1610 NMR spektrum (δ, aceton—d6):
3,71 (2H, s), 3,95 (3H,s),
4,38 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=5Hz),
5,90 (1H, dd, J=5Hz,10Hz),
6,00 (1H, d, J=8Hz),
7,12-8,26 (9H, m), 8,46 (1H, d, J=10Hz),
8,92 (1H, s), 11,38 (1H, d, J=8Hz).
17. példa
7ű-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2fenilacetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5 -il)-tiometil|-3cefem-4-karbonsav
518 /tm 1 m nátriumhidrogénkarbonát oldatot hozzáadunk 200 mg (0,259 mmól) 5-c) példában leírt vegyület 15 ml vízzel készített elegyéhez és az elegyet szobahőmérsékleten 43 óráig állni hagyjuk. Az oldat pH értékét 1 N sósavval 2-re állítjuk be és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot etiléterrel eldörzsölve 134 mg (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyületet az 1-b) példában leírt NMR, IR és vékonyrétegkromatográfiás módszerekkel azonosítjuk.
18. példa
7/?-[D-2-(6,7-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2fenilacetamido]-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometiI]-3cefem4-karbonsav
a) D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2fenilecetsav
6,6, g (44 mmól) D-fenilglicin és 28,4 g hexametildiszilazán elegyét 10 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 ml diklórmetánban oldjuk, melyhez 5 5,3 g Ν,Ν-dimetilanilint és 13,0 g (40 mmól) 5-a) példában leírt 6,7-diacetoxikromon-3-karbonilkloridot adagolunk 0 °C-on keverés közben. Az elegyet 0 °C-on 10 percig, majd szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük és hűtés közben 1 N sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot 10 leszűrjük, vízzel és hideg metanollal mossuk, és szárítás után 13,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 210-212 °C
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, nujol):
1770,1725,1675,1615
NMR spektrum (δ, DMS0-d6):
2, 33 (6H, s), 5,58 (1H, d, J=7Hz),
7,34 (5H, s),7,78(lH, s),
8,00 (lH,s), 8,98 (lH,s).
2C
b) 7|3-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)2-fenilacetamidoÍ-3-[(l-metiltetrazol-5-il)tiometíl]-3-cefem-4-karbonsav
0,665 g Ν,Ν-dimctilaniIint hozzáadunk 2,19 g (5 mmól) a) pontban leírt vegyület 20 ml díklórmetánnal és 4 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0°C-on. Az elegyet lehűtjük -18 °C-ra és hozzáadunk 30 0,57 g klórhanyasavetilészter 5 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az elegyet egy óráig -15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk keverés közben, majd az oldathoz 1,14 g (5 mmól) 7-amino-3-[(l-metiltetrazol-5il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav és 5 ml N,0-bisz-(tri36 metilszilil)-acetamid 35 ml acetonitrillel készített elegyét adjuk, 30°C-on. A maradék oldatot egy óráig -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd további egy óráig 0 °C-on és egy óráig szobahőmérsékleten. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz 40 ml vizet és 40 1 n sósavat adunk, hogy az elegyet megsavanyítsuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával, szilikagél oszlopon tisztítjuk. Előhívószer: kloroform, metanol^ hangyasav 95 :5 :0,5 arányú elegye és 45 a kívánt terméket kapjuk 1 g mennyiségben. A vegyületet az 5-b) példában leírt módon NMR, IR és vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk.
Az 1 — 18. példákban leírt módon az alábbi vegyületeket szintetizáltuk.
19. példa
70-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxaniido)-255 (4-hidroxifeni!)-acetamido]-3-[(l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav
Termelés: 52,6 %
Op.: 190-192 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, nujol):
1772,1660, 1615
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
3,60 (2H, br), 4,22 (1H, d, J=12Hz),
4,56 (1H, d, J=12Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz),
5,6-5,8 (2H, m), 6,70 (2H, d, J=9Hz),
-121
184 305
6,97 (1Η, s), 7,24 (2H, d, J=9Hz),
7,40 (1H, s), 8,84 (lH,s),
9,35 (1H, d, J=8Hz), 9,57 (1H, s), 10,24 (1H, d, J=8Hz).
(b) eljárás)
6,68 (.’H, d, J=8Hz), 6,89 (1H, s). 7,16(2H, d, J=8Hz), 7,80(lH, s),
8,48 (’H, s), 8.50 (1H, s),
9,32 (i H, d, J=8Hz), 10,84 (1H, d, J=8Hz.) (b) eljárás)
20. példa
7/3-( D-2-(6,7-díhidroxikromoii-3-karboxainido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-eti!tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav Termelés: 64,0 %
Op.: 214-216 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm”’, nujol):
1770,1664,1615
NMR spektrum (δ, DMSO~d6):
1.40 (3H, t, J=8Iiz), 3,5-3,8 (2H, in),
4,0-4,3 (2H, m), 5,00 (1H, d, J=5Hz),
5,29- (2H, q, J=8Hz), 5,65 (1H, s),
5,70 (lH,m), 6,71 (2H, d, J=8Hz),
6,97 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=8Hz),
7.41 (1H, s), 8,84 (1H, s),
9,32 (lH.s).9,42(lH.s),
10,08 (III, s), 10,25 (1H, d, J=8Hz).
10,73 (lH,s) (b) eljárás)
23. példa
7/3-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hid:Oxifenil)-acetamido]-3-[(l-karboximetiltetrazol-5il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 45,5 %
Op.:230-231 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm”', nujol):
1770,1664, 1615
NMR spektrum (δ, DMSO—d6):
3,50 (1H, d, J=18Hz), 3,72 (1H, d, J=18Hz),
4,21 (1H, d, J=14Hz), 4,48 (1H, d, J=I4Hz),
5,00 ί 1H, d, .1=5,5Hz), 5,30 (2H, s),
5,6-5,9 (2H, m), 6,75 (2H, d, J=9Hz),
7,00 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=9Hz),
7.44 (1H, s), 8,86 (1H, s),
9,38 (111, d, J=8Iíz), 10,26 (111, d, J=7,5Hz) (b) ehárás)
21. példa
7(3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifeníI)-acetamido]-3-[(I-(2-dimetiIaminoetil)tetrazol-5-il]-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 50,8 %
Op.: 248-250 °C (bomlik)
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1770,1663,1615
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
2,51 (6H, s), 3,12 (2H, t, J=6Hz),
3.5- 3,7 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m),
4,53 (2H, t, J=6Hz), 4,97 (1H, d, J=51Iz).
5.6- 5,8 (2H, m), 6,71 (2H, d, J=8Hz),
6,97 (1H, s), 7,23 (2H, d, J=8Hz),
7,40 (lH.s). 8,83 (lH,s),
9,34 (1H, d, J=8Hz), 10,24 (1H, d, J=8Hz).
(b) eljárás)
24. példa
7/3-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(2-piridiltiometil)-3cefem-4-karbonsav
Termelés: 59,0 %
Op.: 218-220 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1764,1672,1656,1612 NMR spektrum (ö,DMSO-d6):
3,1-3,6 (2H, m), 4,1-4,6 (2H, m),
4,89 (1H, d, J=5Hz), 5,52 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
5,71 (1H, d, J=7Hz), 6,70 (2H, d, J=9Hz),
6,87 (1H, s), 7,0-7,2 (lH,m),
7,24 (2H, d, J=9Hz), 7,31 (lH,s),
7,5-7,7 (1H, m), 7,6-7,9 (1H, m),
8,3-8,5 (lH,m), 8,75 (lH,s)
9,28 (1H, d, J=8Hz), 10,38 (1H, d, J=8Hz).
(b) eljárás)
22. példa
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon)-3-karboxamido]-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(4H-l ,2,4-triazol-3-il)tiomelil]-3-cefem4-karbonsav-nátriumsó
Termelés: 51,0 %
Op.: 230-245 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm”' , nujol):
1770,1660, 1610
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
3,40 (2H, m), 4,64 (1H, d, J=12Hz),
4,84 (1H, d, J=12Hz), 4,92 (1H, d, J=5Hz),
5,56 (2H,m), 6,02 (lH,br.s),
25. példa
7j3-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-34earboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(2-(piridil-l -oxido)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 45,8 %
Op.: 240-242 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm”1, nujol):
3450,3300,1792,1666,1620
NMR spektrum (δ, DMSO-dfl):
3,4-3,7 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m),
5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,74 (1H, dd, J=5Hz, 8IIz),
5,69 (1H, d, J=8Hz), 6,71 (2H, d, Jx9Hz),
-13184 305
6,98 (1Η, s), 7,1--7,5 (3H, m),
7,25 (2H, d, J=9Hz), 7,41 (III, s), 8,23-8,34 (1H, m), 8,85 (1H, s),
9,38 (1H, d, J=8Hz), 9,44 (1H, s), 10,09 (1H, s), 10,27 (1H, d, J=8Hz),
10,74 (1H, s), (b) eljárás)
26. példa
7/l-[D-2-(6,7-Dihidroxiki;omon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(2-pirimidiniltiometil)3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 35,3 %
Op.: 205—207 °C (bomlik).
infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1780,1717,1662,1617 NMR spektrum (δ, DMSO—d5):
3.41 (lH,d, J=l8Hz), 3,71 (1H, d, J=18Hz),
3,91 (1H, d, J=13Hz), 4,58 (1H, d, J=13Hz),
5,01 (1H, d, J=5Hz), 5,6-5,8 (2H, m),
6,71 (2H,d, J=8Hz), 6,98(1 H, s),
7,21 (lH,t,J=5Hz),7,25 (2H, d, J=8Hz),
7.42 (lH,s), 8,59 (2H, d, J=5Hz),
8,85 (lH,s), 9,36 (lH,d,J=9Hz),
9,45 (lH,s), 10,15 (1H, s),
1027 (1H, d, J=7Hz), 10,72 (1H, s).
(b) eljárás)
7. példa β-[ D-2 -(6,7-Dihidroxikromon-3 -karboxamido)-2-(4hidroxifenil)-acetamÍdo]-3-[(5-metil-l ,3,4-oxadiazol2-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav
Termelés: 48, 5 %
Op.: 227-229 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
3440,3280,1782, 1720, 1668, 1620 NMR spektrum (δ, DMSO-dÉ):
2.40 (3H, s), 3,3-3,8 (2H, m),
4,11 (1H, d, J=14Hz), 4,35 (1H, d, J=14Hz),
5,00 (1H, d, J=5Hz), 5,69 (1H, d, J=8Hz),
5,72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,72 (2H, d, J=8Hz),
6,99 (1H, s), 7,24(2H,d, J=8Hz),
7.41 (lH,s),8,84(lH,s),
9,36 (1H, d, J=8Hz), 10,25 (1H, d, J=8Hz) (b) eljárás)
28. példa
70-[D-2-(6,7,8-Trihidroxikromon-3-karboxamido)2-(4-hidroxifenil)-acetanrido]-3-[(l-metil tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 80 %
Op.: 196-202 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1770,1655,1610
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
3,53 (1H, d, J=17Hz), 3,67 (1H d, J=17Hz),
3,92 (3H, s), 4,19 (1H, d, J=14Hz),
4,37 (111, d, J=14Hz), 5,00 (1H, d, J=5Hz), 5,63-5,81 (2H,m), 6,71 (2H, d, J=10 Hz), 7,03 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=10Hz), 5 8,87 (1H, s), 9.37 (1H, d, J=10Hz),
9,42 (lH,s), 9,75 (lH.brs),
9,90 (1H, br.s), 10,15 (lH.br.s),
10,26 (lH,d,J=8Hz).
(d) eljárás)
29. példa
7/3-[D-2-(6,7,8-Triacetoxikromon-3-karboxamido)15 2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l -metiltetrazol-5-i!)tiometil]-3-cefem4-karbonsav
Termelés: 92 %
Op.: 182-186 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm 1, nujol):
1780,1665,1610 NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
2,35 (2H,s), 2,41 (3H,s),
2,46 (3H, s), 3,56 (1H, d, J=18Hz),
3,66 (1H, d, J=l8Hz), 3,92 (3H, s),
4,19 (1H, d, J=13Hz), 4,37 (1H, d, J=13Hz),
5,00 (1H, d, J=4,5Hz), 5,62-5,81 (2H, m),
6,60 (2H, d, J=10Hz), 7,24 (2H, d, J=10Hz),
8,02 (lH,s), 9,00 (lH,s),
9,37 (1H, d, J=10Hz), 9,42 (9,42 (1 H„ s),
9,87 (1H, d, J=8Hz).
(a) eljárás)
30. példa
7(i-[D-2-(6,7,8-Trihídroxikromon-3-karboxamido)2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-karboximetiltetiazol5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 57 %
Op.:212-220 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1770,1660, 1610
NMR spektrum (δ, DMSO—d6):
3,42-3,48 (2H, m), 4,18 (1H, d, J=13Hz),
4,43 (1H, d, J=13Hz), 4,97 (1H, d, J=5Hz),
5,27 (2H, s), 5,57-5,80 (2H, m),
6,74 (2H, d, J=8Ilz), 7,06 (1H, s),
7,25 (2H, d, J=8Hz), 8,85 (1H, s),
9,47 (1H, d, J=10Hz), 10,25 (1H, d, J=8Hz) (d) eljárás)
31. példa
70-[D-2-(6,7,8-Triacetoxikromon-3-karboxamido)2-(4-hidroxifenil)-acetaniido]-3-[(l-karboximetiltetrazol5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 74 %
Op.: 206-208 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1 , nujol):
1780,1740,1665,1610
NMR spektrum (δ, DMSO—d6):
-14184 305
2,36 (3Η, s), 2,41 (3H, s),
2.45 (3H, s), 3,42-3,80 (2H, m),
4,20 (1H, d, J=14Hz), 4,46 (1H, d, J=14Hz), 4,99 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 5,59-5,85 (2H, m), 6,64 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 8,03 (1H, s),
9,01 (1H, s), 9,40 (2H, d, J=10Hz),
9.46 (lH,s), 9,90 (lH,d,J=8Hz).
(a) eljárás)
32. példa
70-[D-2-(6-Hidroxi-7-hidroxikromon-3-karboxamido)1 2-(4-hidroxifenil)-acetamído]-3-[(l-metiltetrazol5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó
Termelés: 68,2 %
Op.: 240 °C körül (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1755,1655, 1605
NMR spektrum (δ, DMSO—d6):
3,32 (1H, d, J=18Hz), 3,55 (1H, d, J=18Hz),
3,91 (3H, s), 4,22 (1H, d, J=12Hz),
4,46 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz),
5,58 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,69 (1H, d, J=8Hz),
6,11 (1H, s), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz),
6,99 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=8,5Hz),
8,63 (1H, s) (a) eljárás).
33. példa
70-[D-2-(6-Hidroxi-7-hidroxikromon-3-karboxamido)2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsója
Termelés: 84 %
Op.: 230 °C körül (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm1, nujol):
1765,1665, 1615
NMR spektrum (δ, DMSO—d6):
2,67 (3H, s), 3,28 (1H, d, J=18Hz),
3,48 (1H, d, J=18Hz), 4,34 (1H, d, J=14Hz),
4,52 (1H, d, J=14Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz),
5,54 (1H, ni), 5,68 (1H, d, J=8Hz),
6,08 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5Hz),
6,95 (1H, s), 7,23 (2H, d, J=8,5Hz),
8,51 (1H, s) (a) eljárás)
34. példa
7d-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxifenil]-acetamido]-3-[(l-karboximetiltetrazol5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav
Termelés: 83 %
Op.: 220-250 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):
1760,1655,1605
NMR spektrum (δ, DMSO-d6):
3,36 (1H, d, J=18Hz), 3,56 (1H, d, J=18Hz),
4,17 (3H, d, J=12Hz),4,37 (lH,d,M2Hz),
4,66 (2H, br.s), 4,91 (1H, d, J=5Hz),
5,5-5,8 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz),
6,96 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,5Hz),
7,36 (1H, s), 8,78 (1H, s), (a) eljárás)
A példákban előállított vegyületek antibakteriális hatásai in vitro vizsgáltuk.
Módszer
A minimális gátló koncentrációt (MIC) a japán Kemoterápiás Társaság standard agar hígításos módszerével határoztuk meg.
A vegyületeket megfelelő oldószerben oldottuk (a nátriumsókat sterilizált vízben és a szabad savakat aceton és víz 1:1 arányú elegyében) és kétszeres hígításos sorozatot készítettünk. A Cefazolin nátriumsóját választottuk kontrollként.
Minden hígítás 1 m!-es alikvotját összekevertük 9 ml Müller Hinton agarral petri-csészékben és így a vegyületet sorhígításos koncentrációban tartalmazó agarlemezeket kapunk. Miután az agar megszilárdult, a lemezeket 37 °C-on levő inkubátorba helyeztük másfél-két órára, miközben a fedele kissé nyitva volt, hogy az aceton elpárologhasson. A teszt-organizmusokat 18 óráig 37 °C-on tenyésztettük Trypticase Soy táptalajon és fiziológiai sóoldatban hígítottuk oly módon, hogy megközelítőleg 106 telep képez egységeket nd-enként. Egy kacsnyi sejtszuszpenziót adtunk a fent említett agarlemezekre és a lemezeket 18 óráig 37 °C-on inkubáltuk, mielőtt a MIC értékeket meghatároztuk.
Az 1., 2., 4., 5., 6., 8. és 22. példákban előállított vegyületek MIC értékeit nátriumsóik és a többi vegyületek MIC értékeit szabad karbonsav formájában határoztuk meg. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
35. példa
Tabletta kiszerelése
3-b) példa szerinti vegyület 250 mg kristályosított cellulóz 80 mg karboxunetilcellulóz kalcium sója 38 mg kalciumsztearát 2 mg összesen egy tabletta 370 mg
A tablettákat a fenti szokásos kikészítési eljárással állítottuk elő.

Claims (16)

1. Eljárás (I) általános képletű cefem-4-karbonsavszármazékok — ahol
R, jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált tetrazolil-tio-, oxadiazolil-tio- vagy tiadiazolil-tio-csoport, továbbá 1-4 szénatomos alkilamino-(l-4 szénatomos alki!)-tetrazolil-tio-csoport vagy triazoliltio-, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-tetrazolil-tio-,
-15184 305
2. táblázat
Teszt- baktérium Teszt- vegyületek Staphylococcus aureus 209-P Escherichia coli NÍHJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Proteus morganii EP-14 Pseudomonas aetuginosa EP-172 Serratia marcescens ES-75 Példaszám 1 1.56 0.4 <0.1 0.4 0.8 <0.1 2 1.56 0.8 <0.1 0.8 3.13 <0.1 3 0.8 0.2 <0.1 0.4 0.4 <0.1 4 1.56 0.8 <0.1 1.56 1.56 <0.1 5 1.56 0.2 <0.1 0.4 0.4 <0.1 6 1.56 0.8 <0.1 0.8 3.13 <0.1 7 1.56 <0.1 <0.1 0.4 . 0.4 <0.1 8 3.13 0.8 <0.1 1.56 1.56 <0.1 9 0.8 1.56 <0.1 12.5 . 6.25 3.13 10 0.8 0.8 <0.1 1.56 1.56 0.2 11 0.8 0.8 <0.1 25 6.25 1.56 12 1.56 1.56 <0.1 3.13 1.56 0.2 13 0.4 6.25 12.5 25 50 12.5 15 0.4 6.25 12.5 25 100 25 16 <0.1 6.25 6.25 6.25 25 3.13 19 0.8 0.4 <0.1 12.5 0.4 0.2 20 0.8 0.2 <0.1 3.13 0.2 <0.1 21 1.56 0.4 <0.1 12.5 0.8 <0.1 22 3.13 1.56 <0.1 * 50 1.56 0.4 23 3.13 0.4 <3.1 12.5 0.8 <0.1 24 0.8 0.4 <0.1 25 0.8 <0.1 25 1.56 0.8 <0.1 25 0.8 0.2 26 0.8 0.8 <0.1 50 1.56 0.2 27 0.8 0.4 <0.1 50 1.56 0.2 28 3.13 3.13 <0.1 50 0.4 0.8 29 1.56 1.56 <0.1 12.5 0.4 0.4 30 12.5 0.8 <0.1 50 0.8 0.8 31 12.5 0.8 <0.1 25 0.8 0.8 Control (Sodium salt of Cefazolin) 0.4 1.56 1.56 >100 >100 >100
piridil-tio-, piridil-l-oxido-tio- vagy pirimidiniltio-cső port,
Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acetoxicsoport és a hidroxilcsoport hidrogénatomját nátrium helyettesítheti —
- vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R, és R2 jelentése a fenti — vagy sóját valamely (111) általános képletű vegyülettel - ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R, és R5 jelentése a fenti — vagy sóját valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol R, jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
c) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékát valamely (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R, jelentése a fenti — vagy sójával reagáltattunk, vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I) (1) általános képletű vegyületek ahol Rí jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituált tetrazolil-tio-, oxadiazolil-tio- vagy tiadiazolil-tio-csoport, továbbá 1-4 szénatomos alkilamino-(l-4 szénatomos)-alkil-tetrazolil-tio-csoport vagy triazolil-tio-, karboxi-(14 szénatomos)-alkil-tetrazoliltio-, piridil-tio-, piridil-l-oxido-tio- vagy pirimidinil-tio-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R3’, R4’ és R5’jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű vagy sói előállítására, valamely (1)-(2) általános képletű
-16184 305 vegyületet, ahol R, és R2 jelentése a fenti és R3 ”, R4 ” és Rs ” jelentése hidrogénatom vagy acetoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy egyidejűleg a három szubsztituens közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű — vagy sóit hidrolizáljuk. 5
2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2, R3, R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy sóját 10 a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy vivőanyagokkal összekeveijük és gyógyászati készítménnyé készítjük ki.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 70-[D-2- 15 (6,7 - dihidroxikromon - 3 - karboxamido) - 2 - fenilacetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7/3-(D-2- 20 (6,7 - dihidroxikromon - 3 - karboxamido) - 2 - fenilacetamido] - 3 - [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il)tíometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7j3-[D-2- 25 (6,7 - dihidroxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4- hídroxifenil) - acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit alkalmazzuk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7/L[D-2- 30
6,7 - dihidroxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4- hidroxifenil) - acetamido] - 3 - [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol2- il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit alkalmazzuk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 35 módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7/3-[D-2(6,7 - diacetoxikromon - 3 - karboxamido) - 2 - fenilacetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil]3- cefem-4-karböiisavat vagy sóit használjuk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7(3-[D-2(6,7 - diacetoxikromon - 3 - karboxamido) - 2 - fenilacetamido] - 3 - [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il)tiometíl]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7/3-[D-2(6,7 - diacetoxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4hidrcxifenil) - acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5il)-tiometiI]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
10. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7/?-[D-2(6,7 - diacetoxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4hidroxifenil) - acetamido] - 3 - [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol-2-il)-tiometií]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
11. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 70-[D-2(7,8 - dihidroxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4hidroxifenil) - acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
12. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7β-[Ο-2(7,8 diacetoxikromon - 3 - karboxamido) - 2 - fenilacetamido] - 3 - [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
13. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7/3-[D-2(7,8 - diacetoxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4hidroxifenil) - acetamido] - 3 - [(1 - metiltetrazol - 5il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
14 A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7jS-[D-27,8 - diacetoxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4hidroxifenil) - acetamido] - 3 - [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
15. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7β-[ϋ-2(6,7 dihidroxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4hidroxifenil) - acetamido] -3-((1- karboximetiltetrazol-5-i!)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
16. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7β-[ϋ-2(6,7,8 - trihidroxikromon - 3 - karboxamido) -2-(4hidroxifenil) - acetamido] - 3- [(b karboximetiltetrazol5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat vagy sóit használjuk.
HU801594A 1979-06-26 1980-06-26 Process for producing ce pheme-4-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them HU184305B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7963179A JPS565487A (en) 1979-06-26 1979-06-26 Cephalosporin compound, its preparation, and antimicrobial comprising it

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184305B true HU184305B (en) 1984-08-28

Family

ID=13695421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801594A HU184305B (en) 1979-06-26 1980-06-26 Process for producing ce pheme-4-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4285941A (hu)
JP (1) JPS565487A (hu)
AT (1) AT369379B (hu)
AU (1) AU538836B2 (hu)
BE (1) BE884008A (hu)
CA (1) CA1144157A (hu)
CH (1) CH645648A5 (hu)
DE (1) DE3022961A1 (hu)
DK (1) DK271780A (hu)
ES (4) ES8106310A1 (hu)
FR (1) FR2459803A1 (hu)
GB (1) GB2051810B (hu)
HU (1) HU184305B (hu)
IT (1) IT8022944A0 (hu)
NL (1) NL8003588A (hu)
PH (1) PH17502A (hu)
SE (1) SE8004319L (hu)
SU (4) SU1033004A3 (hu)
YU (1) YU156080A (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4343938A (en) * 1978-03-24 1982-08-10 American Cyanamid Company 7-[Dα-(Coumarin-3-carboxamido)arylacetamido]-cephalosporanic acids or salts
IT1127208B (it) * 1979-11-09 1986-05-21 Simes Nuovi derivati penicillanici e cefalosporanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
SE8009049L (sv) * 1980-03-04 1981-09-05 Eisai Co Ltd 7alfa-metoxicefalosporinderivat, sett for framstellning derav och antibakteriella lekemedel innehallande dessa foreningar
JPS56147790A (en) * 1980-04-15 1981-11-16 Eisai Co Ltd Cephalosporin type compound, its preparation, and antimicrobial agent comprising it
JPS5764698A (en) * 1980-10-07 1982-04-19 Eisai Co Ltd Cephem derivative, its preparation, and antibacterial agent composed of said derivative
JPS57207018A (en) * 1981-06-15 1982-12-18 Matsushita Electric Works Ltd Cutting device of rope-shaped plastics extruded by extruder
JPS58125917U (ja) * 1982-02-20 1983-08-26 多木農工具株式会社 流体播種機の拡散装置
JPS58152816U (ja) * 1982-04-07 1983-10-13 多木農工具株式会社 流体播種機の種子誘導装置
JPS59122486A (ja) * 1982-12-28 1984-07-14 Eisai Co Ltd ２−メチルクロモン誘導体およびその製造方法
JPS60221049A (ja) * 1983-12-17 1985-11-05 Matsuyama Marusan:Kk 練製食品生地のカツタ−
JPS61177903A (ja) * 1985-01-31 1986-08-09 中国農業試験場長 催芽種子の播種装置
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
EP3986882A4 (en) * 2019-06-24 2023-04-05 Diverse Biotech, Inc. BETA-LACTAM CANNABINOID CONJUGATE MOLECULE

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208171A1 (es) * 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
JPS5036487A (hu) * 1973-08-09 1975-04-05
JPS551273B2 (hu) * 1972-12-21 1980-01-12
US4101661A (en) * 1977-06-03 1978-07-18 Warner-Lambert Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same
EP0003115A1 (en) * 1978-01-16 1979-07-25 Sandoz Ag Penicillins, per se and for use as antibacterially active antibiotics and their production

Also Published As

Publication number Publication date
ES499243A0 (es) 1982-01-01
ES492772A0 (es) 1981-06-16
AU538836B2 (en) 1984-08-30
PH17502A (en) 1984-09-07
DK271780A (da) 1980-12-27
ES8106310A1 (es) 1981-06-16
ES8202021A1 (es) 1982-01-01
FR2459803B1 (hu) 1983-05-27
SE8004319L (sv) 1980-12-27
SU1151213A3 (ru) 1985-04-15
SU1128838A3 (ru) 1984-12-07
GB2051810A (en) 1981-01-21
YU156080A (en) 1983-10-31
CH645648A5 (de) 1984-10-15
CA1144157A (en) 1983-04-05
SU1033004A3 (ru) 1983-07-30
ES499242A0 (es) 1982-01-01
ES499241A0 (es) 1982-01-01
ATA334180A (de) 1982-05-15
BE884008A (fr) 1980-12-29
US4285941A (en) 1981-08-25
FR2459803A1 (fr) 1981-01-16
AU5913080A (en) 1981-01-08
DE3022961A1 (de) 1981-01-22
SU1130568A1 (ru) 1984-12-23
ES8202020A1 (es) 1982-01-01
IT8022944A0 (it) 1980-06-23
JPS565487A (en) 1981-01-20
NL8003588A (nl) 1980-12-30
ES8202019A1 (es) 1982-01-01
AT369379B (de) 1982-12-27
GB2051810B (en) 1983-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4517361A (en) Cephalosporin derivatives
CA1283404C (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
US3828037A (en) Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
HU184305B (en) Process for producing ce pheme-4-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
JP2618119B2 (ja) チオアルキルチオセファロスポリン誘導体
EP0293771A2 (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4012379A (en) 7-Acetoacetamidocephem compounds
US4430499A (en) 7-[2-(2-Aminooxazol-4-yl)-2-(oximino)acetamido]cephalosporin antibiotics
US3757014A (en) Ts 1,3,4 - oxadiazol-2-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and sal7-(d-(alpha-amino-alpha-pheyle-acetamido)) - 3-(s-(5-hydroxymethyl -
US4226864A (en) 7-Substituted aminoacetamido oxadethiacephalosporins
CS204957B2 (en) Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives
SE435183B (sv) Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat
US3956292A (en) 7-(α-FUROYLUREIDOARYL AND CYCLOHEXADIENYLACETAMIDO) CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS
US4758557A (en) Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same
US4059578A (en) 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins
US4061861A (en) 7-[α-(2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-amino)arylacetamido]cephalosporins
US4382931A (en) 3&#39;-Substituted quinolinium cephalosporins
US4358448A (en) N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents
JPS6011490A (ja) β−ラクタム誘導体
EP0186463A2 (en) Beta-lactam antibiotics
HU183276B (en) Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4005081A (en) 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives
AU599676B2 (en) 7-(substituted amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters
US4379924A (en) Cephalosporin derivatives
US4261991A (en) Method of treating infections caused by Streptococcus faecalis